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CN106574926B - 用于预测体重减轻程度的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度的方法，所述方法包括确定得自所述受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平，其中所述生物标志物选自果糖胺和因子VII。

Description

用于预测体重减轻程度的生物标志物
技术领域
本发明提供多种生物标志物和生物标志物组合，它们可用于预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度。
背景技术
肥胖是一种慢性代谢障碍，在世界上的许多地区已达到了流行病程度。肥胖是诸如2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常和某些类型的癌症等严重并存病的主要风险因素(World Health Organ Tech Rep Ser.2000；894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000；894:i-xii,1-253))。
长久以来已认识到，低热量膳食干预可以非常有效地降低体重，并且这种体重减轻通常伴随肥胖相关并存病尤其是2型糖尿病的风险的改善(World Health Organ TechRep Ser.2000；894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000；894:i-xii,1-253))。经验数据表明，初始体重的至少10％的体重减轻导致肥胖相关并存病的风险的显著降低(World Health Organ Tech Rep Ser.2000；894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000；894:i-xii,1-253))。然而，体重减轻能力显示出较大的受试者间波动性。
一些研究(例如Ghosh,S.et al.,Obesity(Silver Spring),(2011)19(2):457-463(Ghosh,S.等人，《肥胖》(银泉)，2011年，第19卷第2期，第457-463页))证实一定百分比的人群不能通过低热量膳食成功减轻体重。这导致不切实际的体重减轻期望，继而导致不依从、退出(drop-out)和通常不成功的膳食干预。
一些研究已证实，本领域中存在用于监测体重减轻的方法，这些方法包括监测血浆中特定生物标志物的水平(例如Lijnen et al.,Thromb Res.2012Jan,129(1):74-9(Lijnen等人，《血栓研究》，2012年1月，第129卷第1期，第74-79页)；Cugno et al.,InternEmerg Med.2012Jun,7(3):237-42(Cugno等人，《内科和急诊医学》，2012年6月，第7卷第3期，第237-242页)；以及Bladbjerg et al.,Br J Nutr.2010Dec,104(12):1824-30(Bladbjerg等人，《英国营养学杂志》，2010年12月，第104卷第12期，第1824-1830页))。然而，这些方法不能提供特定受试者可获得的体重减轻程度的预测或指示。在研究生物标志物水平与体重减轻的相关性时无预测价值。
用于成功计划和设计膳食干预(例如，低热量膳食)的解决方案在于预测体重减轻轨迹的方法的可用性。这样的方法可用于帮助改变受试者的生活方式，例如通过改变膳食，并且还将受试者根据其生物学体重减轻能力分成适合治疗组。
美国专利申请US 2011/0124121公开了用于预测体重减轻是否成功的方法。所公开的方法包括：选择正在接受或考虑接受体重减轻疗法诸如胃囊带术的患者，测量患者对热量摄入的一种或多种激素响应，以及基于激素响应来预测体重减轻疗法是否成功。所测量的激素为胃肠激素，诸如胰腺激素。
欧洲专利申请EP 2 420 843公开了通过确定膳食周期前后血管紧张素I转化酶(ACE)的水平来确定某人在故意减轻体重后将维持体重减轻的概率的方法。
然而，仍然需要准确预测受试者的体重减轻程度的方法。因此，本发明的目标是提供可被容易检测且可便于预测受试者体重减轻的生物标志物。此类生物标志物可用于预测受试者在膳食干预之前的体重轨迹。这些生物标志物可用于优化膳食干预并帮助改变生活方式。
发明内容
本发明研究一种或多种生物标志物的水平，以便预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度。具体地讲，本发明人已发现，某些生物标志物可用于可靠地预测在低热量膳食之后受试者可获得的体重减轻。
因此，本发明在一个方面提供一种用于预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度的方法，所述方法包括确定得自受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平，其中该生物标志物选自果糖胺和因子VII。
在一个实施方案中，该方法还包括确定一个或多个样品中的脂联素的水平。该方法还可以包括确定一个或多个样品中的胰岛素的水平。
在一个实施方案中，该一个或多个样品源自血液，例如，血浆样品。
该一种或多种生物标志物的水平可与参考值进行比较，其中该比较指示预测的受试者可获得的体重减轻程度。参考值可基于之前接受膳食干预的一群受试者中所述一种或多种生物标志物的值(例如，平均值)。
在一个实施方案中，确定果糖胺的水平，并且样品中果糖胺的水平相对于参考值降低指示受试者中更大程度的体重减轻。优选地，果糖胺水平通过测量所述一个或多个样品中的糖化白蛋白而确定。
在另一个实施方案中，确定因子VII的水平，并且样品中因子VII的水平相对于参考值增加指示受试者中更大程度的体重减轻。
