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CN103987383A - 用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂 - Google Patents

用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂 Download PDF

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CN103987383A
CN103987383A CN201280061529.3A CN201280061529A CN103987383A CN 103987383 A CN103987383 A CN 103987383A CN 201280061529 A CN201280061529 A CN 201280061529A CN 103987383 A CN103987383 A CN 103987383A
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wafer
wax
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

本发明的目的是开发使用非诺贝特的新的糯米纸囊制剂和胶囊制剂，非诺贝特难以溶解和控制其体外释放速度。

Description

用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂
通过参考的引入
本申请要求2011年12月14日提交的美国临时专利申请编号61/570,381的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
任何之前的申请，和它们引用的或在它们审查期间引用的所有文献(“申请引用的文献”)，和在申请引用的文献中所引用或参考的所有文献，和在本文中所引用或参考的所有文献(“本文引用的文献”)，和在本文中引用的文献中所引用或参考的所有文献，连同本文中或引入本文作为参考的任何文献中所提到的任何产品的任何制造商的说明书、描述、产品规格说明和产品卡均据此引入本文作为参考，并且可用于本发明的实践中。
1.发明领域
应注意本申请中的任何文献的引用或确定并不承认所述文献可作为本发明的现有技术。
美国食品药品监督管理局生物药剂学分类系统(U.S.Food andDrug Administration’s Biopharmaceutics Classification System)(BCS)提供了预测胃肠药物吸收的指南。药物在BCS中基于溶解度和渗透性的参数进行分类。Cook等,AAPS J.,2008；10(2):206-310。
BCS分类界限为:
1.溶解度界限–基于立即释放产物的最高剂量强度。当最高剂量强度在1至7.5的pH范围能溶于250mL或更少的水性介质中时，认为药物是高度可溶的。250mL的体积评价来源于典型的生物等效性研究方案，其规定用一杯水向禁食的人类志愿者施用药品。
此外，化合物还可以通过它们的溶出度表征，其中快速溶解的化合物为不少于85％的标示量的药物物质在30分钟内溶于900ml或更少体积的介质(0.1N HCl或模拟胃液或pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液或模拟肠液)中的化合物(使用USP溶出装置1，使用100RPM，或使用装置2，使用50RPM)。
2.渗透性界限–间接基于药物物质在人中的吸收程度并直接基于物质传递穿过人肠膜的速度的测量。或者可以使用能预测药物吸收系统的非-人系统，所述药物吸收系统能预测药物在人中的吸收(诸如体外培养方法)。当测定药物物质在人中的吸收程度为90％或更高的施用剂量时(基于质量平衡测定或与静脉内剂量比较)，认为其有高度渗透性。
BCS II类化合物为具有高渗透性和低溶解度的药物物质。该类别的实例为格列本脲/优降糖(抗糖尿病药)、非诺贝特(抗血脂药)、灰黄霉素(抗真菌药)和拉莫三嗪(抗惊厥药)。这些化合物的生物利用度受限于它们的溶解度(溶剂化率)。在药物的溶解度及其生物利用度之间可以发现在体外和体内的关联性。
不幸地是，根据BCS定义的II类活性药物化合物的体外释放速度为如下情况：这些类型的化合物只具有非常微小的水溶性，这对于用于需要所述药物化合物的患者的体内应用的递送药物而言是一个问题。因此，固体剂型的水溶性差的化合物的吸收受其在吸收部位存在的胃肠液中的溶出度限制。
