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KR20160003196A - ＂니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 억제제, 조성물, 제품 및 그의 용도＂ - Google Patents

＂니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 억제제, 조성물, 제품 및 그의 용도＂ Download PDF

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KR20160003196A
KR20160003196A KR1020157034043A KR20157034043A KR20160003196A KR 20160003196 A KR20160003196 A KR 20160003196A KR 1020157034043 A KR1020157034043 A KR 1020157034043A KR 20157034043 A KR20157034043 A KR 20157034043A KR 20160003196 A KR20160003196 A KR 20160003196A
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KR
South Korea
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biphenyl
triazol
pyridin
heptyl
pyridine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020157034043A
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English (en)
Inventor
아르만도 아. 제나짜니
지안 체사레 트론
우발디나 갈리
크리스티나 트라벨리
살바토레 쿠쪼크레아
지오르지오 그로사
지오반니 소르바
피에르 루이지 카노니코
Original Assignee
우니베르시타 데글리 스투디 델 피에몬테 오리엔탈레 ＂아메데오 아보가드로＂
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우니베르시타 데글리 스투디 델 피에몬테 오리엔탈레 ＂아메데오 아보가드로＂ filed Critical 우니베르시타 데글리 스투디 델 피에몬테 오리엔탈레 ＂아메데오 아보가드로＂
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제를 억제할 수 있다. 본 개시내용은 또한 NAMPT 억제가 유익할 수 있는 병리학적 상태, 예컨대 급성 및 만성 염증, 암 및 대사 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

＂니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 억제제, 조성물, 제품 및 그의 용도＂ {＂INHIBITORS OF NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE, COMPOSITIONS, PRODUCTS AND USES THEREOF＂}
본 개시내용은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)를 억제할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 NAMPT 억제가 유익할 수 있는 병리학적 상태, 예컨대 급성 및 만성 염증, 암 및 대사 장애의 치료를 위한 이들 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)의 형성을 발생시키는 다수의 대사 경로가 세포에 존재한다. NAD의 주요 전구체는 니코틴산/니코틴아미드, 트립토판이고, 최근에 기재된 니코틴아미드 리보시드이다. 게다가, NAD-대사 효소에 의해 방출된 니코틴아미드를 재사용하기 위한 구출 메카니즘이 세포에 존재한다. "NAD 샐비지 경로"로서 공지된 이 경로는 포유동물 세포에서의 NAD 합성의 정량적으로 보다 중요한 메카니즘이고, 개략적으로 2종의 효소: 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT), 및 NMN 및 ATP로부터 NAD를 생성하는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제 (NMNAT)로 구성된다.
NAMPT는 니코틴아미드 (NM) 및 5'-포스포리보실-1'-피로포스페이트 (PRPP)로부터의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 (NMN)의 합성을 촉매하며, 따라서 NAD의 시클릭 생합성 경로에서 중요한 역할을 하는 동종이량체 효소이다.
NAD는, 산화환원 반응 동안 전자를 전달하고, 세포 장수명의 주요 조절제의 활성을 조절하고, 다른 생물학적으로 중요한 분자의 생성을 위한 기질로서 작용하는 그의 능력에 의해 세포 호흡을 비롯한 다수의 근본적인 세포내 과정에서 필수 보조인자이다. 실제로, NAD는 폴리 및 모노-ADP-리보실화 반응, 아세틸화 반응을 위한 기질, 뿐만 아니라 칼슘 신호전달에 수반된 다수의 분자 (예를 들어 ADPR, cADPR, NAADP)를 위한 전구체이다. 게다가, NAD (또는 전구체 및 대사물)가 세포외 공간에서 역할을 또한 가질 수 있는 가능성은 다수의 저자에 의해 제기되어 왔다. 실제로, NAD는 인간 혈청에서 나노몰 수준으로 검출될 수 있고, 세포외 NAD가 선천성 면역계의 기능을 조절할 수 있다는 증가하는 증거가 존재한다. (Billington et al. Mol. Med. 2006, 12, 324-7; Imai, Curr. Pharm. Des. 2009, 15. 20-8). 실제로, NAMPT는 이것이 혈장에서 분비되고 존재하는 경우에 비스파틴으로서 또한 공지되어 있다.
이러한 관점에서, NAD로의 니코틴아미드의 세포내 또는 세포외 NAMPT-의존성 재순환은 생리학상 중요한 항상성 메카니즘을 나타내어 기질로서의 그의 활성 사용 동안 세포내 NAD 풀의 고갈을 회피할 수 있다. 실제로 NAMPT의 증가된 수준은 NAD-분해 효소의 증가된 활성을 반영하고, 따라서 NAD 대사 및 세포 생리학의 측면의 조절 사이의 분자 연결을 제공한다. 이 가설에 따라, NAMPT 활성이 세포 증식을 증진시키고, 유전자독성 손상에 후속되는 세포 생존에 대한 균형을 보상할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, NAMPT는 그의 주요 전사 요인의 일부의 주기적 진동을 좌우함으로써, 일주기 시계 기구를 제어하는데 있어서 중추적 역할을 한다.
NAMPT는 골수성 및 림프성 분화를 촉진하고 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 세포 발현을 유도할 수 있는 초기 단계 B 세포를 위한 성장 인자인 프리-B-세포 콜로니-강화 인자 (PBEF)로서 공지된 세포외 염증유발 시토카인으로서 또한 확인되었다. NAMPT는 면역계의 다른 세포 상에서 기능적인 것으로 또한 밝혀졌다. 이는 NAMPT가, "NAD 샐비지 경로"를 통해 또는 다른 메카니즘에 의해 선천성 또는 후천성 면역 기능을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.
더욱이, NAMPT는 면역 및 염증을 비롯한 다양한 생리학적 및 병리학적 과정을 조절할 수 있는 내장 지방 조직으로부터 분비되는 시토카인인 비스파틴으로서 공지된 아디포카인으로서 최근에 추가로 확인되었다. 게다가, 비스파틴은 인슐린과 상이한 부위에서일지라도 인슐린 수용체 (IR) 상에 작용하고, 글루코스 흡수를 증진시키고 트리글리세리드 합성을 증가시키는 것을 포함하는 인슐린-모방체 효과를 발휘하는 것으로 제기되어 왔다. 최근에, 여러 보고는 비스파틴이 트롬빈-유발 폐 내피 장벽 조절이상에 수반되고, 혈관의 재형성에 필수적인 성숙 평활근 세포 표현형의 효율적인 획득을 촉진하여 혈관 항상성에서 가능한 역할을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
신생 데이터는 다수의 상이한 인간 질환, 특히 암 및 염증의 분야에서 발병기전에 PBEF/NAMPT/비스파틴을 연루시킨다. NAMPT 발현 및/또는 활성의 변경은 만성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 (RA) 및 제2형 당뇨병 및 또한 급성, 생명-위협 과정, 예컨대 급성 폐 손상 및 패혈증을 포함하는 염증성 질환에서 밝혀졌다. NAMPT는 급성 폐 손상, 척수 손상, 크론병 (CD) 및 궤양성 결장염 (UC)의 발병기전에서 잠재적인 연관성을 갖는 것으로 또한 시사되었다. 실제로, 최근 연구는 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 또한 상승된 혈장 비스파틴 수준을 제시하였다 (Sethi, Curr. Hypertens Rep. 2007, 9, 33-8). 게다가, NAMPT는 면역 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, T 세포 및 B 세포의 활성화 동안 상향조절된다 (Rongvaux et al. Eur. J. Immunol. 2002, 32, 3225-34). 비스파틴의 시토카인-유사 활성은 불안정한 아테롬성동맥경화증의 발병기전에 또한 연루되었다. 실제로, 비스파틴 발현은 졸중의 증상 및 급성 심근경색을 갖는 환자의 경동맥으로부터의 플라크에서 상향-조절되며, 이는 비스파틴이 아테롬발생 및 플라크 탈안정화에서 또한 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 게다가, 최근 연구는 증가된 비스파틴 발현 및 비스파틴의 혈장 수준이 동물 및 인간에서 비만과 연관되어 있다는 것을 입증하였다.
게다가, NAMPT는 또한 종양발생에 연루되어 왔다. NAMPT 및 암 요법 사이의 관련성은 급속히 강력해지고 있다. 첫째로, NAMPT는 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 결장암, 췌장 선암종, 흑색종, 신경모세포종, 백혈병 및 림프종을 비롯한 다수의 고형 및 액상 종양에서 상향-조절되는 것으로 밝혀졌다 (Bi and Che, Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 119-25). 둘째로, NAMPT는 VEGF 및 MMP2/9 발현을 유도함으로써 혈관신생에 수반되는 것으로 밝혀졌다. 더욱이 인간 nampt 유전자는 저산소증에 반응하여 전사적으로 활성되어 있으며, 이는 혈관신생의 상이한 단계에서 수반되는 분자 결정기를 주로 유발할 수 있다 (Drevs et al., Anticancer Res. 2003, 23, 4853-58; Kim et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 357,150-156). NAMPT는 또한 TNF-α 방출을 증가시킬 수 있으며, 종양 미세환경에서의 TNF-α의 이러한 증가는 종양 성장을 자극할 가능성이 있으며 따라서 암 세포 증식을 촉진한다. 셋째로, 종양발생 또는 종양 치료에서 중요한 역할은 다수의 NAD-이용 효소 (예를 들어 PARP, 시르투인; 문헌 [Rouleau et al., Nat. Rev. Cancer 2010, 10,293-301])에 대해 제기되거나 증명되었다. 최종적으로, 대부분의 암 세포는, 대부분의 정상 세포에서와 같이 비교적 낮은 당분해 속도에 이은 미토콘드리아에서의 피루베이트의 산화에 의한 것 보다는, 높은 당분해 속도에 이은 시토졸에서의 락트산의 발효에 의해 에너지를 주로 생산한다. 세포내 NAMPT는 미토콘드리아 구획에서보다는 시토졸 구획에서 주로 발현되며, NAMPT가 에너지 생산에서 및 따라서 종양 세포 증식에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다.
이러한 관점에서, NAMPT의 2종의 억제제는 명명된 FK866 (또한 APO866으로서 공지됨) 및 CHS828로 확인되었다. 이들 화합물은 이량체 인터페이스에서 효소를 결합시킴으로써 NAMPT 활성을 억제할 수 있다. NMN 또는 FK866을 갖는 복합체의 결정 구조는 NAMPT의 효소적 활성 부위가 니코틴아미드 결합에 대해 최적화되어 있고 니코틴아미드-결합 부위가 FK866의 억제에 중요한 것으로 밝혀졌다 (Kang et al. Mol. Cells 2009, 27,667-71).
이들 화합물은 세포 유형에 따라 암 세포 사멸, 아폽토시스 또는 자가포식을 유도함으로써 시험관내 및 생체내에서 강력한 항종양 활성을 갖는다 (Hasmann and Schemainda, Cancer Res. 2003, 63,7436-42; Olesen et al., Biochem. Biophys Res. Commun. 2008, 367, 799-804; Colombano et al. J Med. Chem. 2010, 53:616-23). 실제로, 상기 2종의 약물은 암 치료를 위한 임상 시험에 진입하였고, 현재 제I/II상에 있다 (www.clinicaltrials.gov). 이들 작용제가 염증성 및 자가면역 질환에서 또한 유용할 수 있는 것으로 현재 알려지고 있다 (Busso et al., Plos One 2008, 3,e2267; Bruzzone et al., Plos One 2009, 4,e7897). 실제로, 다른 기관과 대조적으로, 면역 세포는 NAD 생합성을 위한 NAMPT 샐비지 경로에 전적으로 의존하는 것으로 보이고, 더욱이 활성적 증식 세포 (예컨대 종양 및 증식 면역 세포)는 상승된 PARP 활성을 나타내며, 이들 세포가 적절한 생존을 위해 NAMPT 활성에 대해 고도로 의존적이도록 만든다 (Rongvaux et al. J. Immunol. 2008, 181,4685-95).
