CN102309476B

CN102309476B - 非诺贝特组合物

Info

Publication number: CN102309476B
Application number: CN201010219622.5A
Authority: CN
Inventors: 全东琴; 郭香; 王涛; 葛蔓
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2010-07-07
Filing date: 2010-07-07
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2030-07-07
Also published as: CN102309476A

Abstract

本发明涉及一种新颖的非诺贝特组合物。具体地，本发明涉及一种非诺贝特组合物，其包含i)有效量的非诺贝特、ii)油、iii)PVP、和iv)固体辅料，并且所述的组合物呈固体形式。本发明还涉及所述组合物的制备方法，包含所述组合物的药物制剂以及所述组合物在制备用于治疗和/或预防与血脂异常有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明组合物在表面活性剂的使用、生产操控性、贮存稳定性、服用方便性、热力学稳定性等方面具有有益的优点。

Description

非诺贝特组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新颖的非诺贝特组合物，以及制备所述组合物的方法和含有该非诺贝特组合物的药物制剂例如硬胶囊剂。

背景技术

许多药物的缺点是在含水介质中溶解性低、溶出度不足，导致在口服之后生物体内的生物利用度低。这样，需要服用的治疗剂量必须增加，以克服这一缺点。对于许多降血脂有效成分，如属于贝特类(fibrate)的有效成分更是如此。

非诺贝特，英文名：fenofibrate，化学名：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙脂，分子式C₂₀H₂₁ClO₄，分子量为：360.84。结构式如下：

非诺贝特是一种白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中极易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。非诺贝特的作用方式是激活过氧化酶体增殖物活化受体(PeroxisomeProliferator actuvated receptor a，PPARa)通过几种途径参与对脂质代谢的调节，包括抑制载脂蛋白CⅢ的合成，激活PPARa来减少甘油三脂合成和分泌，加速胆固醇的逆转运，加速富含甘油三酯的脂蛋白的分解代谢。1975年已有非诺贝特临床试验用药报告，至今应用甚广。非诺贝特是日前常用的一种安全有效的降血脂药。除调节血脂外，尚可调节白细胞脂质代谢的平衡，调节炎性细胞因子的产生。

非诺贝特是氯贝丁酯类的熟知的降血脂药物，其降脂作用明确，反复用药无蓄积作用，是一种安全有效的降血脂药。然而，非诺贝特属难溶性药物，溶出度差，并且存在肝脏的首过效应，从而导致生物利用度低。为了克服现有问题特别是吸收不足的问题针对非诺贝特的制剂研究包括口腔崩解片、固体分散体控释制剂、环糊精包合物、微粒化片剂和胶囊剂，为了取得最佳吸收效果，以往的非诺贝特制剂必须与食物同服。非诺贝特自微乳制剂有效提高了生物利用度，但存在药物稳定性，生产，储存等问题，同时大量的表面活性剂具有胃肠道刺激作用。虽然该药物的不同剂量形式(100和300mg，例如)有市售，但是这些形式往往导致有效成分的生物利用度低。事实上，由于非诺贝特在水中几乎不溶，所以药物的溶解为其吸收的限速步骤。目前普通制剂的口服剂量大，生物利用度低，且受饮食影响较大，并且经常因人而异。

为了改善非诺贝特的溶出特性和其生物利用度，从而降低所要求服用的剂量，增加其溶出度使其能达到接近100％的水平是非常有益的。EP-A-0330532公开了一种用于提高非诺贝特的生物利用度的方法。该专利描述了将非诺贝特与表面活性剂如十二烷基硫酸钠共微粒化，以提高非诺贝特的溶解性，由此增加其生物利用度。该专利说明：非诺贝特与固体表面活性剂共微粒化提高非诺贝特生物利用度的程度，比通过添加表面活性剂或通过仅微粒化非诺贝特或通过充分混合分别微粒化的非诺贝特与表面活性剂要大得多。虽然上述EP-A-0330532公开的方法教导人们获得较高生物利用度的制剂，然而其中使用的表面活性剂将会带来例如胃肠道刺激的问题。