在另一个实施方案中，确定脂联素的水平，并且样品中脂联素的水平相对于参考值增加指示受试者中更大程度的体重减轻。
在另一个实施方案中，确定胰岛素的水平，并且样品中胰岛素的水平相对于参考值降低指示受试者中更大程度的体重减轻。
在另一个实施方案中，确定果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素中每一者的水平，并且样品中降低的果糖胺和胰岛素水平以及升高的因子VII和脂联素水平指示所述受试者中更大程度的体重减轻。
优选地，膳食干预是低热量膳食。在一个实施方案中，低热量膳食包含约600至约1200千卡/天的热量摄入。低热量膳食可包括施用至少一种膳食产品。优选地，膳食产品是或低热量膳食还可以包括施用最多例如约400g蔬菜/天。
在一个实施方案中，膳食可包括诸如或的产品。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在另一个实施方案中，该膳食可包括例如含46.4％碳水化合物、32.5％蛋白和20.1％脂肪、维生素、矿物质及微量元素；热量为2.1MJ/天(510千卡/天)的组合物。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在一个实施方案中，低热量膳食持续最多12周，例如，6至12周。
在一个实施方案中，该方法还包括将所述一种或多种生物标志物的水平与受试者的一个或多个人体测量指标和/或生活方式特征相结合。优选地，人体测量指标选自性别、体重、身高、年龄和身体质量指数，并且生活方式特征是受试者是吸烟者还是不吸烟者。
在一个实施方案中，体重减轻程度由受试者被预测将通过应用膳食干预而获得的身体质量指数(BMI)来表示。这可称为BMI2并使用公式(1)计算：
BMI2＝c1*BMI1i+c2(如果受试者i为雌性)+c3*年龄-c4*因子VIIi+c5*果
糖胺i–c6*脂联素i+c7*空腹胰岛素I
(1)
其中BMI1是受试者的在膳食干预之前的身体质量指数，并且BMI2是受试者的预测的在膳食干预之后的身体质量指数；并且其中c1、c2、c3、c4、c5、c6和c7是正整数。
例如，用于BMI2的公式可由公式(2)表示：
BMI2＝-1.25+0.35(如果受试者为雌性)+0.9(初始身体质量指数，BMI1)+
0.003(年龄)-0.2(因子VII水平，单位数)–0.003(果糖胺水平，μmol/L)–
0.007(脂联素水平，μg/mL)+0.01(空腹胰岛素水平，μU/mL)
(2)
根据又一个方面，本发明提供用于优化受试者的一种或多种膳食干预的方法，该方法包括根据如本文所定义的方法来预测受试者可获得的体重减轻程度，以及向受试者应用膳食干预。
在又一个方面，本发明提供用于预测受试者预期将从膳食干预中获得的身体质量指数(BMI2)的方法，其中该方法包括确定得自受试者的一个或多个样品中果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素的水平，以及使用如上文所述的公式(1)或公式(2)预测BMI2。
在本发明的又一个方面，提供了用于选择对受试者的生活方式的改变的方法，该方法包括：(a)执行如本文所述的方法，以及(b)基于预测的体重减轻程度选择合适的对生活方式的改变。
在一个实施方案中，对生活方式的改变包括膳食干预。膳食干预可包括向受试者施用至少一种膳食产品。例如，膳食干预可以是低热量膳食。低热量膳食可包含降低的脂肪消耗和/或增加的低脂肪食品消耗。仅以举例说明的方式，低脂肪食品可包括全麦面粉和面包、燕麦片、高纤维早餐谷类、全粒大米和面食、蔬菜和水果、干豆和扁豆、烤马铃薯、果干、核桃、白鱼、鲱鱼、鲭鱼、沙丁鱼、腌鱼、皮尔彻德鱼、鲑鱼和精白肉。
在本发明的又一个方面，提供用作用于减轻体重的低热量膳食的一部分的膳食产品，其中将该膳食产品施用给通过本文所述的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
在一个方面，膳食产品可包括诸如或的产品。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在另一方面，该膳食产品可包括例如含46.4％碳水化合物、32.5％蛋白和20.1％脂肪、维生素、矿物质及微量元素；热量为2.1MJ/天(510千卡/天)的组合物。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在本发明的又一个方面，提供用于治疗肥胖或肥胖相关障碍的膳食产品，其中将膳食产品施用给通过本文所定义的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
在本发明的又一个方面，提供膳食产品在用于减轻体重的低热量膳食中的用途，其中将该膳食产品施用给通过本文所定义的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
在本发明的又一个方面，提供计算机程序产品，该计算机程序产品包括用于使可编程计算机根据本文所述的方法预测受试者可获得的体重减轻程度的计算机可执行指令。
在本发明的又一个方面，提供计算机程序产品，该计算机程序产品包括在给出得自用户的一种或多种生物标志物的水平的情况下用于使可编程计算机预测体重减轻程度的计算机可执行指令，其中生物标志物选自果糖胺和因子VII。优选地，生物标志物还包括脂联素和/或胰岛素。
在本发明的又一个方面，提供用于预测在膳食干预后受试者可获得的体重减轻程度的试剂盒，其中所述试剂盒包含因子VII的特异性抗体和糖化白蛋白的特异性抗体。在一个实施方案中，该试剂盒还包含脂联素的特异性抗体和/或胰岛素的特异性抗体。
具体实施方式
预测体重减轻程度
本发明在一个方面涉及预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度的方法。在特定的实施方案中，该方法可用于对受试者体重减轻的能力进行有根据的预测，并相应地选择或调整一种或多种膳食干预。例如，在膳食干预是低热量膳食的情况下，该方法可用于为受试者选择适当的膳食或调整每日热量摄入或特定膳食持续时间以影响体重减轻程度，或通过为受试者设立切合实际的期望而提高对低热量膳食的依从性。该方法还可用于帮助改变受试者的生活方式。
