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CN107207469B - 用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法 - Google Patents

用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法 Download PDF

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CN107207469B CN201680008147.2A CN201680008147A CN107207469B CN 107207469 B CN107207469 B CN 107207469B CN 201680008147 A CN201680008147 A CN 201680008147A CN 107207469 B CN107207469 B CN 107207469B
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Abstract

本发明提供用于治疗各种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症的新型化合物和药物组合物及其制备方法和用途。

Description

用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法
优先权要求和相关专利申请
本申请要求于2015年10月21日提交的美国临时申请序列号62/244,267的优先权的权益，其全部内容通过参考整体引入本文。
技术领域
本发明通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本发明提供了在关键位置具有一个或多个氘取代的新型化合物，其可用于治疗各种血液恶性肿瘤及相关疾病和病况，以及药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
血液恶性肿瘤(亦称血癌或液体肿瘤)是在血液形成组织的细胞(例如骨髓或免疫系统的细胞)中开始的癌症形式。血液癌症的实例包括急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
白血病是一种在骨髓和血液中发生的癌症。存在两种类型的白血病：淋巴细胞性白血病涉及淋巴细胞。骨髓性白血病涉及粒细胞。这些白细胞在抗感染中是重要的。淋巴瘤是在淋巴系统中发展的一种癌症。通常有两种类型的淋巴瘤，这取决于癌如何扩散。在霍奇金淋巴瘤中，癌以一定的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。在非霍奇金淋巴瘤中，癌以随机的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。骨髓瘤是导致浆细胞在骨髓中形成肿瘤的癌症。骨髓瘤通常在身体的多个地方发现，因此通常称为多发性骨髓瘤。
血液恶性肿瘤的处置包括“等待观察”(例如，在慢性淋巴样白血病或CLL中)或对症治疗(例如，骨髓增生异常综合征或MDS中的输血)。更具侵略性的疾病形式需要用化学疗法、放射疗法、免疫疗法或骨髓移植治疗。例如，利妥昔单抗是针对蛋白质CD20的嵌合单克隆抗体，其用于治疗B细胞衍生的血液恶性肿瘤，包括滤泡淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
异柠檬酸脱氢酶是在多种血液和实体肿瘤恶性肿瘤(包括急性骨髓性白血病和神经胶质瘤，一种预后不良的侵袭性脑肿瘤)中突变的代谢酶。通常，IDH酶有助于为细胞分解营养物质并产生能量。IDH基因突变与急性骨髓性白血病、胶质瘤、软骨肉瘤、肝内胆管癌和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤癌的发展密切相关。它们还导致D-2-羟基戊二酸尿症和Ollier和Maffucci综合征。
血液和实体恶性肿瘤对社会造成越来越大的负担，损害受影响者的健康和生活。尽管已经开发了用于治疗这些疾病和病况中的一些的药物，但是可用的处置通常在临床有效性方面受到限制，并且同时具有不希望的副作用。
对于提供临床有效性改进和副作用减少的创新治疗和治疗方法存在迫切和不断增长的需求。
发明内容
本发明提供了新型、口服可利用的、选择性和有效的突变IDH2蛋白抑制剂。它们特异性地抑制线粒体中的IDH2，其抑制2-羟基戊二酸(2HG)的形成，导致在表达IDH2的肿瘤细胞中既诱导细胞分化又抑制细胞增殖。因此，本发明的化合物是用于治疗患有具有IDH2突变的癌症的患者的高度靶向的药剂。
一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。
另一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。
在另一方面，本发明通常涉及药物组合物，其包含具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，以及包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一方面，本发明通常涉及药物组合物，其包含具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，以及包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一方面，本发明通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位药剂(unitdosage)。单位药剂适合于向患有一种或多种血液恶性肿瘤(包括晚期血液恶性肿瘤)或其相关疾病或病症的受试者给药。
在另一方面，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包含具有下式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症。
在另一方面，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包含具有下式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症。
附图说明
图1示出关于恩希德尼(enasidenib)和D8-恩希德尼的药代动力学的示例性猴静脉内研究。
