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CN1065244C - 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂 - Google Patents

三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂 Download PDF

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CN1065244C CN96192641A CN96192641A CN1065244C CN 1065244 C CN1065244 C CN 1065244C CN 96192641 A CN96192641 A CN 96192641A CN 96192641 A CN96192641 A CN 96192641A CN 1065244 C CN1065244 C CN 1065244C
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Abstract

对Ｖ１和／或Ｖ２受体显示拮抗活性的和在体内显示加压素拮抗活性的如本文所定义的通式（Ⅰ）三环化合物，用这些化合物治疗以过剩的肾水重吸收为特征的疾病的方法，以及这些化合物的制备方法。

Description

三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
发明领域
本发明涉及新的三环非肽加压素拮抗剂，该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于过剩的肾水重吸收的疾病，和用于增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。
发明背景
在对于由大脑渗压感受器察觉到的血浆克分子渗透压浓度的增加或者对于由低压体积感受器和动脉压力感受器感觉的血容量减少和血压降低的应答中，垂体后叶释放出加压素。该激素通过两种清楚定义的亚型(血管V1和肾上皮V2受体)发挥作用。加压素诱导的抗多尿作用是由肾上皮V2受体调节的，可帮助维持正常血浆克分子渗透压浓度、血容量和血压。
加压素与外周阻力增加造成的某些充血性心力衰竭有关，V1拮抗剂可以降低系统血管阻力，增加心脏输出和防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素诱导总的外周阻力增加和改变局部血液流通的情况下，V1拮抗剂可以是治疗剂。V1拮抗剂可以降低血压，即诱导低血压作用，因此，在治疗学中，用于治疗某些类型的高血压。
V2受体的阻断可用于治疗以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病。通过下丘脑释放的加压素(抗利尿激素)调节抗多尿，该加压素是与肾集合小管细胞特异性受体结合的。这种结合刺激腺嘌呤核苷酰基(adenylyl)环酶(cyclase)并促使cAMP调节水微粒结合到这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以排除充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺病和低钠血中的液体潴留。
加压素水平的升高通常发生在患有慢性心脏病老人的充血性心力衰竭中，在患有低钠血充血性心力衰竭和加压素水平升高的病人中，V2拮抗剂可以通过抗利尿激素的拮抗作用有益于促进游离水的排泄。基于激素的生化和药理作用，在治疗学中，加压素的拮抗剂有希望用于治疗和／或预防高血压，心肌能不全，冠心血管痉挛，心脏局部缺血，肾血管痉挛，肝硬变，充血性心力衰竭，肾炎综合症，脑水肿，大脑缺血，大脑出血性休克，出血性血栓形成，和水潴留的异常状态。
下列现有技术参考文献描述了肽加压素拮抗剂：M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，382(1992)；M．Manning等．，J．Med．Chem．，35，3895(1992)；H．Gavras和B．Lammek，USP5，070，187(1991)；M．Manning和W．H．Sawyer，U．S．P 5，055，448(1991)；F．E．Ali，USP 4，766，108(1988)；R．R．Ruffolo等．，Drug News andPerspective，4(4)，217，(五月)(1991)．P．D．Williams等报道了有效的六肽催产素拮抗剂[J．Med．Chem．，35，3905(1992)]，该拮抗剂还显示与V1和V2受体结合时微弱的加压素拮抗剂活性。肽加压素拮抗剂无口服活性，并且，这些肽中许多都不是选择性拮抗剂，因为它们还显示出部分激动剂活性。
非肽加压素拮抗剂已于近期公开，Y．Yamamura等．，Science，252，579(1991)；Y．Yamamura等．，Br．J．Pharmacol，105，787(1992)；Ogawa等．，(Otsuka Pharm Co．，LTD)EP0514667-A1；EPO382185-A2；WO9105549和U．S．P5，258，510；WO9404525 YamanouchiPharm．Co．Ltd．，WO9420473；WO9412476；WO9414796；FujisawaCo．LTD．，Ep620216-A1 Ogawa等，(Otsuka Pharm．Co．)EP470514A公开了喹诺酮衍生物和含有它的药物组合物。由Merck and Co．；M．G．Bock和P．D．Willams，EP0533242A；M．G．Bock等．，EP0533244A；J．M．Erb，D．F．Verber，P．D．Williams，EP0533240A；K．Gilbert等．，EP0533243A．公开了非肽催产素和加压素拮抗剂。
早产导致婴儿的健康和死亡问题，分娩机制中的关键介质是肽激素催产素。根据催产素的药理作用，该激素拮抗剂用于预防早期(perterm)分娩，B．E．Evans等，J．Med．Chem．，35，3919(1992)，J．Med．Chem．，36，3993(1993)，本文引用作为参考文献。本发明化合物是肽激素催产素拮抗剂，并用于控制早产。
本发明涉及新三环衍生物，该衍生物对V1和／或V2受体显示了拮抗活性，并显示出体内加压素拮抗活性，该化合物还显示出催产素受体拮抗剂活性。
发明概述
本发明涉及选自下述通式Ⅰ的新化舍物和其药学上可接受的盐：
Figure 9619264100551
其中Y选自：-(CH2)n-，其中n是0-2的整数，A-B选自下述部分：其中m是1-2的整数，条件是当Y是-(CH2)n-和n是2时，m可以是0，n是0时，m可以是3，以及当Y是-(CH2)n-和n是2时，m不能是2；和下述部分
Figure 9619264100554
表示：(1)苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；(2)含1个选自O、N或S杂原子的的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含1个氮原子的6-元芳(不饱和)杂环；(4)含2个氮原子的5-或6-元芳(不饱和)杂环；(5)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中，5或6-元杂环可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤素或(C1-C3)低级烷氧基取代；下述部分
Figure 9619264100555
表示含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D、E和F选自碳和氮，并且其中的碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure 9619264100561
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2选择取代；q是1或2；Rb各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式
Figure 9619264100562
其中Ar是选自下述基团的部分：
Figure 9619264100571
其中，R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自：(a)下式基团：直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，
Figure 9619264100581
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)和-CH2CH2OH，q为1或2；R1、R2和；Rb各自独立如前文定义；(b)下式基团：
Figure 9619264100582
其中R7是低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中p为1-5，和X选自O、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定义；(c)下式基团：
Figure 9619264100592
其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：
Figure 9619264100601
其D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)选择取代；以及Ra和Rb如前文定义；(d)下式基团：
Figure 9619264100602
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如前文定义和Ar＇选自下述基团：其中，W＇选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R8和R9分别选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100611
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R10选自：氢、卤素和低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，直链或支链NH低级烷基(C3-C8)
Figure 9619264100613
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
发明详述在式Ⅰ定义的化合物组之中，更优选某些亚组化合物。更优选的化合物为R3为下述基团的化合物：
Figure 9619264100632
Ar选自下述基团：Y是(CH2)n和n是1或0；其中R1、R2、R4、R5、R6和R14如前文定义。特别优选其中R3为下述基团的化合物：
Figure 9619264100641
和Ar选自：Y是(CH2)n和n是1，m是1；其中R1、R2、R4、R6和R14如前文定义。特别优选其中R3为下述基团的化合物：和Ar选自：
Figure 9619264100644
Y是(CH2)n和n是1或0；R6为
Figure 9619264100645
其中环烃基定义为C3-C6的环烷基、环己烯基或环戊烯基；以及其中X、Ra、Rb和R14如前文定义；和Ar＇选自：
Figure 9619264100651
其中R8、R9和W＇如前文定义。同样是特别优选的化合物为其中Y为-(CH2)n-和n为0和1；A-B为p18图1其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14如前文定义；和m是1-2的整数。最优选的式Ⅰ化合物为其中Y为-(CH2)n-和n为1；A-B为R3是基团
Figure 9619264100654
Ar选自：(CH2)n环烃基，其中环烃基定义为C3-C6的环烷基、环己烯基或环戊烯基；以及其中X、Ra、Rb和R14如前文定义；和Ar＇选自：
Figure 9619264100661
其中R5、R8和R9如前文定义。
首选的式Ⅰ化合物为其中Y为-(CH2)n-和n为0或1；其中下述部分是苯基、取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；A-B为
Figure 9619264100663
其中当n是1时m是1，当n是0时m是2；D、E、F、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10如前文定义；R3是基团：
Figure 9619264100664
Ar选自基团：
Figure 9619264100665
R6选自基团：其中Ar＇选自基团：
Figure 9619264100672
及R14、X、W＇、Ra、Rb和环烷基如前文定义。特别优选的化合物为下式的化合物：其中下述部分
Figure 9619264100674
选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；R3是基团：
Figure 9619264100675
其中Ar选自基团：
Figure 9619264100681
R6为
Figure 9619264100682
和Ar＇选自基团：
Figure 9619264100683
其中X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R14环烷基和W＇如前文定义；R11选自氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基，-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；和R12选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素和(C1-C3)低级烷氧基。
同样是特别优选的化合物是如下式的化合物：其中m是1或2；下述部分
Figure 9619264100692
选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶环；R3是基团：其中Ar选自基团：R6为(CH2)n环烷基；Ar＇选自基团：
Figure 9619264100701
其中X、Ra、Rb、R5、R6、R8、R9、R14，环烷基和W＇如前文定义；R11选自氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基，
Figure 9619264100702
-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；和R12选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素和(C1-C3)低级烷氧基。较为优选的是下式的化合物：R3是基团：其中Ar选自基团：R6为R14是其中n是0或1；Ra是氢、CH3或C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、其中环烃基定义为C3-C6的环烷基、环己烯基或环戊烯基；Rb是氢；Ra各自独立地选自氢、-CH3、-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；Ar＇选自基团：
Figure 9619264100722
其中q、X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R10、R11和W＇如前文定义；R12和R13各自独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基。特别优选的还有下式化合物：
Figure 9619264100723
其中m是1或2；R3是基团：
Figure 9619264100724
其中Ar选自基团：
Figure 9619264100731
R6为
Figure 9619264100732
其中环烃基定义为C3-C6的环烷基、环己烯基或环戊烯基；Rb是氢；Ra各自独立地选自氢、-CH3、-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；和Ar＇选自基团：
Figure 9619264100733
其中q、X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R11、R14和W＇如前文定义；R12和R13各自独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基。
本发明的化合物可如反应路线Ⅰ制备，使式3a和3b的三环衍生物与取代或未取代的6-硝基吡啶-3-甲酰氯4反应得到中间体5a和5b，还原中间体5a和5b中的硝基得到6-氨基吡啶衍生物6a和6b。中间体5a和5b中的硝基的还原过程可以在催化还原条件(氢-Pd／C；Pd／C-肼-乙醇)下进行，或者在化学还原条件(SnCl2-乙醇；乙酸锌TiCl3)下进行，相关的还原条件是本领域中把硝基转化成氨基所公知的条件。以保留分子中其它官能团的相容性来选择将硝基转化为氨基的条件。
在溶剂如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、甲苯等之中，在叔碱如三乙胺和二异丙基乙胺或吡啶等的存在下，式6a和6b化合物与芳酰氯或相应的活性芳基羧酸反应得到化合物8a和8b化合物，该化合物为加压素拮抗剂。
反应路线1
Figure 9619264100741
反应路线1(续)
Figure 9619264100751
Figure 9619264100761
使式6a和6b的三环衍生物与氨基甲酰基衍生物9或异氰酸酯衍生物10反应得到式11a和11b的化合物(反应路线2)，该化合物为加压素拮抗剂，是R6为下述基团的式Ⅰ化合物：
Figure 9619264100762
反应路线2
Figure 9619264100771
式6a和6b的三环衍生物与芳基乙酸反应，该酸活化为酰氯12、酸酐、混合酸酐或用公知活化剂活化，得到化合物13a和13b(反应路线3)。
反应路线3
Figure 9619264100781
按照反应路线4所述可以制备其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3如前文定义，以及R3(-COAr)的Ar部分为
Figure 9619264100782
的式Ⅰ化合物，该反应是使吡啶-3-羧酸14的活性酯与三环衍生物3a和3b进行反应。该吡啶-3-羧酸14可通过制备成酸酐、混合酸酐而活化，或者通过与氰基膦酸二乙酯、N、N-羰基二咪唑或相应的肽偶合剂反应而活化。另外，可以在惰性溶剂中使酸衍生物14与草酰氯或亚硫酰氯反应制备酸酰氯衍生物15；除去溶剂，使该衍生物与3a和3b在0℃-25℃下反应，以二氯甲烷作为溶剂，叔胺如三乙胺为碱。吡啶-3-羧酸14的活化剂可以根据与其它取代基的相容性以及对三环衍生物3a和3b活性衍生物反应得到加压素拮抗剂16a和16b的活性进行选择。
反应路线4
Figure 9619264100791
另外，按照反应路线5所述可以制备其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3如前文定义，以及R3(-COAr)的Ar部分为
Figure 9619264100801
的式Ⅰ化合物，其中的R6基团是-X-R7和X是S、NH和NCH3，该路线首先将三环衍生物3a和3b转化成中间体17a和17b，然后使此中间体与钾、钠或锂阴离子(R7-X-)进行反应得到产物16a和16b。符号M+是使化合物HXR7与金属氢化物(如氢化钠或钾)或LDA、正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂等进行反应所衍生出来的阳离子。