高雪峰等(中国药剂学杂志，2007，Vol.5，No.6，p.288)公开了一种称为自乳化的液态非诺贝特制剂，其组成为非诺贝特、油酸乙酯、Tween 80、PEG 400(3.5∶35∶55∶10，w/w)，然而该文献中进一步指出“非离子表面活性剂毒性低，口服安全性好，但长期使用对胃肠道黏膜的刺激可能会引起黏膜渗透性的改变和对全身的慢性毒性，用作助乳化剂的醇也有一定的刺激性和药理活性”。中国专利申请200810167197.2公开了一种称为自微乳的液态非诺贝特制剂，其组成为非诺贝特、MCT、油酸、EL-35、1，2-丙二醇(5∶20∶20∶40∶20，w/w)，同样采用大量的表面活性剂，也存在着胃肠道刺激及毒性问题。另外需要说明的是，上述文献所制备的称为自乳化及自微乳的制剂，均为液体制剂，在制备、贮存、服用、液体制剂固有的热力学不稳定性等方面均不如固体制剂。

因此，提供一种固体的非诺贝特组合物，其具有至少一项以下优点：不用或少用表面活性剂、具有比现有产品在例如生物利用度方面更优的特征、比之于液体制剂具有至少一项更好的优点(例如生产操控性、贮存稳定性、服用方便性、热力学稳定性)，具有上述至少一个方面优点的新颖非诺贝特组合物是本领域技术人员期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一种新颖的呈固体的非诺贝特组合物，其具有至少一项以下优点：不用或少用表面活性剂、具有比现有产品在例如生物利用度方面更优的特征、比之于液体制剂具有至少一项更好的优点(例如生产操控性、贮存稳定性、服用方便性、热力学稳定性)。本发明人发现，使用油、PVP及其他辅料组合制备成的固态非诺贝特组合物，该组合物令人惊奇地具有上述至少一项优点。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述

为此，本发明第一方面提供一种非诺贝特组合物，其包含i)有效量的非诺贝特、ii)油、iii)PVP、和iv)固体辅料，并且所述的组合物呈固体形式。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其包含

非诺贝特 1重量份，

油 1-100重量份，

PVP 0.1-30重量份，

固体辅料 1-150重量份。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其包含

非诺贝特 1重量份，

油 1-80重量份，

PVP 0.2-20重量份，

固体辅料 1-125重量份。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其包含

非诺贝特 1重量份，

油 1-75重量份，

PVP 0.2-10重量份，

固体辅料 1.5-120重量份。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其中所述的油是选自下列的至少一种：油酸乙酯、大豆油、橄榄油、中链酸甘油酯和油酸。在一个实施方案中，所述的油是选自下列的至少一种：油酸乙酯、中链酸甘油酯(例如：中链脂肪酸甘油三酯(MCT))和油酸(在本文中，可简称为OA)。在一个实施方案中，所述的油是油酸和/或中链酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的油是油酸和中链酸甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述的油是油酸。在一个实施方案中，所述的油是中链酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的油是中链酸甘油酯与油酸以(0～10)∶1重量比的混合物。在一个实施方案中，所述的油是中链酸甘油酯与油酸以(0.1～10)∶1[例如(0.15～10)∶1、(0.15～8)∶1、(0.15～5)∶1、(0.15～4)∶1、或(0.2～4)∶1]重量比的混合物。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其中所述的PVP是选自下列的至少一种：PVP 12pf、PVP C-15、PVP K-25、PVPK-30、PVP K-90。在一个实施方案中，所述的PVP优选下列的至少一种：PVP K-25、PVP K-30、PVP K-90，更优选：PVP K-25、PVPK-30。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其中所述的固体辅料是选自下列的至少一种：微粉硅胶、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、甘露醇、PEG类(例如常温下呈固体的PEG(例如分子量为1000～35000的PEG)，例如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000)。在一个实施方案中，所述的固体辅料是选自下列的至少一种：微粉硅胶、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、甘露醇、PEG类(例如常温下呈固体的PEG，例如PEG2000、PEG4000)。在一个实施方案中，所述的固体辅料是微粉硅胶与选自下列至少一种物质的混合物：可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、甘露醇、PEG类(例如常温下呈固体的PEG，例如PEG2000、PEG4000)。在一个实施方案中，所述的固体辅料是微粉硅胶与选自下列至少一种物质以重量比1∶(1～35)[例如1∶(2～30)、1∶(2～15)、或1∶(2～11)]的混合物：可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、甘露醇、PEG类(例如常温下呈固体的PEG，例如PEG2000、PEG4000)。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，其按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC“溶出度测定法第一法”进行溶出度测定，用500mL的1％SDS溶液作为溶出介质，在37℃下以100rpm的转速测定，含有相当于50mg非诺贝特的该组合物在45min时的溶出度大于70％。优选地，在上述条件下，含有相当于50mg非诺贝特的本发明药物组合物在45min时的溶出度大于80％。优选地，在上述条件下，含有相当于50mg非诺贝特的本发明药物组合物在45min时的溶出度大于85％。