이들 증거의 관점에서, NAMPT가 매우 다수의 병리학적 상태에 수반되어 있는 것으로 보이기 때문에, NAMPT 억제제는 다수의 질환, 특히 암, 대사 질환 및 염증성 병리상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용의 목적은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제에 대해 억제 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 본 개시내용의 필수 부분을 형성하는 것으로서 이해되는 하기 청구범위에 구체적으로 언급된 대상 덕분에 달성된다.
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제 억제제의 신규 클래스로서의 3-((1-치환된)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 화합물의 클래스 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 1-위치에서 치환된 알킬/방향족 쇄 및 4-위치에서 피리딘 고리를 갖는 1,4-이치환된 트리아졸의 패밀리를 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는, 수화물, 용매화물 또는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 (CH2)n이고;
Y는 (CH2)m, 파라 치환된 페닐로부터 선택되고;
Z는 (CH2)p이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 8의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하기 기:
Figure pct00002
로부터 선택되고;
B는 Br, Cl, I, F, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된다.
본 개시내용은 특정한 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제 활성 및 종양 세포에 대한 세포증식억제성 및/또는 세포독성 효과를 갖는 화학식 I의 1,4-이치환된 트리아졸 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 NAMPT 억제가 유익할 수 있는 병리학적 상태, 예컨대 급성 및 만성 염증, 암 및 대사 장애의 생체내 치료를 위한 화학식 I의 3-((1-치환된)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 적어도 1종의 화학식 I의 1,4-이치환된 트리아졸 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 잠재력은 종양 요법에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 항암 약물과의 상가 효과 또는 항염증 약물 (예를 들어 메토트렉세이트, 코르티코스테로이드)과의 상가 효과에 의해 또한 달성될 수 있다. 이 제제에 유리하게 포함될 수 있는 항암제의 예는, 예를 들어, DNA-알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴), DNA 삽입제 (예를 들어 독소루비신), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에토포시드) 및 또한 자가포식 억제제, 예컨대 클로로퀸 및 그의 유사체 및 PI3K 억제제이다.
하기 설명에서, 다수의 구체적 상세사항은 실시양태의 전반에 걸친 이해를 제공하기 위해 주어진다. 실시양태는 하나 이상의 구체적 상세사항 없이, 또는 다른 방법, 성분, 물질 등으로 실시될 수 있다. 다른 예에서, 익히 공지된 구조, 물질, 또는 작동은 실시양태의 측면을 모호하게 하는 것을 회피하도록 제시되지 않거나 또는 기재되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특성, 구조, 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 동일한 실시양태를 모두 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특성, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본원에 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이며, 실시양태의 범주 또는 의미로 해석되지 않는다.
본 개시내용의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는, 수화물, 용매화물 또는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 (CH2)n이고;
Y는 (CH2)m, 파라 치환된 페닐로부터 선택되고;
Z는 (CH2)p이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 8의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하기 기:
Figure pct00004
로부터 선택되고;
B는 Br, Cl, I, F, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된다.
한 실시양태에서, B가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되는 경우에, 1개 이상의 치환기는 독립적으로 할로겐 원자, 테트라졸, -COOH, -OH, -NH2, -COOR1, -NO2, -CF3, -OCF3, -CN, -OR1, -CONH2, -CONHR1, -CONR1R2, -NHR1, -NHCOR1, -NHSO2R1, -SO2NHR1, Ar1, -R3으로부터 선택되고,
여기서
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -H, 직쇄형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, Ar2, Ar3으로부터 선택되고;
R3은 직쇄형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고,
Ar1, Ar2 및 Ar3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
한 실시양태에서, R1, R2 및 R3 기 중 임의의 것은, 존재하는 경우에, 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, n-펜틸, n-헥실; n-헵틸, n-옥틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Ar, Ar1, Ar2 및 Ar3 기 중 임의의 것은, 존재하는 경우에, 독립적으로 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 피롤, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 나프탈렌, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 또는 카르바졸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에서 역 아미드 또는 티오아미드 연결 또는 에테르 연결 또는 트리아졸 연결 또는 우레아 연결 또는 카르바메이트 연결 또는 술폰아미드 연결 또는 메틸렌 아민 연결의 존재는, 이전에 보고된 구조 (J. Med. Chem. 2010, 53, 616-623, 예를 들어 화합물 8 참조)와 비교하여 독성 및 의심되는 발암성 방향족 아민의 생성을 회피하면서 보다 대사적으로 안정한 유사체를 생성한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 NAMPT의 증가된 존재 또는 활성에 따라 질환 상태의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 손상으로부터의 염증, 변경된 대사 또는 암, 또는 신경보호로 확인되었다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 i) 바람직하게는 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스 관절염, 크론병, 자가면역 뇌염으로부터 선택되는 자가면역 질환; ii) 바람직하게는 궤양성 결장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 아나필락시스, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 허혈성 질환 및 아테롬성동맥경화증, 급성 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 척수 손상 및 패혈증으로부터 선택되는 급성 및/또는 만성 염증 장애; (iii) 대사-연관 장애, 예컨대 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 NAMPT의 증가된 수준 뿐만 아니라 정상 수준을 갖는 것들을 갖는 것으로 입증된 종양 및 암 유형의 치료에 유용하며, 이는 이 효소의 억제가 감소된 에너지 흐름을 발생시킬 것이기 때문이다. 화학식 I의 화합물은 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 결장암, 췌장 선암종, 흑색종, 신경모세포종, 백혈병 및 림프종을 비롯한 고형 및 액상 종양 둘 다에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 치료 잠재력은 다른 약물과의 상승작용적 효과에 의해 또한 달성될 수 있다. 예를 들어, DNA-알킬화제 (예컨대 시스플라틴을 포함하는 플라틴-함유 약물), DNA 삽입제 (예컨대 독소루비신) 및 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에토포시드)는 본원에 개시된 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제와 함께 항암제로서 사용될 수 있다. 유사하게, 암 요법에서 자가포식 억제제, 예컨대 클로로퀸이 사용되어 본원에 개시된 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제의 치료 효과를 또한 강화시킬 수 있다. 또한, 암 및 염증 요법에서 면역조절 약물, 예컨대 1-메틸트립토판이 사용되어 본원에 개시된 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제의 치료 효과를 또한 강화시킬 수 있다.
임상적 실시에서, 실제로, 표적 세포에 대한 치료 효과를 개선하기 위해 상이한 약물을 조합하는 것이 빈번하다. 본원에 제공된 용액 덕분에, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 활성을 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 효과와, DNA를 손상시키거나 신속하게 성장하는 암 세포에서 그의 복제를 억제할 수 있는 작용제의 효과를 조합하는 것이 가능하다. 이 용액은, 따라서, 암 세포 증식 및 종양 성장을 방해하는데 있어서 동시 작용을 달성하는 것을 가능하게 한다.
화학식 I의 화합물은 치료할 상태에 대해 적절한 다양한 경로로 투여될 수 있다.
적합한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 화합물/화합물들이 경구로 투여되는 경우에, 이는/이들은 환제, 정제, 캡슐로서 제제화되고, 매일 섭취되거나 또는 특정 기간 동안 보다 덜 빈번하게 섭취될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 1일 투여량은 개개인마다 달라질 수 있고, 화합물/화합물들은 성인 인간에게 1일 단일 용량으로서 0.0001-50 mg/kg 체중 범위로 또는 1일 반복 용량으로서 0.01 내지 1 mg/kg 범위로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 정제, 캡슐, 수용액, 과립, 분말, 현탁액, 크림, 시럽, 겔, 에멀젼 등의 형태로 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 부형제와의 혼합물로 화학식 I의 화합물/화합물들을 함유한다. 예시적인 부형제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 락토스, 덱스트로스, 셀룰로스 등; 옥수수 전분, 글리콜레이트, 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 윤활제, 예를 들어 실리카 마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 예를 들어 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 화학식 I의 화합물/화합물들을 교반에 의해 균질하게 혼합한다. 이어서, 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에서 냉각시킨다.
용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하는 액체 제제는, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 수지, 알긴산나트륨 및 천연 또는 합성 검과의 혼합물로 화학식 I 화합물/화합물들을 함유한다. 최종적으로 액체 제제는 원하는 경우에 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 보존제 및 증점제를 함유할 수 있다.
바람직한 화학식 I의 1,4-이치환된 트리아졸 화합물이 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
화학식 I의 화합물의 합성
하기 반응식은 본 명세서의 화합물을 제조하는 방법을 제시한다.
개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 본원의 실시예를 참조한다.
통상의 기술자는 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되어 있을지라도, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 통상의 기술자에게 익히 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 a-k에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 a에 나타내어진 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체는 화합물 (4), (5), 및 (6)으로서 확인된다.
아지드 (1)는 관련 기술분야에 공지된 합성 방법론을 적용하고 상응하는 브로마이드 유도체로부터 출발하여 제조하면서, 1,4-이치환된 트리아졸 (2)은 아스코르브산나트륨 및 황산구리 (II)에 의해 계내 생성된 활성 구리 (I) 종 (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596)에 의해 촉매되는 상응하는 아지드 및 3-에티닐피리딘 사이의 1,3-쌍극자 고리화첨가에 의해 제조하였다. 이어서, 중간체 2를 에스테르화시켜 3을 수득하였으며, 이를 알콜성 주요 중간체 4로 환원시켰다. 이들 중간체는 상응하는 아지드 5로 변형될 수 있으며, 이를 트리페닐포스핀 및 물로 아민 6으로 환원시켰다.
<반응식 a>
Figure pct00012
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 b에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 b에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (8), (9), (10) 및 (11)로서 확인된다.
화합물 8을 제조하기 위해, 중간체 4를 그의 상응하는 메실레이트 7로 전환시켰으며, 이를 염기성 조건 하에 상이한 폐놀계 화합물과 반응시켰다. 중간체 7을 또한 수소화나트륨 및 DMF의 존재 하에 2-아이오도페놀과 반응시켜 화합물 9를 수득할 수 있다. 이들 후자를 스즈키(Suzuki) 반응에 적용하여 화합물 10을 생성할 수 있다. 최종적으로, 화합물 11은 중간체 4를 비페닐-2-이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 b>
Figure pct00013
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 c에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 c에 나타내어진 화학식 I의 비스-트리아졸은 화합물 (12)로서 확인된다.
비스-트리아졸 (12)은 샤프리스-포킨(Sharpless-Fokin) 반응 조건 (황산구리, 아스코르브산나트륨, tert-부탄올/물) 하에 중간체 5를 페닐아세틸렌 또는 2-에티닐비페닐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 c>
Figure pct00014
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 d에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 d에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19) 및 (20)으로서 확인된다.
커플링제의 존재 하에 상이한 카르복실산과의 6의 아미드화로 아미드 13을 수득한다. 아미드 13은 라웨슨(Lawesson) 시약을 사용함으로써 티오아미드 14로 추가로 변형시킬 수 있다. 중간체 6을 2-아이오도벤조산과 또한 커플링시켜 화합물 15를 수득할 수 있으며, 이를 상이한 보론산과의 스즈키 반응을 통해 화합물 16을 수득할 수 있다. 중간체 6을 2-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 17을 수득하며, 이를 상이한 보론산과의 스즈키 반응을 통해 화합물 18을 수득할 수 있다. 중간체 6을 먼저 디클로로메탄 중 비페닐-2-이소시아네이트와 반응시킨 다음, 메탄올 중 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써 2 단계 환원성 아미노화를 수행하여 화합물 19를 수득할 수 있다. 최종적으로, 화합물 20은 중간체 6을 비페닐-2-이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조하였다.
<반응식 d>
Figure pct00015
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 e에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 e에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (27) 및 (28)로서 확인된다.