中间体17a和17b与R7NH2和R7NHCH3的反应也可以不先形成阴离子。这时，可把中间体17a和17b与过量的R7NH2或R7NHCH3在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下一起加热得到产物16a和16b，其中X是NH或NCH3。
反应路线5
Figure 9619264100811
另外，按照反应流程6，也可以把中间体17a和17b转化成更活泼的氟化物衍生物18a和18b。再使氟化物中间体18a和18b胺与NH2R7和CH3NHR7反应得到6-氨基烟酰基衍生物19a和19b。
反应路线6
Figure 9619264100821
合成其中的Y、A-B、D、E、F和Z如前文定义和R3为的本发明式Ⅰ化舍物的另外一种方法是使吡啶羧酸20与三环衍生物3a和3b偶合得到21a和21b。
为偶合活化吡啶羧酸可通过将其转化为酰氯、酰溴或酸酐，或者首先与活化剂如N，N-二环碳化二亚胺、氰基膦酸二乙酯及相应的“肽型”活化剂反应而使其活化。活化酸20与三环衍生物3a和3b偶合的方法可根据其与分子中其它取代基的相容性进行选择。选择的方法是将3-吡啶羧酸20转化为相应的3-吡啶酰氯。3-吡啶酰氯22可通过本领域公知的标准方法进行制备，如与亚硫酰氯、草酰氯等反应来制备。偶合反应在溶剂如卤代烃、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、或二噁烷中，在吡啶或叔碱如三乙胺等存在下进行(反应路线7)。或者，还可以在吡啶中，在有或没有4-(二甲氨基)吡啶存在下，使由羧酸20制得的3-吡啶酰氯22与衍生物3a和3b反应。
通常，当3-吡啶羧酸20用“肽型”活化剂活化时比使用3-吡啶酰氯时需要较高的温度。
反应路线7
Figure 9619264100841
反应路线8
Figure 9619264100851
在前述反应流程1-7中使用的起始原料3a和3b可用下述方法制备。按照反应流程8，用烷基化试剂如23使结构24的杂环烷基化得到中间体25。如反应路线8所示，杂环24可含有一个α-甲醛官能基或α-甲酸和／或酯官能基。若中间体25(R15=H)含有一个α-甲醛官能基，用钯-碳氢化可一步还原和关环得到29。
当衍生物25中的R15是α-甲酸和／或酯官能基时，首先分离中间体氨基酸衍生物27然后关环。衍生物27的关环可通过加热或活化酸官能基(27：R15=H)完成关环。用二硼烷或氢化铝锂方便地还原环状内酰胺28得到中间体29。使三环衍生物29与其中Ar如前文定义的芳酰氯(ArCOCl)进行反应得到二氮杂_26。
结构型36的三环衍生物可按反应路线9制备。在文献已知条件下将32甲酰化，如Vilsmier甲酰化，得到中间体35，使起还原和关环可得到三环37。
当含有符号Z的环是取代或未取代的苯基时，此方法给出4，5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉36。衍生物36和37与其中Ar如前文定义的芳酰氯(ArCOCl)进行反应，或与取代或未取代的6-硝基吡啶-3-酰氯反应，或与氮保护基团如苄氧羰基氯反应得到化合物38和39。化合物38和39与氨、溴或卤化试剂如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等反应得到其中R17是卤原子的化合物40和41。使化合物38和39甲酰化和乙酰化可以得到其中R17是CHO-或COCH3的化合物40和41。将衍生物36卤化、甲酰化和乙酰化可以得到1-取代的4，5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉。还原其中R16是取代或未取代的6-硝基-3-吡啶羰基的衍生物38、39、40和41得到6-氨基-3-吡啶羰基衍生物42d和43d，当其与试剂Ar’COCl、Ar’CH2COCl或
Figure 9619264100861
其中Ar’和Rb如前文定义，进行反应时得到三环二氮杂_44和45。
反应流程9
Figure 9619264100871
反应流程9(续)
反应流程9(续)其中R3是下述基团
Figure 9619264100892
和Ar部分为
Figure 9619264100901
和R6、Ra、Rb、Y、R1、R2、Z和Ar’如前文定义，和其中R11选自下述基团：
Figure 9619264100902
的本发明化合物可按照反应流程10所述合成。
在甲醛存在下使三环吡咯并二氮杂_46和47和适当的胺进行反应得到氨基亚甲基衍生物48和49。可用甲醛水溶液或其等同物在适当的胺存在下，在低级烷醇中于室温或优选在50-100℃的温度下进行反应。可使氨基亚甲基衍生物48和49转化成盐酸盐或琥珀酸或马来酸盐和其它药学上可接受的酸盐。
反应路线10
反应流程11
如反应路线11所示，式3a和3b的三环衍生物与其中R1、R2和R14如前文定义的取代和未取代的芳酰氯50进行反应，得到化合物51和52，为加压素拮抗剂。
反应路线12
反应流程12(续)
Figure 9619264100951
式3a和3b的三环衍生物与取代和未取代的苯基酰氯53进行反应，得到中间体54a和54b。中间体54a和54b中的硝基的还原可以在催化还原条件(氢-Pd／C；Pd／C-肼-乙醇)下进行，或者在化学还原条件(SnCl2-乙醇；乙酸锌TiCl3)下进行，相关的还原条件是本领域中把硝基转化成氨基所公知的条件。以保留分子中其它官能团的相容性来选择将硝基转化为氨基的条件。
式55a和55b化合物与酸酰氯R25COCl或相关的活化羧酸、酸在溶剂如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、甲苯等之中，在叔碱如三乙胺和二异丙基乙胺或吡啶等的存在下反应，得到化舍物56a和56b，为加压素拮抗剂。
酸酰氯R25COCl中的R25选自下述基团其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
用作合成本发明化合物的起始原料的某些三环二氮杂_的制备如反应路线8和9所示。其它的三环二氮杂_可按文献中的方法或本领域已知的方法或按照已有报道的具体已知三环二氮杂_的合成方法制备。下面讨论的这些二氮杂_环系，使其经过流程1、2、3、4、5、6、7、9和10的反应得到本发明化合物。
G．Stefancich，R．Silvestri和M．Artico，J．Het．Chem．，30，529(1993)报道了下述三环二氮杂_环系，10，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_，
Figure 9619264100981
G．Stefancich，M．Artico，F．Carelli，R．Silvestri，G．deFeo，G．Mazzanti，I．Durando和M．Palmery，IL Farmaco，Ed．Sc．，40，429(1985)报道了在该同一环系中的环取代F．Povazunec，B．Decroix和J．Morel，J．Het．Chem．，29，1507(1992)报道了9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-9-酮的合成
Figure 9619264100983
将其还原后得到三环杂环9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_；L．Cecchi和G．Filachioni，J．Het．Chem．，20，871(1983)报道了三环5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_环系；A．Daich和B．Decroix，Bull．Soc．Chim．Fr．，129，360(1992)报道了9-氧代-9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂_，
Figure 9619264100993
将其用二甲基硫化硼(boron-dimethylsulfide)还原得到9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂_，A．Daich和B．Decroix还报道了5-氧代-4，5-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_，也可以将其还原得到4，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_，
Figure 9619264101002
B．Decroix和J．Morel，J．Het．Chem．，28，81(1991)报道了5H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_，和4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂_。A．Daich，J．Morel和B．Decroix，J．Heterocvclic Chem．，31，341(1994)报道了10H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，4-e][1，4]二氮杂_，将其用氢-Pd／C还原和用诸如氰基硼氢化钠和乙酸的试剂化学还原得到二氢三环杂环，F．Chimenti，S．Vomero，R．Giuliano，M．Artico和G．Stefancich，IL Farmaco，Ed．Sc．，32，339(1977)报道了三环1，5-二氮杂_环系，6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_的合成．A．Chimenti，R．Gitto，S．Grasso，A．M．Monforte，G．Romeo和M．Zappala，Heterocycles，36，No．3，604(1993)对含有5元环的稠合1，5-苯并二氮杂_作了综述，并描述了6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_。
Figure 9619264101012
M．DiBroccio，G．Roma，G．Grossi，M．GHia和F．Mattioli，Eur．J．Med．Chem．，26，489(1991)报道了由1，2-二氢-3H-4-二甲基氨基-1，5-苯并二氮杂_-2-酮制备5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_-5-酮，用二硼烷或氢化锂还原5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮杂_-5-酮得到三环5，6-二氢衍生物。
Figure 9619264101021
通过下面的实施例可以更好的理解本发明的化合物及其制备，但这些并不构成对本发明的限制。
参考实施例1
1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
0℃下，一边搅拌一边在3．76g 1-(2-硝基苯基)-吡咯的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴入3ml氯氧磷，继续搅拌30分钟并在90℃加热反应混合物1小时。冷却至室温后混合物用碎冰处理并用2N氢氧化钠将pH调节至12。过滤得到的悬浮液，用水洗涤和干燥得到5．81g目的产物，为浅黄色固体，m．p．119-122℃。
参考实施例2
4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉
在氢气中，于1．0g 1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛的40ml乙醇溶液和40ml乙酸乙酯之中加入40mg 10％pd／C，混合物在40psi氢化2小时，并通过硅藻土过滤。将真空浓缩滤液后得到的残余物溶于乙醚和用己烷处理，得到0．35g目的产物，为米色固体，m．p．108-110℃。
参考实施例3
N-(2-硝基苯甲酰基)-吡咯-2-甲醛
在冰浴冷却下的5．6g 2-吡咯甲醛的40ml四氢呋喃溶液中加入2．4g于矿物油中的60％氢化钠，将温度提高到40℃。搅拌20分钟后于20分钟时间内向其中滴加11．0g 2-硝基苯甲酰氯的20ml四氢呋喃溶液。在冷却状况下搅拌45分钟后将反应混合物倾入冰水和乙醚，然后过滤。滤饼用另外的乙醚洗涤，分离两相滤液，将乙醚层干燥和真空浓缩得到10g深色浆状残余物，将其用乙醇刮擦给出结晶，过滤收集晶体，并用乙醚洗涤和干燥得到3．2g固体，m．p．95-99℃。
参考实施例4
10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂_-5-酮
将1．5g N-(2-硝基苯甲酰基)-吡咯-2-甲醛的50ml乙酸乙酯溶液、2滴浓HCl和0．3g 10％pd／C的混合物在氢气压力下于帕尔仪中振荡1．75小时。过滤混合物，加入0．4g 10％pd／C，混合物在氢气压力下于帕尔仪中振荡2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液后得到1．0g黄色油。残余物用厚层色谱板纯化，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到107mg目的产物，为油状固体，m．p．108-110℃。
参考实施例5
1-(2-硝基苄基)-2-吡咯甲醛
将5．56g于矿物油中的60％氢化钠用己烷洗涤三次，在氩气中向其中加入300ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰水浴中冷却反应混合物，并缓慢地加入13．2g吡咯-2-甲醛，反应混合物成为一溶液，接着再搅拌10分钟。在搅拌的同时缓慢地加入30．0g 2-硝基苄基溴。加入完成以后，搅拌反应混合物30分钟，移去冰浴，反应混合物在室温再搅拌24小时。真空浓缩除去N，N-二甲基甲酰胺得到残余物，将残余物和冰一起搅拌1小时。收集得到的固体，空气干燥，然后真空干燥得到30．64g目的产物，为褐色固体，m．p．128-132℃。
参考实施例6
10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂_
将30．6g 1-(2-硝基苄基)-2-吡咯甲醛和3．06g 10％pd／C的400ml乙酸乙酯溶液与400ml乙醇氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液用活性碳处理和通过硅藻土过滤，将真空浓缩滤液后得到的残余物溶于含有乙醇的二氯甲烷，使溶液通过一硅胶塞，和用7∶1己烷-乙酸乙酯溶液洗涤硅胶塞，得到16．31g目的产物的固体，m．p．145-148℃。
参考实施例7
3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰氯
将2．0g 3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酸和19．4ml亚硫酰氯回流加热1小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与甲苯一起浓缩三次，真空干燥后得到2．25g目的产物的残余物。
参考实施例8
4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将2．0g 4-氨-邻甲氧基苯甲酸的22ml亚硫酰氯溶液回流加热1小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与甲苯一起浓缩三次，真空干燥后得到2．0g目的产物的残余物。
参考实施例9
2-(三氟甲基)苯甲酰氯
将2．0g邻三氟甲基苯甲酸的21ml亚硫酰氯溶液回流加热1小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与甲苯一起浓缩三次，真空干燥后得到2．1g目的产物的残余物。
参考实施例10
2-甲基苯乙酰氯
将2．0g邻甲基苯乙酸的27ml亚硫酰氯溶液回流加热1小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与甲苯一起浓缩三次，真空干燥后得到2．1g目的产物，为浅棕色油。
参考实施例11
3-甲基-4-硝基苯甲酰氯
将1．81g 3-甲基-4-硝基苯甲酸和1．25g亚硫酰氯的75ml氯仿的混合物在氢气中回流加热48小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与甲苯一起真空蒸发数次，将残余物部分溶解在二氯甲烷中。过滤除去固体，真空蒸发滤液得到1．47g目的产物酰氯。
参考实施例12
1-(邻硝基苄基)-咪唑-2-甲醛
将2．0g氢化钠(油中，60％)用戊烷洗涤二次，在氩气中向其中加入110ml N，N-二甲基甲酰胺，在搅拌和外部冷却的同时在此残余物中加入4．80g 2-咪唑甲醛，移去冷却浴，外部稍微加热形成黄色溶液。得到的反应混合物用冰冷却并加入10．8g 2-硝基苄基溴。将反应混合物在0℃搅拌18小时。真空蒸发挥发物，得到的残余物与冰水一起搅拌，过滤，滤饼用水充分洗涤，抽滤干燥后得到10．9g目的产物固体，m．p．141-144℃，MH+232。
参考实施例13
10，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂_
将5．0g 1-(邻硝基苄基)咪唑-2-甲醛样品溶于150ml热乙醇，冷却至室温和过滤。在滤液中加入和0．5g 10％pd／C，混合物于48psi氢化4小时，再加入另外0．5g 10％pd／C和于65psi氢化25小时。通过硅藻土过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。把真空蒸发滤液后得到的残余物溶于二氯甲烷，用活性碳处理和硅藻土过滤，在沸腾时加入己烷，得到1．86g目的产物，为结晶固体，m．p．164-170℃。
参考实施例14
10，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
在4mmol氢化铝锂的20ml无水四氢呋喃悬浮液中加入1mmol10，11-二氢-11-氧代-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂_溶液，将混合物回流24小时并冷却至0℃。在混合物中滴加0．12ml水和6ml1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，除去溶剂后得到目的产物固体，用二氯甲烷-己烷重结晶得到晶体，m．p．164-170℃。
参考实施例15
9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_
在4mmol氢化铝锂的25ml无水四氢呋喃悬浮液中加入1mmol9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-苯并二氮杂_-9-酮，将混合物回流12小时和静置过夜。在混合物中滴加0．12ml水和6ml 1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液(Na2SO4)，真空除去挥发物后得到目的产物固体。
参考实施例16
9，10-二氢-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_
将1mmol 4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮杂_和0．2g 10％pd／C于10ml乙醇中氢化18小时，通过硅藻土过滤混合物，真空蒸发滤液后得到目的产物固体。