根据本发明第一方面任一项的非诺贝特组合物，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXE“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”项下粒径及其分布，以1g该组合物在100ml水中，于37℃恒温条件下，以50rmp的转速搅拌10min后，静置1min，取上层液体在显微镜400倍下观察600个乳滴粒子的直径，计算平均直径。显示乳滴直径小于50μm，优选粒径小于25μm，优选粒径小于10μm，优选粒径小于5μm

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述非诺贝特组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)使PVP用无水乙醇溶解(例如，PVP与无水乙醇的重量比为1∶(0.5～2)、1∶(0.75～1.5)、或约1∶1；例如在30～80℃、40～60℃、45～55℃、或约50℃的温度下)；

(b)向步骤(a)所得溶液中加入油，搅拌至均一体系；

(c)向步骤(b)所得混合物中加入非诺贝特，搅拌(例如，在30～80℃、40～60℃、45～55℃、或约50℃的温度下)至完全溶解；

(d)将步骤(c)所得溶液滴加至固体辅料中，搅拌均匀，制备软材，过筛(例如10～20目筛)，烘干，即得。

根据本发明第二方面任一项的方法，其包括以下步骤：

(a)使PVP用无水乙醇溶解(例如，PVP与无水乙醇的重量比为约1∶1；例如在45～55℃、或约50℃的温度下)；

(b)向步骤(a)所得溶液中加入油，搅拌至均一体系；

(c)向步骤(b)所得混合物中加入非诺贝特，搅拌(例如，在45～55℃、或约50℃的温度下)至完全溶解；

(d)将步骤(c)所得溶液滴加至固体辅料中，搅拌均匀，制备软材，过筛(例如用10目筛)，烘干，除去乙醇，得粉末或颗粒状的组合物。

在本发明第二方面的方法中，所述的乙醇在颗粒干燥处理后被除去，因此获得的本发明组合物为固体形式，即呈固体的粉末或颗粒状物。

本发明第三方面提供一种药物制剂，其包括本发明第一方面任一项所述组合物以及任选的药学可接受的载体。

根据地本发明第三方面任一项所述的药物制剂，其为颗粒剂、片剂或硬胶囊剂。

根据地本发明第三方面任一项所述的药物制剂，其为硬胶囊剂，其中胶囊壳内包含本发明第一方面任一项所述组合物以及任选的药学可接受的载体。

本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述组合物在制备用于治疗和/或预防与血脂异常有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述与血脂异常有关的疾病或病症是已知的非诺贝特可以治疗的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与血脂异常有关的疾病或病症是高脂血症。

本发明第五方面提供在有需要的受试者中治疗和/或预防与血脂异常有关的疾病或病症的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的本发明第一方面任一项所述组合物。在一个实施方案中，所述与血脂异常有关的疾病或病症是已知的非诺贝特可以治疗的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与血脂异常有关的疾病或病症是高脂血症。

本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

发明详述：

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“油”是指可作为药用辅料使用的，或者是药学上可接受的油。其示例如本发明上文所述。

如本文所述的，术语“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮的缩写。在本文中，PVP包括它的各种型号，例如但不限于PVP 12pf、PVP C-15、PVP K-25、PVP K-30、PVP K-90，以及它们的混合物。

如本文所述的，术语“固体辅料”是指呈固体形式的、药学上可接受的辅料。其示例如本发明上文所述。

如本文所述的，术语“EL-35”是指聚氧乙烯35蓖麻油的缩写。

如本文所述的，短语“所述的组合物呈固体形式”是指本发明的组合物呈固态的形式，包括但不限于粉末、颗粒、片状物、块状物、饼状物等等。特别地本发明组合物因其呈固体形式而特别地可适用于制备固体药物制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。