II类药物的低水溶性问题的一个解决方案是使用液固体系统以形成片剂和胶囊，因此将非水活性药物溶液或非-极性液体活性药物与适合的载体物质组合以形成湿颗粒，然后将其与包衣物质组合形成液固体系统。然后将该液固体系统进一步处理以形成片剂和胶囊。参见例如，美国专利6,096,337和Yadav等,“Enhancement of Solubility andDissolution Rate of BCS Class II Pharmaceuticals by NonaquiousGranulation Technique”,Int.J.Pharma.Res.Dev.,第1卷,第12期,第1-12页,2008年2月(ISSN:0974-9446)。
然而，液固体系统的形成对所使用的组分有特殊要求，诸如当形成液固体系统时，需要同时具有好的流动性和好的压缩性。此外，所使用的任何赋形剂必须具有大的表面面积和良好的粒度，同时不影响由所述液固体系统的其他组分所实现的好的流动性和好的压缩性。
另一个解决方法是使用聚环氧乙烷(PEO)与灰黄霉素组合以形成所谓的“固溶体”。通过将活性药物与PEOs混合、然后制粒、接着压缩片剂来形成固溶体。
然而，固溶体的形成需要使用AMF-型混合机的能源密集型混合，不能容易地控制颗粒的粒度。
因此，本领域中仍然存在制备能施用BCS II类活性化合物、诸如非诺贝特的剂型的需求，所述活性化合物用户友好、易于施用且还产生期望的药物作用，但在水性介质中溶解度低。
发明概述
本发明的目的是开发使用非诺贝特的新的糯米纸囊(wafer)制剂和胶囊制剂，非诺贝特难以溶解和控制其体外释放速度。由于对该类化合物可以找到体外和体内关联性，因此非常期望设计具有可控的体外释放速度的制剂。
公开了这些实施方案和其他实施方案，或它们根据以下的详述是显而易见的并被包括在其中。
附图简述
通过举例方式给出、但不意欲将本发明仅限制于所述的特定实施方案的以下详述与附图结合可获得最好地理解，其中:
图1描述了实施例1和2的糯米纸囊剂的溶出度。
图2描述了实施例3和4的糯米纸囊剂的溶出度。
图3描述了通过调节Cremophor RH40浓度控制释放速度。
图4描述了用于实施例2的没有超级崩解剂的胶囊制剂的溶出度(低剂量和高剂量胶囊)。
图5描述了用于实施例3的没有超级崩解剂的胶囊制剂的溶出度(低剂量和高剂量胶囊)。
图6描述了用于实施例4的没有超级崩解剂的胶囊制剂的溶出度(低剂量和高剂量胶囊)。
图7描述了具有超级崩解剂的胶囊制剂的溶出度。
图8描述了多种低剂量溶出度的比较(上部-Abbott Laboratories低剂量Trilipix(非诺贝特)；中部-Teva Pharmaceuticals低剂量(非诺贝特)；下部-LTS Lohmann低剂量非诺贝特(10％Chitopharm M,在表3中公开)，不可商购获得。
图9描述了多种高剂量溶出度的比较(上部-Abbott Laboratories高剂量Trilipix(非诺贝特)；中部-Teva Pharmaceuticals高剂量(非诺贝特)；下部-LTS Lohmann高剂量非诺贝特(10％Chitopharm M,在表4中公开)，不可商购获得。
实施方案详述
应理解本发明的附图和描述被简化了，以说明与清楚地理解本发明有关的要素，然而，为了清楚起见，除去了本领域中常规的许多其它要素。本领域的普通技术人员将会认识到，对于实施本发明而言，其它要素是需要的。然而，因为这些要素是本领域熟知的，并且，因为它们没有促进更好地理解本发明，所以本文不提供这些要素的讨论。
现在将基于示例性实施方案详细描述本发明。
已发现可以形成糯米纸囊制剂和胶囊剂型，其允许施用II类活性化合物，具有受控的释放速度和/或提高的溶解，这产生期望的药物作用，尽管它们在水性介质中具有低溶解度。
用于本发明的目的认为术语条、薄膜和糯米纸囊剂是可互换的。
本发明的一个方面是糯米纸囊剂，其包含非诺贝特、表面活性剂、载体蜡、成膜剂、增塑剂和任选的另外的成分。
在本发明的一个实施方案中，糯米纸囊剂包含:
(a)10至50％w/w的非诺贝特；
(b)10至50％w/w的表面活性剂；
(c)1至30％w/w的载体蜡；
(d)10至60％w/w的成膜剂；和
(e)1至10％w/w的增塑剂。
在本发明的另一个实施方案中，糯米纸囊剂包含:
(a)20至40％w/w的非诺贝特；
(b)15至45％w/w的表面活性剂；
(c)2至20％w/w的载体蜡；
(d)20至50％w/w的成膜剂；和
(e)2至8％w/w的增塑剂。
在本发明的另一个实施方案中，糯米纸囊剂包含:
(a)25至35％w/w的非诺贝特；
(b)20至30％w/w的表面活性剂；
(c)4至10％w/w的载体蜡；
(d)30至40％w/w的成膜剂；和