图2示出提出的恩希德尼和D8-恩希德尼的代谢途径。
图3显示在用NADPH强化的肝微粒体(LC/MS XIC m/z 490,497,498)的存在下，恩希德尼和D8-恩希德尼(1:1)的氧化的示例性数据。
图4显示在用NADPH强化的肝微粒体(LC/MS XIC m/z 402)的存在下，恩希德尼和D8-恩希德尼的N-脱烷基代谢物的示例性数据。
图5示出氧化代谢物(恩希德尼对D8-恩希德尼)的人肝细胞研究的示例性数据。
具体实施方式
定义
除非另有定义，则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006中。
如本文所用，公开的化合物的“给药”涵盖了使用本文所讨论的任何合适的制剂或给药途径将本文所述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送给受试者。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，包括但不限于疾病治疗，如本文所示。在某些实施方案中，例如，所述量是对可检测的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的水平，阶段，进展或严重性的其它量度的有效的量。治疗有效量可以根据预期的应用或所处置的受试者和疾病状况而变化，例如所需的生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药方式、以及患者的体重和年龄，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞中诱导特定反应例如减少细胞迁移的剂量。具体剂量将取决于例如所选的具体化合物、受试者的种类及其年龄/现有的健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重性、是否与其它药剂组合给药、给药的时间、给药的组织和携带其的物理递送系统而变化。
如本文所用，术语“处置”疾病或病症是指在发生之前或之后减少、延迟或改善这样的病况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种或多种效果或症状。治疗目的在于获得有益的或期望的结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状，获得治疗益处，使得在患者中观察到改进，尽管该患者仍然可能患有潜在的病症。对于预防益处，可以将药物化合物和/或组合物给药于处于发展特定疾病的风险中的患者，或给药于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使该疾病的诊断可能尚未作出。治疗可以是疾病的任何减少，并且可以是但不限于疾病或疾病的症状的完全消融。与等同的未处理对照相比，这种减少或预防程度为通过任何标准技术测量的至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
如本文所用，术语“治疗效果”是指如本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展或其任何组合。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的酯。这样的酯可充当如本文定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。通过母体化合物的羟基或羧酸基团可形成酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式–C＝C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式–C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文所用，所公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐，立体异构体，前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而没有不适当的毒性，刺激，过敏反应等，并且相当于合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和枸橼酸)或与有机酸(如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、和戊酸盐等。在某些实施方案中、可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
所述盐可以在公开的化合物的分离和纯化期间原位制备，或单独制备，如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝等。其它药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺，和碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100，或1至约10，或1至约2，约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应当理解，本文所用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及它们的混合物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是前药。如本文所用，术语“前药(prodrug)”(或“前药(pro-drug)”)是指在体内转化以产生所公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式的化合物。当给药于受试者时，前药可以是无活性的，但是例如通过水解(例如在血液中水解)在体内转化为活性化合物。在一些情况下，前药相对于母体化合物具有改进的物理性质和/或递送性质。前药可以在给药于受试者时增加化合物的生物利用度(例如，通过允许在口服给药后增强血液的吸收)，或者增强相对于母体化合物的对感兴趣的生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包括相对于母体化合物水溶性或通过肠膜的主动运输增强的所公开化合物的衍生物。