参考实施例17
9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂_
在7．0g 9-氧代-9，10-二氢-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_于25ml无水四氢呋喃的混合物中加入9ml 10摩尔于四氢呋喃中的硼-甲硫醚。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，然后过滤，固体用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到目的产物固体。
参考实施例18
4，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂_
在7．0g 5-氧代-4，5-二氢-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_于25ml无水四氢呋喃的悬浮液中加入9ml 10摩尔于四氢呋喃中的硼烷-甲硫醚。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，然后过滤，固体用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到固体。
参考实施例19
5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂_
在7．0g 5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂_-5-酮于25ml四氢呋喃的混合物中加入9ml 10摩尔于四氢呋喃中的硼烷-甲硫醚。将混合物回流6小时，冷却溶液至室温，向其中滴加25ml甲醇。真空除去挥发物，在残余物中加入100ml 2N氢氧化钠。混合物回流5小时，冷却和用二氯甲烷萃取，萃取液用2N柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂后得到固体。此固体用硅胶色谱纯化得到目的产物。
参考实施例20
1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
将4．7g氢化钠(油中，60％)样品用己烷洗涤(在氩气中)，在氢化钠中加入200ml无水N，N-二甲基甲酰胺并把混合物冷却至0℃，分小量多批在混合物中加入10．11g吡咯-2-甲醛，搅拌混合物10分钟并滴加15．0g 1-氟-2-硝基苯。加完后，反应混合物在室温搅拌16小时并真空浓缩(65℃)。在残余物中加入400ml二氯甲烷，混合物用各自为150ml的水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂得到黄色固体，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)结晶得到17．0g浅黄色晶体，m．p．119-122℃。
参考实施例21
4，10-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_
在冰冷却的2．1g吡咯-2-羧酸和2．3g 3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯于40ml无水二氯甲烷中的混合物之中加入4g N，N-二环己基碳化二亚胺。将混合物于室温搅拌3小时冰过滤，滤饼用二氨甲烷萃取，然后用60ml丙酮萃取二次。将丙酮萃取液浓缩至干得到0．8g固体，m．p．214-218℃。在前述化合物(1．19g)的20ml四氢呋喃悬浮液中加入0．2g氢化钠(油中，60％)。在放出氢气以后，把混合物搅拌回流4．5小时，冷却，倾入冰水，过滤沉淀的固体，将固体用石油醚(bp30-60℃)研磨得到0．75g 4，10-二氢-4，10-二氧代-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮杂_固体，m．p．280-290℃。把前述化合物(0．362g)加入到冰冷却的1M二硼烷的四氢呋喃溶液，把混合物于室温搅拌65小时。把溶液浓缩至干，在残余物中加入冰水，混合物用稀HCl酸化，搅拌和用NaHCO3固体碱化。过滤混合物得到0．223g固体(泡沫)，m．p．80-85℃。
参考实施例22
10，11-二氢-5H-1，2，4-三唑并[3，4-c][1，4]-苯并二氮杂_
将2．2g 2-氰基苯胺、2．0g溴乙酸甲酯和1．3g碳酸钾于12ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于150-155℃加热40分钟。把冷却的混合物倾入冰水之中，过滤混合物得到2g[N-(2-氰基苯基)氨基]乙酸甲酯，为黄色固体，m．p．70-78℃。把前述化合物(2．0g)加入0．5g甲醇钠的50ml甲醇溶液中，在氢气氛中混合物与催化剂阮内镍一起振荡19小时。用硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。在残余物中加入水，过滤混合物得到2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-3-酮，为黄色固体，m．p．167-170℃。
搅拌前述化合物(1．6g)和0．84g五硫化磷于10ml无水(用KOH干燥)吡啶中的混合物并在80-85℃加热15分钟。将混合物倾入水和搅拌30分钟，过滤后给出1．0g 1，2，4，5-四氢-3H-1，4-苯并二氮杂_-3-硫酮，为黄色固体，m．p．150-153℃。
把前述化合物(0．5g)和于6ml干燥正丁醇中的0．5gN-甲酰基肼回流16小时，除去溶剂。用冷水研磨胶状残余物并过滤混合物，固体用丙酮研磨后得到0．19g固体，m．p．232-237℃。
参考实施例23
4，5-二氢-6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮杂_
将2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-硫酮(0．8g)，和0．8g N-甲酰基肼于8ml正丁醇中的混合物搅拌回流18小时，真空除去溶剂。把冰水加入残余的固体中，过滤混合物后得到0．312g灰色固体，m．p．162-165℃。
参考实施例24
4，5-二氢-6H-咪唑并[1，2-a][1，5]-苯并二氮杂_
将30g丙烯酸和33g邻苯二胺的混合物在蒸汽浴中加热1．5小时，冷却用冰水研磨的黑色混合物。滗析出水相，把冰和氢氧化铵的水溶液加入残余物之中。混合物用二氯甲烷萃取并把残余物蒸发至干。残余物用四氯化碳研磨和过滤，把油性固体用少量乙醇研磨得到9．7g固体。将固体与乙酸乙酯研磨得到2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-酮，为不纯净的固体，m．p．75-107℃。
搅拌前述化合物(11．3g)和5．9g五硫化磷于70ml无水吡啶中的混合物并在大约80℃加热20分钟。将混合物倾入水和搅拌30分钟，过滤后给出8．6g 2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_-2-硫酮固体，m．p．154-157℃。
把前述化合物(0．7g)、1．0g氨基乙醛缩二甲醇和15mg 4-甲基苯磺酸一水合物于6ml干燥正丁醇中的混合物回流4小时，真空除去溶剂。将残余物与10ml 3N盐酸一起加热(回流)55分钟。在冷却的混合物中加冰并用NaHCO3固体碱化混合物。用二氯甲烷萃取混合物和干燥萃取液(Na2SO4)。除去溶剂得到橙色浆状物，使其静置固化，油性固体用丙酮研磨后得到浅黄色固体(0．185g)，m．p．119-122℃。
参考实施例25
1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯
搅拌1．88g 1-(2-硝基苯基)吡咯、4．80g碘代乙酸乙酯和2．22gFeSO4·7H2O在40ml二甲亚砜中的混合物，向其中滴加10ml 30％过氧化氢，同时用冷水浴使反应混合物保持在室温。在室温搅拌混合物1天，再加入2．4g碘代乙酸乙酯和1．1g FeSO4·7H2O和5ml 30％过氧化氢，并在室温搅拌混合物1天。将混合物用水稀释和用乙醚萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。除去溶剂，残余物(2．12g)用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯-己烷(1∶4)为洗脱溶剂得到0．30g棕色胶状产物。
参考实施例26
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_-6-酮
在0．8mmol 1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯于3ml乙醇的溶液中加入于2ml浓盐酸的氯化锡二水舍物(SnCl2·2H2O)(用水浴冷却)。混合物于室温搅拌5小时和用冰浴冷却。在混合物中缓慢加入饱和碳酸钠溶液，过滤出沉淀的固体，将其用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯萃取液，除去溶剂得到0．16g固体，将其用乙醚研磨后得到0．11g灰白色产物。
参考实施例27
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_
在0．070g 6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮杂_-6-酮的2ml四氢呋喃溶液中加入0．45ml 2．0M二硼烷-二甲硫醚的四氢呋喃溶液，把混合物回流3小时，倾入水中，和用2N NaOH使其呈碱性。真空除去四氢呋喃，残余的含水残余物用乙醚萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和除去溶剂得到0．065g无色油；一色谱斑用薄层色谱(硅胶)处理，以乙酸乙酯-己烷(1∶2)为溶剂(Rf 0．81)。
参考实施例28
1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛
0℃下，在搅拌着的2．2g氢化钠(60％，油中，用己烷洗涤)四氢呋喃浆液中加入4．5g吡咯-2-甲醛的25ml四氢呋喃溶液，加完后，在氮气中缓慢加入15g 4-硝基-3-溴甲基苯甲酸乙酯于40ml无水四氢呋喃中的溶液。在20℃搅拌反应混合物8小时，用水小心地使反应停止。反应混合物用氯仿萃取，用水洗涤和干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到12g目的产物固体，MS(M+H)349。
参考实施例29
1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛
采用实施例28的条件和用3-硝基-4-溴甲基苯甲酸乙酯得到13．0g目的产物固体，MS(M+H)349。
参考实施例30
10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-7-甲酸乙酯
将含有1．0g 10％pd／C的10．0g 1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛于150ml绝对乙醇中的溶液在40psi氢气中于帕尔仪中氢化16小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，真空浓缩滤液后得到5．5g目的产物固体的残余物，MS(M+H)255。
参考实施例31
10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-8-甲酸乙酯
采用10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-7-甲酸乙酯的氢化条件和使用1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)苄基]-吡咯-2-甲醛得到5．0g目的产物固体，MS(M+H)255。
参考实施例32
2-甲基呋喃-3-甲酰氯
使4．0g 2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯、30ml 2N NaOH和15ml甲醇的混合物回流1．5小时，真空除去溶剂得到固体。此固体用二氯甲烷萃取(弃去)。浆此固体溶于水，溶液用2N柠檬酸酸化后给出固体。该固体用水洗涤之后得到1．05g 2-甲基呋喃-3-甲酸晶体，前述化合物(0．95g)和3ml亚硫酰氯一起回流1小时。除去溶剂，加入甲苯(20ml，三次)和除去溶剂得到产物油。
参考实施例33
2-[2-(三丁基锡)-3-噻吩基]1，3-二氧戊环
在氮气中和室温下于搅拌着的15．6g(0．10mol)2-(3-噻吩基)-1，3-二氧戊环的100ml无水乙醚溶液中滴加正丁基锂(1．48N，己烷中，74．3ml)，在回流15分钟后，把反应混合物冷却至-78℃，向其中滴加氯化三正丁基氯化锡(34．18g，0．105mol)的无水四氢呋喃溶液。加完后，浆化合物温热至室温和蒸发溶剂。在油状残余物中假如100ml己烷，过滤出得到的沉淀(LiCl)。蒸发滤液，减压蒸馏残余物，得到34．16g(77％)目的产物。
参考实施例34
6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯
把无水甲醇(400ml)用冰浴冷却，向该化合物中用HCl气体鼓泡25分钟。在MeOH-Hcl中加入30g 6-氨基吡啶-3-羧酸，然后把化合物于90℃加热2小时(溶解所有的固体)。真空除去溶剂，把残余的固体溶于100ml水，用饱和碳酸氢钠中和酸性溶液(分离固体)，冷却化舍物并过滤得到30g白色晶体，m．p．150-154℃。
参考实施例35
6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在4．5g 6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和5．53ml三乙胺于40ml二氯甲烷(用冰浴冷却)的化合物中加入6．38g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。在氢气中化合物于室温娇嫩18小时，再加入3．4g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯。在室温搅拌3小时后过滤化合物得到3．0g 6-[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，把滤液浓缩至干，残余物用己烷和乙酸乙酯研磨得到另外的双乙酰化化合物。
把12．0g 6-[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯、60ml甲醇-四氢呋喃(1∶1)和23ml 5N NaOH的混合物于室温搅拌16小时。真空浓缩该混合物，25ml用水稀释，冷却和用1N HCl酸化，过滤混合物，固体用水洗涤，得到6．3g白色固体产物。
如实施例35所述，但是代之以适当的芳酰基氯、杂芳酰基氯、环烷基酰基氯、苯基乙酰基氯和有关适当的羧酸酰氯，制备下述的6-[(芳酰基)氨基]吡啶-3-羧酸、6-[(杂芳酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和有关的6-[(酰基化)氨基]吡啶-3-羧酸。
参考实施例36
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例37
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例38
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例39
6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例40
6-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例41
6-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例42
6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例43
6-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例44
6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例45
6-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例46
6-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例47
6-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例48
6-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例49
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例50
6-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例51
6-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例52
6-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例53
6-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例54
6-[(环己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例55
6-[(5-氟-2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例56
6-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例57
6-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例58
6-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例59
6-[(3-甲基-2-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例60
6-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例61
6-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例62
6-[(2-甲基-3-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例63
6-[(3-甲基-2-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例64
6-[(2-甲基-3-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例65
6-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例66