该方法可为技术人员提供用于评估哪些受试者将最可能受益于特定膳食干预(例如，低热量膳食)的有用手段。本发明的方法因此使得能够优化诸如低热量膳食的膳食干预并改变生化方式。
如本文所定义的体重减轻可以指诸如体重(例如，单位为公斤)、身体质量指数(kgm-2)或腰围(例如，单位为厘米)或腰臀比(例如，单位为厘米)等参数降低。体重减轻可通过以下方式计算：将膳食干预结束时上述参数中一个或多个的值从所述参数在膳食干预开始时的值中减去。优选地，体重减轻程度由受试者被预测将通过应用膳食干预而获得的身体质量指数来表示。
体重减轻的程度可表示为受试者体重(例如，单位为公斤)或身体质量指数(kgm-2)的百分比。例如，可预测受试者减轻其初始体重的至少10％，其初始体重的至少8％，或其初始体重的至少5％。仅以举例说明的方式，可预测受试者减轻其初始体重的5％至10％。
在一个实施方案中，该百分比可与肥胖相关障碍相关。例如，初始体重的至少10％的体重减轻程度导致肥胖相关并存病的风险显著降低。
基于使用本文所定义的方法而预测的体重减轻程度，可将受试者分成一个或多个组别或类别。例如，受试者可根据它们被预测是否可减轻显著的体重而分层。
受试者
优选地，受试者是哺乳动物，优选人。或者，受试者可以是非人哺乳动物，包括例如马、牛、绵羊或猪。在一个实施方案中，受试者是伴侣动物，诸如狗或猫。
样品
本发明包括确定得自受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平的步骤。
优选地，该样品源自血液或尿液。更优选地，该样品源自血液。该样品可包含血液成分或可以是全血。该样品优选地包括血浆或血清，最优选地为血浆。从受试者采集样品的技术是本领域熟知的。
膳食干预
所谓术语“膳食干预”是指应用于受试者的导致受试者膳食变化的外部因素。在一个实施方案中，膳食干预是低热量膳食。
优选地，低热量膳食包含约600至约1500千卡/天，更优选约600至约1200千卡/天，最优选约800千卡/天的热量摄入。在一个实施方案中，低热量膳食可包括每天预定量(单位为克)的蔬菜。优选地，最多约400g蔬菜/天，例如约200g蔬菜/天。
低热量膳食可包括施用至少一种膳食产品。膳食产品可以是可例如抑制受试者食欲的餐食代替产品或补充产品。膳食产品可包括食品产品、饮料、宠物食品产品、食品补充剂、营养品、食品添加剂或营养配方。
在一个实施方案中，膳食可包括诸如或的产品。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在另一个实施方案中，该膳食可包括例如含46.4％碳水化合物、32.5％蛋白和20.1％脂肪、维生素、矿物质及微量元素；热量为2.1MJ/天(510千卡/天)的组合物。该膳食可补充三份非淀粉类蔬菜，以使得总的能量摄入为2.5MJ(600千卡/天)。该膳食还可每天补充至少2L水或其他无能量的饮料。
在一个实施方案中，低热量膳食持续最多12周。优选地，低热量膳食持续6至12周，优选地8至10周，例如8周。
确定样品中一种或多种生物标志物的水平
在一个实施方案中，在膳食干预之前确定一种或多种生物标志物的水平。在另一个实施方案中，在膳食干预之前和之后确定一种或多种生物标志物的水平。生物标志物水平也可在整个膳食干预过程中的预定时间确定。这些预定的时间可以是整个膳食干预过程中周期性的，例如每天或每三天，并可取决于所测试的受试者、所分析的样品类型和/或预测将获得的体重减轻程度。
当在膳食干预前获得时，生物标志物水平可称为“空腹水平”。当在膳食干预后获得时，生物标志物水平可称为“热量摄入水平”。例如，生物标志物水平可在空腹时确定，或在空腹时和热量摄入后确定。最优选地，确定每种生物标志物的空腹水平。
样品中各种生物标志物的水平可通过本领域已知的任何合适的方法测量或确定。例如，可以使用质谱法(MS)或抗体检测方法，例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)。也可以使用其他分光光度法、色谱法、标记技术或定量化学方法。
在一个实施方案中，一种或多种生物标志物的水平可通过将样品用标记所述生物标志物中的一种或多种的试剂染色而确定。“染色”通常是组织学方法，该方法使得生物标志物可通过显微技术诸如使用可见光或荧光的那些技术检测。优选地，生物标志物在样品中通过免疫组织化学(IHC)检测。在IHC中，生物标志物可通过特异性结合到所述生物标志物中的一种或多种的抗体来进行检测。合适的抗体是已知的或可使用已知的技术生成。用于检测抗体水平的合适的测试方法包括但不限于免疫测定法，诸如酶联免疫吸附测定法、放射免疫测定法、Western印迹和免疫沉淀法。
抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)或其片段，前提条件是其特异性结合到进行检测的生物标志物。抗体可通过包括将动物用目标抗原免疫然后从血清分离抗体的标准技术获得。单克隆的抗体可通过最早由Kohler et al.,Nature 256:495(1975)(Kohler等人，《自然》，第256卷第495页，1975年)(描述的杂交瘤方法制备，或可通过重组DNA方法(参见例如美国专利No.4,816,567)制备。单克隆抗体也可使用在例如Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991)(Clackson等人，《自然》，第352卷第624-628页，1991年)和Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1991)(Marks等人，《分子生物学杂志》，第222卷第581-597页，1991年)中所述的技术从噬菌体抗体文库分离。抗体也可以是嵌合抗体或人源化抗体。抗体在下文进一步讨论。