(e)3至6％w/w的增塑剂。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，以上实施方案不包含任何超级崩解剂。
在本发明的另一个实施方案中，糯米纸囊剂另外地包含选自以下范围的量的超级崩解剂：2至40％w/w；25至35％w/w；10至20％w/w和2至10％w/w。
本发明的另一个方面是是胶囊，其封装入包含非诺贝特、表面活性剂、载体蜡、成膜剂、增塑剂、超级崩解剂和任选的另外的成分的组合物。
在本发明的一个实施方案中，胶囊封装入的组合物包含:
(a)10至50％w/w的非诺贝特；
(b)10至50％w/w的表面活性剂；
(c)1至30％w/w的载体蜡；
(d)2至40％w/w的成膜剂；
(e)1至10％w/w的增塑剂；和
(f)2至40％w/w的超级崩解剂。
在本发明的另一个实施方案中，胶囊封装入的组合物包含:
(a)20至40％w/w的非诺贝特；
(b)15至45％w/w的表面活性剂；
(c)2至20％w/w的载体蜡；
(d)15至35％w/w的成膜剂；
(e)2至8％w/w的增塑剂；和
(f)10至20％w/w的超级崩解剂。
在本发明的另一个实施方案中，胶囊封装入的组合物包含:
(a)25至35％w/w的非诺贝特；
(b)20至30％w/w的表面活性剂；
(c)4至10％w/w的载体蜡；
(d)15至35％w/w的成膜剂；
(e)3至6％w/w的增塑剂；和
(f)10至20％w/w的超级崩解剂。
在本发明的另一个实施方案中，当成膜剂的量为2至10％w/w时，超级崩解剂的量为25至35％w/w。在本发明的另一个实施方案中，当成膜剂的量为15至25％w/w时，超级崩解剂的量为10至20％w/w。在本发明的另一个实施方案中，当成膜剂的量为25至35％w/w时，超级崩解剂的量为2至10％w/w。
在本发明的另一个实施方案中，胶囊封装入的组合物为具有选自以下范围的直径大小的微细颗粒的形式：40μm-400μm、40μm-200μm、50μm-100μm、5μm-100μm、5μm-50μm和10μm-25μm。
在本发明的另一个实施方案中，非诺贝特具有选自以下范围的在水中的溶解度(在室温(20-25℃)和生理学pH)：低于0.20mg/mL；低于0.10mg/mL；和低于0.05mg/mL。
在本发明的另一个实施方案中，糯米纸囊剂或胶囊具有选自以下范围的残留水分：以重量计低于10％、以重量计低于5％；和以重量计低于1％(所有的重量基于糯米纸囊剂或胶囊的总重量)。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂包括但不限于粘膜粘着膜剂中使用的那些表面活性剂、诸如美国专利5,948,430；6,284,264；6,592,887和6,709,671(转让给LTS Lohmann Therapie-Systeme AG)中描述的那些，且可以是一种或多种阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂。表面活性剂的组合可以包括以下实施方案：其中第一种组分可以是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或α-氢-Ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物，而第二种组分可以是聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。表面活性剂的一个实施方案是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的HLB酯为10至20，例如13至17的范围。α-氢-Ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物可以包含至少35个氧丙烯-单元，例如不少于50个氧丙烯-单元。
或者，其它的表面活性剂包括但不限于卵磷脂、鲸蜡醇、月桂醇硫酸酯钠盐、可从ICI Americas,Inc商购得到的SpansTM和TweensTM。也可使用乙氧基化油类，包括乙氧基化蓖麻油，诸如可从BASF商购得到的CarbowaxTM是在本发明中非常有用的另一种改性剂。TweenTM或表面活性剂的组合可用于实现期望的亲水-亲油平衡("HLB")。然而，本发明不需要使用表面活性剂，且本发明的膜或成膜组合物可基本上没有表面活性剂，而仍提供期望的本发明的均匀性特征。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂选自PEG 8000、PEG400、二十二酸的甘油单酯、二酯和三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯及其混合物。