如本文所述的，术语“组合物”，其还可以是指药物组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症。

如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。

如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。

如本文所述的，百分比符号“％”，其具有如2005年版《中华人民共和国药典》凡例中的定义。在一些情况下，如未特别指明，对于总物料是固体时一般是指重量/重量的百分比，对于总物料是液体时一般是指重量/体积的百分比。

如本文所述的，术语“中链酸甘油酯”亦指“中链脂肪酸甘油酯”，其通常是指具有C₆～C₁₄链长的脂肪酸甘油酯，更优选地是指C₈～C₁₂的脂肪酸甘油酯；如以具有C₈～C₁₂饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链脂肪酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain Partial Glycerides。更优选地可用中链脂肪酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium ChainTriglycerides；日本药典名Caprylic/Capric Triglyceride)。中链脂肪酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品742。中链脂肪酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEAChemie GmbH)的产品812或810等；或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC等；或购自美国LONZA公司的产品MCT等。这些不同品牌的产品在辛酸(C₈)和癸酸(C₁₀)的比例方面稍有差别，如812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；MCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对制剂性质产生明显的影响。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。

在本发明的一个实施方案中，所述的“中链酸甘油酯”是中链脂肪酸甘油三酯(可以简称为MCT)，例如辛酸/癸酸甘油酯等，特别是例如辛酸/癸酸甘油三酯。

在本发明的一个实施方案中，所述的组合物中还可以含有少量选自矫味剂类、防腐剂类、抗氧剂类的添加剂。所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors&Fragrances公司产品)、山梨醇等。所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。本领域中的技术人员可以轻易地确定这些添加剂的用量。

液体自乳化给药系统(Liquid Self-Emulsifying Drug DeliverySystem)是由药物、油相、表面活性剂等组成，其口服后经胃肠道的轻微蠕动可以自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴比表面积的增大显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大提高药物的生物利用度，同时形成的乳滴还可以减少药物对胃肠的刺激。令人惊奇的是，本发明提供的一种固体组合物，虽然其中未加表面活性剂，但是在水中轻度搅拌后，亦可类似于已知的液体自乳化给药系统，在水中自行形成滴液细小的乳滴。因此，与常规的液体自乳化制剂相比，本发明固体组合物可以不使用表面活性剂、延长药物作用时间、提高药物的稳定性、有效克服液体制剂在生产、储存、服用等方面的不足。本发明人发现，本发明新颖的非诺贝特固体组合物，不使用表面活性剂。发明人考察了非诺贝特在油酸乙酯、大豆油、橄榄油、中链酸甘油酯和油酸中的溶解度，发现中链酸甘油酯中药物溶解度最大。在一个实施方案中，油相选自油酸乙酯、大豆油、橄榄油、中链酸甘油酯和油酸中的一种或几种。更加优选于油酸乙酯、中链酸甘油酯和油酸中的一种或几种。

在一个实施方案中，本发明所述固体辅料选自微粉硅胶、PEG4000、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、右旋糖酐、甘露醇、壳聚糖中的一种或几种。更加优选微粉硅胶、PEG4000、甘露醇、右旋糖酐、蔗糖及可压性淀粉中的一种或几种的混合物。在一个实施方案中，本发明所述固体辅料可以是适合将油液吸附的任何固体吸附材料。

本发明的非诺贝特固体组合物可以配制成颗粒剂、片剂和胶囊剂的药物制剂。本发明组合物的制备可以采用以下方法：用无水乙醇溶解PVP后，向其中加入油，并不断搅拌至均一、透明，即得油相，将非诺贝特加入到油相中，在恒温水浴50℃下至药物完全溶解并且形成均一、透明的溶液；在以上溶液作为粘合剂，加入一定量的固体吸附材料，通过均匀的搅拌和混合，制备软材。本发明制备的软材可以通过挤压过筛制粒，或添加药用辅料而制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等；也可以于离心造粒机中采用挤出滚圆法制得圆整度好脆碎度低的微丸后，再制成片剂、胶囊剂、或散剂。所制备的片剂和微丸可以采用药剂中常规的包衣材料进行包糖衣、包薄膜衣，或者采用缓释包衣材料，如乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等进行包衣，制成具有缓释作用的片剂和胶囊剂。