两种一般IHC方法是可用的，即直接测定法和间接测定法。根据第一种测定法，直接确定抗体与目标抗原的结合。该直接测定法使用经标记的试剂，诸如荧光标签或酶标记的一抗，该试剂可在无进一步抗体相互作用的情况下可视化。
在典型的间接测定法中，未偶联的一抗结合到抗原，然后经标记的二抗结合到一抗。在二抗偶联到酶标记的情况下，添加显色或荧光底物以提供抗原的可视化。由于二抗可与一抗上的不同表位反应，发生信号放大。
用于IHC的一抗和/或二抗可用可检测的部分进行标记。许多标记是可用的，包括放射性同位素、胶体金粒子、荧光标记和各种酶-底物标记。荧光标记包括但不限于稀土螯合物(铕螯合物)、德克萨斯红(Texas Red)、若丹明、荧光素、丹酰、丽丝胺(Lissamine)、伞形酮、藻红蛋白和藻青蛋白，和/或上述标记中任一种活多种的衍生物。荧光标记可用已知的技术偶联到抗体。
各种酶-底物标记是可用的，例如，如US 4,275,149中所公开。酶通常催化显色底物的化学改变，这种改变可通过显微镜例如在可见光下检测。例如，酶可催化底物的颜色变化，或可改变底物的荧光或化学发光。酶标记的实例包括荧光素酶(例如，萤火虫荧光素酶和细菌荧光素酶；US 4,737,456)、荧光素、2,3-二氢酞嗪二酮、苹果酸脱氢酶、脲酶、过氧化物酶诸如辣根过氧化物酶(HRPO)、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖糖化酶、溶菌酶、糖类氧化酶(例如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)、杂环氧化酶(诸如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳过氧化物酶、微过氧化物酶等。用于将酶偶联到抗体的技术是熟知的。
通常，该方法包括检测图像中被染色的区域的步骤。图像中对应于与生物标志物相关的染色的像素可通过颜色转换方法鉴定，例如，如US 6,553,135和US 6,404,916中所公开。在此类方法中，所关注的染色对象可通过识别与染色相关的独特颜色而鉴定。该方法可包括将图像的像素转化成不同的色彩空间，并应用阈值以抑制背景染色。例如，可形成两个RGB信号值的比率，以提供区分色彩信息的方式。特定的染色可通过存在特定信号比的最小值而与背景加以区分。例如，对应于主要是红色染色的像素可通过大于最小值的红色除以蓝色(R/B)比率而鉴定。
Kong et al.,Am J Clin Nutr,2013Dec；98(6):1385-94(Kong等人，《美国临床营养学杂志》，2013年12月，第98卷第6期，第1385-1394页)描述了亲和素-生物素-过氧化物酶方法的用途，并且两名独立的研究员对阳性染色细胞数计数。
在一个实施方案中，将生物标志物水平与参考值进行比较。在此情况下，使用相同的分析方法确定样品中的生物标志物水平和参考值。
果糖胺
果糖胺是糖与伯胺之间的糖化反应而生成的化合物。在生物学上，果糖胺由果糖胺-3-激酶识别。
本领域已知的是，果糖胺检测通常计算血样中已发生糖化的血清蛋白的分率。因为白蛋白是血液中最常见的蛋白，所以果糖胺水平通常反映白蛋白糖化。优选地，在本发明的方法中确定果糖胺的水平涉及测量糖化白蛋白。糖化白蛋白测量通常涉及计算糖化白蛋白峰面积与总白蛋白峰面积的比率或作为总白蛋白峰面积的百分比。然而，技术人员将认识到本领域中用来确定样品中的果糖胺水平的其他方法，并且这些方法也适于本发明的方法。此类方法包括苯肼法、糠氨酸法、亲和色谱法、2-硫代巴比妥酸比色法和四唑氮蓝比色法(Armbruster DA,Clin Chem 33:2153,1987(Armbruster DA，《临床化学》，第33卷第2153页，1987年)。样品中的果糖胺水平优选地以摩尔每升(mol/L)计量。
因子VII
因子VII是一种凝血蛋白。本领域中也称为抗血友病因子(AHF)。
测量样品中的因子VII水平的方法是本领域已知的。Cugno et al.,Intern EmergMed(2012)7:237-242(Cugno等人，《内科和急诊医学》，2012年，第7卷第237-242页)例如描述了可从美国马萨诸塞州列克星敦实验仪器公司(Instrumentation LaboratoryCompany,Lexington,MA,USA)商购获得的一步法凝血酶原时间测定法的用途。Lijnen,H.R.et al.,Thrombosis Research 129(2012)74-79(Lijnen,H.R.等人，《血栓研究》，第129卷，2012年，第74-79页)描述了Dade Behring BCSXP系统(伊利诺伊州迪尔菲尔德西门子医疗诊断公司(Siemens Healthcare Diagnostics,Deerfield IL))的用途。样品中的因子VII水平通常以任意单位计量。
脂联素
脂联素是一种在人类中由ADIPOQ基因编码的蛋白。本领域中也称为GBP-28、apM1、AdipoQ和Acrp30。
用于确定样品中的脂联素水平的方法是本领域已知的。Kong et al.,Am J ClinNutr,2013Dec；98(6):1385-94(Kong等人，《美国临床营养学杂志》，2013年12月，第98卷第6期，第1385-1394页)和Lijnen,H.R.et al.,Thrombosis Research 129(2012)74-79(Lijnen,H.R.等人，《血栓研究》，第129卷，2012年，第74-79页)均描述了ELISA试剂盒(法国里尔安迪欧洲生物科技公司(R&D Systems Europe,Lille,France))的用途。Lijnen H.R.等人描述了如何使用商业ELISA和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI01)抗原测量脂联素水平。
脂联素水平优选地以克每毫升(g/ml)计量。
胰岛素
胰岛素是一种由胰岛的β细胞产生的肽激素。