在本发明该方面的一个实施方案中，所述载体蜡物质包括但不限于动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。
动物蜡包括但不限于蜂蜡、鲸蜡(主要成分棕榈酸鲸蜡酯)和羊毛脂。植物蜡包括但不限于巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠椰子蜡、甘蔗蜡、阿根廷波尼西亚灌木蜡(retamo wax)、西蒙得木油和表皮蜡。石油蜡包括石蜡、微晶蜡、凡士林、褐煤蜡和饱和烷烃的混合物。合成蜡包括但不限于来自聚乙烯类的裂化的蜡类、费-托蜡、取代的酰胺蜡类和聚α烯烃类。
在本发明的一个实施方案中，所述载体蜡为硬脂山梨坦。
在本发明该方面的一个实施方案中，成膜聚合物包括但不限于纤维素和纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、合成的或天然的树胶、诸如黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、金合欢胶、槐豆胶、聚甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、支链淀粉、豆淀粉、豌豆淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜胶、藻酸、藻酸盐、聚羧乙烯聚合物、果胶、果胶衍生物、黄原胶、黄原胶衍生物、淀粉和淀粉衍生物及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜聚合物为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸钠及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述增塑剂包括但不限于己二酸酯、苯甲酸酯、1,2-丙二醇和/或1,3-和/或1,4-丁二醇和/或聚丙二醇与己二酸、乙酸或C10-C18脂肪酸的聚酯或正辛醇和/或正癸醇、偏苯三酸酯、磷酸酯、癸二酸酯、烷基磺酸酯、环氧化亚麻子油和豆油、和/或柠檬酸酯、烷撑二醇、聚亚烷基二醇、甘油(丙三醇)、甘油三乙酸酯、脱乙酰单酸甘油酯、聚乙二醇、萨拉酸二乙酯(diethyl salate)、柠檬酸三乙酯及其混合物。
术语“超级崩解剂”是本领域术语，是指可以以比淀粉(片剂中广泛使用的崩解剂)更低的水平用作崩解剂的物质。Augsburger等,“SuperDisintegrants:Characterization and Function”from Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,第三版,第6卷,James Swarbrick编撰,第3553-3567页(2008)。超级崩解剂的实例包括但不限于改性淀粉、诸如羧甲基淀粉钠,羟乙酸淀粉钠；交联聚维酮、诸如交聚维酮；改性纤维素、诸如内交联羧甲基纤维素钠，例如交联羧甲纤维素；和多种分子量的脱乙酰壳多糖。
在本发明的另一个实施方案中，所述超级崩解剂是脱乙酰壳多糖。
在本发明的另一个实施方案中，脱乙酰壳多糖的平均分子量范围选自25 kD至10,000 kD、500 kD至5,000 kD、100 kD至2,000 kD和50 kD至1,000 kD的范围。(重均分子量，如通过凝胶渗透色谱(GPC)/尺寸排阻色谱(SEC)所测定)。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，本发明的糯米纸囊剂和胶囊可任选地包含一种或多种另外的成分，其包括但不限于崩解剂、味道掩蔽剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂、防腐剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂及其混合物。
这些任选的成分可以以0至10％w/w的量存在。在本发明的另一个实施方案中，任选的成分的量为0.1至2％w/w。在本发明的另一个实施方案中，任选的成分的量为0.5至5％w/w。
在本发明该方面的一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含崩解剂，其包括但不限于皂土、果胶、硅胶、卡波普、角叉菜胶、藻酸钠、黄原胶、结冷胶(gellum gum)、瓜尔胶、Aratex羟丙基淀粉、玉米淀粉、阿拉伯胶、槐豆胶、黄蓍胶、具有多种分子量的PEG、阴离子和阳离子交换树脂和麦芽糖糊精。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含用于膜中的活性成分，可以进行包衣以掩蔽所述活性成分的味道或防止活性成分麻木舌头或口腔中的其他表面。可以使用的包衣为本领域技术人员已知。这些包括诸如E、纤维素制品、诸如乙基纤维素等的聚合物。
