CN103254124A - N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用 - Google Patents
N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期, 延长药物在人体內滞留的时间, 同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下, 可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用小。
Description
技术领域
本发明涉及N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)是皮肤癌最常见类型之一，又称基底细胞上皮瘤(basal cell epithelioma) 、基底样细胞瘤侵蚀性溃疡等，是源于表皮基底细胞或毛囊外根鞘的上皮性低度恶性肿瘤。它是世界上最常见的一种皮肤癌，在每10个白种人中，就有3人会患上这种疾病。典型的基底细胞癌的治疗方法包括冷冻或手术切除癌变区域。患有基底细胞癌可给人们带来较为严重的危害，影响着人们的身心健康。皮肤癌基金会称，基底细胞癌一般不致命，但如果任其继续生长将可能导致毁容。有少量的案例里基底细胞癌可能扩散到身体其他器官，并最后导致死亡。N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺是由瑞士罗氏制药公司驻美国制药厂开发的首个口服的、具有高选择性的Hedgehog信号通路小分子抑制剂,于2012年1月30日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市,商品名为erivedge。该药适用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺一个新的作用机制，是第一个被批准的靶向作用于Hedgehog信号通路的药物，Hedgehog信号通路对细胞早期生长和发展起关键的调节作用。在包括基底细胞癌等多种类型的恶性肿瘤中都发现Hedgehog信号通路发生突变。 这种通路在大多数基底细胞癌中活跃，但仅在少许正常组织中（如毛囊）活跃。FDA药物评价与研究中心血液肿瘤学产品部的查德·帕兹杜尔说：“我们对涉及肿瘤的信号通路（如Hedgehog通路）的理解，使研发治疗特殊疾病的靶向药物成为可能，这种方法变得越来越普通，并有可能使抗肿瘤药物研发更快。这对可获得更有效、副作用少的治疗的患者很重要。”一项多中心临床试验评估了N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺的安全性和有效性，试验共纳入96例有局部晚期或转移性皮肤基底细胞癌的患者。主要终点是客观有效率（ORR），或治疗后肿瘤完全和部分缩小或癌性损害完全消失的患者百分率。在接受N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺治疗的转移性基底细胞癌患者中，部分缓解率为30%；在局部晚期基底细胞癌患者中，完全加部分缓解率为43%。由于在使用N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生很多毒副作用，治疗中的患者通常会出现不同程度的不良反应，如肌肉痉挛、掉头发、体重下降、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、味觉紊乱、食欲下降、便秘以及舌头味觉功能丧失等不良反应。在治疗过程中有超过一半的患者由于与治疗相关的不良事件而导致停药。同时该药有影响胎儿出生和致死的潜在危险，女性在接受N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺治疗前应确认是否妊娠。男女患者均应被警告这些风险并需要采取节育措施。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3中一个或几个为氟, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3中一个或几个为氟，R4,R5,R6,R7均为氘。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3均为氢, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3均为氢，R4,R5,R6,R7均为氘。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3中一个或几个为氟，R4,R5,R6,R7均为氢。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3均为氢，R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其中，R1,R2,R3中一个或几个为氟, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的制备方法，制备步骤如下：（1）试剂制备步骤，（2）缩合步骤I，（3）还原步骤和（4）缩合步骤II：
（1）试剂制备步骤
在无水无氧并氩气保护下，在干燥的三颈烧瓶中加入异丙基溴化镁溶液和四氢呋喃,室温搅拌下加入氘或氟代2-溴吡啶，搅拌反应3–5h,反应温度10-30℃，然后加入氯化锌，搅拌反应1-2h后得到氘或氟代2-吡啶基溴化锌试剂；异丙基溴化镁溶液的物质的量浓度为2mol/L，异丙基溴化镁与氘或氟代2-溴吡啶，氯化锌的克分子比是1-1.1︰1︰2-2.3,1克分子的氘或氟代2-溴吡啶使用1-5L四氢呋喃；
（2）缩合步骤I
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3-碘硝基苯溶解于甲苯中，室温搅拌下先后加入N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂双（三苯基膦）二氯化钯(II)，搅拌反应10min，然后加入氘或氟代2-吡啶基溴化锌试剂，反应温度60-800℃，搅拌反应10-16h，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度1-10% 的氢氧化铵溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间体4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)硝基苯；4-氯-3-碘硝基苯与氘或氟代2-吡啶基溴化锌试剂，N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂双（三苯基膦）二氯化钯(II) 的克分子比是1︰1-1.2︰2-2.5︰0.01-0.05，1克分子的4-氯-3-碘硝基苯使用2-5L甲苯，2-4L水，5-8L乙酸乙酯，1-4L氢氧化氨溶液和1-4L饱和食盐水；
（3）还原步骤