상업적으로 입수가능한 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산을 메탄올 중 촉매 티오닐 클로라이드를 사용함으로써 그의 메틸에스테르 21로 전환시켰다. 화합물 21을 DMF 중 아지드화나트륨과 반응시켜 아지도 유도체 22를 수득하였다. 이 화합물을 황산구리 및 아스코르브산나트륨의 존재 하에 3-에티닐피리딘과 1,3 쌍극자 고리화첨가하였다. 1,4-이치환된 트리아졸 23의 메틸에스테르를 수소화알루미늄리튬으로 알콜 24로 환원시켰다. 중간체 24의 알콜 기를 아지드 25를 통해 아민 26으로 전환시켰다. 아민 26을 최종적으로 2-비페닐카르복실산과 커플링시켜 27을 수득하였다. 게다가 중간체 24를 미츠노부(Mitsunobu) 조건 (DIAD, 트리페닐포스핀) 하에 2-페닐페놀과 커플링시켜 화합물 28을 수득하였다.
<반응식 e>
Figure pct00016
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 f에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 f에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (29), (30), (31), (32), (33) 및 (34)로서 확인된다.
<반응식 f>
Figure pct00017
중간체 24를 비페닐-2-이소시아네이트와 반응시켜 화합물 29를 수득하였다. 중간체 25를 전형적 조건 (황산구리, 아스코르브산나트륨) 하에 2-에티닐비페닐과 1,3-쌍극자 고리화첨가하여 비스-트리아졸릴 유도체 30을 수득하였다. 중간체 26을 사용하여 화합물 31, 32, 33, 및 34를 제조하였다.
이를 비페닐-2-이소시아네이트와 반응시켜 우레아 유도체 31을 수득할 수 있다. 대안적으로, 이를 먼저 디클로로메탄 중 비페닐-2-카르복시알데히드와 반응시킨 다음, 메탄올 중 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써 2 단계 환원성 아미노화를 수행하여 화합물 32를 수득할 수 있다. 대안적으로, 26을 2-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 33을 수득할 수 있다. 33을 스즈키 반응에서 페닐보론산과 반응시켜 화합물 34를 수득하였다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 g에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 g에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (38)로서 확인된다.
중간체 22를 리튬 알루미늄 히드라이드-매개 환원시켜 아미노-알콜 유도체 35를 수득하였다. 커플링제로서 프로판 포스폰산 무수물 (PPAA)을 사용하는 비페닐-2-카르복실산과의 화학선택적 커플링으로 유도체 36을 수득하였으며, 이를 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), DBU 및 아지드화나트륨을 사용함으로써 아지드 중간체 37로 전환시켰다. 3-에티닐피리딘과의 1,3-쌍극자 고리화첨가로 최종 화합물 38을 수득하였다.
<반응식 g>
Figure pct00018
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 h에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 h에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (43)으로서 확인된다.
<반응식 h>
Figure pct00019
상업적으로 입수가능한 2-(4-(히드록시메틸)페닐-아세트산을 에스테르화 (MeOH, SOCl2 촉매)시켜 중간체 39를 수득하였으며, 이를 2-페닐페놀과의 미츠노부 반응에 적용하여 화합물 40을 수득하였다. 이 후자의 에스테르를 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알콜로 환원시키고, 알콜 41을 아지드 42로 변형시켰다 (DPPA, DBU, 아지드화나트륨). 3-에티닐피리딘과의 1,3-쌍극자 고리화첨가로 최종 화합물 43을 수득하였다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 i에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 i에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (49) 및 (50)으로서 확인된다.
합성 반응식은 상업적으로 입수가능한 (E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-올로 시작하며, 이를 라니 니켈을 사용함으로써 이중 결합 환원시켜 화합물 44를 수득하였다. 디아조화-아지드화 프로토콜 (a: NaNO2; 진한 HCl; 0℃ / b: 아지드화나트륨 25℃)로 아지드 유도체 45를 수득한 다음, 이를 3-에티닐피리딘과 커플링시켜 트리아졸 유도체 46을 수득하였다. 이 중간체는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), DBU 및 아지드화나트륨을 사용함으로써 그의 아지드 유도체 47로 전환시킬 수 있다. 슈타우딩거(Staudinger) 환원 (트리페닐포스핀, 물)을 사용하여 아지드 기를 아민 48로 환원시켰다. 48을 비페닐-2-카르복실산과 커플링시켜 최종 화합물 49를 수득하였다. 중간체 46은 2-페닐페놀과의 미츠노부 반응을 통해 최종 화합물 50을 또한 수득할 수 있다.
<반응식 i>
Figure pct00020
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 j에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 j에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (53)으로서 확인된다.
화합물 44를 DPPA, DBU, 및 아지드화나트륨을 통해 그의 아지드 유도체 51로 전환시켰다. 이어서, 화합물 51을 비페닐-2-카르복실산과 커플링시켜 화합물 52를 수득하였다. 최종적으로, 52 및 3-에티닐피리딘 사이의 1,3-쌍극자 고리화첨가로 최종 화합물 53을 수득하였다.
<반응식 j>
Figure pct00021
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 k에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 k에 나타내어진 화학식 I의 화합물은 화합물 (57)로서 확인된다.
상업적으로 입수가능한 3-(4-브로모페닐)프로판산을 알콜 54로 환원시키고, 이를 아지드 55로 전환시켰다. 55 및 3-에티닐피리딘 사이의 1,3-쌍극자 고리화첨가로 1,4-이치환된 트리아졸 56을 수득하였으며, 이를 2-페닐페놀과의 울만(Ullmann)-유사 커플링 (CuI; K2CO3; 1-부틸이미다졸)에 적용하여 최종 화합물 57을 수득하였다.
<반응식 k>
Figure pct00022
하기 실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 중간체 및 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법이 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 통상의 기술자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭기를 적절히 보호함으로써, 기재된 것들 이외에 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하고/거나 반응 조건의 통상의 변형을 함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 응용성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
중간체 (4), (5), (6)의 합성 - (반응식 a)
실시예 1. 아지드 (1)의 제조를 위한 일반적 절차
상응하는 브로모 유도체 (1 당량)를 N,N'-디메틸포름아미드 (0.4 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 아지드화나트륨을 첨가 (1.2 당량)하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 목적 생성물을 디에틸 에테르 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (x3), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 아지드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
8-아지도옥탄산
Figure pct00023
황색빛 오일; 수율 87%; IR (순수) 2955, 2093, 1716, 1652, 1540, 1506, 1457, 667 cm-1;
Figure pct00024
7-아지도헵탄산
Figure pct00025
무색 오일; 수율 94%; IR (KBr) 2950, 2870, 2095, 1712, 1424, 1258, 665 cm-1;
Figure pct00026
6-아지도헥산산
Figure pct00027
무색 오일; 수율 62%; IR (KBr) 2940, 2866, 2092, 1704, 1412, 1256, 668 cm-1;
Figure pct00028
실시예 2. 1,4-이치환된 트리아졸 (2)의 제조를 위한 일반적 절차
3-에티닐피리딘 (1 당량) 및 상응하는 아지드 (1) (1 당량)를 물/tert-부탄올 (1:1)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 물 중 새로이 제조한 1 M 용액의 아스코르브산나트륨 (0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 황산구리 (II) 5수화물 (0.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 여과하고, 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
물의 첨가로 트리아졸을 침전시키는데 실패한 경우에, 반응 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 트리아졸을 수득하였다.
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄산
Figure pct00029
화합물을 황색빛 고체로서 침전시켰다; 수율 87%; m.p. 142.1-142.6℃; IR (KBr) 2092, 1705, 1219, 892, 772, 632 cm-1;
Figure pct00030
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄산
Figure pct00031
화합물을 황색빛 무정형 고체로서 침전시켰다; 수율 90%; IR (KBr) 3560, 2975, 1715, 1420, 1055, 1030, 815 cm-1;
Figure pct00032
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산산
Figure pct00033
화합물을 백색 고체로서 침전시켰다; 수율 95%; m.p. 171-173℃ dec.; IR (KBr) 3679, 2972, 1711, 1410, 1053, 1032, 819 cm-1;
Figure pct00034
실시예 3. 메틸 에스테르 (3)의 제조를 위한 일반적 절차
상응하는 카르복실산 (2) (1 당량)을 CH3OH (0.4 M) 중에 용해시키고, H2SO4 96% w/w (1.1 당량)를 환류 하에 가열하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 옥타노에이트
Figure pct00035
백색 고체; 수율 72%; m.p. 82-83℃; IR (KBr) 2933, 2925, 1730, 1452, 1055, 1031, 675 cm-1;
Figure pct00036
메틸 7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 헵타노에이트
Figure pct00037
백색 고체; 수율 85%; m.p. 74-75℃; IR (KBr) 2942, 1732, 1442, 1053, 1032, 806 cm-1;
Figure pct00038
메틸 6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 헥사노에이트
Figure pct00039
백색 고체; 수율 96%; m.p. 95-95.5℃; IR (KBr) 2937, 2922, 1732, 1455, 1054, 1033, 668 cm-1;
Figure pct00040
실시예 4. 알콜 (4)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에 LiAlH4 (1.5 당량)를 THF 건조 (0.2 M) 중 상응하는 메틸에스테르 (3) (1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 교반하면서 NaOH 2 M 용액의 적가에 의해 켄칭하였으며, 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 침전된 물질을 MeOH로 세척하였다. 수득한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 98:2 및 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 정제하여 목적 알콜을 수득하였다.
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1-올
Figure pct00041
백색 고체; 수율 84%; m.p. 86-88℃; IR (KBr) 3370, 2922, 1457, 1032, 810 cm-1;
Figure pct00042
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄-1-올
Figure pct00043
백색 고체; 수율 98%; m.p. 96-97℃; IR (KBr) 3268, 2933, 1455, 1056, 705 cm-1;
Figure pct00044
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산-1-올
Figure pct00045
황색빛 고체; 수율 96%; m.p. 79-79.5℃; IR (KBr) 3450, 2937, 1408, 1033, 704 cm-1;
Figure pct00046
실시예 5. 아지드 (5)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, DPPA (디페닐포스포릴 아지드) (2 당량) 및 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (DBU) (2 당량)을 건조 N,N'-디메틸포름아미드 (0.4 M) 중 상응하는 알콜 (4) (1 당량)의 냉각된 (0℃) 용액에 후속적으로 첨가하였다. 0.5시간 후, NaN3 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로의 희석 및 디에틸 에테르 (x5)로의 추출에 의해 후처리하였다. 합한 유기 층을 물 (x2), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 아지드를 수득하였다.
3-(1-(8-아지도옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00047
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 86%; m.p. 62-62.5℃; IR (KBr) 2972, 2095, 1456, 1346, 1188, 972 cm-1;
Figure pct00048
3-(1-(7-아지도헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00049
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 황색빛 오일을 수득하였다; 수율 90%; IR (KBr) 2934, 2858, 2094, 1589, 1488, 1187, 970 cm-1;
Figure pct00050
3-(1-(6-아지도헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00051
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 황색빛 오일을 수득하였다; 수율 88%; IR (KBr) 2937, 2863, 2096, 1454, 1032, 709 cm-1;
Figure pct00052
실시예 6. 아민 (6)의 제조를 위한 일반적 절차
물 (6 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.5 당량)을 테트라히드로푸란 (0.3 M) 중 상응하는 아지드 (5)(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자력 교반 하에 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 MeOH/NH4OH 98:2를 사용하여 정제하여 목적 아민을 수득하였다.
