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CN102731373B - 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 - Google Patents

抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 Download PDF

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毛俊
杨民民
吴希罕
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Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及抗肿瘤药物GDC-0449的中间体及其合成方法。其特征是：本发明以对氯苯甲酸为原料，先发生碘代反应，再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应；然后再与偶联硼酸频哪醇酯反应；最后与2-溴吡啶发生偶联反应；脱去保护基得到GDC-0449。本发明制备方法原料便宜，反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达54.7％，并且适合大规模制备。

Description

抗肿瘤药物GDC-0449中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物及其中间体合成领域，具体涉及2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺（GDC-0449）的中间体及其合成方法。
背景技术
一种新型靶向抗肿瘤药物Vismodegib（2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，GDC-0449）是hedgehog通路的一种新型小分子抑制剂，IC50为3nm，可有效治疗基底细胞痣综合征和进展期基底细胞癌(BCC)。Vismodegib已于2012年1月30日经美国FDA批准上市。另外4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺是合成Vismodegib的关键中间体。
对于Vismodegib（化合物I）的制备，专利WO2009126863报道相关化合物方法如下：
Figure BDA00001905294000011
试剂和条件：（a）H2SO4，NaNO2，H2O，KI，收率：73％；（b）2-溴吡啶，ZnCl2，四氢呋喃（THF），甲苯，异丙基氯化镁（i-PrMgCl），二三苯基磷二氯化钯（PdCl2(PPh3)2），三苯基膦（PPh3），收率：72％；（c）Fe，乙醇（EtOH），醋酸（AcOH），收率：94％；（d）三乙胺，二氯甲烷（DCM）。
该合成方法存在以下不足：原料成本高，反应条件不够温和，大规模制备收率不稳定等。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺（II）及Vismodegib（I）的合成方法。主要解决现有Vismodegib以及4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺制备方法原料成本高，反应条件不是很温和，大规模制备收率不稳定等技术问题。
本发明以对氯苯甲酸为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护基得到中间体化合物II，化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到Vismodegib。
反应过程包括：
Figure BDA00001905294000021
中间体化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到化合物I。
Figure BDA00001905294000022
其中由化合物VI制备化合物VII时，碘代试剂优选为NaIO4和KI，浓硫酸作溶剂，其中化合物VI∶NaIO4∶KI的摩尔比优选为1.0∶0.25～0.5∶0.75～1.5。反应温度在室温即可，优选的反应温度是15～40℃。
由化合物VII制备化合物VIII时，碱优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选甲苯/叔丁醇或叔丁醇。
由化合物VII制备化合物VIII时，化合物VII∶叠氮磷酸二苯酯（DPPA）∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0；反应温度优选为80～110℃。
由化合物VIII制备化合物IX时，碱优选醋酸钾、碳酸钾或碳酸氢钠；催化剂为[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）或四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）；溶剂优选四氢呋喃、二甲亚砜（DMSO）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
由化合物VIII制备化合物IX时，化合物VIII∶偶联硼酸频那醇酯∶碱∶催化剂的摩尔比优选为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10；反应温度优选为100～150℃。
由化合物IX制备化合物XI时，碱优选醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；催化剂优选[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂优选四氢呋喃/水、二甲亚砜、乙二醇二甲醚（DME）/水或N,N-二甲基甲酰胺；反应温度优选为85～150℃；化合物IX∶化合物X∶碱：催化剂的摩尔比优选为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
由化合物XI制备化合物II时，酸优选盐酸或三氟乙酸；溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。
由化合物II制备化合物I时，碱优选三乙胺；溶剂优选四氢呋喃或二氯甲烷。
本发明制备方法原料便宜，反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达54.2％，并且适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
中间体II的制备
化合物VII的合成：
Figure BDA00001905294000031
1L四口瓶中加入化合物VI(313.1g，2.0mol，1.0eq.)，以5L浓硫酸溶解，加入NaIO4（188.2g，0.9mol，0.45eq.），待固体完全溶解，室温下逐份慢慢加入KI(365g，2.2mol，1.1eq.)，反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30℃，加毕，室温反应2h，反应完全后。将反应液慢慢倾入20kg碎冰中，搅拌，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，石油醚洗涤，烘干后得化合物VII白色固体410g，收率72.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.35(bs，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd,J=8.3，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)。
化合物VIII的合成：
Figure BDA00001905294000041
1L四口瓶中，加入化合物VII（331.3g，1.17mol，1.0eq.），5L叔丁醇（t-BuOH）溶解，加入DPPA（322.8g，1.17mol，1.0eq.），Et3N（119.4g，1.17mol，1.0eq.），加毕，回流反应8h，反应结束。反应液浓缩，所得油状物用EA溶解，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物VIII白色固体347g，收率84％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，1.47(s，9H)。
化合物IX的合成：
Figure BDA00001905294000042
在5L四口瓶中加入化合物VIII(339.1g，0.96mol，1.0eq.)，用3L DMSO溶解，之后依次加入偶联硼酸频哪醇酯（244.2g，0.96mol，1.0eq.），醋酸钾（282.6g，2.88mol，3.0eq.），Pd(dppf)Cl2（35.1g，48mmol，0.05eq.），加毕，加热至110℃反应4h，反应结束后。反应液冷却至室温，将其倾入9L水中，加入8LEA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA）得化合物IX白色晶体307.7g，收率90.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(bs，1H)，7.82(d，J=2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，12H)。
化合物XI的合成：
Figure BDA00001905294000051
向5L四口瓶中加入化合物IX(231.2g，0.65mol，1.0eq.)，以2LDME溶解，之后依次加入化合物X(123.9g，0.78mol，1.2eq.)，NaHCO3(164.8g，1.96mol，3.0eq.)，1L水，Pd(PPh3)4(38.1g，30mmol，0.05eq.)，加毕，氮气保护下回流反应10h，反应结束。待反应液冷却至室温，向其中加入DCM，分层分液，，合并有机相，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物XI白色固体200g，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.72(m，1H)，7.60-7.80(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.38-7.46(m,2H)，7.29-7.33(m，1H)，6.69(s，1H)，1.51(s,9H)。
化合物II的合成：
Figure BDA00001905294000052
向5L四口瓶中加入化合物XI(200g，660mmol，1.0eq.)，以2LDCM溶解，0℃下加入500mLTFA，室温反应2h，反应结束。浓缩后，用PE洗涤，得化合物II白色固体132.7g，纯度：98％，收率99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.71(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.69(d，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.45(bs，2H)。
实施例2
化合物I的合成：
Figure BDA00001905294000053
2L四口瓶中加入化合物II(81g，400mmol，1.0eq.)，800mLDCM，加入三乙胺（Et3N）(60g，600mmol，1.5eq.)，之后冰浴下慢慢加入化合物XII(120g，480mmol，1.2eq.)，控制温度0-5℃，加毕，室温反应30min，反应结束。重结晶（PE/EA），得白色固体165.3g，收率99％。纯度：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.43(d，J＝4.7Hz,1H)，8.03(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz,1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz,1H)，7.51(d，J＝8.8Hz,1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。
实施例3
化合物VII的合成：
Figure BDA00001905294000061
1L四口瓶中加入化合物VI(313.1g，2.0mol，1.0eq.)，以5L浓硫酸溶解，加入NaIO4（104.5g，0.49mol，0.25eq.），待固体完全溶解，室温下逐份慢慢加入KI(248.8g，1.50mol，0.75eq.)，反应液呈黑紫色，控制反应温度25-40℃，加毕，室温反应3h，反应完全后。将反应液慢慢倾入18kg碎冰中，搅拌，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，石油醚洗涤，烘干后得化合物VII白色固体400g，收率70.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.35(bs，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd,J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)。
化合物VIII的合成：
1L四口瓶中，加入化合物VII（331.3g，1.17mol，1.0eq.），甲苯4L和叔丁醇（t-BuOH）1L溶解，加入DPPA（484.2g，1.755mol，1.5eq.），N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（226.8g，1.775mol，1.5eq.），加毕，回流反应7h，反应结束。反应液浓缩，所得油状物用EA溶解，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物VIII白色固体340.8g，收率82.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，1.47(s，9H)。
化合物IX的合成：
Figure BDA00001905294000071
在5L四口瓶中加入化合物VIII(339.1g，0.96mol，1.0eq.)，用3LDMF溶解，之后依次加入偶联硼酸频哪醇酯（317.4g，1.248mol，1.3eq.），碳酸钾（199.0g，1.44mol，1.5eq.），Pd(PPh3)4（88.7g，76.8mmol，0.8eq.），加毕，加热至120℃反应4h，反应结束后。反应液冷却至室温，将其倾入9L水中，加入8L EA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA）得化合物IX白色晶体304.6g，收率89.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(bs，1H)，7.82(d，J=2.6Hz，1H)，7.47(dd,J＝2.6,8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，12H)。
化合物XI的合成：
Figure BDA00001905294000072
向5L四口瓶中加入化合物IX(231.2g，0.65mol，1.0eq.)，以2LDMF溶解，之后依次加入化合物X(123.9g，0.78mol，1.2eq.)，NaHCO3(164.8g，1.96mol，3.0eq.)，1L水，Pd(dppf)Cl2(8.78g，12mmol，0.02eq.)，加毕，氮气保护下，110℃反应10h，反应结束。待反应液冷却至室温，向其中加入DCM，分层分液，，合并有机相，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物XI白色固体200g，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.72(m，1H)，7.60-7.80(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.38-7.46(m,2H)，7.29-7.33(m，1H)，6.69(s，1H)，1.51(s,9H)。
化合物I的合成：
向2L四口瓶中加入化合物XI(200g，660mmol，1.0eq.)，0℃下加入400mL盐酸，室温反应2h，反应结束。用50％NaOH水溶液调剂pH值，加入2L EA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I白色固体132.7g，纯度：98％，收率99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.71(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.69(d，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，3.45(bs，2H)。