在无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)硝基苯溶解于乙醇和水中，加热回流，搅拌下先后加入硫酸亚铁水溶液和氢氧化铵，搅拌反应10-30min，趁热过滤，冷却后加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度1-10%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间体4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)苯胺；硫酸亚铁水溶液的质量百分比浓度为10-50％，4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)硝基苯与硫酸亚铁，氢氧化铵的克分子比是1︰2-5︰5-10，1克分子的4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)硝基苯使用1-5L的乙醇，5-10L的水，5-8L的乙酸乙酯，1-4L的碳酸氢钠水溶液和1-4L的饱和食盐水；
（4）缩合步骤II
无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)苯胺和2-氯-4-（甲磺酰）苯甲酸溶解于二氯甲烷中，室温搅拌下先后加入N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂N,N′-二环己基碳二亚胺，搅拌反应10-16h，反应温度10-500℃，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度1-10%的盐酸溶液，质量百分比浓度1-10%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化，重结晶纯化得到目标产物N-[4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺；4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-（甲磺酰）苯甲酸，N,N′-二环己基碳二亚胺和N,N-二甲基亚二丙基三胺的克分子比是1︰1-1.2︰2-2.5︰3-4，1克分子的4-氯-3–(氘或氟代吡啶-2-基)苯胺使用1-5L的二氯甲烷，1-4L的水，5-8L的乙酸乙酯，1-4L的盐酸溶液，1-4L的碳酸氢钠水溶液和1-4L的饱和食盐水。
上述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的应用，所述N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物可作为抗肿瘤药物的活性成分，该抗肿瘤药物中也可含有有效量的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明所述化合物与现有技术中的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺相比，具有如下优点：
（1）N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期, 延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度, 从而达到更好的疗效。
（2）N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下, 可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量, 减少药物毒性。
（3）N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
制备N-[4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备步骤如下：
（1）试剂制备步骤
制备2-吡啶基溴化锌-d4试剂1-1，反应方程式如下：
在无水无氧并氩气保护下，在干燥的三颈烧瓶中加入异丙基溴化镁溶液和四氢呋喃,室温搅拌下加入2-溴吡啶-d4，搅拌反应4h,反应温度20℃，然后加入氯化锌，搅拌反应1.5h后得到2-吡啶基溴化锌-d4试剂1-1；异丙基溴化镁溶液的物质的量浓度为2mol/L，异丙基溴化镁与2-溴吡啶-d4，氯化锌的克分子比是1︰1︰2,1克分子的2-溴吡啶-d4使用4L四氢呋喃。
（2）缩合步骤I
制备4-氯-3–(吡啶-2-基-d4) 硝基苯1-2,反应方程式如下：
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3-碘硝基苯溶解于甲苯中，室温搅拌下先后加入N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂双（三苯基膦）二氯化钯(II)，搅拌反应10min，然后加入2-吡啶基溴化锌-d4试剂1-1，反应温度60℃，搅拌反应12h，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度8%的氢氧化铵溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间体4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)硝基苯1-2；4-氯-3-碘硝基苯与2-吡啶基溴化锌-d4试剂1-1，N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂双（三苯基膦）二氯化钯(II)的克分子比是1︰1.2︰2︰0.03，1克分子的4-氯-3-碘硝基苯使用3L甲苯，2L水，8L乙酸乙酯，4L氢氧化氨溶液和2L饱和食盐水；
（3）还原步骤
制备4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯胺1-3，反应方程式如下：
在无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)硝基苯1-2溶解于乙醇和水中，加热回流，搅拌下先后加入硫酸亚铁水溶液和氢氧化铵，搅拌反应20min，趁热过滤，冷却后加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度6%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化得到中间体4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯胺1-3；硫酸亚铁水溶液的质量百分比浓度为30％，4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)硝基苯1-2与硫酸亚铁，氢氧化铵的克分子比是1︰4︰7，1克分子的4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)硝基苯1-2使用4L的乙醇，8L的水，7L的乙酸乙酯，3L的碳酸氢钠水溶液和2L的饱和食盐水；
（4）缩合步骤II
制备N-[4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺，反应方程式如下：