前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。关于前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人，"Pro-drugs as Novel DeliverySystems"，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，其全部内容通过参考引入本文。前药的示例性优点可包括但不限于其物理性质，例如相对于母体化合物在生理pH下的肠胃外给药的水溶性增加，或者它可以增强从消化道的吸收，或者它可以增强长期储存的药物稳定性。
如本文所用，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及将目标药剂从一个器官或身体的一部分输送或运输到另一个器官或身体的一部分。各载体在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物，和啮齿动物等，其将是特定处置的接受者。通常，指人受试者时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，“低剂量”通常是指比为了用于治疗任何人类疾病或病况的给定的给药途径而配制特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％、或甚至95％)的剂量。作为实例，降低葡萄糖水平并配制用于通过吸入给药的药剂的低剂量将不同于配制用于口服给药的相同药剂的低剂量。
如本文所用，“高剂量”通常是指比用于治疗任何人类疾病或病况的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)的剂量。
本发明的化合物在其制备之后优选分离和纯化，以获得含有按重量计等于或大于95％的量的组合物(“基本上纯的”)，然后如所述的那样使用或配制。在某些实施方案中，本发明的化合物纯度大于99％。
本文还涵盖本发明化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明化合物的溶剂化物包括例如水合物。
本发明的详细说明
本发明提供了新的化学实体，其具有超过如下所示化合物恩希德尼的生物化学有效性和生理活性，以及改进的药代动力学和毒理学性质以及抗癌生物活性。
本文公开的化合物是上述化合物的氘取代形式，其中氢在分子的关键位置被氘取代。根据特定目的选择取代位置以影响分子的药代动力学和毒理学性质。得到的化合物具有1至8个氘取代，并且在治疗血液恶性肿瘤和相关疾病和病况(包括急性骨髓性白血病(AML)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性肿瘤(MPN)，骨髓增生性肿瘤(MPN)，慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)，B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)，各自的特征在于IDH1的突变等位基因的存在)方面，在安全性、功效和耐受性方面表现出更理想的特性。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)类型1和2是在广泛范围的血液学和实体瘤恶性肿瘤(包括AML和神经胶质瘤(一种侵略性脑肿瘤)中)突变的代谢酶。通常，IDH酶有助于为细胞分解营养物质并产生能量。当突变时，IDH产生改变细胞的遗传编程而不是成熟的分子，细胞保持原始并且快速增殖。
异柠檬酸脱氢酶2型(IDH2)是柠檬酸循环中的酶，并且在多种癌症中突变。它通过阻断分化和产生癌代谢物(oncometabolite)2HG来启动并驱动癌症生长。
本文公开的化合物是可口服的、选择性和有效的突变IDH2蛋白抑制剂。它们特别地抑制线粒体中的IDH2，其抑制2-羟基戊二酸的形成，导致表达IDH2的肿瘤细胞中细胞分化的诱导和细胞增殖的抑制。因此，本发明的化合物是用于治疗患有具有IDH2突变的癌症的患者的高度靶向的药剂。
一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。
在(I)的某些实施方案中，R1和R1’之一为D。在(I)的某些实施方案中，R1和R1’各自为D。
在(I)的某些实施方案中，R2和R2’之一为D。在(I)的某些实施方案中，R2和R2’各自为D。
在(I)的某些实施方案中，R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：
表1.式(II)的实例
表1的化合物的示例性结构：
在(I)的某些实施方案中，R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
表2.式(III)的实例
表2的化合物的示例性结构：
在(I)的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
表3.式(IV)的实例
表3的化合物的示例性结构：
在(I)的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为H，具有以下结构式：
表4.式(V)的实例
表4的化合物的示例性结构：
另一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在另一方面，本发明通常涉及包含具有以下结构式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在所述药物组合物的某些实施方案中，R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为D，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为H，所述化合物具有以下结构式：
在另一方面，本发明通常涉及包含具有以下结构式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，和药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述药物组合物的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在另一方面，本发明通常涉及包含本文公开的药物组合物的单位药剂。单位药剂适合于向患有一种或多种血液恶性肿瘤(包括晚期血液恶性肿瘤)或其相关疾病或病症的受试者给药。
在另一方面，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤(包括晚期血液恶性肿瘤)或其相关疾病或病症。