6-[(3，5-二氧苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例67
6-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例68
6-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例69
6-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例70
6-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例71
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例72
6-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例73
6-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例74
6-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例75
6-[(2-甲基硫代苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例76
6-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例77
6-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例78
6-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例79
6-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例80
6-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例81
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
参考实施例82
6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
把6．2g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和23ml亚硫酰氯的混合物回流1小时，再加入12ml亚硫酰氯并回流混合物0．5小时。将混合物真空浓缩至干，在残余物中加入30ml甲苯。真空除去甲苯并重复此过程得到7．7g粗产物固体。
如参考实施例82所述制备下面的6-(酰基)氨基吡啶-3-甲酰氯。
参考实施例83
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例84
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例85
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例86
6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例87
6-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例88
6-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例89
6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例90
6-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例91
6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例92
6-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例93
6-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例94
6-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例95
6-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例96
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例97
6-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例98
6-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例99
6-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例100
6-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例101
6-[(环己-3-烯-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例102
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例103
6-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例104
6-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例105
6-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例106
6-[(3-甲基-2-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例107
6-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例108
6-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例109
6-[(2-甲基-3-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例110
6-[(2-甲基-5-氟苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例111
6-[(3-甲基-2-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例112
6-[(2-甲基-3-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例113
6-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例114
6-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例115
6-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例116
6-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例117
6-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例118
6-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例119
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例120
6-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例121
6-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例122
6-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例123
6-[(2-甲基硫代苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例124
6-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例125
6-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例126
6-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例127
6-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例128
6-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例129
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
参考实施例130
1-(3-硝基-2-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲醛
在氩气中将氢化钠(油中，60％)(3．6g)样品用己烷洗涤，在氢化钠中加入100ml无水N，N-二甲基甲酰胺，在冰浴中冷却混合物，分小批量向其中加入7．8g 1H-吡咯-2-甲醛。加完后，搅拌冷混合物15分钟，加入13．0g 2-氯-3-硝基吡啶。混合物于120℃加热16小时。在80℃真空除去溶剂，在深色的残余物中加入200ml乙酸乙酯。过滤混合物。在滤液中加入100ml水。混合物先通过硅藻土，再通过一个细的水合硅酸镁塞过滤。滤液用水稀释，分离出有机层，用100ml水洗涤二次，用100ml盐水洗涤一次，然后干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到16g固体，该固体用硅胶色谱纯化，以己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为溶剂，得到结晶，将其用乙酸乙酯-己烷(97∶3)重结晶得到8．5g目的结晶，m．p．122-125℃。
参考实施例131
5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在8．0g 1-(3-硝基-2-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲醛于150ml乙酸乙酯的悬浮液之中加入800mg 10％pd／C，混合物在帕尔氢化仪中振荡3小时，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液后得到8．5g固体。该固体用硅胶色谱纯化，以己烷-乙酸乙酯(2∶1)作为溶剂，得到2．6g白色结晶固体，m．p．92-94℃，以及1．6g吡啶并[3，2-a]吡咯并[1，2-a]吡嗪，为褐色针状物，m．p．88-90℃。
按照参考实施例35所述，制备下面的双乙酰化产物(表A)并仪硅胶色谱纯化。然后按照参考实施例35所述把这些化合物水解成酸(表B)。
表A
Figure 9619264101182
M+是FAB质谱的分子离子
表B
Figure 9619264101191
Figure 9619264101192
M+是FAB质谱的分子离子。
参考实施例157
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸
搅拌6-氨基烟酸(1．38g，0．1mol)的冰乙酸(100ml)溶液在此溶液中缓慢地加入乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0．1mol)，把反应混合物于室温搅拌8小时，减压除去乙酸，将黄色固体残余物溶于水，并仪30％NH4OH小心地中和，过滤分离出固体，用水洗涤得到18g固体，质谱：218(M+)。
参考实施例158
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯
把6氨基-5-溴吡啶-3-羧酸(10g，50mmol)溶于饱和甲醇化HCl(100ml)并回流24小时。减压除去溶剂甲醇，把残余物溶于冷的冰水，水溶液用0．1N NaOH中和，过滤分离出固体，用水充分洗涤和空气干燥得到10g固体产物，质谱：231(M+)。
参考实施例159
10-[[6-氯-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]
苯并二氮杂_
在1．84g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和1．52g三乙胺于20ml二氯甲烷的化合物中加入2．11g 6-氯烟酰氯的5ml二氯甲烷溶液。把化合物于室温搅拌2小时，用30ml 1N氢氧化钠使反应停止。化合物用20ml二氯甲烷稀释，分离出有机层。将有机层用20ml 1N氢氧化钠洗涤二次，用盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨得到3．22g白色固体产物，质谱(CL)324(M+H)。
参考实施例160
10-[[6-[(2-二甲氨基乙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-
吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将10-[[6-氯-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_(3．2g)、K2CO3(5g)和2-二甲氨基乙胺(5ml)于二甲亚砜(80ml)中的混合物于100℃加热6小时(同时搅拌)。用水使反应停止，过滤分离出固体，用水充分洗涤。用TLC(CHCl3∶MeOH；3∶1)检测指出产物的纯度足以能够不经纯化而用于下一步反应。产量3．2g，85％，质谱(CL)376(M+1)。
参考实施例161
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在5．0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12．6ml N，N-二异丙基乙胺于40ml二氯甲烷中的冷(0℃)混合物中加入12．2g 2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液。在氩气和室温下搅拌该混合物过夜。混合物用200ml二氯甲烷和50ml水稀释，分离有机相。有机层用各为50ml的1M碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。用细的水合硅酸镁塞过滤，把滤液浓缩至干。残余物(9．0g)用硅胶柱色谱纯化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液，得到8．6g固体。此固体主要是6-[[双(2-甲基苯乙酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，将其溶于60ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)，在溶液中加入23m1 5N NaOH，将混合物于室温下搅拌过夜，和真空浓缩混合物。加水(25ml)，搅拌混合物并用冷的1NHCl酸化，冷却混合物，过滤出固体和用水洗涤得到5．9g灰白色固体。
参考实施例162
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
把4．5g 6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亚硫酰氯的混合物回流1小时，然后真空浓缩至干。在残余物中加入20ml甲苯，真空除去溶剂，重复加入和除去甲苯的步骤，在室温下真空干燥残余的固体得到5．3g深棕色固体。
参考实施例163
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在5．0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12．6ml二异丙基乙胺于40ml二氯甲烷中的冷却溶液(0℃)中加入12．2g 2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物于室温下搅拌16小时，用200ml二氯甲烷和50ml水稀释，分离有机相。有机层用各为50ml的1M碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。溶液用细的水合硅酸镁塞过滤，把滤液浓缩至干。残余物(9．0g)用硅胶色谱纯化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1)为洗脱液，得到0．70g 6-[[双(2-甲基苯乙酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯和8．6g6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯与二乙酰基化产物的混合物，把上述一或二乙酰基化产物的混合物(8．6g)溶于60ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)，在溶液中加入23ml 5N NaOH，将此溶液于室温下搅拌16小时，真空浓缩，加水(25ml)稀释和用冷的1N HCl酸化，过滤出沉淀的并干燥得到5．9g白色固体。
参考实施例164
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
把4．5g6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和17ml亚硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加热0．5小时，再加入815ml亚硫酰氯，混合物回流0．5小时。真空除去挥发物，加入甲苯(20ml)(二次)，真空除去溶剂，得到5．3g深色固体。
参考实施例165
2-联苯甲酰氯
把5．6g 2-联苯羧酸和29ml亚硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加热0．5小时，真空除去挥发物，加入甲苯(40ml)(二次)，真空除去溶剂，得到6．8g黄色油。
参考实施例166
6-[[双(2-联苯基羰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
在氩气中，向2．64g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和5．5ml二异丙基乙胺于30ml二氯甲烷中的冷却溶液(0℃)加入6．8g 2-联苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物于室温下搅拌2天，然后用120ml二氯甲烷和50ml水稀释，分离有机相。有机层用各为50ml的1M碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。溶液用细的水合硅酸镁塞过滤，浓缩滤液得到固体。用乙酸乙酯结晶得到6．2g白色晶体，m．p．180-188℃。
参考实施例167