无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯胺1-3和2-氯-4-（甲磺酰）苯甲酸1-4溶解于二氯甲烷中，室温搅拌下先后加入N,N-二甲基亚二丙基三胺和催化剂N,N′-二环己基碳二亚胺，搅拌反应14h，反应温度200℃，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，有机相分别用质量百分比浓度8%的盐酸溶液，质量百分比浓度6%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经过过滤、浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析纯化，重结晶纯化得到目标产物N-[4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺；4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯胺1-3与2-氯-4-（甲磺酰）苯甲酸，N,N′-二环己基碳二亚胺和N,N-二甲基亚二丙基三胺的克分子比是1︰1.2︰2.5︰3，1克分子的4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)苯胺1-3使用5L的二氯甲烷，1L的水，5L的乙酸乙酯，1L的盐酸溶液，2L的碳酸氢钠水溶液和3L的饱和食盐水。
实施例2
制备N-[4-氯-3–(3-氘-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-3-氘吡啶。
实施例3
制备N-[4-氯-3–(4-氘-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-4-氘吡啶。
实施例4
制备N-[4 -氯-3–(5-氘-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-5-氘吡啶。
实施例5
制备N-[4-氯-3–(6-氘-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-6-氘吡啶。
实施例6
制备N-[4-氯-3–(3-氟-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-3-氟吡啶。
实施例7
制备N-[4-氯-3–(4-氟-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-4-氟吡啶。
实施例8
制备N-[4-氯-3–(5-氟-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-5-氘吡啶。
实施例9
制备N-[4-氯-3–(6-氟-吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-6-氟吡啶。
实施例10
制备N-[4-氯-3–(3，4，5-三氘-吡啶-2-基)苯基]- 2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-3，4，5-三氘吡啶。
实施例11
制备N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例12
制备N-[4-氯-3–(5-氘吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-5-氘吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例13
制备N-[4-氯-3–(6-氘吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-6-氘吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例14
制备N-[4-氯-3–(4-氘吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-4-氘吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例15
制备N-[4-氯-3–(5-氟吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-5-氟吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例16
制备N-[4-氯-3–(6-氟吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-6-氟吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例17
制备N-[4-氯-3–(4-氟吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-4-氟吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例18
制备N-[4-氯-3–(3-氟吡啶-2-基)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴吡啶-d4替换为2-溴-3-氟吡啶，将4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
实施例19
制备N-[4-氯-3–(吡啶-2-基-d4)-6-氟苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺：
制备方法同实施例1，将实施例1中的4-氯-3-碘硝基苯替换为4-氯-3-碘-6-氟硝基苯。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式： 
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
2.如权利要求1所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3中一个或几个为氟, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
3.如权利要求2所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3中一个或几个为氟，R4,R5,R6,R7均为氘。
4.如权利要求1所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3均为氢, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
5.如权利要求4所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3均为氢，R4,R5,R6,R7均为氘。
6.如权利要求1所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3中一个或几个为氟，R4,R5,R6,R7均为氢。
7.如权利要求1所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3均为氢，R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
8.如权利要求1所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1,R2,R3中一个或几个为氟, R4,R5,R6,R7中一个或几个为氟。
9.如权利要求1-8任一项所述的N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物的应用，其特征在于，所述N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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