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1-아민
Figure pct00053
백색 고체; 수율 69%; m.p. 71-72℃; IR (KBr) 3244, 3123, 2922, 1574, 1455, 1051, 807, 706 cm-1;
Figure pct00054
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄-1-아민
Figure pct00055
백색 고체; 수율 64%; m.p. 89-91℃; IR (KBr) 2926, 2849, 1560, 1474, 1027, 808 cm-1;
Figure pct00056
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산-1-아민
Figure pct00057
회백색 고체; 수율 83%; m.p. 128-129℃; IR (KBr) 2921, 2844, 1458, 1055, 1033, 809 cm-1;
Figure pct00058
알콜성 유도체 (8), (9), (10), (11)의 합성 - (반응식 b)
실시예 7. 메탄술포닐 에스테르 (7)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에 상응하는 알콜 (4) (1 당량)을 건조 디클로로메탄 (0.3 M) 중에 용해시켰다. 냉각된 (0℃) 용액에, TEA (2 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 목적 메탄술포닐 에스테르를 수득하였다.
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸 메탄술포네이트
Figure pct00059
황색빛 오일; 수율 95%; IR (KBr) 2940, 1552, 1480, 1189, 1060, 780 cm-1;
Figure pct00060
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 메탄술포네이트
Figure pct00061
황색 오일; 수율 90%; IR (KBr) 3064, 2933, 1636, 1457, 1173, 1089, 770, 685 cm-1;
Figure pct00062
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 메탄술포네이트
Figure pct00063
황색 오일; 수율 88%; IR (KBr) 2935, 1554, 1485, 1194, 1057, 784 cm-1;
Figure pct00064
실시예 8. 에테르 유사체 (8)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 상응하는 메탄술포닐 에스테르 (7) (1 당량)를 건조 N,N'-디메틸포름아미드 (0.4 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 적절한 페놀 유도체 (1.1 당량) 및 K2CO3 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 목적 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (x1), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 목적 에테르를 수득하였다.
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00065
백색 고체; 수율 53%; m.p. 69-70℃; IR (KBr) 2939, 1582, 1471, 1222, 1055, 1031, 753 cm-1;
Figure pct00066
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00067
황색빛 고체; 수율 44%; m.p. 79-80℃; IR (KBr) 3125, 2931, 2852, 1577, 1259, 700 cm-1;
Figure pct00068
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00069
회백색 고체; 수율 50%; m.p. 87-88℃; IR (KBr) 3134, 2937, 1583, 1502, 1262, 749 cm-1;
Figure pct00070
3-(1-(8-페녹시옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00071
연황색빛 고체; 수율 42%; m.p. 102-103℃; IR (KBr) 3131, 2928, 2852, 1602, 1500, 1249, 1175, 809, 753 cm-1;
Figure pct00072
3-(1-(7-페녹시헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00073
백색 고체; 수율 56%; m.p. 90.5-91℃; IR (KBr) 3129, 2933, 2853, 1597, 1407, 1236, 754 cm-1;
Figure pct00074
3-(1-(6-페녹시헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00075
백색 고체; 수율 48%; m.p. 74-75℃; IR (KBr) 3118, 2931, 2853, 1601, 1498, 1245, 755 cm-1;
Figure pct00076
실시예 9. 2-아이오도페닐 에테르 (9)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 2 당량)를 DMF 건조 (0.35 M) 중 2-아이오도페놀 (1.3 당량)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 20분 후, DMF 건조 (0.35 M) 중 상응하는 메탄술포닐 에스테르 (7) (1 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다.
반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 격렬히 교반하였다.
반응의 완결 후, 물을 적가하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (x1), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 7:3 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 목적 2-아이오도페닐에테르를 수득하였다.
3-(1-(6-(2-아이오도페녹시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00077
연황색 오일; 수율 60%; IR (KBr) 2945, 2861, 1580, 1466, 1437, 1283, 1249, 1047, 807, 757 cm-1;
Figure pct00078
실시예 10. 2-아릴페닐 에테르 유사체 (10)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 적절한 상업적 보론산 (1.3 당량), K2CO3 (3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 25℃에서 CH3CN/H2O 1:1 (0.15 M) 중 상응하는 2-아이오도페닐에테르 유도체 (9) (1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 24-48시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 여과하였다.
여과물의 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다.
(3-카르복시페닐보론산 또는 4-카르복시페닐보론산을 반응을 위해 사용했던 경우에, 생성된 수성 층을 추출 전에 HCl 3 M을 사용하여 pH 4로 산성화시켰음).
합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 에테르를 수득하였다.
2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure pct00079
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 EtOAc/MeOH 95:5를 사용하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다; 수율 57%; m.p. 130-131℃; IR (KBr) 2934, 2867, 1707, 1499, 1455, 1251, 1056, 758 cm-1;
Figure pct00080
2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00081
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 EtOAc/MeOH 95:5를 사용하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다; 수율 55%; m.p. 174-175℃; IR (KBr) 3040, 2937, 2860, 1701, 1405, 1280, 1172, 793 cm-1;
Figure pct00082
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시) 페닐)피리딘
Figure pct00083
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 EtOAc/MeOH 95:5를 사용하여 정제하여 황색 오일을 수득하였다; 수율 97%; IR (KBr) 2936, 2860, 1667, 1467, 1450, 1409, 1268, 1238, 756, 710 cm-1;
Figure pct00084
3-(1-(6-((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00085
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 3:7를 사용하여 정제하여 담황색 오일을 수득하였다; 수율 83%; IR (KBr) 3057, 2927, 2860, 1480, 1439, 1262, 1228, 1119, 755, 542 cm-1;
Figure pct00086
실시예 11. 카르바메이트 (11)의 제조를 위한 일반적 절차
비페닐-2-이소시아네이트 (1 당량)를 CH3CN (0.15 M) 중 상응하는 중간체 (4) (1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 목적 카르바메이트를 수득하였다.
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸[1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
Figure pct00087
백색 고체; 수율 76%; m.p. 81-85℃; IR (KBr) 3140, 3055, 2930, 2859, 1713, 1586, 1533, 1450, 1223, 1067, 760 cm-1;
Figure pct00088
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸[1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
Figure pct00089
백색 고체; 수율 63%; m.p. 105-106℃; IR (KBr) 3131, 3040, 2933, 2854, 1715, 1587, 1537, 1451, 1221, 1072, 701 cm-1;
Figure pct00090
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실[1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
Figure pct00091
백색 고체; 수율 60%; m.p. 143-146℃; IR (KBr) 3128, 3055, 2931, 2860, 1719, 1587, 1537, 1224, 1067, 760 cm-1;
Figure pct00092
1,4-이치환된 트리아졸 (12)의 합성 - (반응식 c)
실시예 12. 1,4-이치환된 트리아졸 (12)의 제조를 위한 일반적 절차
상응하는 아지드 (5) (1 당량) 및 적절한 알킨 (1 당량)을 물/tert-부탄올 (1:1)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 물 중 새로이 제조한 1 M 용액의 아스코르브산나트륨 (0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 황산구리 (II) 5수화물 (0.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 물의 첨가로 트리아졸을 침전시키는데 실패한 경우에, 반응 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 트리아졸을 수득하였다.
3-(1-(7-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00093
화합물을 백색 고체로서 침전시켰다; 수율 60%; m.p. 143-144℃; IR (KBr) 3115, 2929, 2850, 1463, 1218, 807, 695 cm-1;
Figure pct00094
3-(1-(6-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00095
화합물을 황색빛 고체로서 침전시켰다; 수율 88%; m.p. 172-173℃; IR (KBr) 3117, 2929, 2854, 1464, 1215, 1079, 764, 695 cm-1;
Figure pct00096
3-(1-(8-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00097
백색 고체; 수율 49%; m.p. 136-140℃; IR (KBr) 3122, 3033, 2933, 2854, 1466, 1452, 1217, 1073, 1053, 763, 702 cm-1;
Figure pct00098
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00099
회백색 고체; 수율 47%; m.p. 101-103℃; IR (KBr) 3124, 3032, 2930, 2853, 1475, 1437, 1219, 1051, 769, 701 cm-1;
3-(1-(6-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
Figure pct00101
회백색 고체; 수율 68%; m.p. 139-140℃; IR (KBr) 3129, 3030, 2935, 2865, 1471, 1451, 1219, 1053, 764, 702 cm-1;
Figure pct00102
아미드 유도체 (13), (15), (16), 티오아미드 (14), 술폰아미드 유도체 (17), (18), 2급 아민 (19), 우레아 (20)의 합성 - (반응식 d)
실시예 13. 아미드 (13)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 상응하는 아민 (6) (1 당량)을 건조 디클로로메탄 (0.4 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 상응하는 카르복실산 (1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 EDCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1 당량) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘) (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M NaOH (x1), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 아미드를 수득하였다.
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00103
무색 오일; 수율 63%; IR (KBr) 3295, 3130, 2851, 1641, 1541, 1310, 802, 700 cm-1;
Figure pct00104
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00105
백색 고체; 수율 53%; m.p. 72.9-73.5℃; IR (KBr) 3291, 3130, 2930, 2853, 1633, 1539, 1449, 743, 700 cm-1;
Figure pct00106
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00107
백색 고체; 수율 49%; m.p. 91-92℃; IR (KBr) 3305, 3067, 2922, 2847, 1647, 1541, 1309, 809, 701 cm-1;
Figure pct00108
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸) 벤즈아미드
Figure pct00109
백색 고체; 수율 58%; m.p. 123-124℃; IR (KBr) 3330, 3119, 2929, 2851, 1631, 1532, 1288, 806, 709 cm-1;
Figure pct00110
메틸 2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 헵틸) 카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure pct00111
무색 오일; 수율 91%; IR (KBr) 3328, 3059, 2930, 1715, 1651, 1531, 1436, 1292, 755, 709 cm-1;
Figure pct00112
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure pct00113
백색 고체; 수율 84%; m.p. 81-82℃; IR (KBr) 3281, 3060, 2929, 2854, 1715, 1651, 1548, 1266, 760 cm-1;
Figure pct00114
N2-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2,2'-디카르복스아미드
Figure pct00115
백색 고체; 수율 44%; m.p. 100-101℃; IR (KBr) 3505, 3175, 2929, 2854, 1652, 1558, 1436, 759, 708 cm-1;
Figure pct00116
실시예 14. 티오아미드 (14)의 제조를 위한 일반적 절차
건조 톨루엔 (3.0 mL) 중 상응하는 아미드 (13) (0.094 g, 0.21 mmol, 1 당량)의 용액에, 라웨슨 시약 (0.086 g, 0.21 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 목적 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc를 사용하여 정제하였다.
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르보티오아미드
Figure pct00117
황색빛 오일; 수율 72%; IR (KBr) 3209, 3040, 2929, 1558, 1435, 1178, 943, 755, 705 cm-1;
Figure pct00118
실시예 15. 2-아이오도벤즈아미드 (15)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 상응하는 아민 (6) (1 당량)을 건조 디클로로메탄 (0.4 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 2-아이오도벤조산 (1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 EDCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1 당량) 및 DMAP (디메틸아미노피리딘) (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 M NaOH (x1), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 98:2를 사용하여 정제하여 목적 아미드를 수득하였다. 화합물을 EtOAc로 결정화하였다.
2-아이오도-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
Figure pct00119
백색 고체; 수율 64%; m.p. 106-108℃; IR (KBr) 3331, 3120, 2929, 2852, 1631, 1533, 1289, 806, 709 cm-1;
Figure pct00120
실시예 16. 2-아릴벤즈아미드 (16)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 적절한 상업용 보론산 (1.3 당량), K2CO3 (3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 25℃에서 CH3CN/H2O 1:1 (0.15 M) 중 상응하는 2-아이오도벤즈아미드 유도체 (15) (1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 24-48시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 여과하였다.
여과물의 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다.
(3-카르복시페닐보론산 또는 4-카르복시페닐보론산을 반응을 위해 사용했던 경우에, 생성된 수성 층을 추출 전에 HCl 3 M을 사용하여 pH 4로 산성화시켰음).
합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 아미드를 수득하였다.