掩蔽活性成分的味道的另外的方法是通过使用离子交换树脂诸如可从Rohm和Haas得到的安伯莱特(Amberlite)IRP-69和可从DowChemcial Co.得到的Dow XYS-40010.00，或例如通过本领域已知的其他方法。
美国专利7,615,235描述了形成膜-形状的或糯米纸囊剂-形状的药物制剂，其包含至少一种活性物质和至少一种形成气体的成分(例如形成二氧化碳的物质)以掩蔽气味。
美国专利5,593,684描述了含萜植物分泌物在用于口服应用的锭剂中用作"挥发油(etherial oils)"以掩蔽尼古丁的令人不快的味道的应用。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含矫味剂，其包括但不限于薄荷醇、冬绿树、薄荷、甜薄荷、留兰香、香草醛、樱桃、奶油糖果、巧克力、桂皮、丁香、柠檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫罗兰、本草、水果、草莓、葡萄、菠萝、香子兰、薄荷、桃、奇异果(kiwi)、番木瓜、芒果、椰子、苹果、咖啡、李子、西瓜、坚果、绿茶、葡萄柚、香蕉、黄油和洋甘菊的精油或提取物。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含甜味剂，其包括但不限于右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精钠、环拉酸钠、乙酰舒泛、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、麦芽糖糊精、糊精、葡萄糖结合剂(dextrates)及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含着色剂，其包括但不限于可食用色素、染料、天然食用色素和合成着色剂、诸如FD&C着色剂及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含抗氧化剂，其包括但不限于螯合剂、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含螯合剂，其包括但不限于EDTA和EGTA。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含抗微生物剂和防腐剂，其包括但不限于丁基化羟基苯甲醚、丁羟甲苯、尼泊金酯类、尼泊金酯类衍生物、山梨酸和衍生物、苯甲酸和衍生物、丙酸和衍生物、乙酸和衍生物及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述糯米纸囊剂和胶囊还包含粘膜粘着剂，其包括但不限于食用硅氧烷、聚丙烯酸类、等。
在本发明的另一个实施方案中，所述渗透促进剂包括但不限于非离子表面活性剂、诸如泊洛沙姆、胆汁盐类、甘氨脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、脂肪酸、诸如油酸和辛酸衍生物、环糊精类、诸如α-、β-、γ-环糊精、甲基化β-环糊精类、螯合剂、诸如EDTA、枸橼酸钠和聚丙烯酸酯；和阳离子氨基酸类、诸如聚-L-精氨酸、L-赖氨酸。
还可以加入其它的赋形剂和可药用活性剂、诸如Remington–TheScience and Practice of Pharmacy,第21版(2005),Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第11版(2005)Ansel’s Parmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第8版),Allen等编撰,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)中描述的那些。
本发明的另一个方面涉及制备具有一定剂量的非诺贝特的糯米纸囊剂的方法，其包括:
(a)形成具有非诺贝特、乳化剂和载体蜡物质的热的熔融物；
(b)均质化该热的熔融物，并将该热的熔融物加入水溶液中，形成具有BCS II类化合物的微粒的水包油(O/W)乳剂；
(c)将该O/W乳剂冷却，并加入成膜聚合物和任选的超级崩解剂，形成液体物料；和
(d)干燥该液体物料，形成膜剂；和