根据本发明，本发明组合物中活性成分的含量可以通过处方投料来确定，但就患者使用时的剂量而言，其可通过由本发明制备的药物制剂来体现，在通常情况下，本发明的药物制剂中含有单位剂量或者低于单位剂量(例如1/5、1/4、1/3、1/2个单位剂量)的活性成份，以便实现方便的用药。例如对于呈硬胶囊剂的本发明药物制剂，每粒胶囊含有期望每次用药的剂量的1/3时，每次用药量可以是3粒胶囊。因此，在下文实施例中，制备本发明的组合物时，无需要指明单位剂量。

本发明所制备的固体组合物药物活性成分含量均匀、稳定。所制得的组合物经装胶囊，可以符合常规胶囊的质量要求。

本发明所制备的非诺贝特固体组合物在1％SDS 45分钟的累积溶出度能够达到70％以上，例如大于75％，例如大于80％。大大提高了药物的溶出速度和程度。下文通过生物利用度试验进一步说明了非诺贝特固体组合物的有效性和实用性。

根据本发明的药物组合物，其与市售产品相比，不但在较短时间内具有令人意外的高溶出度，而且在动物体内也具有明显更高的生物利用度。

附图说明

图1是非诺贝特软胶囊(参见中国专利申请200810167197.2公开的一种称为自微乳的液态非诺贝特制剂，其组成为非诺贝特、MCT、油酸、EL-35、1，2-丙二醇(5∶20∶20∶40∶20，w/w))和市售微分化胶囊经比格犬口服给药后的血药浓度经时曲线。图中，黑方块表示软胶囊的药时曲线，黑三角表示市售微粉化胶囊的药时曲线。

图2是本发明非诺贝特组合物与非诺贝特软胶囊(参见中国专利申请200810167197.2公开的一种称为自微乳的液态非诺贝特制剂，其组成为非诺贝特、MCT、油酸、EL-35、1，2-丙二醇(5∶20∶20∶40∶20，w/w))经比格犬口服给药后的血药浓度经时曲线。图中，黑方块表示本发明组合物的药时曲线，黑三角表示软胶囊的药时曲线。

具体实施方式

通过下面的实例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在以下实施例中，所用的MCT是德国CONDEA化学品公司(CONDEA Chemie GmbH)的产品812。

在以下实施例中，制备的组合物可以装胶囊，而成为胶囊剂，每粒胶囊中活性成分的装药量可以为5mg、10mg、15mg、17mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、或200mg等)

实施例1、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(OA) 75g

PVP 10g

无水乙醇 10g

微粉硅胶 10g

可压性淀粉 90g

将PVP在50℃恒温水浴并不断搅拌条件下溶解于无水乙醇中。待到完全溶解后加入油相充分搅拌至形成均一体系。称取非诺贝特加入到油相中保持恒温条件继续搅拌至完全溶解，持续恒温搅拌30min。滴加入微粉硅胶与固体辅料混合物中，搅匀制软材，过12目筛，烘干，即得。将以上所得组合物进一步分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈颗粒剂型的单位剂量的本发明药物制剂。

实施例2、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶1) 60g

PVP 10g

无水乙醇 10g

微粉硅胶 10g

乳糖 100g

实施例3、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶4) 6g

PVP 1g

无水乙醇 1g

微粉硅胶 1g

微晶纤维素 10g

实施例4、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶0.25) 20g

PVP 2.5g

无水乙醇 2.5g

微粉硅胶 2.5g

壳聚糖 23g

实施例5、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶0.5) 1g

PVP 0.5g

无水乙醇 0.5g

微粉硅胶 0.5g

右旋糖苷 14g

实施例6、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶7) 1.5g

PVP 2g

无水乙醇 2g

微粉硅胶 2.5g

右旋糖苷 80g

实施例7、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶0.1) 15g

PVP 1.5g

无水乙醇 1.5g

微粉硅胶 3g

右旋糖苷 7g

实施例8、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶0.3) 20g

PVP 2.5g

无水乙醇 2.5g

微粉硅胶 4g

PEG4000 5g

右旋糖苷 16g

将PVP在50℃恒温水浴并不断搅拌条件下溶解于无水乙醇中。待到完全溶解后加入油相充分搅拌至形成均一体系。称取非诺贝特加入到油相中保持恒温条件继续搅拌至完全溶解，持续恒温搅拌30min。滴加入微粉硅胶、PEG4000与固体辅料混合物中，搅匀制软材，过12目筛，烘干，即得。将以上所得组合物进一步分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈颗粒剂型的单位剂量的本发明药物制剂。