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸) 카르바모일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure pct00121
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/MeOH 95:5 및 EtOAc/MeOH 8:2를 사용하여 정제하여 회백색 고체를 수득하였다; 수율 53%; m.p. 172-175℃; IR (KBr) 3067, 2928, 2854, 1705, 1638, 1556, 1265, 1241, 757 cm-1;
Figure pct00122
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸) 카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00123
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/MeOH 9:1 및 EtOAc/MeOH 8:2를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 42%; m.p. 134-135℃; IR (KBr) 3055, 2935, 2858, 1704, 1541, 1438, 1287, 756 cm-1;
Figure pct00124
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
Figure pct00125
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/MeOH 98:2 및 EtOAc/MeOH 9:1을 사용하여 정제하여 연황색 오일을 수득하였다; 수율 64%; IR (KBr) 3244, 3056, 2932, 2855, 1646, 1542, 1467, 811, 759, 711 cm-1;
Figure pct00126
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00127
화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 3:7 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 연황색 오일을 수득하였다; 수율 75%; IR (KBr) 3286, 3057, 2932, 2857, 1651, 1529, 1456, 1438, 1308, 757 cm-1;
Figure pct00128
실시예 17. 2-브로모벤젠술폰아미드(17)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에 상응하는 아민 (6) (1 당량)을 건조 디클로로메탄 (0.2 M) 중에 용해시켰다. 냉각된 (0℃) 용액에, TEA (2 당량) 및 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 3:7 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 2-브로모벤젠술폰아미드를 수득하였다.
2-브로모-N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)벤젠 술폰아미드
Figure pct00129
오렌지색 오일; 수율 59%; IR (KBr) 3131, 2930, 2857, 1574, 1446, 1330, 1161, 763, 708, 587 cm-1;
Figure pct00130
2-브로모-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤젠 술폰아미드
Figure pct00131
오렌지색 오일; 수율 82%; IR (KBr) 3128, 2934, 2858, 1574, 1446, 1329, 1161, 762, 708, 586 cm-1;
Figure pct00132
2-브로모-N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)벤젠 술폰아미드
Figure pct00133
연황색 오일; 수율 73%; IR (KBr) 3132, 2935, 2860, 1574, 1447, 1330, 1162, 1026, 764, 708, 589 cm-1;
Figure pct00134
실시예 18. 비페닐술폰아미드(18)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 페닐보론산 (1.5 당량), Na2CO3 (최소량의 H2O 중에 용해됨)(3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 25℃에서 건조 DMF (0.15 M) 중 상응하는 2-브로모벤젠술폰아미드 유도체 (17) (1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다.
반응물을 90℃에서 48시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc (x3)로 추출하였다.
합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 최종적으로 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 목적 비페닐술폰아미드를 수득하였다.
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸) 비페닐-2-술폰아미드
Figure pct00135
황색 오일; 수율 49%; IR (KBr) 3057, 2929, 2856, 1465, 1325, 1158, 761, 702, 588, 542 cm-1;
Figure pct00136
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸) 비페닐-2-술폰아미드
Figure pct00137
황색 오일; 수율 32%; IR (KBr) 3055, 2933, 2858, 1465, 1437, 1326, 1159, 1120, 722, 542 cm-1;
Figure pct00138
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실) 비페닐-2-술폰아미드
Figure pct00139
무색 오일; 수율 80%; IR (KBr) 3305, 3067, 2922, 2847, 1647, 1541, 1309, 809, 701 cm-1;
Figure pct00140
실시예 19. 2급 아민(19)의 제조를 위한 일반적 절차
질소 분위기 하에, 비페닐-2-카르복스알데히드 (1 당량) 및 Na2SO4 (10 당량)를 건조 CH2Cl2 (0.2 M) 중 상응하는 중간체 (6) (1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다.
여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (0.2 M) 중에 용해시켰다. 냉각된 (0℃) 혼합물, NaBH4 (1.1 당량)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 EtOAc/MeOH 8:2를 사용하여 정제하여 목적 2급 아민을 수득하였다.
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1-아민
Figure pct00141
무정형 고체; 수율 44%; IR (KBr) 3310, 3058, 2926, 2854, 1476, 1461, 1218, 1049, 754, 706 cm-1;
Figure pct00142
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄-1-아민
Figure pct00143
백색 고체; 수율 68%; m.p. 86-91℃; IR (KBr) 3295, 3123, 2926, 2855, 2812, 1476, 1434, 1123, 815, 763 cm-1;
Figure pct00144
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산-1-아민
Figure pct00145
백색 고체; 수율 61%; m.p. 55-58℃; IR (KBr) 3325, 3058, 2925, 2857, 1474, 1452, 1223, 808, 760, 703 cm-1;
Figure pct00146
실시예 20. 우레아 (20)의 제조를 위한 일반적 절차
비페닐-2-이소시아네이트 (1 당량)를 CH3CN (0.15 M) 중 상응하는 중간체 (6) (1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 냉각시킨 다음, 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 Et2O로 수회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 우레아를 수득하였다.
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)우레아
Figure pct00147
백색 고체; 수율 85%; m.p. 90-95℃; IR (KBr) 3361, 3290, 3056, 2934, 2856, 1686, 1556, 1448, 1224, 757, 704 cm-1;
Figure pct00148
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
Figure pct00149
백색 고체; 수율 78%; m.p. 148-150℃; IR (KBr) 3376, 3295, 3122, 2934, 2854, 1678, 1537, 1449, 1217, 810, 764, 706 cm-1;
Figure pct00150
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
Figure pct00151
백색 고체; 수율 54%; m.p. 156-159℃; IR (KBr) 3370, 3280, 3116, 2934, 2853, 1694, 1541, 1435, 1222, 764, 700 cm-1;
Figure pct00152
아미드 (27) 및 에테르 (28)의 합성 - (반응식 e)
실시예 21. 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (21)의 제조
Figure pct00153
질소 분위기 하에, SOCl2 (0.55 mL, 7.55 mmol, 0.2 당량)를 MeOH (85.0 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (8.65 g, 37.74 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 용매를 진공 하에 부분적으로 제거하고, 생성된 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 8.23 g을 무정형 회백색 고체; 수율 90%로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
IR (KBr) 2998, 2951, 1736, 1435, 1160, 1012, 602;
Figure pct00154
실시예 22. 메틸 2-(4-(아지도메틸)페닐)아세테이트 (22)의 제조
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 1의 일반적 절차에 따라 에스테르 (21)로부터 제조하였다.
황색빛 오일; 수율 93%; IR (KBr) 3030, 2960, 2099, 1738, 1259, 1159 cm-1;
Figure pct00156
실시예 23. 메틸 2-(4-((4-피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (23)의 제조
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 아지드 (22)로부터 제조하였다. 화합물을 백색 고체로서 침전시켰다; 수율 87%; m.p. 176-178℃ dec.; IR (KBr) 3123, 2989, 1721, 1445, 1263, 1023, 810 cm-1
Figure pct00158
실시예 24. 2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄올 (24)의 제조
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 4의 일반적 절차에 따라 (23)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 EtOAc/MeOH 98:2를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 72%; m.p. 135-137℃; IR (KBr) 3392, 3118, 2950, 1449, 1217, 1049, 816, 767 cm-1;
Figure pct00160
실시예 25. 3-(1-(4-(2-아지도에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (25)의 제조
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (24)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 회백색 고체를 수득하였다; 수율 93%; m.p. 106-108℃; IR (KBr) 3120, 2942, 2127, 1449, 1217, 1049, 764 cm-1;
Figure pct00162
실시예 26. 2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐) 에탄아민 (26)의 제조
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 6의 일반적 절차에 따라 (25)로부터 제조하였다.
백색 고체; 수율 91%; m.p. 152-153℃; IR (KBr) 3304, 3119, 2864, 1552, 1449, 1328, 767 cm-1;
Figure pct00164
실시예 27. N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸) 페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (27)의 제조
Figure pct00165
표제 화합물을 실시예 13의 일반적 절차에 따라 (26) 및 비페닐-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 66%; m.p. 148-149℃; IR (KBr) 3302, 3064, 2939, 1644, 1531, 1449, 1053, 744 cm-1;
Figure pct00166
실시예 28. 3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (28)의 제조
Figure pct00167
질소 분위기 하에, 2-페닐페놀 (0.12 g, 0.71 mmol, 1 당량), 트리페닐포스핀 (0.19 g, 0.71 mmol, 1 당량) 및 DIAD (0.14 mL, 0.71 mmol, 1 당량)를 0℃에서 건조 THF (4.0 mL) 중 알콜 (24) (0.20 g, 0.71 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 생성물 0.26 g을 백색 고체로서 수득하였다; 수율 85%. 화합물을 EtOAc로 결정화하였다; m.p. 140-141℃; IR (KBr) 3060, 2916, 1484, 1433, 1236, 1123, 1029, 760 cm-1;
Figure pct00168
화합물 (29-34)의 합성 - (반응식 f)
실시예 29. 4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트 (29)의 제조
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 11의 일반적 절차에 따라 (24)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 76%; m.p. 131-132℃; IR (KBr) 3100, 3061, 1721, 1544, 1452, 1230, 1082, 749 cm-1;
Figure pct00170
실시예 30. 3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (30)의 제조
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 12의 일반적 절차에 따라 (25) 및 2-에티닐비페닐로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 68%; m.p. 139-141℃; IR (KBr) 3128, 3055, 2939, 1449, 1226, 1052, 812, 767, 701 cm-1;
Figure pct00172
실시예 31. 1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아 (31)의 제조
Figure pct00173
표제 화합물을 실시예 20의 일반적 절차에 따라 (26)으로부터 제조하였다.
백색 고체; 수율 84%; m.p. 208-210℃; IR (KBr) 3329, 1625, 1570, 1435, 1279, 1049, 744 cm-1;
Figure pct00174
실시예 32. N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄아민 (32)의 제조
Figure pct00175
표제 화합물을 실시예 19의 일반적 절차에 따라 (26)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8 및 EtOAc/MeOH 9:1을 사용하여 정제하여 연황색빛 오일을 수득하였다; 수율 44%; IR (KBr) 3304, 3055, 2925, 1477, 1453, 1049, 753, 705 cm-1;
Figure pct00176
실시예 33. 2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸) 벤젠술폰아미드 (33)의 제조
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 17의 일반적 절차에 따라 (26)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다; 수율 79%; m.p. 104-106℃; IR (KBr) 3058, 2867, 1574, 1435, 1329, 1161, 760, 583 cm-1;
Figure pct00178
실시예 34. N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드 (34)의 제조
Figure pct00179
질소 분위기 하에, 페닐보론산 (0.05 g, 0.41 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (0.11 g, 0.81 mmol, 3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 25℃에서 CH3CN/H2O 1:1 (2.0 mL) 중 2-브로모벤젠술폰아미드 (33) (0.13 g, 0.27 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다.
혼합물을 90℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후, 용매를 회전 증발에 의해 증발시키고, 생성된 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다.
합한 유기 층을 NaOH 2 M (x2), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 생성물 0.08 g을 무색 오일로서 수득하였다; 수율 60%; IR (KBr) 3334, 2945, 1516, 1406, 1325, 1158, 1024, 704 cm-1;
Figure pct00180
아미드 (38)의 합성 - (반응식 g)
실시예 35. 2-(4-(아미노메틸)페닐)에탄올 (35)의 제조
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 4의 일반적 절차에 따라 (22)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 MeOH 및 MeOH/진한 NH4OH 98:2를 사용하여 정제하여 연황색빛 오일을 수득하였다; 수율 38%; IR (KBr) 3283, 3024, 2937, 2867, 1570, 1513, 1048, 814 cm-1;
실시예 36. N-(4-(2-히드록시에틸) 벤질)-[1-1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (36)의 제조
Figure pct00183
건조 CH2Cl2 (6.0 mL) 중 (35) (0.27 g, 1.80 mmol, 1 당량)의 용액에 비페닐-2-카르복실산 (0.39 g, 1.98 mmol, 1.1 당량), TEA (1.0 mL, 7.19 mmol, 4 당량), 및 EtOAc 중 프로판 포스판산 무수물 (PPAA) 용액 50% (1.28 mL, 2.16 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 후속적으로 첨가하였다.