(e)切割该膜剂，形成糯米纸囊剂。
本发明的另一个方面涉及制备具有一定剂量的非诺贝特的胶囊的方法，其包括:
(a)形成具有非诺贝特、乳化剂和载体蜡物质的热的熔融物；
(b)均质化该热的熔融物，并将该热的熔融物加入水溶液中，形成具有非诺贝特微粒的水包油(O/W)乳剂；
(c)将该O/W乳剂冷却，并加入成膜聚合物和任选的超级崩解剂，形成液体物料；和
(d)干燥该液体物料，形成膜剂；
(e)切割该膜剂，形成糯米纸囊剂；
(f)由糯米纸囊剂形成微细颗粒；
(g)将所述微细颗粒与超级崩解剂混合，形成颗粒混合物；和
(h)将该颗粒混合物装入胶囊。
在本发明的另一个实施方案中，所述微细颗粒的形成可以通过使用剃刀(razor)实现，得到具有以下直径大小范围的颗粒：40μm-400μm、40μm-200μm和50μm-100μm。
在本发明的另一个实施方案中，所述微细颗粒的形成可以通过冷冻研磨实现，得到具有以下直径大小范围的颗粒：5μm-100μm、5μm-50μm和10μm-25μm。
本发明的另一个方面是通过向有需要的患者施用本发明的糯米纸囊剂或胶囊以降低胆固醇和/或甘油三酯水平的方法。
在本发明的一个实施方案中，所述施用是经口、颊、舌下或透粘膜施用。
在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以选自以下的速度释放：在施用的60分钟内以重量计至少75％；在施用的60分钟内以重量计至少85％；和在施用的60分钟内以重量计至少90％(％重量基于存在的活性剂的总重量)。
在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以选自以下的速度释放：在施用的45分钟内以重量计至少75％；在施用的45分钟内以重量计至少85％；和在施用的45分钟内以重量计至少90％(％重量基于存在的活性剂的总重量)。
在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以选自以下的速度释放：在施用的30分钟内以重量计至少75％；在施用的30分钟内以重量计至少85％；和在施用的30分钟内以重量计至少90％(％重量基于存在的活性剂的总重量)。
通过以下非限制性实施例进一步描述本发明，其进一步例举说明本发明，且既不意欲限制、也不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例
糯米纸囊剂和胶囊的形成
I.热的熔融物形成
非诺贝特
888(二十二酸的甘油单酯、二酯和三酯)
硬脂山梨坦
RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)
将非诺贝特与888、硬脂山梨坦和RH40在小烧杯中一起加热至100℃直至溶解。如需要，将该热的熔融物混合物用刮铲搅拌直至均匀。
II.具有非诺贝特微粒的乳剂的形成
热的熔融物混合物
净化水
聚山梨酯80(聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯)
将净化水和聚山梨酯80在热板上加热至100℃。将该化合物均质化并以21,500rpm搅拌(调节速度以避免飞溅)。将该热的熔融物逐渐加入，并继续均质化，形成具有非诺贝特微粒的水包油(O/W)乳剂。均质化的同时，移去热板(加热)。停止均质化，并以1,000rpm混合。以每秒1茶匙的速度添加碎冰块，并记录具有非诺贝特微粒的乳剂的最终温度。使用冰浴以保持温度在15℃。
III.糯米纸囊剂的形成
具有非诺贝特微粒的乳剂
羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素)
M(脱乙酰壳多糖)–任选的
RH40
甘油
在以400rpm混合的同时，向具有非诺贝特微粒的乳剂中加入羧甲基纤维素钠(30P)，并任选地逐渐加入脱乙酰壳多糖(M)。将混合速度增加至800rpm持续60分钟。加入RH40和甘油，并继续以800rpm混合15分钟，形成液体物料。
使用实验室可得到的手动包衣机，使用1000μm湿缝隙将该液体物料置于中间线(加工线)中。该液体物料在35℃烘干15-20分钟，得到干燥的膜。
使用适合的模切机从得到干燥的膜切割规定的尺寸的糯米纸囊剂。然后将切割的糯米纸囊剂与膜分离，并插入预制好的小药袋中。
糯米纸囊剂的实施例
表1(没有超级崩解剂)
表2(具有超级崩解剂)
糯米纸囊剂溶出度在图1(用于实施例2)和图2(用于实施例3和4)中显示。非诺贝特的释放速度通过调节RH40浓度来控制，并在图3中描述，图3显示表面活性剂的量和非诺贝特的％释放之间为线性关系。
IV.胶囊制剂