在用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法的某些实施方案中，R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，所述化合物具有以下结构式：
在用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法的某些实施方案中，R1和R1’各自为H，R2和R2’各自为D，所述化合物具有以下结构式：
在用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为D，所述化合物具有以下结构式：
在用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法的某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自为H，所述化合物具有以下结构式：
在另一方面，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物的药物组合物：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤(包括晚期血液恶性肿瘤)或其相关疾病或病症。
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物具有以下结构式：
在某些实施方案中，所述一种或多种血液恶性肿瘤包括晚期血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症。受益于使用本文公开的化合物、药物组合物、单位药剂和治疗方法的治疗的示例性疾病和病况包括具有IDH2突变的任何疾病和病况，如急性骨髓性白血病(AML)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性肿瘤(MPN)，骨髓增生性肿瘤(MPN)，慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)，B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)。
在某些实施方案中，可用本发明化合物治疗的疾病和病况是实体恶性肿瘤。
在某些实施方案中，可用本发明化合物治疗的疾病和病况选自神经胶质瘤、软骨肉瘤，、肝内胆管癌和血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤癌症。
在某些实施方案中，可用本发明化合物治疗的疾病和病况选自D-2-羟基戊二酸尿症和Ollier和Maffucci综合征。
可以采用任何合适的给药途径，例如，胃肠外、静脉内、皮下、肌内、心室内、体内、腹膜内、直肠或口服给药。对于特定患者的最合适的给药方式将取决于所治疗的疾病或病况的性质和严重程度，或所使用的治疗的性质和活性化合物的性质。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将本文所述的化合物或其衍生物与如下所述的至少一种惰性常规赋形剂(或载体)掺和：柠檬酸钠或磷酸二钙或(i)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(ii)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(iii)湿润剂，例如甘油，(iv)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(v)溶液缓凝剂，例如石蜡，(vi)吸收促进剂，例如季铵化合物，(vii)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(viii)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(ix)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和本领域已知的其它物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。除了此类惰性稀释剂之外，组合物还可以包括另外的试剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
本文公开的材料、组合物和组分可以用于、可以结合使用、可以用于制备所公开的方法和组合物，或者是所公开的方法和组合物的产物。应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、基团等时，尽管可能没有明确公开这些化合物的每种不同的单独和集合组合和排列的特定参考，但是本文中特别考虑和描述。例如，如果公开和讨论了一种方法并且讨论了可以对包括该方法的多种分子进行的多种修改，除非明确指出相反否则特别考虑该方法的每种组合和排列以及可能的修改。同样地，也特别考虑和公开了这些的任何子集或组合。该概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以进行的多种另外的步骤，则应当理解，这些额外的步骤中的每一个可以利用所公开的方法的任何特定的方法步骤或方法步骤的组合来进行，并且每个这样的组合或组合的子集是特别预期的并且应当被认为是公开的。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有这些化合物，包括顺式异构体和反式异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，其外消旋混合物及其其它混合物，这些都在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。
根据本发明可以使用含有多种异构体比例中的任一种的异构体混合物。例如，在仅两种异构体组合的情况下，包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:1或100:0异构体比例的混合物是本发明预期的。本领域普通技术人员将容易地理解，对于更复杂的异构体混合物考虑类似的比例。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得的非对映异构体混合物并将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可选地，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过分级结晶或本领域熟知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯的对映异构体。