반응물을 질소 분위기 하에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로의 희석 및 CH2Cl2 (x3)로의 추출에 의해 후처리하였다. 합한 유기 층을 NaOH 2 M (x2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 생성물 0.29 g을 연황색빛 오일로서 수득하였다; 수율 49%; IR (KBr) 3302, 3054, 2928, 1644, 1529, 1308, 1044, 743 cm-1;
Figure pct00184
실시예 37. N-(4-(2-아지도에틸)벤질)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (37)의 제조
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (36)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 9:1 및 PE/EtOAc 8:2를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 66%; m.p. 88-89℃; IR (KBr) 3267, 3057, 2928, 2097, 1636, 1541, 1292, 1251, 746 cm-1;
Figure pct00186
실시예 38. N-(4-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (38)의 제조
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 (37)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 48%; m.p. 204-205℃; IR (KBr) 3272, 3060, 2930, 1636, 1547, 1451, 802, 703 cm-1;
Figure pct00188
에테르 (43)의 합성 - (반응식 h)
실시예 39. 메틸 2-(4-(히드록시메틸)페닐)아세테이트 (39)의 제조
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 21의 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 4-(히드록시메틸)페닐아세트산으로부터 제조하였다.
무색 오일; 수율 82%; IR (KBr) 3374, 3011, 2952, 1736, 1436, 1260, 1160, 1013 cm-1;
Figure pct00190
실시예 40. 메틸 2-(4-(([1,1'-비페닐]-2-일옥시)메틸)페닐)아세테이트 (40)의 제조
Figure pct00191
표제 화합물을 실시예 28의 절차에 따라 (39)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 염기성 산화알루미늄 (브로크만(Brockman) 등급 I)에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 98:2 및 PE/EtOAc 95:5를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 65%; m.p. 70-72℃; IR (KBr) 3064, 2922, 1731, 1434, 1221, 1164, 1004, 698 cm-1;
Figure pct00192
실시예 41. 2-(4-(([1,1'-비페닐]-2-일옥시)메틸)페닐)에탄올 (41)의 제조
Figure pct00193
표제 화합물을 실시예 4의 일반적 절차에 따라 (40)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 8:2를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 78%; m.p. 50-52℃; IR (KBr) 3313, 3057, 2924, 1433, 1265, 1231, 1039, 752 cm-1;
Figure pct00194
실시예 42. 2-((4-(2-아지도에틸)벤질)옥시)-1,1'-비페닐 (42)의 제조
Figure pct00195
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (41)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 98:2를 사용하여 정제하여 무색 오일을 수득하였다; 수율 68%; IR (KBr) 3025, 2925, 2098, 1481, 1434, 1263, 1226, 753 cm-1;
Figure pct00196
실시예 43. 3-(1-(4-(([1,1'-비페닐]-2-일옥시)메틸)페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (43)의 제조
Figure pct00197
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 (42)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 백색-회색 고체를 수득하였다; 수율 57%; m.p. 136-137℃; IR (KBr) 3061, 2858, 1481, 1435, 1264, 1230, 1051, 700 cm-1;
Figure pct00198
아미드 (49) 및 에테르 (50)의 합성 - (반응식 i)
실시예 44. 3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (44)의 제조
Figure pct00199
질소 분위기 하에 MeOH (50.0 mL) 중 (E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-올 (5.00 g, 0.03 mmol, 1 당량)의 용액에 라니 니켈 (물 중 4 mL 슬러리)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 4.09 g을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; 수율 97%; IR (KBr) 3332, 2936, 1623, 1517, 1267, 1056, 828 cm-1;
Figure pct00200
실시예 45. 3-(4-아지도페닐)프로판-1-올 (45)의 제조
Figure pct00201
3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (44) (2.68 g, 17.73 mmol, 1 당량)을 물 (80.0 mL) 중에 용해시켰다. 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에, 진한 HCl (7.22 mL, 86.7 mmol, 5 당량) 및 물 (25.0 mL) 중 NaNO2 (1.22 g, 17.73 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다.
0℃에서 10분 동안 교반한 후, NaN3 (1.38 g, 20.81 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 2.90 g을 황색빛 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; 수율 94%; IR (KBr) 3334, 2941, 2108, 1506, 1289, 1057, 825 cm-1;
Figure pct00202
실시예 46. 3-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판-1-올 (46)의 제조
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 (45)로부터 제조하였다.
화합물을 백색 고체로서 침전시키고, 이를 EtOAc/MeOH로 결정화하였다; 수율 50%; m.p. 178-179℃; IR (KBr) 3359, 3118, 2951, 1519, 1402, 1231, 1078, 812, 709 cm-1;
Figure pct00204
실시예 47. 3-(1-(4-(3-아지도프로필)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (47)의 제조
Figure pct00205
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (46)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5를 사용하여 정제하여 회백색 고체를 수득하였다; 수율 81%; m.p. 97-98℃; IR (KBr) 3117, 2949, 2096, 1521, 1402, 1308, 1232, 1045, 808 cm-1;
Figure pct00206
실시예 48. 3-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판-1-아민 (48)의 제조
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 6의 일반적 절차에 따라 (47)로부터 제조하였다.
무정형 회백색 고체; 수율 82%; IR (KBr) 3356, 1665, 1401, 1231, 1129, 810, 565 cm-1;
Figure pct00208
실시예 49. N-(3-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로필)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (49)의 제조
Figure pct00209
표제 화합물을 실시예 13의 일반적 절차에 따라 (48) 및 비페닐-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc/MeOH로 결정화하였다; 수율 50%; m.p. 202-203℃; IR (KBr) 3237, 3057, 2949, 1634, 1550, 1522, 1235, 1046, 800 cm-1;
Figure pct00210
실시예 50. 3-(1-(4-(3-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)프로필)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (50)의 제조
Figure pct00211
표제 화합물을 실시예 28의 절차에 따라 (46)으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 6:4 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 결정화하였다; 수율 43%; m.p. 164-165℃; IR (KBr) 3034, 2929, 1521, 1260, 1235, 1044, 804, 705 cm-1;
Figure pct00212
아미드 (53)의 합성 - (반응식 j)
실시예 51. 4-(3-아지도프로필)아닐린 (51)의 제조
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (44)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 95:5 및 PE/EtOAc 9:1을 사용하여 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다; 수율 91%; IR (KBr) 3359, 2938, 2097, 1622, 1517, 1278, 1180, 825 cm-1;
Figure pct00214
실시예 52. N-(4-(3-아지도프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (52)의 제조
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 13의 일반적 절차에 따라 (51) 및 비페닐-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 9:1을 사용하여 정제하여 회백색 고체를 수득하였다; 수율 90%; m.p. 107-108℃; IR (KBr) 3219, 3056, 2946, 2094, 1647, 1597, 1543, 1329, 746 cm-1;
Figure pct00216
실시예 53. N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드 (53)의 제조
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 (52)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 8:2, PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 48%; m.p.65-67℃; IR (KBr) 3028, 2928, 1664, 1598, 1515, 1410, 1322, 745, 701 cm-1;
Figure pct00218
에테르 (57)의 합성 - (반응식 k)
실시예 54. 3-(4-브로모페닐)프로판-1-올 (54)의 제조
Figure pct00219
질소 분위기 하에 LiAlH4 (0.27 g, 7.01 mmol, 1.5 당량)를 건조 THF (22.0 mL) 중 3-(4-브로모페닐)프로피온산 (1.08 g, 4.70 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 0℃에서 HCl 1 M의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 HCl 1 M (x1), 포화 수성 NaHCO3 (x2), 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.97 g 생성물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다; 수율 96%; IR (KBr) 3318, 3024, 2939, 1488, 1404, 1071, 1011, 833, 795 cm-1;
Figure pct00220
실시예 55. 1-(3-아지도프로필)-4-브로모벤젠 (55)의 제조
Figure pct00221
표제 화합물을 실시예 5의 일반적 절차에 따라 (54)로부터 제조하였으나, 반응 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 98:2를 사용하여 정제하여 무색 오일을 수득하였다; 수율 79%; IR (KBr) 2941, 2097, 1488, 1254, 1072, 1011, 831, 795 cm-1;
Figure pct00222
실시예 56. 3-(1-(3-(4-브로모페닐)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (56)의 제조
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 (55)로부터 제조하였다.
조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 2:8을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다; 수율 85%; m.p. 111-113℃; IR (KBr) 3115, 2943, 2866, 1488, 1459, 1229, 1174, 1010, 808, 706 cm-1;
Figure pct00224
실시예 57. 3-(1-(3-(4-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)페닐)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘 (57)의 제조
Figure pct00225
아릴 브로마이드 (56) (0.08 g, 0.24 mmol, 1 당량)를 카리우스(Carius) 튜브에 들은 건조 톨루엔 (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 2-페닐페놀 (0.06 g, 0.33 mmol, 1.4 당량), K2CO3 (0.06 g, 0.047 mmol, 2 당량), CuI (0.02 g, 0.09 mmol, 0.4 당량) 및 1-부틸이미다졸 (0.03 mL, 0.24 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 수성 Na2CO3으로 희석하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 PE/EtOAc 5:5 및 PE/EtOAc 3:7을 사용하여 정제하여 생성물 0.02 g을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다; 수율 20%; IR (KBr) 3065, 2855, 1473, 1431, 1261, 1239, 1077, 703 cm-1;
Figure pct00226
니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제에 대한 화학식 I의 화합물의 활성 평가
NAMPT에 대한 일부 화합물의 활성의 결정은 수 또는 직접 및 간접 검출 방법에 의해 수행하였다.
세포 생존율에 대한 효과의 분석
세포 기반 검정은 일부 화합물의 가능한 세포독성 효과를 평가하는데 사용하였다. 세포독성 효과를 측정하기 위해 2가지 상이한 방법, MTT 세포 증식 검정 및 트리판 블루 카운트를 사용하였다.
트리판 블루 검정은 세포 현탁액에 존재하는 생존 세포의 수를 결정하는데 사용한다. 이는 살아있는 세포가 특정 염료, 예컨대 트리판 블루, 에오신, 또는 프로피듐을 제외한 무손상 세포 막을 보유하는 반면에, 사멸 세포는 그렇지 않은 것인 원리에 기초한다. 간략하게, 8 X 105개 세포 (SH-SY5Y, HeLa; ATCC, LGC 스탠다즈(LGC standards), 세스토 산 지오반니로부터 입수됨)를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 48 및 72시간 동안 처리하였다. 처리 후, 세포를 트리판 블루로 염색하고 카운팅하였다.
세포 생존율을 분석하기 위해 비색 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 방법을 사용하였다. 검정은 대사 활성 세포에 의한 황색 테트라졸륨 염 MTT의 자주색 포르마잔 결정으로의 절단을 기반으로 한다. MTT의 환원은 오직 대사적으로 활성인 세포에서만 발생할 수 있기 때문에, 활성의 수준은 세포의 생존율 및 역으로 다양한 처리의 세포독성 효과에 대한 척도이다. 간략하게, 8 X 105개 세포 (SH-SY5Y, 코드 번호 CRL-2266; 및 HeLa, 코드 번호 CCL-2)를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 48 및 72시간 동안 처리하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 세포에 첨가하여 0.5% 이하의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 세포를 로크(Locke) 완충제 중에서 1회 세척하고, MTT (로크 완충제 중 250 μg/ml) 300 μl를 첨가한 후에, 세포를 1시간 동안 인큐베이터로 복귀시켜 자주색 포르마잔 결정이 형성되도록 하였다. 1시간 후, 이소프로판올/0.1 M HCl 600 μl를 각 웰에 첨가하고, 흡광도는 플레이트 판독기 (빅터(Victor)3V, 퍼킨엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences))에서 570 nm에서 판독하였다. 일부 화합물의 경우에 세포 생존율 및 증식에 대한 효과를 위해 용량 반응 곡선 및 IC50을 계산하였다. 사용된 세포주는 본래 ATCC (LGC 스탠다즈. 세스토 산 지오반니)로부터 구입하였다.