使用手术刀(doctor’s knife)或剃刀将糯米纸囊剂切割至40μm-400μm的宽度的颗粒大小。将所述颗粒填充至150mg和450mg胶囊中，分别相当于约50mg(低剂量)和150mg(高剂量)的非诺贝特含量。然后使用一式三份的样品对胶囊进行USP溶出测定。
V.没有超级崩解剂的胶囊溶出度
没有超级崩解剂的胶囊溶出度在图4、5和6中显示。如可以从这些图中所见的，释放的非诺贝特的％w/w相对于时间是线性的。
VI.具有超级崩解剂的胶囊溶出度
具有超级崩解剂(-脱乙酰壳多糖)的胶囊溶出度在图7中显示。如可以从图7中所见的，释放的非诺贝特的％w/w相对于时间为双曲线。对于6.3％脱乙酰壳多糖的情况，在20分钟完成60％的非诺贝特释放，且对于10％脱乙酰壳多糖的情况，在20分钟完成70％非诺贝特释放。
VII.比较筛选研究(超级崩解剂筛选对比崩解剂)
使用溶出筛选方法除了研究L、M和S(脱乙酰壳多糖)之外，还研究超级崩解剂、诸如交联羧甲纤维素(交联羧甲基纤维素钠)、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮(聚维酮)，并与崩解剂的使用(诸如泡腾剂技术)、皂土、果胶、卡波普(与聚烯基醚或二乙烯乙二醇交联的丙烯酸聚合物)、角叉菜胶、藻酸钠、黄原胶、结冷胶、黄蓍胶的使用进行比较。使用相同的溶出浴、溶出介质和沉降篮。观测胶囊的溶出时间。
超级崩解剂和崩解剂筛选结果
表3:用于低剂量非诺贝特(167mg胶囊重量)的多种聚合物
表4:用于高剂量非诺贝特(500-550mg胶囊重量)的多种聚合物
己经如此详细地描述了本发明的各个实施方案，应理解以上段落所定义的本发明不受以上描述中阐述的具体细节限制，因为在不偏离本发明的精神或范围的情况下本发明的许多明显变化都是可能的。
尽管上文己经结合具体实施方式对本发明进行描述，但是显然本领域技术人员会明白许多供选方案、改进和变化。因此，上文所述的本发明的优选的实施方案旨在为说明性的，而非限制性的。可以在不背离所附权利要求书定义的本发明精神和范围的情况下对其作出多种改变。

Claims (19)

1.糯米纸囊剂，其包含:
非诺贝特；
表面活性剂；
载体蜡；
成膜剂；
增塑剂；和
任选的另外的成分。
2.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂，其中糯米纸囊剂包含:
(a)10至50％w/w的非诺贝特；
(b)10至50％w/w的表面活性剂；
(c)1至30％w/w的载体蜡；
(d)10至60％w/w的成膜剂；和
(e)1至10％w/w的增塑剂。
3.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂，其另外地包含选自以下的范围的量的超级崩解剂：2至40％w/w；25至35％w/w；10至20％w/w和2至10％w/w。
4.封装有组合物的胶囊，所述组合物包含:
非诺贝特；
表面活性剂；
载体蜡；
成膜剂；
增塑剂；
超级崩解剂；和
任选的另外的成分。
5.根据前述权利要求中的一项或多项的胶囊，其中胶囊封装的组合物包含:
(a)10至50％w/w的非诺贝特；
(b)10至50％w/w的表面活性剂；
(c)1至30％w/w的载体蜡；
(d)2至40％w/w的成膜剂；
(e)1至10％w/w的增塑剂；和
(f)2至40％w/w的超级崩解剂。
6.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其中:
所述表面活性剂是一种或多种阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、α-氢-Ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物、卵磷脂、鲸蜡醇、月桂醇硫酸酯钠盐、SpansTM、TweensTM、乙氧基化油类、其包括乙氧基化蓖麻油类、诸如CarbowaxTM、PEG8000、PEG400、二十二酸的甘油单酯、二酯和三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯或其混合物；
所述载体蜡物质是一种或多种动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡、合成蜡、蜂蜡、鲸蜡(主要成分棕榈酸鲸蜡酯)、羊毛脂、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠椰子蜡、甘蔗蜡、阿根廷波尼西亚灌木蜡、西蒙得木油、表皮蜡、石蜡、微晶蜡、凡士林、褐煤蜡、饱和烷烃的混合物、来自聚乙烯类的裂化的蜡类、费-托蜡、取代的酰胺蜡类、聚α烯烃类或硬脂山梨坦；