实施例
实施例1-6.化合物合成
方案1概述了示例性合成方法。
方案1
实施例1.化合物6a：R1＝D，R2＝CD3。
实施例2.化合物6b：R1＝H，R2＝CD3。
实施例3.化合物6c：R1＝D，R2＝CH3。
步骤1
6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2)的制备。向6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(22g，1当量)在甲醇(200mL)中的溶液中加入浓H2SO4(0.3mL)。将混合物在回流下搅拌14小时，然后冷却至环境温度。加入固体NaHCO3(10g)，并将悬浮液搅拌30分钟。将混合物过滤，浓缩滤液以除去挥发物。将粗产物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用无水Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩，得到作为蜡状固体的6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2)(21g)。
步骤2
6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(3)的制备。向EtOH(320mL)中加入小块的固体Na(2.6g)。将混合物在氮气下搅拌1小时，直到所有固体溶解。向该溶液中加入化合物2(21g)和缩二脲(3.5g)。将混合物加热至回流1小时，然后冷却。加入2N HCl以淬灭反应，直到pH<7。然后将溶液浓缩，得到残余物，将其倒入水中，加入EtOAc(200mL)。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(3)(8g)。
步骤3
2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(4)的制备。向化合物3(8g)在POCl3(50mL)中的溶液中加入PCl5(23g)。将混合物在100℃下搅拌1小时，然后冷却。将混合物缓慢倒入固体NaHCO3(200g)中。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(4)(7.7g)。
步骤4
4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪- 2-胺(5)的制备。向2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(4)(7.7g)的THF(70mL)溶液中加入2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.5g)和NaHCO3(4.4g)。将混合物在回流下搅拌6小时并冷却。混合物不纯化而直接用于下一步骤。
步骤5
化合物6(例如，6a，6b，6c)。向4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5)(1.1g)的无水THF(20mL)溶液中加入胺7(1.2当量)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩后，残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物6(例如，6a，6b，6c)。
化合物6a：R1＝D，R2＝CD3。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.62-8.69(m,2H)，8.47-8.51(m,1H)，8.18-8.22(m,1H)，7.96-8.01(m,1H)，7.82-7.87(m,1H)。LC-MS：m/z482.3(M+H)+。
化合物6b：R1＝H，R2＝CD3。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.62-8.69(m,2H)，8.47-8.51(m,1H)，8.18-8.22(m,1H)，7.96-8.01(m,1H)，7.82-7.87(m,1H)，3.56-3.63(m,2H)。LC-MS：m/z 480.0(M+H)+。
化合物6c：R1＝D，R2＝CH3。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.62-8.69(m,2H)，8.47-8.51(m,1H)，8.18-8.22(m,1H)，7.96-8.01(m,1H)，7.82-7.87(m,1H)，1.26(s,6H)。LC-MS：m/z 476.3(M+H)+。
方案2概述了胺7(例如，7a，7b和7c)的示例性合成方法。
方案2
实施例4.化合物7a：R1＝D，R2＝CD3
实施例5.化合物7b：R1＝H，R2＝CD3
实施例6.化合物7c：R1＝D，R2＝CH3
化合物9的合成：在0℃下将化合物8(在7a或7b的情况下为丙酮或丙酮-D6，15mL)加入到NaHSO3(25.5g)的水(50mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，并加入KCN(16g)在水(20mL)中的溶液。将混合物搅拌14小时，并用DCM(100mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，将滤液在0℃下浓缩，得到粗产物为浅棕色油状物(7g)。
化合物7的合成：
方法A：在-20℃下，将化合物9(2g)加入到LiAlH4(或者在7a和7c的情况下为LiAlD4)在THF中的悬浮液中。将混合物加热至回流2小时，并在环境温度下搅拌14小时。加入水(5当量)，将混合物搅拌2小时。滤出固体，将滤液在0℃下浓缩，得到澄清油状的产物(4g，～50％纯度)。7a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00-5.50(br,2H)。