Claims (10)

1.一种中间体化合物（II）的制备方法，包括∶
Figure FDA00003351724900011
Figure FDA00003351724900012
其中碘代试剂为NaIO4和KI。
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
Figure FDA00003351724900013
Figure FDA00003351724900014
其中碘代试剂为NaIO4和KI。
3.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，碘代试剂为NaIO4和KI，浓硫酸作溶剂，其中化合物VI∶NaIO4∶KI的摩尔比为1.0∶0.25～0.5∶0.75～1.5。
4.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂为甲苯/叔丁醇或叔丁醇。
5.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，化合物VII∶叠氮磷酸二苯酯∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0。
6.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VIII制备化合物IX时，碱为醋酸钾、碳酸钾或碳酸氢钠；催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VIII制备化合物IX时，化合物VIII∶偶联硼酸频那醇酯∶碱∶催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
8.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物IX制备化合物XI时，碱为醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂为四氢呋喃/水、二甲亚砜、乙二醇二甲醚/水或N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为80～150℃；化合物IX∶化合物X∶碱：催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
9.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物II时，酸为盐酸或三氟乙酸；溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.权利要求2的制备方法，其中由化合物II制备化合物I时，碱为三乙胺；溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
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Medicinal Chemistry Letters》.2009,第19卷第5576-5581页. *

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