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CN107205951A - 新型药物组合物 - Google Patents

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CN107205951A
CN107205951A CN201680005742.0A CN201680005742A CN107205951A CN 107205951 A CN107205951 A CN 107205951A CN 201680005742 A CN201680005742 A CN 201680005742A CN 107205951 A CN107205951 A CN 107205951A
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Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Bio Synectics Inc
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Abstract

本文公开了一种药物组合物，其包含阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐；至少一种选自具有14至18个碳原子的脂肪酸和具有14至18个碳原子的脂肪醇的烃衍生物；和至少一种选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的表面活性剂。本公开的药物组合物可释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐以有效发挥药物功效，并且可溶解在禁食状态模拟胃肠液中，使得它可用于研究阿瑞吡坦的体内药代动力学行为。

Description

新型药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型药物组合物，更具体地，本发明涉及一种从其中有效释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐的药物组合物。
背景技术
充当速激肽受体拮抗剂，阿瑞吡坦用作用于治疗和预防恶心和呕吐的药物。
此外，有人提出速激肽受体拮抗剂可用于治疗焦虑、抑郁、焦虑相关疾病、心境恶劣障碍、慢性阻塞性气道疾病、超敏性疾病、血管痉挛性疾病、纤维化和胶原性疾病(美国专利号5,719,147)。
然而，由于它的低溶解度，阿瑞吡坦难以进行配制，因此研究已经针对该问题的解决方案。
例如，在抗絮凝剂的存在下通过湿磨法制备具有改善的生物利用度的阿瑞吡坦纳米颗粒，并且以Emend的品牌名称销售阿瑞吡坦纳米颗粒的制剂(美国专利号5,145,684和8,258,132)。
然而，这种常规技术的制剂具有工艺复杂性、污染可能性、与药物稳定性不佳有关的顾虑以及低效力的问题。
同时，关于不受饮食影响的药物的体内药代动力学的研究需要在饭前溶解药物(例如，pH为4.0的禁食状态模拟胃肠液)，然而在先前的任何研究中都未发现阿瑞吡坦在禁食状态模拟胃肠液中的溶解。
[相关技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)美国专利号5,719,147，权利要求书
(专利文献2)美国专利号5,145,684，权利要求书
(专利文献3)美国专利号8,258,132，权利要求书
发明内容
本公开的目的是提供一种新型药物组合物，其即使在禁食状态模拟胃肠液中也能有效地释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
本发明的目的不局限于上述那些内容，并且本领域技术人员从下面的描述中可清楚地理解本发明的其它目的、优点和特征。
问题的解决方案
根据其一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐；至少一种选自具有14至18个碳原子的脂肪酸和具有14至18个碳原子的脂肪醇的烃衍生物；和至少一种选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的表面活性剂。
聚氧乙烯型非离子表面活性剂可以选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，烃衍生物和表面活性剂各自可以0.01至500重量份的量包含在药物组合物中。
表面活性剂可以是颗粒制剂形式。
烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐都可以是颗粒制剂形式。
在药物组合物中，烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐都可以是固体分散体形式。
药物组合物可以是药物制剂形式。
在这方面中，药物制剂可以是胶囊剂或片剂。
胶囊剂在其中可以包含颗粒形式的表面活性剂，以及固体分散体形式的烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
胶囊剂在其中可以包含颗粒形式的表面活性剂，以及颗粒形式的烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
脂肪酸可以选自肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸(sapienic acid)、油酸、反油酸(elaidic acid)、异油酸、亚油酸、反亚麻酸(linoelaidic acid)、α-亚麻酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸中的至少一种。
脂肪醇可以选自肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、棕榈油醇(palmitoleyl alcohol)、十七烷醇、硬酯醇、异硬脂醇、反油醇(elaidyl alcohol)、油醇、亚油醇(linoleylalcohol)、反亚油醇(elaidolinoleyl alcohol)、亚麻醇、反亚麻醇(elaidolinolenylalcohol)、蓖麻油醇和鲸蜡硬脂醇中的至少一种。