方法B：将化合物9(1g)加入到MeOH和AcOH(1:1，在7a和7c的情况下为或MeOD和AcOD)的混合物中。加入Pd/C(1g，10重量％)，将混合物在10atm H2(或在7a和7c的情况下为D2)氢化12小时。然后过滤混合物，滤液中加入2N HCl的二噁烷溶液直到pH达到1。将混合物浓缩成残余物(2.3g)，在使用前用NaHCO3中和。
实施例7.食蟹猴的增加药物暴露和半衰期的体内药代动力学的研究
将试验化合物溶解以产生0.2mg/mL的最终浓度。该研究通过HPLC进行制剂分析。分配给研究的四只动物的体重在平均体重的±20％内。该研究在具有四相的交叉物质中进行，以使个体差异最小化。剂量水平为1mg/Kg，并药物通过静脉内(IV)途径给药。
在适当的时间点从静脉内静脉收集血液样品(约1.2mL/样品)。将样品置于含有肝素钠的管中并储存在冰上直至离心。在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时和24小时，收集给药前和给药后的血液样品。将血液样品在约8,000rpm下在2-8℃下离心6分钟。然后收集血浆样品，并在约-80℃冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS系统进行生物分析工作。
图1显示了比较恩希德尼与D8-恩希德尼的药代动力学的猴IV研究。
表5.AUC的改进
动物ID MK-101 MK-201 MK-301 MK-401 平均
恩希德尼(AG-221) 7780 3438 4287 5291 5199
D8-恩希德尼 8970 5814 10296 6534 7904
AUC差异(％) 15.3 69.1 140 23.5 62.0
基于对猴的体内药代动力学研究，D8-恩希德尼通过选择性修饰结构显示出优于恩希德尼的优异的DMPK特性。基于曲线下面积(AUC)和半衰期的药物暴露增加提供了增强的药理作用并且导致更好的药物功效。可以减少有效的剂量水平，允许毒性和副作用最小化。
实施例8.大鼠和人的微粒体的恩希德尼和D8-恩希德尼的药物代谢研究
进行该研究以通过大鼠和人微粒体评价试验化合物的药物代谢。将试验化合物与大鼠的肝微粒体(BioreclamationIVT,Lot#NNK)和人的肝微粒体(BioreclamationIVT,Lot#HPG)在37℃下温育60分钟。底物化合物浓度为10μM，温育混合物中的最终蛋白质浓度为1mg/mL。通过向反应混合物中加入三倍乙腈来终止反应。将样品涡旋并离心以沉淀蛋白质。将上清液转移到干净的管中，以在N2气流下干燥。干燥的残余物用30％乙腈重配制。将等分试样注射到LC/UV/MS系统中用于代谢物ID和图谱分析。LC/UV/MS系统是与LTQ离子阱质谱仪(ThermoFinnigan)接口的Agilent 1100HPLC(泵，自动进样器和PDA)。HPLC柱为LunaC18(2)柱，250×2.0mm，5μm。HPLC移动相梯度系统是含有0.05％三氟乙酸的水和乙腈两种溶剂。
实验数据表明氧化(羟基化)和脱烷基化是恩希德尼和D8-恩希德尼的两个主要代谢途径。对于芳环上的氧化，羟基化产物的分子量是原始的分子量加上氧(+16)。恩希德尼的C-H键被C-OH替代。对于侧链上的氧化，对于恩希德尼与D8-恩希德尼，羟基化产物的分子量是不同的。对于恩希德尼，CH键也被C-OH替代，并且分子量的差异为16。然而，由于D8-恩希德尼因羟基化而失去氘(CD被C-OH替代)，其分子量与原始分子量的差异为15(即+O+H-D＝15)。(图2)由此，可以鉴定出恩希德尼和D8-恩希德尼的芳环和侧链的羟基化产物。
如图3中的分析，当与恩希德尼相比时，D8-恩希德尼在芳环上的羟基化产物的形成(保留时间：20.4分钟)类似，而在侧链上的羟基化(保留时间：22.0分钟)大大降低。如图4所示，对于D8-恩希德尼，脱烷基化产物的形成显著减慢。来自氧化和脱烷基化分析的结果都支持了D8-恩希德尼的优异的DMPK性质，这在猴研究中得到证明。
实施例9.人肝细胞的恩希德尼和D8-恩希德尼的药代动力学和药物代谢研究
进行该研究以评价试验化合物通过冷冻保存的人肝细胞代谢时的稳定性。将试验化合物与10-供体汇集的人肝细胞温育，以评价试验化合物在通过冷冻保存的人肝细胞代谢时的稳定性。
冷冻保存的肝细胞代表了用于评价药物性质(包括代谢稳定性、代谢物鉴定、药物-药物相互作用潜力和肝毒性潜力)的公认的实验系统。试验化合物在体外直接给药或通过与试验系统相容的溶剂给药。
无细胞(NC)阴性对照由添加试验化合物但不添加肝细胞组成。这些样品表示特定化合物的可能的化学降解和/或表面的吸附性和“粘性”。也在类似的时间点(即T＝0分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟和360分钟)进行无细胞对照。无细胞对照在温育培养基中进行，并根据提案者的要求以单一温育进行。
将汇集的冷冻保存的肝细胞在37℃水浴中解冻并置于冰上。使用UniversalCryopreserved Recovery MediumTM(UCRMTM)回收解冻的肝细胞，并以100×g离心5分钟以除去残余的冷冻保存剂。将肝细胞丸粒重新悬浮于基于William's E的培养基HIM(InVitro ADMET LABORATORIES,Inc.,Maryland)中。使用血细胞计数器基于台盼蓝拒染法测定活力和细胞浓度。将细胞悬浮液调节至1.11×106个细胞/mL，并置于冰上直至使用。
用于肝细胞代谢的最终反应混合物由HIM、1×106个细胞/mL的肝细胞和试验化合物或阴性对照组成。
设计研究，使得参照化合物(恩希德尼)与每组另一试验化合物一起使用。在温育开始时参考化合物和试验化合物的终浓度为2μM。将包括参考化合物的各试验化合物制备为浓度为40mM的DMSO中的20,000倍储备液。将各试验化合物与等体积的参考化合物混合，以制备各自为20mM的组合的10,000倍DMSO储备液。将该DMSO储备液在HIM中稀释1000倍，以制备20μM的10倍配量储备液。当加入到含有肝细胞的培养基或空白培养基中时，将该配量储备液稀释至2μM。
在保持在37℃和5％CO2和95％平衡空气的潮湿气氛下的培养箱中，将肝细胞与2μM试验化合物+参考化合物一起温育一次，温育时间为0、30、60、120、240和360分钟，并且肝细胞的浓度为1×106个细胞/mL。阴性对照包括在不存在肝细胞(温育培养基)的情况下的样品，但是仅在相同的6个时间点使用2μM试验化合物+参考化合物。这些对照在相同条件下进行。总反应体积为500μL(0.450mL肝细胞悬浮液+0.050mL温育缓冲介质与10×试验化合物或阳性对照)。除阴性对照外的所有样品一式三份进行。