6-[(2-联苯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在6．0g 6-[[双(2-联苯羰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯于40ml甲醇和30ml四氢呋喃的冷混合物(0℃)中加入18ml 2N NaOH。混合物于室温下搅拌过夜，用冰乙酸使pH为5。浓缩混合物，用1N HCl酸化到pH为2-3，萃取液用50ml水洗涤和干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。残余的白色固体用15ml乙酸乙酯研磨得到3．35g白色晶体，m．p．215-217℃。
参考实施例168
6-[(2-联苯羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
把1．9g 6-[(2-联苯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸和9ml亚硫酰氯的混合物回流1小时，然后真空浓缩至干。加入甲苯(15ml)(二次)，真空除去溶剂，得到2．1g浅棕色油。
参考实施例169
6-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在氢气中，向5．0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12．6ml二异丙基乙胺于50ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中加入9．7ml环己基甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物于室温下搅拌过夜，用200ml二氯甲烷和60ml水稀释，分离出有机层，用60ml盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。溶液用细的水合硅酸镁塞过滤，真空浓缩滤液得到12．8g固体。
把150ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中的上述固体(12．0g)冷却(0℃)，向其中加入60ml 2N NaOH。混合物于室温下搅拌3小时，用10ml冰乙酸中和和真空浓缩。用1N HCl酸化混合物(含有固体)到pH为1，用250ml乙酸乙酯萃取和用100ml乙酸乙酯萃取二次，合并的萃取液用100ml盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，浓缩得到白色固体，用己烷研磨后得到6．5g白色固体。
参考实施例170
5-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，
4]苯并二氮杂_
在10mmol 5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_和1．5g三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中加入2．11g 6-氯吡啶-3-甲酰氯的5ml二氯甲烷溶液。混合物于室温搅拌3小时，用20ml二氯甲烷稀释和用30ml 1N NaOH洗涤。有机层用20ml 1N NaOH洗涤二次，干燥(Na2SO4)和除去溶剂。残余物用乙醚研磨后得到3g固体。
参考实施例171
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将10．0g [1，1’-联苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷溶液和12．52g草酰氯混合物于室温下搅拌15小时，真空蒸发挥发物得到11．0g油。使2．16g的一份上述油在25ml二氯甲烷中与1．81g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1．30g N，N-二异丙基乙胺于室温搅拌反应18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到3．2g目的产物，为结晶固体，m．p．115-117℃。
参考实施例172
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯
在2．37g[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液中滴加和4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1．49g N，N-二异丙基乙胺于50ml二氯甲烷的冰冷却溶液。反应混合物于室温下搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到1．1g目的产物，为结晶固体，m．p．132-134℃，M+H=365。
参考实施例173
4-[([1，1’-联苯基-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸
把3．0g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯的75ml绝对乙醇溶液和2．0ml 10N氢氧化钠的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，收集得到固体并在80℃真空干燥给出0．1g目的产物，为结晶固体，m．p．217-219℃。
参考实施例174
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯
把2．69g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸于5ml亚硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加热1小时，真空除去挥发物，使得到的残余物与己烷一起搅拌得到2．58g结晶固体，m．p．121-123℃，M+=361。
参考实施例175
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
将10．0g[1，1’-联苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷溶液和12．52g草酰氯混合物于室温下搅拌18小时，真空蒸发挥发物得到11．66油。0℃下，把7．56g的一份上述油在25ml二氯甲烷的溶液滴加到4．53g 4-氨基苯甲酸甲酯和4．3g N，N-二异丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到8．38g目的产物，为结晶固体，m．p．163-165℃。
参考实施例176
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
把3．15g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯样品在100ml乙醇和2．5ml 10N氢氧化钠中回流8小时。冷却的反应混合物用盐酸酸化，收集目的产物固体，m．p．246-249℃。M+H=318。
参考实施例177
4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯
把1．39g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于2．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，加入冷却的己烷，收集和干燥结晶固体，得到1．34g目的产物，m．p．118-120℃。
参考实施例178
2-(苯甲基)苯甲酰氯
把5．0g 2-(苯甲基)苯甲酸于5．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，真空蒸发挥发物，得到5．74g目的产物油，M+=227，为甲酯。
参考实施例179
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯
在3．03g 4-氨基苯甲酸甲酯和3．12g N，N-二异丙基乙胺于75ml二氯甲烷的溶液中加入5．54g 2-(苯甲基)苯甲酰氯，室温下搅拌反应物18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁二次，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到5．04g目的产物，为结晶固体，m．p．138-139℃。
参考实施例180
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸钠
把4．90g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯于100ml绝对乙醇和3．50ml 10N氢氧化钠的混合物在蒸汽浴中加热3小时。过滤水相，收集和干燥得到的固体，得到目的产物，m．p．340-346℃。
参考实施例181
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸
把4．0g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸钠悬浮于水，用乙酸调节pH至5。过滤收集固体和在80℃真空干燥得到3．75g目的产物，m．p．246-247℃，M+=332。
参考实施例182
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯
把2．0g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸于2．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，真空蒸发挥发物，得到1．53g目的产物油，M+=346，为甲酯。
参考实施例183
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]-2-氯苯甲酸甲酯
在5．0g 2-(苯甲基)苯甲酸于5．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，真空蒸发挥发物，得到5．70g油。把2．85g的一份上述油的25ml二氯甲烷溶液加到含有1．85g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1．65g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷中，于室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁二次，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到2．96g目的产物，为结晶固体，m．p．133-135℃，M+=380。
参考实施例184
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
把2．85g 2-(苯甲基)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1．84g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1．61g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到2．2g目的产物，为结晶固体，m．p．129-131℃，M+=376。
参考实施例185
2-氯-4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸
把2．8g 2-氯-4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯于75ml绝对乙醇和1．84ml 10N氢氧化钠的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，过滤收集得到的固体并在80℃真空干燥，得到2．6g目的产物，为结晶固体，m．p．184-187℃，M+H=366。
参考实施例186
3-甲氧基-4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸盐
把2．05g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯于75ml绝对乙醇和1．4ml 10N氢氧化钠的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，过滤收集得到的固体并在80℃真空干燥，得到1．87g目的产物，为结晶固体，m．p．176-178℃，M+H=362。
参考实施例187
3-甲氧基-4[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯
在氩气中，把1．71g 3-甲氧基-4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸于2．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，加入己烷。过滤收集得到的固体并干燥，得到1．71g目的产物，为结晶固体，m．p．130-135℃，M+=376，为甲酯。
参考实施例188
[4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯
在氢气中，把5．0g [4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-2-羧酸于5．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，加入己烷。过滤收集得到的固体并干燥，得到5．36g目的产物，为无色油，M+=380，为甲酯。
参考实施例189
 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]羰基)氨基]苯甲酸甲酯
把3．13g[4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1．84g 4-氨基苯甲酸甲酯和1．43g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到3．36g目的产物，为结晶固体，m．p．164-165℃，M+=396。
参考实施例190
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯
甲酰氯
在氩气中，把2．0g 3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于20ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，加入己烷。过滤收集得到的固体并干燥，得到1．92g目的产物，为结晶固体，m．p．136-138℃。
参考实施例191
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯
甲酸
把3．78g 3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml绝对乙醇和2．20ml 10N氢氧化钠的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，过滤收集得到的固体并在80℃真空干燥，得到3．49g目的产物，为结晶固体，m．p．213-215℃。
参考实施例192
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯
甲酸甲酯
把3．56g[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1．81g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1．62g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到3．9g目的产物，为结晶固体，m．p．112-113℃。
参考实施例193
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰
氯
把1．39g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于2．0ml亚硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加热1小时，真空浓缩反应混合物得到残余物。在残余物中加入冷己烷。过滤收集得到的固体并干燥，得到1．39g目的产物。
参考实施例194
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
把3．83g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml绝对乙醇和2．20ml 10N氢氧化钠中的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，过滤收集得到的固体并在80℃真空干燥，得到3．42g目的产物，为结晶固体，m．p．187-189℃。
参考实施例195
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
甲酯
把3．56g[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1．86g 2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1．6g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞(3×)，在沸腾状况下向滤液中加入己烷，得到4．0g目的产物，为结晶固体，m．p．130-132℃。
参考实施例196
4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]羰基)氨基]苯甲酸
把3．0g 4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml绝对乙醇和2．0ml 10N氢氧化钠中的混合物在蒸汽浴中加热3小时。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，过滤收集得到的固体并在80℃真空干燥，得到2．93g目的产物，为结晶固体，m．p．243-245℃，M+=385。
参考实施例197
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
在3g 6-氨基吡啶3-羧酸甲酯和4ml N，N-二异丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中滴加6．4g 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液，反应混合物于室温搅拌2小时，用水使反应停止。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到残余物，将其与乙醚一起搅拌，收集得到的固体并空气干燥得到6．8g目的产物，为结晶固体，M+=390。
参考实施例198