聚氧乙烯型非离子表面活性剂可以选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
发明的有益效果
在禁食状态模拟胃肠液中以及在喂食状态胃肠液中释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，本发明的药物组合物保证有效的药物功效，并且可用于阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐的体内药代动力学。
附图说明
图1是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂相对于作为溶解介质的水的溶解测试结果的图表；
图2是显示比较实施例1至6的制剂相对于作为溶解介质的水的溶解测试结果的图表；
图3是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂相对于pH为6.8的溶解介质的溶解测试结果的图表；
图4是显示比较实施例1至6的制剂相对于pH为6.8的溶解介质的溶解测试结果的图表；
图5是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂相对于pH为4.0的溶解介质的溶解测试结果的图表；
图6是显示比较实施例1至6的制剂相对于pH为4.0的溶解介质的溶解测试结果的图表；和
图7是显示口服施用实施例2和比较实施例1的胶囊后的血浆浓度随时间变化的图表。
具体实施方式
参照实施方案以及下面描述的附图，本发明的优点和特征以及本发明实现这些优点和特征的方法将是明显的。同时，应当理解，本说明书并不旨在将本发明局限于这些示例性实施方案。相反，本发明旨在不仅包括示例性实施方案，而且包括可包括在由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的各种替代方案、修改、等同方案和其它实施方案。
如本文所用，术语“阿瑞吡坦”旨在包括游离碱形式的阿瑞吡坦，并且可由以下化学式I表示。
[化学式I]
如本文所用，术语“禁食状态模拟胃肠液”旨在包括模拟胃和/或小肠的禁食状态的pH为1.2、4.0和/或6.8的水和/或缓冲溶液。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物可包含阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐、烃衍生物和表面活性剂。
为了在本公开中使用，阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐可以是市售的(Cas号：170729-80-3)，或者可使用本领域熟知的方法制备。例如，可使用美国专利号5,719,147、5,145,684和8,258,132中公开的方法中的一种或其修改制备它。
烃衍生物可选自具有14至18个碳原子的脂肪酸、具有14至18个碳原子的脂肪醇及它们的组合。
具有14至18个碳原子的脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚麻酸、α-亚麻酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和/或硬脂酸，优选的是肉豆蔻酸和/或硬脂酸可属于这种脂肪酸的范围内。
对于具有14至18个碳原子的脂肪酸醇，它的实例包括肉豆蔻醇(1-十四烷醇)、十五烷醇(1-十五烷醇、十五烷醇)、鲸蜡醇(1-十六烷醇)、棕榈油醇(顺-9-十六碳烯-1-醇)、十七烷醇(1-正-十七烷醇、十七烷醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、异硬脂醇(16-甲基十七烷-1-醇)、反油醇(9E-十八碳烯-1-醇)、油醇(顺式-9-十八碳烯-1-醇)、亚油醇(9Z,12Z-十八碳二烯-1-醇)、反亚油醇(9E,12E-十八碳二烯-1-醇)、亚麻醇(9Z,12Z,15Z-十八碳三烯-1-醇)、反亚麻醇(9E,12E,15E-十八碳三烯-1-醇)、蓖麻油醇(12-羟基-9-十八碳烯-1-醇)和/或鲸蜡硬脂醇，优选为肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇和/或鲸蜡硬脂醇。
可使用选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯中的至少一种作为可用于本公开的表面活性剂。
聚氧乙烯型非离子表面活性剂意指具有聚氧乙烯作为非离子性亲水基团的表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种。
对于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可列举聚山梨醇酯20-85。详细地，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可以选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯85中的至少一种。
聚氧乙烯烷基醚的实例包括Cetomacrol 1000、聚氧乙烯6鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯25鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯2鲸蜡醚、聚氧乙烯10鲸蜡醚、聚氧乙烯20鲸蜡醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2油烯基醚、聚氧乙烯10油烯基醚，聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯2硬脂醚、聚氧乙烯10硬脂醚、聚氧乙烯20硬脂醚和/或聚氧乙烯100硬脂醚。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物可选自聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯100蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油、聚氧乙烯200氢化蓖麻油及它们的组合。