实施例9、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT) 20g

PVP 2.5g

无水乙醇 2.5g

微粉硅胶 4g

PEG4000 5g

右旋糖苷 16g

实施例10、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

混合油(MCT∶OA＝1∶1) 10g

PVP 2g

无水乙醇 2g

微粉硅胶 1.5g

PEG4000 3g

右旋糖苷 7g

实施例11、本发明组合物的制备

非诺贝特 1g

油相(MCT∶OA＝1∶0.3) 8g

PVP 5g

无水乙醇 5g

微粉硅胶 1.5g

PEG4000 3g

甘露醇 7g

实施例12、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.1g

混合油(MCT∶OA＝5∶4) 1.2g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.2g

微晶纤维素 2.1g

制备方法参考实施例1。

实施例13、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.08g

混合油(MCT∶OA＝6∶7) 1.5g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.2g

壳聚糖 1.82g

制备方法参考实施例1。

实施例14、本发明组合物的制备

非诺贝特 1.0g

混合油(MCT∶OA＝4∶1) 1.0g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.2g

右旋糖苷 1.4g

制备方法参考实施例1。

实施例15、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.2g

混合油(MCT∶OA＝6∶7) 1.5g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.3g

右旋糖苷 1.6g

制备方法参考实施例1。

实施例16、本发明组合物的制备

非诺贝特 3g

混合油(MCT∶OA＝8∶3) 15g

PVP 2g

无水乙醇 2g

微粉硅胶 4g

右旋糖苷 14g

制备方法参考实施例1。

实施例17、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.25g

混合油(MCT∶OA＝1∶0) 1g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.3g

PEG4000 0.8g

右旋糖苷 1.25g

制备方法参考实施例1。

实施例18、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.2g

混合油(MCT∶OA＝1∶1) 1g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.3g

PEG4000 0.6g

右旋糖苷 1.4g

制备方法参考实施例1。

实施例19、本发明组合物的制备

非诺贝特 0.2g

混合油(MCT∶OA＝5∶4) 1g

PVP 0.2g

无水乙醇 0.2g

微粉硅胶 0.3g

PEG4000 0.6g

甘露醇 1.4g

制备方法参考实施例1。

试验例1、本发明组合物的溶出度测定

1)试样：

a)实施例1-19的组合物(分别为每粒含17mg活性成分的胶囊)；

b)软胶囊，参考中国专利申请200810167197.2公开的一种称为自微乳的液态非诺贝特制剂(其组成为非诺贝特、MCT、油酸、EL-35、1，2-丙二醇(5∶20∶20∶40∶20，w/w))制备的软胶囊(每粒含50mg活性成分)；

2)溶出度测定条件和方法：

按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC“溶出度测定法第一法”进行溶出度测定，用500mL的1％SDS溶液作为溶出介质，在37℃下以100rpm的转速测定，含有相当于50mg非诺贝特的该组合物，在上述条件下，于开始测定后的第10min、20min、30min、45min时取液5ml(并同时补液5ml)，用0.45μm水系滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液进行紫外扫描，测试溶出度。

3)溶出度测定结果

本发明组合物和软胶囊的溶出度测定结果如表1。从表1结果可见，本发明组合物溶出度结果与液体自乳化溶出度相当或接近。

表1、本发明组合物和参考样品溶出度测定结果

样品	溶出度(％，45min)	样品	溶出度(％，45min)
				实施例1	＞75％	实施例12	＞80％
实施例2	＞75％	实施例14	＞80％
				实施例3	＞75％	实施例15	＞75％
实施例4	＞80％	实施例16	＞80％
				实施例6	＞80％	实施例17	＞80％
实施例7	＞80％	实施例18	＞80％
				实施例8	＞80％	实施例19	＞80％