样品中的胰岛素水平优选地以国际单位每毫升(IU/ml)计量。国际单位是物质的量的计量单位；构成一个国际单位的质量或体积基于所计量的物质而变化。对于胰岛素，1IU相当于0.0347mg人胰岛素(28.8IU/mg)。国际单位(IU)有时缩写为U。
生物标志物的组合
虽然单个生物标志物可在本发明的方法中具有预测价值，但是该方法的质量和/或预测能力可通过将来自多种生物标志物的值加以组合而得到改善。
因此，本发明的方法可涉及确定来自本文所定义的那些生物标志物中的至少两种生物标志物的水平。例如，该方法可包括确定果糖胺和因子VII、果糖胺和脂联素、果糖胺和胰岛素、因子VII和脂联素、因子VII和胰岛素、果糖胺、因子VII和脂联素、果糖胺、因子VII和胰岛素，或果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素的水平。
包括检测包括果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素的生物标志物组合的方法是尤其优选的。
在一个尤其优选的实施方案中，该方法包括确定果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素中每一者的水平，其中样品中降低的果糖胺和胰岛素水平以及升高的因子VII和脂联素水平指示受试者中更大程度的体重减轻。
与参考或对照进行比较
本发明的方法还包括将测试样品中各个生物标志物的水平与一个或多个参考或对照值进行比较的步骤。参考值可与预先定义的受试者在膳食干预后体重减轻的能力相关。在一些实施方案中，参考值是之前在某一膳食干预后针对一个受试者或一组受试者获得的值。参考值可基于得自膳食干预后的一组受试者的平均水平，例如，均值或中值水平。
将生物标志物水平与人体测量指标和/或生活方式特征相结合
在一个实施方案中，本发明的方法还包括将所述一种或多种生物标志物的水平与受试者的一个或多个人体测量指标和/或生活方式特征相结合。通过组合该信息，提供对受试者可获得的体重减轻程度的改进的预测模型。
如本领域已知的是，人体测量指标是受试者的测量结果。在一个实施方案中，人体测量指标选自性别、年龄(岁)、体重(公斤)、身高(厘米)和身体质量指数(kg/m-2)。其他人体测量指标也将是本领域技术人员已知的。
所谓术语“生活方式特征”是指受试者做出的任何生活方式选择，这包括所有膳食摄入数据，活动指标，或得自生活方式、动机或偏好问卷的数据。在一个实施方案中，生活方式特征是受试者是吸烟者还是不吸烟者。这在本文也称为受试者的吸烟状况。
在一个优选的实施方案中，确定得自受试者的样品的果糖胺、脂联素、胰岛素和因子VII的水平，并将这些水平与受试者的性别、年龄、吸烟状况和身体质量指数加以组合以便预测受试者可获得的体重减轻。优选地，体重减轻程度由受试者被预测将通过应用膳食干预而获得的身体质量指数来表示。
在一个实施方案中，预测的身体质量指数(BMI2)通常由公式(1)表示：bmi2i＝c1*bmi1i+c2(如果受试者i为雌性)+c3*年龄i-c4*因子VII i+
c5*果糖胺i–c6*脂联素i+c7*空腹胰岛素i
其中BMI1是受试者的在膳食干预之前的身体质量指数，并且BMI2是受试者的预测的在膳食干预之后的身体质量指数；并且其中c1、c2、c3、c4、c5、c6和c7是正整数。
c1至c7的值通常取决于1)模型中所有变量的计量单位；和2)所考虑的受试者的起源(种族背景)。可容易地确定特定受试者队列的系数c1至c7中的每一个。如技术人员将理解的是，可将膳食干预(例如，低热量膳食)应用于所关注的受试者队列，可确定如本文所定义的生物标志物的水平，然后可以使用常规统计方法以便得到c1至c7的值。此类常规统计方法可包括多重线性回归，其中通过自举法(bootstrap)进行校准。可以通过具有各种估计算法(例如，弹性网络(elastic net)、套索(lasso)、贝叶斯方法(Bayesian approach)等)的广义线性模型或相加模型或任何其他回归相关模型获得相同的估计值。在一个尤其优选的实施方案中，预测的身体质量指数(BMI2)通过公式(2)计算：
BMI2＝-1.27+0.5(如果受试者为雌性)+0.9(初始身体质量指数，BMI1)+
0.001(年龄)–0.014(如受试者为不吸烟者)+0.03(因子VII水平，单位数)–
0.0004(果糖胺水平，μmol/L)–0.002(脂联素水平，μg/mL)+0.002(空腹胰
岛素水平，nU/mL)
在一个实施方案中，受试者是欧洲人。
受试者分层
还可将通过本发明的方法预测的体重减轻程度与一个或多个预定的阈值进行比较。使用此类阈值，可将受试者分成多个类别，这些类别表示预测的体重减轻程度，例如，低、中、高和/或极高的预测体重减轻程度。与阈值的发散程度可用于确定哪些受试者将最受益于某些干预。以此方式，可以对膳食干预和生活方式的改变进行优化，并且可以设立受试者将获得的对体重减轻的切合实际的期望。
在一个实施方案中，类别包括体重减轻耐性受试者和体重减轻敏感性受试者。
所谓术语“体重减轻耐性”是指低于预定值的预测体重减轻程度。优选地，“体重减轻耐性”定义为受试者的体重减轻百分比劣于预定值，例如，预测受试者的体重减轻小于受试者的预期体重减轻的第10、第15、第20或第30个百分位数。
优选地，体重减轻程度由减小的BMI单位数表示，其中BMI减小＝((BMI1-BMI2)*100)/BMI1，其中BMI1是受试者在膳食干预前的身体质量指数，并且BMI2是预测的受试者在膳食干预后的身体质量指数。
所谓术语“体重减轻敏感性”是指预测的体重减轻程度大于预定值。优选地，“体重减轻敏感性”定义为受试者的体重减轻百分比优于预定的阈值。例如，预测受试者的体重减轻大于预期体重减轻的第85、第80或第75个百分位数。
“预期的体重减轻”可得自已经接受了与所测试的膳食干预相同的膳食干预的一群受试者的数据。
在另一个实施方案中，可将受试者分成“体重减轻敏感性”或“体重减轻耐性”类别，这些类别表示受试者的肥胖或肥胖相关障碍的风险降低，例如，低、中、高和/或极高风险降低。低、中和高风险降低组别可根据绝对体重减轻来定义，其中绝对体重减轻与肥胖或特定肥胖相关障碍的临床标准相关。