优选地，表面活性剂可以是聚山梨醇酯60和/或聚山梨醇酯80。
在一些实施方案中，基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，药物组合物可包含0.01-500重量份的量的烃衍生物和0.01-500重量份的量的表面活性剂。在特定的实施方案中，基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，可使用0.01-100重量份的烃衍生物和0.01-100重量份的表面活性剂。当以小于下限的量使用烃衍生物或表面活性剂时，阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐可能释放不足，同时当以大于上限的量使用烃衍生物或表面活性剂时，所述药物组合物难以配制成片剂或胶囊剂。
药物组合物可以是终产物或半产物的形式。
此外，可通过简单地混合阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐、烃衍生物和表面活性剂，通过混合各成分的相应的制剂，或通过在将至少一种成分配制成制剂后混合各成分获得药物组合物。
例如，可将表面活性剂配制成颗粒。就这一点而言，也可将烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐配制成颗粒。或者，可将烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐配制成固体分散体。
当在混合之前配制一种或多种成分时，可容易地制备药物组合物，并且可更有效地释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
根据一些实施方案，药物组合物可以是药物制剂本身，例如片剂、胶囊剂等。
例如，通过将配制成颗粒的表面活性剂、烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐配制成固体分散体，并将颗粒连同固体分散体装载到胶囊中可容易地获得显示改善的释放效应的胶囊制剂。
在替代的实施方案中，可通过将表面活性剂配制成颗粒，并将烃衍生物和阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐配制成颗粒以及将所有颗粒装载到胶囊中获得胶囊制剂。
为了方便配制，药物组合物还可包含亲水性聚合物和/或糖醇作为用于增强阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐的释放的添加剂。此外，药物组合物还可包含可用于配制成片剂或胶囊剂和/或润滑剂的添加剂。
亲水性聚合物可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC,Shin-Etsu)、羟丙基纤维素(HPC,Shin-Etsu)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,BASF)、聚乙烯醇(PVA,Nippon Gohsei)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇聚乙烯醇酯(品牌名称：Kollicoat IR，BASF)、糊精(Chemos)、环糊精(CyD,ISP)和麦芽糖糊精(品牌名称：Glucidex,Roquette)中的至少一种。优选的可能是羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。可单独地或以组合形式使用亲水性聚合物，并且基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，可以1至1,000重量份的量且优选以10至500重量份的量包含。当以低于下限的量使用时，不能将亲水性与阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐均匀混合或组合，或者当它的量超过上限时，可能使口服施用困难。
糖醇的实例包括甘露醇、山梨糖醇、甘露糖和/或木糖醇，优选为甘露醇。可单独地或以组合形式使用糖醇，并且基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，可以1至1,000重量份的量且优选以10至500重量份的量添加。在低于下限的量时，不能容易地处理糖醇，并且大于上限的量使药物组合物的口服施用困难。
可通过在辊下压挤成分的混合物，或通过湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结或挤出来实现成分的制粒。
此外，可使用溶剂蒸发法或共熔方法制备固体分散体。
根据本公开的一些实施方案，药物组合物可以是阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐、烃衍生物和表面活性剂的简单混合物，或者可通过将成分的粉末或颗粒加上诸如崩解剂、赋形剂、润滑剂等的药学上可接受的添加剂装载到胶囊中或通过压缩粉末或颗粒将该药物组合物制备成硬胶囊或片剂。如果需要，可使用典型的方法将药物组合物包衣。
关于本领域已知的其它配制方法，可参考雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceutical Science)(最新版)，Mack Publishing Company，Easton PA。
因此，本公开的药物组合物可被配制成适用于治疗或预防呕吐、抑郁、焦虑相关障碍等的制剂。
可以本领域技术人员已知的量施用活性成分阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，并且对于成人它的单剂量可以在80至125mg的范围内。
可通过以下实施例来获得对本发明的更好理解，阐述这些实施例是为了说明但不能解释为限制本发明。以下实施例、比较实施例和测试实施例中使用的材料选自最佳品质的市售商品。
实施例1：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表1]
成分 含量(mg/C)
阿瑞吡坦，游离碱 125
羟丙基甲基纤维素 37.5
甘露醇 150
肉豆蔻醇 12.5
Crillet 3 12.5
交联羧甲纤维素钠 5
交聚维酮 10
总计 352.5