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在6．5g 6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯的100ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液中加入20ml 5N氢氧化钠，把反应混合物搅拌过夜，真空蒸发得到残余物。将该残余物溶于水和用乙酸中和。过滤分离固体并空气干燥，得到3．0g目的产物，M+=257。
参考实施例199
6-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
室温下，在1．5g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯的100ml二氯甲烷溶液中加入3ml N，N-二异丙基乙胺，在搅拌着的反应混合物中缓慢地加入2．5g[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的溶液，反应混合物于室温搅拌4小时，用水使反应停止。有机层用水充分洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤和真空蒸发得到固体残余物，将该残余物与乙醚一起搅拌，过滤和干燥得到3．0g目的产物，M+=332。
参考实施例200
6-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在搅拌着的2．5g 6-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯的50ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇溶液中加入10ml 5N氢氧化钠。反应混合物于室温搅拌16小时，把真空浓缩得到的残余物溶于水，用乙酸中和。过滤分离出无色固体并空气干燥，得到2．0g目的产物，M+=318。
参考实施例201
2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯
将12g 2-(碘代甲基)苯甲酸甲酯、20g正丁基锡烷和2g四(三苯膦)合钯(0)的混合物在脱气甲苯中回流48小时。真空浓缩得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得到5．5g目的产物油，M+=213。
参考实施例202
2-(2-吡啶基)苯甲酸
把3．0g 2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯和600mg氢氧化钠于50ml9∶1甲醇∶水中的混合物回流4小时，真空浓缩反应混合物，得到的残余物溶于50ml冷水。溶液用冰乙酸中和，过滤得到的产物，用水洗涤和干燥，得到2．5g目的产物，M+1=200。
实施例1
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基
羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
将亚硫酰氯(100ml)和6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸(2．7g，10mmol)的混合物加热回流5小时。结束时，除去过量的亚硫酰氯，把酰氯溶于二氯甲烷(100ml)。室温下，缓慢加入6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯。反应混合物于室温搅拌2小时，用冰冷水使反应停止。反应混合物依次用0．1N NaOH和水洗涤，分离二氯甲烷层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。产物用硅胶柱色谱纯化，先用10％乙酸乙酯-己烷(1L)，然后再用30％乙酸乙酯-己烷洗脱。产物用乙酸乙酯-己烷结晶，产率1．0g，46％，质谱(FAB)，M+1∶441，M+Na∶462。
按照实施例1所述，制备下述化合物(表C)。
表C
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X M+1
实施例46
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基
羰基)-2-吡啶基]-2-甲基苯乙酰胺
在氩气中，于室温将2．0mmol 10，11-二氢-10-(6-氨基-3-吡啶基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_、2．1mmol 2-甲基苯乙酰氯和5mmol三乙胺于10ml二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。真空除去溶剂，残余物分配在50ml乙酸乙酯和25ml水之间，分离有机层，用水、1N碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷为溶剂，得到固体产物。
按照实施例46所述，制备下述化合物(表D)。
表D
Figure 9619264101331
Figure 9619264101341
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
79 H H F H H Cl
80 H CH3 H H H H
81 H CH3 H H H Br
82 H CH3 H H H Cl
实施例83
10，11-二氢-10-[[6-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]
羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
将2．0mmol 10，11-二氢-10-(6-氨基-3-吡啶基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和4．0mmol(2-甲基苯基)异氰酸酯于12ml四氢呋喃中的混合物回流16小时。除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷为溶剂，得到固体产物。
按照实施例83所述，制备下述化合物(表E)。
表E
Figure 9619264101371
实施例120
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在有1滴冰乙酸存在下，将0．44g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺、5ml 40％二甲胺水溶液和5ml甲醛水溶液的混合物于50ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中回流16小时。真空浓缩混合物，残余物用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)和除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，用含5％甲醇的氯仿为溶剂，得到0．45g固体，质谱(CI)：499(M+1)。
按照实施例120所述，用甲醛和适当的胺制备下述实施例化合物。
实施例121
N-[5[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氯-2-甲基苯甲酰胺
实施例122
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
实施例123
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
实施例124
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺
实施例125
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯苯甲酰胺
实施例126
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氟-5-氯苯甲酰胺
实施例127
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2，4-二氯苯甲酰胺
实施例128
N-[5-[[3-(吡咯烷基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮
杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
实施例129
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯苯乙酰胺
实施例130
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0．75g 10-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和5ml二异丙基乙胺的75ml二氯甲烷溶液中缓慢加入0．35g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物于室温搅拌16小时，溶液用水充分洗涤。干燥(MgSO4)有机层，真空除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用含30％甲醇的氯仿为溶剂，得到0．80g固体，质谱(CI)：511(M+1)。
实施例131
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在2mmol 10-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和5ml二异丙基乙胺的75ml二氯甲烷溶液中加入6．35g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。溶液于室温搅拌16小时，用水洗涤。干燥(MgSO4)和除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用含30％甲醇的氯仿为溶剂，得到0．75g固体，质谱(CI)：525(M+1)。
实施例132
N-[2-(二甲基氨基)甲基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并
二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-3-甲基苯甲酰胺
如实施例130所述，2mmol 10-[[6-[2-(二甲基氨基)甲基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_、8ml二异丙基乙胺和2．2mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的100ml二氯甲烷溶液于室温搅拌16小时，除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化产物，得到固体。
实施例133
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
在有1滴冰乙酸存在下，将1．0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺、10ml 40％二甲胺水溶液和10ml 30％甲醛水溶液的混合物于50ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中回流16小时。真空浓缩混合物，残余物用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化，用含5％甲醇的氯仿为溶剂，合并含有产物的馏分得到0．80g固体，质谱(CI)：556(M+1)。
实施例134
N-[5-(吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-5(6H)-基羰基)-
2-吡啶基]-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0．343g 5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和1．1ml三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入1．17g 6-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基吡啶-3-甲酰氯。混合物于室温搅拌16小时。在混合物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分离有机层并用各自为20ml的1M碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，使其通过一细的水合硅酸镁塞，此塞用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶制备板层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)为洗脱液，产物在乙酸乙酯中结晶得到0．38g白色晶体，m．p．226-234℃。
按照实施例134所述制备下述化合物(表F)。
表F
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
135 H CH3 H H H H
136 H CH3 H H H Br
137 H CH3 H H H Cl
138 H H CH3 H H H
Figure 9619264101411
实施例171
N-[5-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-
氟-2-甲基苯甲酰胺
在0．341g 4，5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉和1．11ml三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入1．17g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯。混合物于室温和在氢气中搅拌16小时。用50ml二氯甲烷和20ml水稀释混合物，分离有机层。有机层用各自为20ml的1M碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过一细的水合硅酸镁塞过滤，此塞用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶制备板纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)为溶剂得到固体。此固体用乙酸乙酯结晶得到0．38g晶体，m．p．190-196℃。
按照实施例171所述制备下述化合物(表G)。
表G
Figure 9619264101421
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
204 F H H F H Cl
205 F H H H F H
206 F H H H F Br
207 F H H H F Cl
实施例208
N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰
基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0．37g 5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_和836微升三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入0．761g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯。混合物于室温和在氩气中搅拌5小时。再加入420微升三乙胺和0．38g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯，混合物搅拌16小时。混合物用60ml二氯甲烷稀释，用各自为20ml的水、1M碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过一细的水合硅酸镁塞过滤(二次)，此塞用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液得到黄色玻璃状物(0．68g)，将其用乙酸乙酯结晶得到0．38g白色晶体，m．p．250-260℃，质谱(FABL)：442．4(M+H)。
表H
Figure 9619264101452
实施例245
N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰
基)-2-吡啶基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
在0．185g 5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_和417μl三乙胺的3．5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入0．35g 6-(2-联苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酰氯的1．5ml二氯甲烷溶液。混合物于室温和在氩气中搅拌16小时。用40ml二氯甲烷和20ml水稀释混合物，分离有机层。有机层用各自为20ml盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。溶液通过一细的水合硅酸镁塞过滤。真空浓缩滤液至干得到0．4g固体，此固体用硅胶制备板纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)为洗脱液，得到170mg棕色玻璃状物，m．p．110-150℃。
按照实施例245所述制备下述衍生物(表H)。
表H
Figure 9619264101471
Figure 9619264101472
实施例261
10-[[6-[(2-甲基丙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡
咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
把0．16g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_、40mg吡啶和2ml 2-甲基丙胺的混合物在密封容器中于100℃加热搅拌1小时。在此混合物中加入0．2mlN，N-二甲基亚丙基脲，混合物于110℃加热7小时。真空蒸发挥发物，在残余物中加入10ml 0．5N NaOH。过滤混合物，固体先用水，再用己烷洗涤。将此固体溶于乙酸乙酯，溶液用0．5N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。溶液通过一细的水合硅酸镁塞过滤，把滤液真空浓缩至干。残余物用二异丙醚-己烷研磨，得到0．18g白色固体，质谱(CI)361(M+H)。
按照实施例261所述制备下述衍生物(表I)。
表I
Figure 9619264101491
Figure 9619264101492
实施例273
10-[[6-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯
并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
把0．16g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_、0．5ml苯甲胺和0．2ml N，N-二甲基亚丙基脲的混合物于110℃加热7小时。在冷却至室温之后，混合物用己烷洗涤(3次，10ml)。把残余物溶于水，并用1N NaOH使其为碱性。悬浮液用用水洗涤和用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤和干燥(Na2SO4)，通过一细的水合硅酸镁塞过滤，蒸发滤液，残余物用二乙醚-己烷研磨，得到0．2g白色固体，质谱(CI)395(M+H)。
按照实施例273所述制备下述衍生物(表J)。
表J
Figure 9619264101511
Figure 9619264101521
实施例288
10，11-二氢-10-[[6-环己基硫基)-3-吡啶基]羰基]-5H-吡咯并[2，
1-c][1，4]苯并二氮杂_
在氢气中，向35mg氢化钠(60％，油中)的3ml四氢呋喃悬浮液中加入0．10g环己硫醇。形成白色沉淀，室温下，0．5小时后加入1mlN，N-二甲基亚丙基脲。在此混合物中加入0．13g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_的2ml四氢呋喃溶液。混合物于室温搅拌18小时，用水和氯化铵使反应停止，真空浓缩。过滤含水悬浮液，得到的固体用水和己烷洗涤。此固体用硅胶制备板纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)为洗脱液，得到0．13g白色固体，质谱(CI)：404(M+H)。
按照实施例288所述制备下述衍生物(表K)。
表K
Figure 9619264101532
实施例301
10，11-二氢-10-[[6-[(2-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-5H-吡
咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
在0．5g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．36g邻甲苯胺于60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物回流16小时。把混合物倾入200ml冰水中，用每份为100ml的多份氯仿萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)和除去溶剂。残余物用硅胶制备板纯化，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)为溶剂，得到0．56g黄色固体，质谱(CI)：395．2(M+H)。
按照实施例301所述制备下述衍生物(表L)。
表L
Figure 9619264101552
实施例318
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-甲氧基苯基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
在0．7g 10，11-二氢-SH-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．56g N，N-二异丙基乙胺的50ml溶液中加入1．35g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过一细的水合硅酸镁，真空浓缩滤液，把得到的残余物溶于二氯甲烷，和再通过细的水舍硅酸镁塞二次，真空浓缩后得到1．5g无定形固体，M+=512。
实施例319
N-[4-(SH-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
在0．52g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．39g N，N-二异丙基乙胺的25ml溶液中加入1．35g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，真空浓缩滤液，把得到的残余物溶于二氯甲烷，和再通过水合硅酸镁二次，真空浓缩后得到1．10g目的产物，M+=516，518，520。
实施例320
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
在0．65g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．52g N，N-二异丙基乙胺的25ml溶液中加入1．34g 4-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，真空浓缩滤液，把得到的残余物溶于二氯甲烷，和再通过水合硅酸镁二次，真空浓缩后得到1．02g目的产物的残余物，M+=482。
实施例321
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0．75g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．57g N，N-二异丙基乙胺的50ml溶液中加入1．53g 4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，真空浓缩滤液，把得到的残余物溶于二氯甲烷，和再通过水合硅酸镁二次，真空浓缩后得到1．97g目的产物的无定形固体。
实施例322
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0．92g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．72g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中加入2．4g 2-氯-4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，真空浓缩滤液，把得到的残余物溶于二氯甲烷，和再通过水合硅酸镁二次，真空浓缩后得到2．87g目的产物，为无定形化合物。
实施例323
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-甲氧基苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0．75g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．58g N，N-二异丙基乙胺的50ml溶液中加入1．69g 3-甲氧基-4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酰氯，接着在室温搅拌18小时。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁，真空浓缩得到1．92g目的产物，为无定形固体。
实施例324
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
把1．14g[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1．0g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．52g N，N-二异丙基乙胺的25ml二氯甲烷冰冷溶液中。反应混合物在室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞二次，得到1．70g目的产物，为无定形化合物。
实施例325
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
3-甲氧基苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
把1．87g[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到0．74g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．56g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷冰冷溶液中。反应混合物在室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞二次，得到目的产物残余物，将其用乙酸乙酯结晶后得到2．33g目的产物，211-212℃。
实施例326
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-氯-苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
把1．35g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到0．63g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和0．48g N，N-二异丙基乙胺的50ml二氯甲烷冰冷溶液中。反应混合物在室温搅拌18小时，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)有机层。使有机层通过水合硅酸镁塞二次，得到1．63g目的产物，为非结晶固体。
实施例327
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
在搅拌着的1．0g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和3ml N，N-二异丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中缓慢加入600mg 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的15ml二氯甲烷溶液，反应混合物在室温搅拌2小时。用水使反应混合物停止反应，并用水充分洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得残余物，将其用硅胶柱色谱纯化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得到800mg目的产物的浅黄色残余物，M+=422。
实施例328
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
搅拌1．1g 10，11-二氢-10-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和3ml N，N-二异丙基乙胺于100ml二氯甲烷中的混合物，同时缓慢加入600mg 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的15ml二氯甲烷溶液，反应混合物在室温搅拌2小时。用水使反应混合物停止反应，并用水充分洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得残余物，产物用硅胶柱色谱纯化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得到目的产物的浅黄色残余物，M+=456。
实施例329
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
将2．5g 6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基]氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亚硫酰氯的混合物回流3小时，把混合物真空蒸发至干得到固体。室温下，将该固体的50ml二氯甲烷溶液加入含有3ml N，N-二异丙基乙胺的2g10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_的50ml二氯甲烷溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时和用水使反应停止；用水洗涤；干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得残余物，此残余物用硅胶柱色谱纯化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得到2．0g目的产物固体，M+=423。
实施例330
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸化物
在1．0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺的50ml甲醇溶液中加入氯化氢气体，混合物在室温搅拌30分钟，真空除去溶剂。残余物用乙醚研磨得到1．0g目的产物固体，质谱(CCl)：459(M+)。
实施例331
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-[N-甲基哌嗪基]-吡啶-3-甲酰胺盐酸化物
用实施例330的方法制备目的产物固体，M+=543。
实施例332
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(二甲基氨基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸化物
用实施例330的方法制备目的产物固体，M+=487。
实施例333
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺
在搅拌着的6．06g 10，11-二氢-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_和10ml N，N-二异丙基乙胺的1溶液中加入600mg 2-氯吡啶-3-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液，反应混合物在室温搅拌1小时。用水使反应混合物停止反应，并用水充分洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得浅黄色产物，将其用1∶1乙酸乙酯∶己烷结晶，得到7．0mg目的产物，M+=442。
实施例334
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺
将1．0g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺、1g碳酸钾和10ml单甲胺40％溶液的混合物在二甲亚砜中于100℃加热8小时。将混合物倾入水中，分离浅黄色固体。过滤收集固体并用水充分洗涤，干燥后的固体用硅胶柱色谱纯化，以9∶1乙酸乙酯∶甲醇为洗脱液，得到850mg浅黄色目的产物固体，M+=437。
实施例335
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-[(3-二甲氨基丙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例334的条件以及N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和3-(二甲基氨基)丙胺，得到900mg目的产物，M+=508。
实施例336
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(1-哌啶基)-吡啶-3-甲酰胺
用实施例334的条件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml哌啶，得到700mg目的产物，M+=491。
实施例337
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-吡啶-3-甲酰胺
用实施例334的条件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml N-甲基哌嗪，得到1g目的产物，M+=500。
实施例338
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺
用实施例334的条件以1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和10ml 40％的N，N-二甲基胺，得到700mg目的产物，M+=451。
实施例339
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(吗啉代)-吡啶-3-甲酰胺
用实施例334的条件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml吗啉，得到800mg目的产物，M+=493。
实施例340
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基][[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺
把2．0g 6-[([1，1’-联苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸和20ml亚硫酰氯的混合物回流3小时。真空除去过量的亚硫酰氯得到的残余物溶于50ml二氯甲烷，将此溶液滴加到搅拌着的2．0g 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_的50ml二氯甲烷溶液和5ml N，N-二异丙基乙胺的溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时，用水使反应停止，有机层用水充分洗涤，和用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以40％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1．2g无色固体，M+=484。
实施例341
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺
把1．94g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-溴苯甲酰胺、2．95g 2-吡啶基三正丁基锡和400mg四(三苯膦)合钯(0)的混合物在脱气甲苯中回流24小时。真空浓缩反应混合物得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以70％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到700mg浅黄色目的产物固体，M+1=485。
实施例342
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺
把484mg N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)2-吡啶基]-2-溴苯甲酰胺、814mg 4-(N，N-二甲基)苯胺基三正丁基锡和100mg四(三苯膦)合钯(0)的混合物在脱气甲苯中回流24小时。真空浓缩有机层得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到200mg目的产物，M+1=518。