例如，如果目标是降低肥胖个体中2型糖尿病的风险，则“极高风险降低”可定义为经预测在膳食干预后将减轻至少10％体重的那些。这符合Part II of the World HealthOrgan Tech Rep Ser.2000；894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列2000第II部分；894:i-xii,1-253)中列出的标准。此外，肥胖人每1％的体重降低将导致收缩压和舒张压的降低，和低密度脂蛋白胆固醇的降低，并因此分别降低心血管疾病和血脂异常的风险。
用于选择对受试者生活方式的改变的方法
在又一个方面，本发明提供用于改变受试者的生活方式的方法。受试者中生活方式的改变可以是如本文所述的任何变化，例如，膳食的变化、更多的锻炼、不同的工作和/或生活环境等。
优选地，该改变是如本文所述的膳食干预。更优选地，膳食干预包括施用至少一种膳食产品。该膳食产品优选地在之前未被该受试者消耗，或被该受试者以不同的方式消耗。该膳食产品可以如本文所述。改变受试者的生活方式还包括指出受试者需要改变其生活方式，例如，规定更多的运动或停止吸烟。
例如，如果预测受试者不能通过低热量膳食减轻体重，则改变可包括受试者生活方式中更多的运动。
膳食产品的使用
在一个方面，本发明提供用作用于减轻体重的低热量膳食的一部分的膳食产品。将该膳食产品施用给通过本文所述的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
在另一方面，本发明提供用于治疗肥胖或肥胖相关障碍的膳食产品，其中将该膳食产品施用给通过本文所述的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
肥胖相关障碍可选自糖尿病(例如，2型糖尿病)、中风、高胆固醇、心血管疾病、胰岛素耐性、冠心病、代谢综合征、高血压和脂肪肝。在又一个方面，本发明提供膳食产品在用于减轻体重的低热量膳食中的用途，其中将该膳食产品施用给通过本文所述的方法预测将获得一定程度体重减轻的受试者。
试剂盒
在又一个方面，本发明提供用于预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度的试剂盒。
该试剂盒包含因子VII的特异性抗体或糖化白蛋白的特异性抗体。该试剂盒还包含胰岛素的特异性抗体和/或脂联素的特异性抗体。优选地，该试剂盒包含因子VII的特异性抗体、糖化白蛋白的特异性抗体、胰岛素的特异性抗体和脂联素的特异性抗体。
术语抗体包括抗体片段。此类片段包括整个抗体的保持其对目标物质的结合活性的片段、Fv、F(ab')和F(ab')2片段，以及单链抗体(scFv)、融合蛋白和其他包含抗体的抗原结合位点的合成蛋白。此外，抗体及其片段可以是人源化抗体。技术人员将认识到本领域中用于产生本发明的试剂盒所需的抗体的方法。
计算机程序产品
本文所述的方法可实施为在通用硬件诸如一个或多个计算机处理器上运行的计算机程序。在一些实施方案中，本文所述的功能可通过诸如智能手机、平板终端或个人计算机的装置实施。
在一个方面，本发明提供计算机程序产品，该计算机程序产品包括用于使可编程计算机基于如本文所述的生物标志物水平来预测体重减轻程度的计算机可执行指令。
在另一方面，本发明提供计算机程序产品，该计算机程序产品包括在给出得自用户的一种或多种生物标志物的水平的情况下用于使装置预测体重减轻程度的计算机可执行指令，其中生物标志物选自果糖胺、因子VII或它们的混合物。生物标志物水平还可以包括脂联素和/或胰岛素水平。优选地，生物标志物水平是空腹水平。还可以为计算机程序产品给出得自用户的人体测量指标和/或生活方式特征。如本文所述，人体测量指标包括年龄、体重、身高、性别和身体质量指数及生活方式特征，包括吸烟状况。
在一个尤其优选的实施方案中，用户向装置输入果糖胺、脂联素、因子VII和胰岛素的水平，任选地连同年龄、身体质量指数、性别和吸烟状况。装置然后处理该信息并提供对用户可从膳食干预获得的体重减轻程度的预测。
该装置通常可以为网络上的服务器。然而，可以使用任何装置，只要其可使用处理器、中央处理单元(CPU)等处理生物标志物数据和/或人体测量及生活方式数据即可。该装置可以例如为智能手机、平板终端或个人计算机，并输出指示用户可获得的体重减轻程度的信息。
本领域的技术人员将理解，在不脱离本文所公开的本发明范围的前提下，他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征。
现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。
除非另外指明，本发明的实践将采用常规化学、分子生物学、微生物学、重组DNA和免疫学技术，这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围之类。此类技术在文献中有所阐述。参见例如J.Sambrook,E.F.Fritsch,and T.Maniatis,1989,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Second Edition,Books 1-3,Cold Spring Harbor LaboratoryPress(J.Sambrook、E.F.Fritsch和T.Maniatis，1989年，《分子克隆：实验室手册》，第二版，第1-3册，冷泉港实验室出版社)；Ausubel,F.M.et al.(1995and periodic supplements；Current Protocols in Molecular Biology,ch.9,13,and 16,John Wiley&Sons,NewYork,N.Y.)(Ausubel,F.M.