实施例10

＞80％

软胶囊

＞75％

试验例2、显微观察水中搅拌后的特征

1)试样：

a)实施例1-19的部分组合物；

b)软胶囊，同试验例1中所用的软胶囊；

2)特征观察方法：

测定条件和方法：按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXE“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”项下粒径及其分布，以1g该组合物在100ml水中，于37℃恒温条件下，以50rmp的转速搅拌10min后，静置1min，取上层液体在显微镜400倍下观察600个乳滴粒子的直径，计算平均直径。

3)显微观察结果

本发明部分组合物和软胶囊在水中搅拌后的显微观察结果如表2。从表2结果可见，本发明组合物在水中轻度搅拌后，自行形成液滴细小的乳滴，且乳滴直径较小。

表2、本发明组合物和参考样品显微观察结果

样品	油滴直径(μm)	样品	油滴直径(μm)
				实施例2	＜5	实施例12	2.8
实施例7	＜5	实施例13	＜5
				实施例8	1.1	实施例16	2.0
实施例9	＜5	实施例17	1.2
				实施例10	2.3	软胶囊	＜5

试验例3、本发明组合物的体内行为考察：犬体内生物利用度试验

1)试验样品：

a)实施例8的组合物(每粒含17mg活性成分的胶囊)；

b)软胶囊，同试验例1中所用的软胶囊；

c)市售微粉化胶囊(200mg/粒，法国利博福尼制药公司)

2)血浆药物浓度的HPLC测试方法：血浆非诺贝特酸浓度的测定方法参考文献(赵永红，非诺贝特胶囊(微粒化)人体生物利用度研究，中国药房，2006年17卷14期1082-1083)进行。即采用高效液相色谱法，以尼泊金丁酯为内标，流动相为70％甲醇：30％水(磷酸调至pH 2.6)，流速为1ml/min，检测波长为280nm。

3)试验方法和结果：

(3-1)软胶囊与市售微分化胶囊制剂的比较：

给药方法：采用双周期交叉给药，比格犬6只(8-12kg)，雌雄各半，随机分为两组，A组为软胶囊制剂，B组为市售非诺贝特微粉胶囊作为参比制剂。给药剂量为200mg/只，清洗周期为7天。给药前禁食12小时，分别于清晨口服药物后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24h在后肢静脉取血4mL，置于涂有肝素的塑料试管中，3000r/min离心10min，分离血浆样品，置于-20℃冰柜中保存，待测。

(3-2)软胶囊与市售微分化胶囊制剂的比较结果：

以二室模型法处理得到的非诺贝特软胶囊和市售微分化胶囊的AUC_0-24h分别为44.66±13.66(μg/ml)min和6.00±2.65(μg/ml)min。结果表明，软胶囊和市售制剂相比，可以显著提高药物的生物利用度。生物利用度提高了近7倍。药时曲线见图1。药动学参数见表3。同时将液态的软胶囊和市售制剂进行统计学检验。结果表明，在相同的给药剂量下，非诺贝特软胶囊和市售制剂存在显著性差异。

表3非诺贝特市售微粉化胶囊与软胶囊(200mg/只)

经比格犬口服给药后的药动学参数

药动学参数	市售胶囊	软胶囊
			C_max(μg/ml)	1.26±0.8	11.79±2.47
T_max(h)	2.5	2.00
			AUC_0-24h(μg/ml)mmin	6.00±2.65	44.66±13.66

(3-3)本发明组合物与软胶囊的比较：

给药方法：采用双周期交叉给药，比格犬6只(8-12kggl，雌雄各半，随机分为两组，A组为软胶囊制剂作为参比制剂，B组为本发明非诺贝特固体组合物(实施例8的组合物，每粒含17mg活性成分的胶囊)。给药剂量为50mg/只，清洗周期为7天。给药前禁食12小时，分别于清晨口服药物后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24h在后肢静脉取血4mL，置于涂有肝素的塑料试管中，3000r/min离心10min，分离血浆样品，置于-20℃冰柜中保存，待测。

以二室模型法处理得到的本发明非诺贝特组合物与软胶囊的AUC_0-24h分别为10.35±2.54(μg/ml)min和9.62±0.96(μg/ml)min。结果表明，本发明非诺贝特组合物与软胶囊相比，生物利用度接近。药时曲线图见图2。药动学参数见表4。同时将本发明非诺贝特组合物与软胶囊进行统计学检验。结果表明，在相同的给药剂量下，本发明非诺贝特组合物与软胶囊没有显著性差异。