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表1中。
在搅拌时将聚山梨醇酯60(Crillet 3,CRODA Inc)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器(SM-1,Sejong,Republic of Korea)，将聚山梨醇酯60溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表1中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例2：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表2]
成分 含量(mg/C)
阿瑞吡坦，游离碱 125
羟丙基甲基纤维素 37.5
泊咯沙姆 12.5
甘露醇 149.3
肉豆蔻醇 0.7
聚山梨醇酯80 12.5
交联羧甲纤维素钠 5
交聚维酮 10
总计 352.5
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表2中。
在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表2中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例3：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表3]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表3中。
在搅拌时将聚氧乙烯10油烯基醚(SIGMA-ALDRICH)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚氧乙烯10油烯基醚溶液。使用高速混合器，将聚氧乙烯10油烯基醚溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表3中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例4：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表4]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表4中。
在搅拌时将聚氧乙烯60氢化蓖麻油(HCO-60,CRODA Inc)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚氧乙烯60氢化蓖麻油溶液。使用高速混合器，将聚氧乙烯60氢化蓖麻油溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表4中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例5：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表5]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表5中。
在搅拌下，将蔗糖脂肪酸酯(糖酯1570，Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到蔗糖脂肪酸酯溶液。使用高速混合器，将蔗糖脂肪酸酯溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表5中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例6：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表6]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表6中。
在搅拌时将聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Solutol HS，BSAF)加入到乙醇(每个胶囊20uL)中，得到聚乙二醇15羟基硬脂酸酯溶液。使用高速混合器，将聚乙二醇15羟基硬脂酸酯溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表6中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例7：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表7]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表7中。
在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表7中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
[表8]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表8中。
在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表8中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例9：包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊
[表9]
制备包含阿瑞吡坦混合物的硬胶囊，其中的成分和含量列于表9中。
在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表9中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例10：包含阿瑞吡坦固体分散体的硬胶囊
[表10]
制备包含阿瑞吡坦固体分散体的硬胶囊，其中的成分和含量列于表10中。
在热板上的容器中将阿瑞吡坦和肉豆蔻醇加入到乙醇(每个胶囊5mL)中，并在40℃下搅拌，得到阿瑞吡坦溶液。
单独地，将羟丙基甲基纤维素和甘露醇(30mg/胶囊)在水(每个胶囊10mL)中搅拌，得到羟丙基甲基纤维素溶液。