等人，1995年和定期增补；《分子生物学实验指南》，第9、13和16章，纽约州纽约约翰·威利父子公司)；B.Roe,J.Crabtree,and A.Kahn,1996,DNAIsolation and Sequencing:Essential Techniques,John Wiley&Sons(B.Roe,J.Crabtree和A.Kahn，1996年，《DNA分离和测序：基本技术》，约翰·威利父子公司)；J.M.Polak and James O’D.McGee,1990,In Situ Hybridization:Principles andPractice；Oxford University Press(J.M.Polak和James O’D.McGee，1990年，《原位杂交：原理和实践》，牛津大学出版社)；M.J.Gait(Editor),1984,Oligonucleotide Synthesis:APractical Approach,Irl Press(M.J.Gait编，1984年，《寡核苷酸合成：实用方法》，Irl出版社)；D.M.J.Lilley and J.E.Dahlberg,1992,Methods of Enzymology:DNA StructurePart A:Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology,AcademicPress(D.M.J.Lilley和J.E.Dahlberg，1992年，《酶学方法：DNA结构A部分：DNA合成及物理分析》，《酶学方法》，学术出版社)；以及E.M.Shevach and W.Strober,1992and periodicsupplements,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,New York,NY(E.M.Shevach和W.Strober，1992年和定期增补，《免疫学实验指南》，纽约州纽约约翰·威利父子公司)。这些一般性文本中的每一个以引用的方式并入本文。
实施例
实施例1-预测低热量膳食后的体重减轻程度
受试者参与了Diogenes研究。该研究是一项泛欧洲、随机化和对照膳食干预研究，这项研究在八个欧洲中心调查膳食蛋白和血糖指数对肥胖和超重家庭体重减轻和体重维持的作用(Larsen et al.,Obesity reviews(2009),11,76-91(Larsen等人，《肥胖综述》，2009年，第11卷，第76-91页))。
实施例1涉及938名欧洲个体，其中782名完成了8周的LCD项目，714名完成了所有必需的测量，测量结果的范围是活受试者可接受的。个体的一般参数在表1中示出。
参数 平均值(标准偏差)
女性百分比 64(不适用)
年龄 41.5(6.3)
LCD前的BMI(BMI1) 34.6(4.9)
LCD后的BMI(BMI2) 30.8(4.4)
果糖胺空腹水平(μmol/L) 207.8(24.1)
胰岛素空腹水平(μIU/mL) 10.9(6.1)
因子VII空腹水平(任意单位) 1.08(0.2)
脂联素水平(μg/mL) 9.0(4.4)
表1：顺从低热量膳食的个体的一般特征
在完成为期8周的LCD周期前后获取血样，并确定果糖胺、脂联素、因子VII和胰岛素水平。据发现，在LCD干预前所确定的这些生物标志物水平与个体体重减轻的能力相关。
还在膳食干预前获取了多项人体测量指标，包括年龄、体重及身高(从这些指标得到身体质量指数BMI，即体重/身高2)和性别。出于技术原因，未能测得62名受试者的一些生物标志物，因此可用的数据针对其余714名受试者。使用标准临床实践进行这些人体测量指标的获取。
对所有在膳食干预前测量的变量进行评价，以在给出BMI1的情况下单独地和联合地预测BMI2。使用本领域已知的可用工具比如具有和不具有与高斯或伽玛分布结果相互作用的广义相加和线性模型(R软件)评价了多个统计模型，并使用多重线性回归模型及其系数的交叉验证-自举法基于预测质量保留了以下预测模型(公式(2))：
BMI2＝-1.27+0.9*BMI1i+0.5(如果受试者i为雌性)+0.001*年龄-0.014(如
果不吸烟)+0.03*因子VIIi–0.0004*果糖胺i–0.002*脂联素i+0.002*空腹
胰岛素i
(2)
本研究中模型的总体预测精度经确定为全变差的96％(调整后的R2＝0.96)。预测的BMI2和每种生物标志物的水平在表2中示出。
性别 果糖胺 胰岛素 因子VII 脂联素 BMI1 预测的BMI2(95％置信度) 观测的BMI2
女性 219 8.68 1.50 5.70 29.3 25.6(23.6,27.6) 25.5
男性 201 18.3 1.59 4.95 39.1 35.1(33.1,37.1) 35.6
女性 193 15.9 1.17 7.32 35.9 32.1(30.1,34.1) 30.6
男性 220 4.19 1.06 14.10 28.1 23.9(21.9,25.9) 24.8
表2：以95％置信区间预测的BMI2和观测的BMI2的实施例
表3包括针对平均预期BMI2的预测模型的所有系数的p值(将自举的估计值分布用于回归模型)。
表3：使用预测模型的自举估计值计算的系数估计符号和p值(当预测平均预期 bmi2时)。
实施例2–根据预测的体重减轻对受试者分层
实施例2涉及与实施例1相同的受试者，但不是预测BMI2(低热量干预后的BMI)，而是专注于预测受试者为“体重减轻敏感性”或“体重减轻耐性”的概率。
表4包括生物标志物的系数，与相应的预测为“体重减轻耐性”和“体重减轻敏感性”的概率的显著性，其中概率针对年龄和性别进行了调整。
表4：采用以下定义和截止值，在预测为“体重减轻耐性”和“体重减轻敏感性”的概 率(针对年龄和性别进行了调整)中的生物标志物系数符号和p值：“体重减轻耐性”是指预 测BMI降低小于预期bmi降低的第30(第15)个百分位数。“体重减轻敏感性”是指预测BMI降 低大于预期bmi降低的第70(第85)个百分位数。只报告p值小于0.1的相关性。

Claims (25)