表4本发明非诺贝特组合物与软胶囊(50mg/只)

经比格犬口服给药后的药动学参数

药动学参数	A组(液体自乳化制剂)	B组(本发明组合物)
			Cmax(μg/ml)	2.59±0.64	3.31±0.97
Tmax(h)	1.75	1.875
			AUC_0-24h(μg/ml)min	9.62±0.96	10.35±2.54

可以看出，液体的自乳化的软胶囊制剂与市售微分化胶囊相比能够显著提高生物利用度。本发明制备的非诺贝特固体组合物与液体自乳化软胶囊制剂相比，生物利用度稍好，虽然没有显著性差异。但在是否使用表面活性剂、生产操控性、贮存稳定性、服用方便性、热力学稳定性等一个或多个方面，显然本发明制备的非诺贝特固体组合物比液体自乳化软胶囊制剂更好。

Claims

1.一种非诺贝特组合物，其包含i)有效量的非诺贝特、ii)油、iii)PVP、和iv)固体辅料，并且所述的组合物呈固体形式，且所述组合物中不合有表面活性剂，其中所述的油是选自下列的至少一种：油酸乙酯、大豆油、橄榄油、中链酸甘油酯和油酸，其中所述的PVP是选自下列的至少一种：PVP 12pf、PVP C-15、PVP K-25、PVP K-30、PVP K-90，其中所述的固体辅料是选自下列的至少一种：微粉硅胶、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、右旋糖酐、甘露醇、PEG类，

其中各组分的含量为：

2.权利要求1的非诺贝特组合物，其包含

3.权利要求1的非诺贝特组合物，其中所述的PEG类为常温下呈固体的PEG。

4.权利要求1的非诺贝特组合物，其中所述的PEG类为分子量为1000～35000的PEG。

5.权利要求1的非诺贝特组合物，其中所述的PEG类为PEG2000、PEG4000、PEG6000或PEG8000。

6.权利要求1至5任一项的非诺贝特组合物，其特征在于：

按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录X C“溶出度测定法第一法”进行溶出度测定，用500mL的1％SDS溶液作为溶出介质，在37℃下以100rpm的转速测定，含有相当于50mg非诺贝特的该组合物在45min时的溶出度大于70％；和/或

按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIX E“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”项下粒径及其分布，以1g该组合物在100ml水中，于37℃恒温条件下，以50rmp的转速搅拌10min后，静置1min，取上层液体在显微镜下400倍观察600个乳滴粒子的直径，平均直径＜50μm。

7.制备权利要求1至6任一项所述非诺贝特组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)使PVP用无水乙醇溶解；

(b)向步骤(a)所得溶液中加入油，搅拌至均一体系；

(c)向步骤(b)所得混合物中加入非诺贝特，搅拌至完全溶解；

(d)将步骤(c)所得溶液滴加至固体辅料中，搅拌均匀，制备软材，过筛，烘干，即得。

8.权利要求7的方法，其中PVP与无水乙醇的重量比为1∶(0.5～2)、1∶(0.75～1.5)、或1∶1。

9.权利要求7的方法，其中使PVP用无水乙醇溶解是在30～80℃的温度下。

10.权利要求7的方法，其中使PVP用无水乙醇溶解是在40～60℃的温度下。

11.权利要求7的方法，其中使PVP用无水乙醇溶解是在45～55℃的温度下。

12.权利要求7的方法，其中使PVP用无水乙醇溶解是在50℃的温度下。

13.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所述的搅拌至完全溶解是指在30～80℃的温度下。

14.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所述的搅拌至完全溶解是指在40～60℃的温度下。

15.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所述的搅拌至完全溶解是指在45～55℃的温度下。

16.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所述的搅拌至完全溶解是指在50℃的温度下。

17.权利要求7的方法，其中所述过筛是指过10～20目筛。

18.一种药物制剂，其包括权利要求1至6任一项所述非诺贝特组合物以及任选的药学可接受的载体。

19.权利要求1至6任一项所述非诺贝特组合物在制备用于治疗和/或预防与血脂异常有关的疾病或病症的药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述与血脂异常有关的疾病或病症是高脂血症。