然后，将阿瑞吡坦溶液和羟丙基甲基纤维素溶液均匀混合到透明喷雾干燥溶液中。使用喷雾干燥器(B-191，Buchi，Switzerland)，将喷雾干燥溶液喷雾干燥，得到固体分散体。对于入口温度，将喷雾干燥条件设定为95℃，并将出口温度设定为50℃。
同时，在搅拌时将聚山梨醇酯60(Crillet 3,CRODA Inc)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯60溶液加入到甘露醇(每个胶囊120mg)中并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒和固体分散体与表10中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例11：包含阿瑞吡坦颗粒的硬胶囊
[表11]
制备包含阿瑞吡坦颗粒的硬胶囊，其中的成分和含量列于表11中。
在热板上的容器中将肉豆蔻醇加入到乙醇(每个胶囊5mL)中，并在40℃下搅拌，得到肉豆蔻醇溶液。
使用高速混合器(SM-1,Sejong,Korea)将阿瑞吡坦、羟丙基甲基纤维素和甘露醇(30mg/胶囊)的预混合物与肉豆蔻醇溶液一起进行湿法制粒，并干燥。将由此获得的干燥颗粒通过筛网筛分以制备阿瑞吡坦颗粒。
同时，在搅拌时将聚山梨醇酯60(Crillet 3,CRODA Inc)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯60溶液加入到甘露醇(每个胶囊120mg)中并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分以制备聚山梨醇酯60颗粒。
然后，将阿瑞吡坦颗粒和聚山梨醇酯60颗粒与表11中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
实施例12：包含阿瑞吡坦固体分散体的硬胶囊
[表12]
制备包含阿瑞吡坦固体分散体的硬胶囊，其中的成分和含量列于表12中。
在热板上的容器中将阿瑞吡坦和肉豆蔻醇加入到乙醇(每个胶囊5mL)中，并在40℃下搅拌，得到阿瑞吡坦溶液。
单独地，将羟丙基甲基纤维素和甘露醇(30mg/胶囊)在水(每个胶囊10mL)中搅拌，得到羟丙基甲基纤维素溶液。
然后，将阿瑞吡坦溶液和羟丙基甲基纤维素溶液均匀混合到澄清喷雾干燥溶液中。使用喷雾干燥器(B-191，Buchi，Switzerland)，将喷雾干燥溶液喷雾干燥，得到固体分散体。对于入口温度，将喷雾干燥条件设定为95℃，并将出口温度设定为50℃。
同时，在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液加入到甘露醇(每个胶囊120mg)中并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒和固体分散体与表12中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
比较实施例1：市售的口服制剂
制备包含125mg的阿瑞吡坦的Emend 125mg胶囊(MSD,Korea)。
比较实施例2：包含阿瑞吡坦和SLS表面活性剂的硬胶囊
[表13]
制备包含阿瑞吡坦和SLS作为表面活性剂的硬胶囊，其中的成分和含量列于表13中。
在搅拌时将十二烷基硫酸钠(SLS)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到SLS溶液。使用高速混合器，将SLS溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表13中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
比较实施例3：包含阿瑞吡坦和SLS表面活性剂的硬胶囊
[表14]
制备包含阿瑞吡坦和SLS作为表面活性剂的硬胶囊，其中的成分和含量列于表14中。
在搅拌时将十二烷基硫酸钠(SLS)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到SLS溶液。使用高速混合器，将SLS溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表14中列出的其它成分混合，并将293mg的包含80mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
比较实施例4：包含阿瑞吡坦和SLS表面活性剂的硬胶囊
[表15]
制备包含阿瑞吡坦和SLS作为表面活性剂的硬胶囊，其中的成分和含量列于表15中。
在搅拌时将十二烷基硫酸钠(SLS)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到SLS溶液。使用高速混合器，将SLS溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。将由此获得的干燥颗粒与表15中列出的其它成分混合，并将293mg的包含80mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
比较实施例5：包含阿瑞吡坦和不含烃衍生物的硬胶囊
[表16]
制备不含烃衍生物的包含阿瑞吡坦的硬胶囊，其中成分和含量列于表16中。
在搅拌时将聚山梨醇酯60(Crillet 3,CRODA Inc)加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯60溶液与甘露醇混合并制粒。将颗粒干燥，并通过筛网筛分。
将由此获得的干燥聚山梨醇酯60颗粒与表16中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
比较实施例6：包含阿瑞吡坦和不含烃衍生物的硬胶囊
[表17]
制备不含烃衍生物的包含阿瑞吡坦的硬胶囊，其中成分和含量列于表17中。
在搅拌时将聚山梨醇酯80加入到乙醇(每个胶囊20μL)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，将聚山梨醇酯80溶液与甘露醇混合并制粒。将由此获得的聚山梨醇酯80颗粒干燥，并通过筛网筛分。