1.确定得自受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平的试剂在制备用于预测可通过向受试者应用一种或多种膳食干预而获得的体重减轻程度的试剂盒中的用途，其中所述生物标志物选自果糖胺和因子VII。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物标志物还包括脂联素。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述生物标志物还包括胰岛素。
4.根据权利要求3所述的用途，其中确定果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素中每一者的水平，并且所述样品中降低的果糖胺和胰岛素水平以及升高的因子VII和脂联素水平指示所述受试者中更大程度的体重减轻。
5.根据权利要求1、2或4所述的用途，其中所述试剂是特异性结合到所述生物标志物中的一种或多种的抗体。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述一个或多个样品源自血液。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述果糖胺水平通过测量糖化白蛋白而确定。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述膳食干预是低热量膳食。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述低热量膳食包含约600至约1200千卡/天的热量摄入。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述低热量膳食包括施用至少一种膳食产品。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述低热量膳食持续6至12周。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途还包括将所述一种或多种生物标志物的水平与所述受试者的一个或多个人体测量指标和/或生活方式特征相结合。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述人体测量指标选自性别、体重、身高、年龄和身体质量指数，并且其中所述生活方式特征是所述受试者是吸烟者还是不吸烟者。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述体重减轻程度由受试者被预测将通过应用膳食干预而获得的身体质量指数来表示。
15.确定得自受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平的试剂在制备用于优化受试者的一种或多种膳食干预的试剂盒中的用途，所述试剂盒包括如下的说明：
根据如权利要求1至14中任一项所定义的用途来预测所述受试者可获得的体重减轻程度；以及
向所述受试者应用所述膳食干预。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述试剂是特异性结合到所述生物标志物中的一种或多种的抗体。
17.确定得自受试者的一个或多个样品中的果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素的水平的试剂在制备用于预测受试者预期将从膳食干预中获得的身体质量指数(BMI2)的试剂盒中的用途，其中所述试剂盒包括如下的说明：
a.确定得自所述受试者的一个或多个样品中的果糖胺、因子VII、脂联素和胰岛素的水平；以及
b.使用公式(1)预测BMI2：
bmi2i＝c1*bmi1i+c2(如果受试者i为雌性)+c3*年龄i-c4*因子VII i+c5*果糖胺i–c6*脂联素i+c7*空腹胰岛素i
(1)
其中BMI1是所述受试者的在所述膳食干预之前的身体质量指数，并且BMI2是所述受试者的预测的在所述膳食干预之后的身体质量指数；以及
其中c1、c2、c3、c4、c5、c6和c7是正整数。
18.根据权利要求17所述的用途，其中使用公式(2)预测BMI2：
BMI2＝-1.25+0.35(如果受试者为雌性)+0.9(初始身体质量指数，BMI1)+0.003(年龄)-0.02(因子VII水平，单位数)–0.003(果糖胺水平，μmol/L)–0.007(脂联素水平，μg/mL)+0.01(空腹胰岛素水平，μU/mL)
(2)。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述试剂是特异性结合到所述生物标志物中的一种或多种的抗体。
20.确定得自受试者的一个或多个样品中一种或多种生物标志物的水平的试剂在制备用于选择对受试者的生活方式的改变的试剂盒中的用途，所述试剂盒包括如下的说明：
(i).执行如权利要求1至19中任一项所述的用途；以及
(ii).基于在步骤(i)中预测的体重减轻程度选择合适的对生活方式的改变。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述受试者中生活方式的改变包括膳食干预。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述膳食干预如权利要求8至11中任一项所定义。
23.一种用于预测在膳食干预后受试者可获得的体重减轻程度的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
a.因子VII的特异性抗体；以及
b.糖化白蛋白的特异性抗体。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含：
c.脂联素的特异性抗体。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含：
d.胰岛素的特异性抗体。
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