通过在缓冲液中加入0.050mL试验化学品(多通道移液管的混合和向下运动，以将试验化合物与温育培养基混合物良好混合)并置于37℃培养箱中而开始反应。在指定的时间点，从每个处理组收集50μL样品，接着加入100μL含有1μg/mL氨磺丁脲(内标)的冰冷的乙腈。向所有样品中加入内标。
在所有温育中使用一种浓度(2μM)的试验化合物+参考化合物。每组中2μM的参照化合物用作阳性对照。温育后，终止反应。将终止后的总混合物冷冻储存用于LCMS分析。
定量实验结果表明，对于选择性的氘代化合物D8-恩希德尼，氧化代谢物和脱烷基化产物的形成均降低。(图5)在4小时温育后，与恩希德尼(M489b，图2)相比，D-恩希德尼侧链上的一个氧代谢物(M496，图2)的浓度降低了72％。与恩希德尼相比，脱烷基化产物减少了22％。这些结果进一步支持来自体内猴药代动力学研究的观察，D8-恩希德尼显示出比恩希德尼更优异的DMPK性质。
对D2-恩希德尼和D6-恩希德尼进行相同的实验。
在4小时温育后，与恩希德尼(M489b，图2)相比，D6-恩希德尼的侧链上的一个氧的代谢物(M496，图2)的浓度降低了71％。与恩希德尼相比，D2-恩希德尼的脱烷基化产物减少了28％。两个结果显示D2-恩希德尼和D6-恩希德尼的DMPK性质的显著改进。
实施例10.生物活性研究——对IDH2 R140Q的IC50测量
在10μM起始浓度下，以3倍连续稀释在10剂量IC50模式中测试化合物。底物和辅因子是8000μMα-酮戊二酸和15μM NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式)。通过将化合物溶液与酶(IDH2R140Q)混合并预温育60分钟进行反应。然后输送四倍底物混合物以引发反应。将溶液在室温下温育45分钟。使用心肌黄酶和刃天青进行检测，并在Envision(Perkin-Elmer)中测量。(Ex/Em＝535/590nm)。实验结果表明，氘代化合物D8-恩希德尼与恩希德尼具有相似的IC50。D8-恩希德尼的值(IC50＝3.60E-07)在恩希德尼的值(IC50＝3.62E-07)的10％以内。
本文参照附图在优选实施方案中描述了申请人的公开，其中相同的附图标记表示相同或相似的元素。在整个说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”或类似语言的引用意味着结合实施方案描述的特定特征，结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书的短语“在一个实施方案中”、“在实施方案中”和类似语言的出现可以但不一定全部指代相同的实施方案。
申请人的公开所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。在以下描述中，叙述了许多具体细节以提供对本发明的实施方案的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在没有一个或多个具体细节的情况下或者利用其他方法，组件和材料等适用申请人的组合物和/或方法。在其他情况下，未详细示出或描述公知的结构、材料或操作以避免模糊本公开的方面。
在本说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数引用。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或试验，现在描述优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外，本文所述的方法可以以逻辑上可能的任何顺序进行。
参考引用
在本公开中提及了对其他文档的参考和引用，如专利，专利申请，专利出版物，期刊，书籍，论文，网页内容。所有这些文献为了所有目的通过引用整体并入本文。被认为通过引用并入本文中但与本文中明确阐述的现有定义、陈述或其它公开材料相冲突的任何材料或其部分仅被并入到在所并入的材料与本公开材料之间不发生冲突的程度。在冲突的情况下，冲突以有利于作为优选公开的本公开来解决。
等同
代表性实施例旨在帮助说明本发明，并且不旨在，也不应解释为限制本发明的范围。实际上，除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改和其许多进一步的实施方案，对于本领域技术人员来说，从本文的全部内容，包括本文包括的实施例和参考的科学和专利文献中将变得显而易见。实施例包含可以在其各种实施方案及其等同物中适应于本发明的实践的重要的附加信息、示例和指导。

Claims (15)

1.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
5.一种药物组合物，其包括具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，其能够有效治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种与IDH2突变相关的肿瘤或其相关疾病或病症，和
药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
9.一种单位药剂，其包括根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的单位药剂，其中所述化合物选自以下结构
11.将具有下式结构的化合物或其药学上可接受的形式用于制备治疗、减轻或预防包括人在内的哺乳动物中的一种或多种与IDH2突变相关的肿瘤或其相关疾病或病症的药物中的用途，
其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述与IDH2突变相关的肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、B-急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、淋巴瘤、胶质瘤、软骨肉瘤和肝内胆管癌。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：
14.根据权利要求11或12所述的用途，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
15.根据权利要求11或12所述的用途，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：
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