将干燥聚山梨醇酯80颗粒与表17中列出的其它成分混合，并将352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/胶囊的颗粒混合物装载到硬胶囊中，如在韩国药典用于制剂的总则的胶囊部分中所述的。
测试实施例1：溶解测试
测试实施例和比较实施例中制备的制剂的溶解。作为溶解测试的溶解介质，使用水、2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液，pH 4.0的水和pH 6.8的水。在溶解开始后以固定的时间间隔采集样品，并通过HPLC分析。峰面积说明溶解的阿瑞吡坦的量。更多细节如下。
溶解测试仪：Vankel VK-7020S
溶解介质1：2.2％的十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液900mL
溶解介质2：纯化水900mL
溶解介质3：水(pH 6.8)900mL
向250mL的0.2mol/L的磷酸二氢钾加入118mL的0.2mol/L的氢氧化钠，然后加入水以形成总共900mL。
溶解介质4：醋酸盐缓冲液(pH 4.0)900mL
以41:9的比例将0.05mol/L的醋酸与0.05mol/L的醋酸钠混合，得到pH 4.0的缓冲液。
转速：对于2.2％的SLS水溶液为100rpm
对于除2.2％的SLS水溶液之外为50rpm
分析：HPLC
检测器：UV吸收光谱仪(波长210nm)
柱：Capcell Pak C18(4.6X250mm,5um)
柱温：35℃
流动相：将1L的水加入1ml的磷酸，搅拌，并与1L的乙腈均匀混合。
流速：1.5mL/min
溶解测试结果给出在表18和图1至6中。
表18总结了当将比较实施例1和实施例1至12的制剂溶解在2.2％的十二烷基硫酸钠水溶液中时的溶解测试结果。
[表18]
如表18所示，实施例1至12的制剂显示溶解速率高达或高于比较实施例1的市售口服制剂的溶解速率。
图1是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂对作为溶解介质的水的溶解测试结果的图表，且图2是显示比较实施例1至6的制剂对作为溶解介质的水的溶解测试结果的图表。
从图1和图2的数据可以理解，观察到实施例1至12的制剂在作为溶解介质的水中以高达或高于比较实施例1的市售口服制剂的溶解速率释放活性成分。使用不同于实施例1至6中使用的或不含烃衍生物的表面活性剂的比较实施例2至6的制剂不能表现出对作为溶解介质的水的高溶解速率。
此外，图3是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂对pH为6.8的溶解介质的溶解测试结果的图表，且图4是显示比较实施例1至6的制剂对pH为6.8的溶解介质的溶解测试结果的图表。
由图3和图4可以看出，实施例1至12的制剂对pH为6.8的禁食状态模拟胃肠液显示出高溶解速率，而比较实施例1至6的制剂几乎不释放阿瑞吡坦。
此外，图5是显示实施例1至12和比较实施例1的制剂对pH为4.0的溶解介质的溶解测试结果的图表，且图6是显示比较实施例1至6的制剂对pH为4.0的溶解介质的溶解测试结果的图表。
对于pH为4.0的溶解介质，如图5和图6所示，实施例1至12的制剂的溶解速率优于比较实施例1至6的溶解速率。
从测试实施1中得到的数据可以理解，本公开的药物组合物可针对各种溶解介质特别地甚至在pH为6.8的禁食状态模拟胃肠液中有效地释放阿瑞吡坦。
测试实施例2：药代动力学(PK)测试
对作为测试药物的实施例2的胶囊进行药代动力学测试，将比较实施例1的胶囊用作对照。
将14名男性成年人随机分为两组：第一组和第二组。将实施例2的胶囊施用于第一组，同时将比较实施例1的胶囊施用于第二组。第二天，将实施例2和比较实施例1的胶囊分别施用于第二组和第一组。每日口服施用一次一粒胶囊。
随时间采集血样，并测定阿瑞吡坦浓度。从测量中，构建时间-浓度曲线，获得AUC(曲线下面积)和Cmax(最大血浆浓度)。
结果总结在表19中，并在图7中描绘。
[表19]
图7是显示口服施用实施例2和比较实施例1的胶囊后的血浆浓度随时间变化的图表。
如表19和图7所示，实施例2的制剂的AUC和Cmax与市售口服制剂几乎相同。
因此，本公开的药物组合物可被有效地溶解，这产生有效的生物利用度。
综合起来，上述获得的数据表明，当根据本公开配制时，阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐可被有效释放以发挥它的药物功效，并且甚至可在禁食状态模拟胃肠液体下被充分溶解以提供关于体内药代动力学行为的信息。
工业适用性
如迄今所述，本公开的药物组合物可释放阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐以有效发挥药物功效，并且可溶解在禁食状态模拟胃肠液中，使得它可用于研究阿瑞吡坦的体内药代动力学行为。
本领域技术人员将理解，在不改变本发明的概念或基本特征的情况下，可以其它具体形式实现本发明。因此，仅为了说明的目的而提出上述这些实施方案，并且所述实施方案不限制本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改和变化。此外，这种修改和变化不应独立于本发明的技术理念或观点来理解。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其包含阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐；至少一种选自具有14至18个碳原子的脂肪酸和具有14至18个碳原子的脂肪醇的烃衍生物；和至少一种选自聚氧乙烯型非离子表面活性剂、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的表面活性剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中基于100重量份的阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，所述烃衍生物和所述表面活性剂各自以0.01至500重量份的量包含。