成膜聚合物是一种或多种纤维素、纤维素衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、合成或天然树胶、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、金合欢胶、槐豆胶、聚甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、支链淀粉、豆淀粉、豌豆淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜胶、藻酸、藻酸盐、聚羧乙烯聚合物、果胶、果胶衍生物、黄原胶、黄原胶衍生物、淀粉、淀粉衍生物及其混合物；
所述增塑剂是一种或多种己二酸酯、苯甲酸酯、1,2-丙二醇和/或1,3-和/或1,4-丁二醇和/或聚丙二醇与己二酸、乙酸或C10-C18脂肪酸的聚酯或正辛醇和/或正癸醇、偏苯三酸酯、磷酸酯、癸二酸酯、烷基磺酸酯、环氧化亚麻子油和豆油、和/或柠檬酸酯、烷撑二醇、聚亚烷基二醇、甘油(丙三醇)、甘油三乙酸酯、脱乙酰单酸甘油酯、聚乙二醇、萨拉酸二乙酯、柠檬酸三乙酯及其混合物；且
所述超级崩解剂是一种或多种改性淀粉、羧甲基淀粉钠、羟乙酸淀粉钠；交联聚维酮、交聚维酮；改性纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素；和脱乙酰壳多糖。
7.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含崩解剂。
8.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含:
用于膜中的活性成分，用于包衣以掩蔽所述活性成分的味道或防止活性成分麻木舌头或口腔中的其他表面。
9.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含矫味剂。
10.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含甜味剂。
11.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含着色剂。
12.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含抗氧化剂。
13.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含螯合剂。
14.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含抗微生物剂和防腐剂。
15.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含粘膜粘着剂。
16.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含渗透促进剂。
17.根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂或胶囊，其还包含一种或多种崩解剂、味道掩蔽剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂、防腐剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂及其混合物。
18.制备具有一定剂量非诺贝特的根据前述权利要求中的一项或多项的糯米纸囊剂的方法，其包括:
(a)形成具有非诺贝特、乳化剂和载体蜡物质的热的熔融物；
(b)均质化该热的熔融物，并将该热的熔融物加入水溶液中，形成具有BCS II类化合物的微粒的水包油(O/W)乳剂；
(c)将该O/W乳剂冷却，并加入成膜聚合物和任选的超级崩解剂，形成液体物料；和
(d)干燥该液体物料，形成膜剂；和
(e)切割该膜剂，形成糯米纸囊剂。
19.制备具有一定剂量的非诺贝特的根据前述权利要求中的一项或多项的胶囊的方法，其包括:
(a)形成具有非诺贝特、乳化剂和载体蜡物质的热的熔融物；
(b)均质化该热的熔融物，并将该热的熔融物加入水溶液中，形成具有非诺贝特微粒的水包油(O/W)乳剂；
(c)将该O/W乳剂冷却，并加入成膜聚合物和任选的超级崩解剂，形成液体物料；和
(d)干燥该液体物料，形成膜剂；
(e)切割该膜剂，形成糯米纸囊剂；
(f)由糯米纸囊剂形成微细颗粒；
(g)将所述微细颗粒与超级崩解剂混合，形成颗粒混合物；和
(h)将该颗粒混合物装入胶囊。
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