일부 화합물의 상승작용은 화합물 및 시스플라틴 또는 에토포시드의 증가하는 농도로 세포를 처리하여 시험하였다.
NAD 수준 결정
총 세포 NAD(P)는 가세르(Gasser) 등 (Gasser A, Bruhn S, Guse AH. J. Biol. Chem. 2006, 281, 16906-13)에 의해 기재된 방법의 적용을 사용하여 측정하였다. 간략하게, 8 X 105개 세포 (SH-SY5Y 및 HeLa)를 24-웰 플레이트에서 성장시키고 처리하였다. 처리 후, 세포를 얼음 상에서 100 mL ddH2O 중 1 mL 시린지의 피스톤으로 스크래핑하고, 얼음 상에서 45분 동안 HClO4 (2 M) 1 부피로 추출하였다. 이어서, 샘플을 13,000 g에서 1분 동안 원심분리하고, 상청액을 K2CO3 (1 M)의 동등 부피로 희석하였다. 얼음 상에서 추가로 45분 동안 인큐베이션한 후, 13000 g에서 1분 동안 원심분리하여 불용성 과염소산칼륨을 제거하였다. 상청액의 최종 pH는 8-8.5였다. 흑색 96-웰 플레이트 (옵티플레이트(OptiPlate)TM-96 F: 퍼킨엘머)에서 사이클링 믹스 60 mL를 추출된 NAD(P) 100 μl에 첨가하였다. 사이클링 믹스 (60 μl)는 20 μL 500 mM NaH2PO4, pH 8.0, 2 μL 5 mg/mL BSA, 0.1 μL 10 mM 레자주린 (새로이 제조됨), 5 μL 100 mM 글루코스-6-포스페이트 (G8404, 시그마(Sigma)), 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 15 μL 1 mg/mL, 정제된 디아포라제 (하기 참조) 15 μL로 이루어진다. 형광 (여기 544 nm, 방출 590 nm)은 플레이트 판독기 (빅터3V, 퍼킨엘머)를 사용하여 각 웰에 대해 측정하였다. 표준 곡선은 보정 곡선을 생성하는데 사용되는 모의 추출을 적용시킨 진정한 NAD로 생성되었다. 디아포라제는 다음과 같이 정제하였다: 효소 용액 (50 mM NaH2PO4 중 디아포라제 12 mg/mL, NaOH로 조정된 pH 8.0) 100 μL를 200 μL BSA (물 중 5 mg/ml) 및 50 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, pH 8.0 중 활성탄의 현탁액 (2% w/v) 1.2 mL와 혼합하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 목탄을 원심분리 (11,000 g, 10분, 4-8℃)에 의해 제거하고, 사용된 상청액을 사이클링 검정에 직접 사용하였다.
NAMPT 활성의 억제의 직접 평가
NAMPT에 대한 화합물의 직접 활성의 결정은 상업용 키트, 사이클렉스(Cyclex) NAMPT 비색 검정 키트를 사용하여 수행하였다.
DNBS에 의한 실험적 결장염의 유발.
동물 작업은 동물 연구를 위한 지역 윤리 위원회 (유니버시타 델 피에몬테 오리엔탈(Universita del Piemonte Orientale))에 의해 승인받았다. BALB/c 마우스 (하를란 노싼(Harlan Nossan), 이탈리아 밀라노)를 엔플루란에 의해 마취시켰다. 디니트로벤젠 술폰산 (DNBS; 50% 에탄올 100 μl 중 4 mg)을 항문 근위에 4.5 cm 삽입된 카테터를 통해 직장에 주입하였다. 단독으로 담체 (50% 에탄올 100 μl)를 대조군 실험에서 투여하였다. 그 후에, 동물을 트렌델렌부르크 위치에서 15분 동안 유지하여 환류를 회피하였다. 용매 단독 또는 약물로의 처리는 유발 직후 및 그후로 1일 2회 수행하였다. 결장염 유발 후에, 동물을 3일 동안 관찰하였다. 제4일에, 동물을 칭량하고, 클로랄 수화물로 마취시키고, 복부를 정중선 절개에 의해 개복하였다. 결장을 제거하고, 주위 조직으로부터 떼어내고, 장간막대측 가장자리를 따라 열고, 헹구고, 칭량하고, 조직학, 생화학적 측정 및 면역조직화학에 대해 진행하였다. 결장 손상 (육안 손상 스코어)을 평가하고, 하기 기준에 따라 2명의 독립적인 관찰자에 의해 스코어링하였다: 0, 손상 없음; 1, 궤양 없이 국부 충혈; 2, 어떠한 유의한 염증 없이 선상 궤양; 3, 한 부위에서의 염증을 갖는 선상 궤양; 4, 둘 이상의 주요 염증 부위 및 결장의 길이를 따라 >1 cm 연장된 궤양화; 및 5-8, 1 포인트를 초기 2 cm를 넘는 궤양화의 각각의 센티미터에 대해 추가하였다. 생화학적 및 조직학적 분석은 또한 ELISA 검정에 의한 TNF알파 측정 및 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 측정, 이뮤노블롯팅에 의한 VEGF, NAMPT, COX-2 측정을 포함하였다. (Esposito E, Mazzon E, Paterniti I, Dal Toso R, Pressi G, Caminiti R, Cuzzocrea S. PPAR-alpha Contributes to the Anti-Inflammatory Activity of Verbascoside in a Model of Inflammatory Bowel Disease in Mice. PPAR Res. 2010; 2010:917312).
덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS)에 의한 실험적 결장염의 유발
동물 작업은 동물 연구를 위한 지역 윤리 위원회 (유니버시타 델 피에몬테 오리엔탈)에 의해 승인받았다. 결장염은 C57/BJ6 마우스 (하를란 노싼, 이탈리아 밀라노)에서 그의 매일 음용수에의 DSS (2%)의 7일 동안의 첨가에 이어서 DSS 없이 3일의 회복 주기에 의해 유도하였다. 결장염의 중증도는 기준의 이들 세트를 사용하여 평가하였다: (1) 임상 지수 (체중의 매일 변화; 설사 및 직장 출혈); (2) 결장염의 육안 증거 (결장 길이의 단축). 실험의 제10일에, 동물을 희생시켰다. 제1일 내지 제7일의 실험의 전체 기간 동안 1일 1회 용매 단독 또는 약물로 처리를 수행하였다. 생화학적 측정, 조직병리학적 평가 및 스코어링을 위해 결장 길이를 측정하고, 결장 조직을 수집하였다. (Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Sleep deprivation worsens inflammation and delays recovery in a mouse model of colitis. Sleep Med. 2009 Jun; 10(6):597-603).
척수 손상의 모델
수컷 성체 CD1 마우스 (25-30 g, 하를란 노싼, 이탈리아 밀라노)를 모든 연구에 사용하였다. 마우스를 개별 케이지 (각각의 군에 대해 5마리)에 수용하고, 21 ± 1℃ 및 50 ± 5% 습도에서 12:12 명암 주기 하에 유지하였다.
동물을 1주 동안 그의 환경에 적응시키고, 수돗물 및 표준 설치류 표준 식이에 자유롭게 접근가능하게 하였다. 모든 동물 실험은 이탈리아 (D.M. 116192), 유럽 (O.J. of E.C. L 358/1 12/18/1986) 및 미국 (Animal Welfare Assurance No A5594-01, Department of Health and Human Services, USA)의 규제에 따랐다. 모든 행동 시험은 NHI 실험 동물 관리 가이드라인 및 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인받은 프로토콜 (Council directive # 87-848, October 19, 1987, Ministere de l'Agriculture et de la Foret, Service Veterinaire de la Sante et de la Protection Animale, permission # 92-256 to SC)을 따라 수행하였다.
척수 손상 (SCI)은 클립 압축 기술 (Genovese et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008a, 325, 100-14)에 의해 수컷 성체 마우스에서 유발하였다. 모의-수술 동물을 대조군으로서 취하였다. 약물을 손상후 1 및 6시간째에 i.p. 제공하였다. 동물 관리는 실험 및 다른 과학적 목적에 사용되는 동물의 보호에 대한 이탈리아 규제 (D.M. 116192) 및 EEC 규제 (O.J. of E.C. L 358/1 12/18/1986)를 따랐다. 동물을 손상후에 희생시켰다 (적어도 5마리의 동물/실험 군을 분석하였다).
SCI에 적용시킨 마우스의 운동 기능은 손상 후 7일 동안 1일 1회 평가하였다.
운동 장애 등급화.
동물의 운동 수행능력은 바쏘 마우스 스케일 (BMS) 오픈-필드 스코어를 사용하여 손상 후 20일 동안 분석하였으며, 이는 BMS가 마우스에 대한 타당한 운동 등급화 스케일인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 평가는 모든 분석된 군에 대해 2명의 맹검 관찰자에 의해 수행하였다.
간략하게, BMS는 운동 능력의 총 지표를 제공하고 운동 회복의 단계 및 운동의 특징을 결정하는 9-포인트 스케일이다. BMS 스코어는 각각의 군에서 10마리의 마우스에 대해 결정하였다. 척수 조직은 외상 후 24시간째에 취하였다. 조직은 손상의 조직학적 등급화 또는 염증, 세포 사멸 또는 자가포식 마커를 갖는 면역세포화학에 사용하였다.
실시예 a: 세포 생존율에 대한 화학식 I의 화합물의 세포독성 효과 및 시스플라틴 및 에토포시드와의 그의 상승작용적 활성의 분석.
세포 증식을 억제하는 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해, 세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 48 및 72시간 동안 처리하였다. 처리 후에 MTT 검정 및 트리판 블루 검정을 수행하였다.
하기 열거된 여러 화합물은 300 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다:
2-브로모-N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)벤젠술폰아미드
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
2-브로모-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤젠술폰아미드
2-아이오도-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
3-(1-(6-((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄-1-아민
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산-1-아민
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)우레아
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1-아민
2-브로모-N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)벤젠술폰아미드
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
3-(1-(6-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(8-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(4-(([1,1'-비페닐]-2-일옥시)메틸)페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(3-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)프로필)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(3-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로필)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
시스플라틴 및 에토포시드의 세포독성 효과를 강화시키는 각각의 화합물의 능력을 평가하기 위해, 세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 세포독성에 대한 관련 효과를 갖지 않았던 농도로 48 및 72시간 동안 처리하고, 시스플라틴 및 에토포시드의 용량-반응 곡선을 수행하였다. 처리 후에 MTT 검정 및 트리판 블루 검정을 수행하였다.
하기 열거된 여러 화합물은 시스플라틴 및 에토포시드 둘 다의 IC50을 적어도 10배 이동시켰다:
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
기재된 화합물의 세포독성 효과를 강화시키는 자가포식 억제제의 능력을 평가하기 위해, 세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 클로로퀸 (1 μM)으로 24, 48 및 72시간 동안 처리하고, 용량-반응 곡선을 수행하였다. 처리 후에 MTT 검정 및 트리판 블루 검정을 수행하였다.
하기 열거된 여러 화합물은 세포 사멸 (IC50은 처리의 처음 24시간 내에 수득되었음) 및 48 및 72시간에서 IC50에 대해 적어도 10배의 이동을 나타내었다:
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 b: NAMPT 활성에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 특성의 간접 분석
NAMPT 활성을 억제하는 일부 화합물의 능력을 평가하기 위해, 세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고, 처리의 24시간 후에 총 세포 NAD(P)를 사이클링 검정을 사용하여 측정하였다.