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是颗粒剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述烃衍生物和所述阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐均为颗粒剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述烃衍生物和所述阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐均为固体分散体。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其在药物制剂中。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物制剂是胶囊剂或片剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述胶囊剂在其中包含颗粒形式的所述表面活性剂，以及固体分散体形式的所述烃衍生物和所述阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述胶囊剂在其中包含颗粒形式的所述表面活性剂，以及颗粒形式的所述烃衍生物和所述阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、杉皮酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚麻酸、α-亚麻酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸中的至少一种。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、棕榈油醇、十七烷醇、硬酯醇、异硬脂醇、反油醇、油醇、亚油醇、反亚油醇、亚麻醇、反亚麻醇、蓖麻油醇和鲸蜡硬脂醇中的至少一种。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109157516A (zh) * 2018-11-05 2019-01-08 天津双硕医药科技有限公司 一种西洛他唑口服固体药物组合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018115888A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of aprepitant
JP2019073445A (ja) * 2017-10-12 2019-05-16 日本化薬株式会社 アプレピタントを有効成分とする医薬組成物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006512409A (ja) * 2002-10-31 2006-04-13 ユーエムディー， インコーポレイテッド 薬物送達用治療組成物で被覆上皮に対するもの及びそれを介するもの
KR20080089659A (ko) * 2006-02-03 2008-10-07 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법
US20090209541A1 (en) * 2006-06-16 2009-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aprepitant compositions
US20110224147A1 (en) * 2008-08-01 2011-09-15 Relevare Aust. Pyt. Ltd. Methods and compositions
US8258132B2 (en) * 2001-12-10 2012-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145682A (en) 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US7939098B2 (en) 2002-05-23 2011-05-10 Femina Pharma Incorporated Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
US20110009362A1 (en) * 2008-02-27 2011-01-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
CN102379845A (zh) 2011-11-03 2012-03-21 南京优科生物医药有限公司 一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8258132B2 (en) * 2001-12-10 2012-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist
JP2006512409A (ja) * 2002-10-31 2006-04-13 ユーエムディー， インコーポレイテッド 薬物送達用治療組成物で被覆上皮に対するもの及びそれを介するもの
KR20080089659A (ko) * 2006-02-03 2008-10-07 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법
US20090209541A1 (en) * 2006-06-16 2009-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aprepitant compositions
US20110224147A1 (en) * 2008-08-01 2011-09-15 Relevare Aust. Pyt. Ltd. Methods and compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109157516A (zh) * 2018-11-05 2019-01-08 天津双硕医药科技有限公司 一种西洛他唑口服固体药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
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