하기 열거된 여러 화합물은 300 nM 미만의 농도에서 NAD 수준을 감소시킬 수 있었다:
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 c: NAMPT의 직접 억제의 평가
하기 열거된 여러 화합물은 사이클링 검정으로 평가된 바와 같이 NAMPT의 효소적 활성을 억제할 수 있었다:
3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
실시예 d: 화학식 I의 화합물의 신경보호 활성의 평가
상기 기재된 바와 같이, 수컷 성체 CD1 마우스의 척수를 클립 압축 기술에 의해 손상시키고, 화학식 I의 화합물을 투여하고, 운동 기능을 평가하였다.
하기 열거된 시험된 단일 화합물을 손상으로부터 부분적으로 보호하고, 부분적인 운동 회복을 유도할 수 있었다:
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘.
실시예 e: 화학식 I의 화합물의 항염증 활성의 평가
상기 기재된 바와 같이, DNBS- 또는 덱스트란 처리된 동물의 결장은 결장염의 유도 후에 제거하였다. 화학식 I의 화합물을 복강내로 (i.p.) 투여하였다.
하기 열거된 화합물은 육안 손상 스코어에 의해 평가된 바와 같이 20mg/Kg 내지 500 mg/Kg의 용량에서 DNBS- 및 덱스트란-유발 결장염 둘 다로부터 보호할 수 있었다:
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘;
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드;
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산.
게다가, 20mg/Kg 내지 500 mg/Kg의 용량에서 i.p. 제공된 하기 열거된 화합물은, 결장염이 유발되었지만 처리되지 않은 것인 마우스와 비교하여, DNBS-처리된 마우스의 결장에서 TNF알파, VEGF, MPO, 및 NAMPT, 염증의 모든 지수를 감소시킬 수 있었다:
3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘;
N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드;
2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산.
문헌 [J. Med. Chem. 2010, 53, 616-623]의 화합물 8과 비교하여 선택된 화학식 I의 화합물의 래트 및 인간 간 마이크로솜과의 마이크로솜 안정성.
수컷 위스타(Wistar) 래트 간 마이크로솜 (RLM) (단백질 농도: 오무라(Omura) 및 사토(Sato) 방법을 사용하여 결정된 25 mg/ml, 총 P450: 0.64 nmol/mg 단백질)을 이 연구 전반에 걸쳐 사용하고 내부 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 동결보존된 풀링된 인간 간 마이크로솜 (HLM) (풀링된 혼합된 성별, 10개의 개별 공여자, 단백질 농도: 20 mg/ml, 총 P450: 0.36 nmol/mg)을 BD 겐테스트(BD Gentest)™ (매사추세츠주 워번)로부터 구입하고, 이 연구 전반에 걸쳐 사용하였다.
표준 인큐베이션 혼합물 (1 ml 최종 부피)은 아세토니트릴 10 μl (총 부피의 1%) 및 50 μM 기질 화합물을 함유하는 50 mM 트리스 (트리스[히드록시메틸]아미노메탄) 완충제 (pH 7.4) 중에서 수행하였다. 혼합물의 예비-평형 후에, 적절한 부피의 RLM 또는 HLM 현탁액을 첨가하여 1.0 mg/mL의 최종 단백질 농도를 수득하였다. 혼합물을 37℃에서 60분 동안 진탕시켰다. 대조군 인큐베이션은 마이크로솜 없이 수행하였다. 각각의 인큐베이션은 1 ml 빙냉 아세토니트릴의 첨가에 의해 정지시키고, 볼텍싱하고, 11,000 r.p.m.에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 LC-DAD-UV 및 LC-ESI-MS 시스템에 의해 분석하여 대사 안정성 (% 기질 잔류물) 및 대사물의 구조 각각을 결정하였다 (표 1).
LC-DAD-UV 및 LC-ESI-MS 분석.
2개의 LC-10AD Vp 모듈 펌프, SLC-10A Vp 시스템 제어기, SIL-10AD Vp 오토샘플러, 및 DGU-14-A 온-라인 탈기기로 이루어진 시마즈(Shimadzu) HPLC 시스템 (시마즈, 일본 교토)을 분석을 위해 사용하였다. 크로마토그래피 분리는 C18 세큐리티가드(SecurityGuard) (페노메넥스 에스알엘(Phenomenex srl), 이탈리아 카스텔 볼로그네제)에 의해 보호된 고정상으로서의 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2) 150 x 4.6 mm (5 μm) (페노메넥스 에스알엘, 이탈리아 카스텔 볼로그네제) 상에서 수행하였다. SPD-M10Avp 포토다이오드 어레이 검출기를 분석물을 검출하는데 사용하였다. LC-솔루션 1.24 소프트웨어를 크로마토그램을 진행하는데 사용하였다. 인큐베이션으로부터 수득한 상청액의 분취물 (20 μL)을 HPLC 시스템 상에 주입하고, A: 0.5% 포름산 용액, B: 아세토니트릴/메탄올 8:2로 이루어진 이동상 (유량 1.0 mL/분)으로 용리시켰다. 사원 펌프, 서베이어(Surveyor) AS 오토샘플러, 서베이어 포토다이오드 어레이 검출기 및 진공 탈기기가 구비된 써모 피니간(Thermo Finnigan) LCQ 데카 XP 플러스 시스템을 LC/MS 분석 (써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation), 매사추세츠주 월섬)을 위해 사용하였다. 모든 크로마토그래피 분리는 C18 세큐리티가드 (페노메넥스 에스알엘, 이탈리아 카스텔 볼로그네제)에 의해 보호된 고정상으로서의 페노메넥스 루나 C18(2)150 x 2 mm (4 μm) (35℃에서 유지함) 상에서 수행하였다. 인큐베이션으로부터 수득한 상청액의 분취물 (2.0 μl)을 시스템 상에 주입하고, A: 0.2% 포름산 용액, B: 아세토니트릴/메탄올 8:2로 이루어진 이동상 (유량 0.2 ml/분)으로 용리시켰다. 용출물을 전기분무 이온 공급원 (ESI) 및 MS에 주입하고, 엑스칼리버(Xcalibur)® 소프트웨어를 사용하여 MSn 스펙트럼을 얻고 처리하였다. 이온 트랩 질량 분광계에 대한 작동 조건은 다음과 같았다: 양성 모드, 스프레이 전압, 5.30 kV; 소스 전류, 80 μA; 모세관 온도, 350℃; 모세관 전압, 21.00 V; 튜브 렌즈 오프셋, 15.00 V; 다중극자 1 오프셋, -5.75 V; 다중극자 2 오프셋, -9.00 V; 시스 기체 흐름 (N2), 55 보조 유닛.
<표 2> 래트 간 마이크로솜 (RLM) 또는 인간 간 마이크로솜 (HLM)의 존재 하의 가수분해 안정성
Figure pct00227
Figure pct00228
자연적으로, 본 발명의 원리는 동일하게 유지되고, 구성 및 실시양태의 세부사항은 순수하게 예로서 기재되고 예시된 것들과 관련하여 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 폭넓게 변경될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는, 수화물, 용매화물 또는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00229

    상기 식에서,
    X는 (CH2)n이고;
    Y는 (CH2)m, 파라 치환된 페닐로부터 선택되고;
    Z는 (CH2)p이고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    m은 1 내지 8의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하기 기:
    Figure pct00230

    로부터 선택되고;
    B는 Br, Cl, I, F, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, B가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로부터 선택되는 경우에, 1개 이상의 치환기가 독립적으로 할로겐 원자, 테트라졸, -COOH, -OH, -NH2, -COOR1, -NO2, -CF3, -OCF3, -CN, -OR1, -CONH2, -CONHR1, -CONR1R2, -NHR1, -NHCOR1, -NHSO2R1, -SO2NHR1, Ar1, -R3으로부터 선택되고;
    여기서
    R1 및 R2가 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -H, 직쇄형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, Ar2, Ar3으로부터 선택되고;
    R3이 직쇄형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Ar1, Ar2 및 Ar3이 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar, Ar1, Ar2 및 Ar3 기 중 어느 것이, 존재하는 경우에, 독립적으로 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 피롤, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 나프탈렌, 인돌, 1H-인다졸, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 또는 카르바졸로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 기 중 어느 것이, 존재하는 경우에, 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, n-펜틸, n-헥실; n-헵틸, n-옥틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-브로모-N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)벤젠술폰아미드
    N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
    2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
    2'-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
    2-브로모-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤젠술폰아미드
    2-아이오도-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
    N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
    2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
    3-(2-((6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)옥시)페닐)피리딘
    2-(피리딘-3-일)-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)벤즈아미드
    3-(1-(8-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    3-(1-(7-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    3-(1-(6-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    N-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    2'-((7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)카르바모일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
    3-(1-(6-((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    2'-메틸-N-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵탄-1-아민
    N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥산-1-아민
    1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)우레아
    1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)우레아
    6-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
    8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
    7-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
    1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)우레아
    N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥탄-1-아민
    2-브로모-N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)벤젠술폰아미드
    N-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
    3-(1-(6-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    3-(1-(7-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헵틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    3-(1-(8-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)옥틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    N-(4-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    3-(1-(4-(2-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    3-(1-(4-(([1,1'-비페닐]-2-일옥시)메틸)페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    N-(4-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)페닐)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    3-(1-(4-(3-([1,1'-비페닐]-2-일옥시)프로필)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    N-(3-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로필)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
    1-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)우레아
    3-(1-(4-(2-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘
    4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸 [1,1'-비페닐]-2-일카르바메이트
    N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)에탄-1-아민
    2-브로모-N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)벤젠술폰아미드
    N-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페네틸)-[1,1'-비페닐]-2-술폰아미드
    로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 홍반성 루푸스, 건선, 류마티스 관절염, 크론병, 자가면역 뇌염, 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 궤양성 결장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 아나필락시스, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 허혈성 질환 및 아테롬성동맥경화증, 급성 폐 손상, 척수 손상 및 패혈증으로부터 선택된 급성 및/또는 만성 염증 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 비만 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된 대사-연관 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 외상성 척수 손상으로부터 선택된 손상에 의해 결정되는 뉴런 변성의 예방에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 고형 종양은 바람직하게는 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 결장암, 췌장 선암종, 흑색종, 및 신경모세포종으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 종양의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 액상 종양은 바람직하게는 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  14. 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 항암제를 포함하는 제품.
  15. 제14항에 있어서, 항암제가 DNA-알킬화제, DNA 삽입제 및 토포이소머라제 억제제로부터 선택되는 것인 제품.
  16. 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 자가포식 억제제를 포함하는 제품.
  17. 암 또는 급성 또는 만성 염증성 질환을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 면역조절 약물 또는 항염증 약물을 포함하는 제품.
  18. 제16항에 있어서, 자가포식 억제제가 클로로퀸, 히드록시클로로퀸 및 그의 유사체, 및 PI3K 조절제, 예컨대 GDC-0941 및 PI103으로부터 선택되는 것인 제품.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153020A (zh) * 2015-07-20 2015-12-16 湖南华腾制药有限公司 一种芳香叠氮化合物的制备方法
MX2019003887A (es) 2016-10-03 2019-11-18 Sigilon Therapeutics Inc Compuestos, dispositivos y usos de los mismos.
KR20230144096A (ko) 2016-10-18 2023-10-13 씨젠 인크. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 구제 경로 저해제의 표적화된 전달
KR20190141181A (ko) 2017-04-27 2019-12-23 시애틀 지네틱스, 인크. 사차화된 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 구제 경로 억제제 콘쥬게이트
US12162994B2 (en) 2018-03-02 2024-12-10 Sigilon Therapeutics, Inc. Biocompatible hydrogel capsules and process for preparing same
AU2019248516B2 (en) 2018-04-04 2025-05-08 Sigilon Therapeutics, Inc. Implantable particles and related methods
WO2020089841A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Garcia Joe G N Biomarkers and methods of use for radiation-induced lung injury

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