实施例343
10，11-二氢-10-(4-(4-丁氧基)苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-
c][1，4]苯并二氮杂_
在92mg 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_的2ml二氯甲烷溶液6加入100mg三乙胺，接着再加入130mg 4-(正丁氧基)苯甲酰氯，反应混合物于室温搅拌24小时，和用用4ml 1N氢氧化钠处理。混合物用10ml乙酸乙酯萃取，萃取液用1N氢氧化钠和5ml盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，通过水合硅酸镁过滤，真空浓缩滤液得到的残余物和乙醚-己烷一起搅拌，得到160mg目的产物，为白色固体，质谱(CI)，361(MH+)。
实施例344
5，10-二氢-2-羟甲基-5-(4-(4-丁氧基)苯甲酰基)-4H-吡唑并
[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_
按照实施例343，使4-(正丁氧基)苯甲酰氯和5，10-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_反应，得到目的产物固体，质谱(CI)，392(MH+)。
实施例345
10，11-二氢-10-(4-(5-戊氧基)苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
按照实施例343，使4-(正戊氧基)苯甲酰氯和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_反应，得到目的产物固体，质谱(CI)，375(MH+)
实施例346
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
用实施例325的条件以及使用2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-甲酰氯，得到目的产物，为结晶固体，m．p．211-212℃，(M+Na)=557．3。
实施例347
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酰胺
用实施例325的条件以及使用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯，得到目的产物固体，M+=499。
实施例348
10-[([6-(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-吡啶基)羰基]-10，11-二
氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
用实施例273的条件以及使用叔丁胺，得到目的产物，为米色固体，MS(CI)：361(M+H)。
实施例349
10-[[6-(1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氢-5H-
吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
用实施例273的条件以及使用异丙胺，得到目的产物，为白色固体，MS(CI)：347(M+H)。
实施例350
10-[[6-(1-(2，3-二氢化茚基氨基)-3-吡啶基]羰基]-10，11-二
氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
用实施例273的条件以及使用1-氨基-2，3-二氢茚，得到目的产物，为米色固体，MS(CI)：421(M+H)。
实施例351
10-[[6-(2，4-二甲氧基苯基氨基)-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢
-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
用实施例273的条件以及使用2，4-二甲氧基苯甲胺，得到目的产物，为淡黄色固体，MS(CI)：455(M+H)。
实施例352
10-[[6-(2-溴苯基氨基)-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并
[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_
用实施例273的条件以及使用2-溴苯甲胺，得到目的产物，为灰白色固体，MS(CI)：474(M+H)。
实施例353
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-甲基呋喃-3-甲酰胺
用实施例1的条件，同参考实施例39得到参考实施例86，搅拌过夜后给出目的产物白色固体，在硅胶柱色谱，以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱纯化后，用乙酸乙酯结晶，m．p．210-212℃。
实施例354
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-氨基苯甲酰胺
室温下，于帕尔仪中将1．0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-硝基苯甲酰胺的100ml乙醇溶液用200mg 10％Pd／c于40psi氢气中氢化2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼再用其它的乙醇洗涤，真空浓缩合并的滤液，残余物在2∶1乙酸乙酯∶己烷中结晶纯化，得到淡黄色结晶的目的产物，M+Na445，M+423。对大鼠肝V1受体的结合试验
根据Lesko等(1973)所述的方法，通过蔗糖密度梯度法将表达了加压素V1受体亚型的大鼠肝细胞质膜分离。将此膜快速悬浮于含有0．2％牛血清白蛋白(BSA)和0．1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的50．0mMTris．HCl缓冲液(PH7．4)中，并在-70℃下冷冻直到用于下面的结合试验。在结合试验中，将下述物质加到96孔格式微量滴定平板的各孔中：含有10．0mM MgCl2的100μl 100．0mM Tris．HCl缓冲液，0．2％加热失活的BSA和蛋白酶抑制剂的混合物：leueptin，1．0mg％；抑肽酶，1．0mg％；1，10-菲洛啉，2．0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10．0mg％和0．1mM PMSF，20μl 0．8nM的[苯丙氨酰基-3，4，5-3H]加压素(S．A．45．1Ci／mmol)，通过加入含有20μg组织蛋白的80μl组织膜使反应开始。室温下将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，非特异性样品在0．1μM未标记拮抗剂苯氨丙酰基加压素的存在下进行实验，加入体积20．0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)并以20．0μl体积加入，最后的孵育体积为200μl。结合完成后，采用Brandel_cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，通过在Packard LS计数器液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％。通过LUNDON-2竞争图表分析数据确定IC50值(LUNDON SOFTWARE，OH)。对大鼠肾髓V2受体的结合试验
分离大鼠肾髓组织，切成小片并在含有1．0mM EDTA的0．154mM氯化钠溶液中浸润，这时液相发生了许多变化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem匀浆器用特氟隆研棒在含有1．0mMEDTA和0．1mM PMSF的0．25M蔗糖溶液中均化组织。通过几层(4层)奶酪包布过滤匀浆。采用密切配合的研棒，通过dounce匀浆器再均化滤液。在1500×g离心最后达到的匀浆15分钟。弃去核的小颗粒并在40，000×g离心上清液30分钟，所形成的小颗粒含有黑的内核部分和浅粉色外壳。将粉红色外壳部分悬浮于少量50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)。通过Lowry方法(Lowry 等，J．Biol．Chem．，1953)测定蛋白质含量。在-70℃将膜悬浮液贮存在含有0．2％失活BSA和0．1mMPMSF的50．0mM Tris．HCl缓冲液中，在1．0ml等份试样中每毫升悬浮液含有10．0mg蛋白质，一直储存到用于后面的结合试验。
对于结合试验，将下列物质以μl体积加到96孔网格式微量滴定板的孔中：含有0．2％热失活BSA，10．0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物的100．0μl 100．0mM Tris．HCl缓冲液，蛋白酶抑制剂的混合物包括：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1．0mg％；抑肽酶，1．0mg％；1，10-菲洛啉，2．0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10．0mg％和0．1mMPMSF，和20．0μl 0．8nM的[3H]精氨酸8，加压素(S．A．75．0Ci／mmol)，通过加入80．0μl组织膜(200．0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1．0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20．0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)，并加入20．0μl以使最后达到的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析数据得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。对本发明有代表性的化合物进行此试验的结果列于表1，2和3。人血小板膜的放射配体结合试验
血小板来源：Hudson Vaelley Blood Services，WestchesterMedical Center，Valhalla，NY。血小板膜的制备
使来自于Hudon Vaelley Blood Services的富含血小板的冰冻血浆(PRP)在室温下解冻。在4℃下，于16，000×g将含有PRP的试管离心10分钟，弃去上清液。将血小板悬浮在等体积的含有120mMNaCl和20．0mM EDTA的50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．5)，将悬浮液再次于16，000×g离心10分钟。将此洗涤步骤再进行一次，弃去洗液，使溶解的血小板在含有5．0mM EDTA的5．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．5)中于低离子强度下均浆，于39，000×g将均浆离心10分钟，将得到的小颗粒再悬浮在70．0mM PH7．5的Tris．HCl缓冲液并在39，000×g再次离心10分钟。将最后的小颗粒再悬浮于含有120mM NaCl和5．0mM KCl的50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)，得到每毫升含有1．0-2．0mg蛋白质的悬浮液。与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合
将含有0．2％BSA和蛋白酶抑制剂混合物(抑蛋白酶肽，抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)等等)的100μl 50．0mM Tris．HCl缓冲液加到96孔网格式微量滴定板的孔中，然后，加入20μl[3H]配体：(Manning或Arg8加压素)，得到最终浓度范围0．01-10．0nM。通过加入80．0μl血小板悬浮液(大约100．0μg蛋白质)启动结合反应。通过吸入和放出混合物，将所有试剂混合，在1．0μM未标记的配体(Manning或Arg8加压素)存在下测定非特异性结合。使混合物在室温下静止90分钟，这时采用Brandel_ Harvester，通过GF／B真空抽吸滤器迅速过滤孵育产物。通过加入液体闪烁剂在液体闪烁器上对过滤盘得到的放射活性进行计数。
对用cDNA表达人V2加压素受体转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合膜的制备
容量175ml的烧瓶中含有生长至融合的并连细胞，通过抽吸清除175ml烧瓶中的培养介质，用2×5ml的磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗含有并连细胞的烧瓶，并每次抽吸液体，最后，加入5ml无解离酶的Hank＇s基础液(Specialty Media，Inc．，Lafayette，NJ)，静置烧瓶2分钟。将烧瓶中所有内容物倾入离心管，在300×g下，使细胞成丸15分钟，抽吸Hank＇s基础液，用Polytron，#6档均化细胞10秒钟，上述均化是在含有0．25M蔗糖和1．0mMEDTA的10．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)中进行的，在1500×g下离心均化物10分钟，以除去空胞膜。在100，000×g下离心上清液60分钟，使受体蛋白质成颗粒物。完成后，将该颗粒再悬浮于小体积的50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)，通过Lowry方法测定蛋白质含量，并将受体膜悬浮于含有0．1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)和0．2％牛血清白蛋白(BSA)的50．0mM Tris．HCl缓冲液，得到每毫升含有2．5mg受体蛋白质的悬浮液。受体结合试验
对于结合试验，将下列物质以μl体积加到96孔网格式微量滴定板的孔中：含有0．2％热失活BSA，10．0mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物的100．0μl 100．0mM Tris．HCl缓冲液，蛋白酶抑制剂的混合物包括：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1．0mg％；抑肽酶，1．0mg％；1，10-菲洛啉，2．0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10．0mg％和0．1mMPMSF，和20．0μl 0．8nM的[3H]精氨酸8，加压素(S．A．75．0Ci／mmol)，通过加入80．0μl组织膜(200．0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1．0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20．0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)，并加入20．0μl以使最后达到的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘上，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析数据得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。催产素受体结合(a)膜的制备
给体重200-250g的雌性Sprague-Wawley大鼠肌内注射(i．m．)0．3mg／kg体重的二乙基己烯雌酚(DSE)。用戊巴比妥麻醉18小时后杀死大鼠，分离子宫，清除脂肪和结缔组织，用50ml生理盐水漂洗。在含有0．5mM二硫代苏糖醇和1．0mM EDTA的10．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)中，用具有3个通道，第6档的Polytron，均化由6只大鼠得到的集合组织10秒钟。使匀浆通过二(2)层奶酪包布，并在1000×g下离心滤液10分钟。取出澄清的上清液，在165，000×g下再离心上清液30分钟。把得到的含有催产素受体的颗粒物再悬浮于含有5．0mM氯化镁的50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)，得到蛋白质浓度为2．5mg／ml的组织悬浮液。该制备液可用于下面的[3H]催产素结合试验。(b)放射配体结合
3，5-[3H]催产素([3H]OT)与其受体结合在微量滴定板中进行，用各种浓度的[3H]OT，在50．0mM Tris．HCl缓冲液(PH7．4)中进行，每100ml缓冲液含有50mM氯化镁和蛋白酶抑制剂的混合物：BSA，0．1mg；抑肽酶，1．0mg；1，10-菲洛啉，2．0mg；胰蛋白酶，10．0mg和PMSF，0．3mg。在1．0μM未标记的OT存在下进行非特异性结合。于22℃ 60分钟后，采用Brandel_细胞收集器(cell Harvester)(Gaithersburg，MD)用玻璃纤维过滤器快速过滤而终止反应。用1．0nM[3H]OT和改变替代试剂的浓度在平衡条件下进行竞争试验。代替50％[3H]OT的试剂浓度的点是IC50，通过计算机辅助程序LUNDON-2(LUNDON SOFTWARE INC．，Ohio，USA)计算得到。
对有代表性的实施例进行此试验的结果列于表4。
表1
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验，或*与人体血小板V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人类V2受体)转染的小鼠成
纤维细胞系(LV-2)膜的结合
Figure 9619264101691
Figure 9619264101692
Figure 9619264101711
表1A
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验，或*与人体血小板V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人类V2受体)转染的小鼠成
纤维细胞系(LV-2)膜的结合
Figure 9619264101732
Figure 9619264101751
Figure 9619264101761
表2
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验，或*与人体血小板V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人类V2受体)转染的小鼠成
纤维细胞系(LV-2)膜的结合
Figure 9619264101771
Figure 9619264101781
表3
对大鼠肝V1受体和大鼠肾髓V2受体的结合试验，或*与人体血小板V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人类V2受体)转染的小鼠成
纤维细胞系(LV-2)膜的结合
 表4
催产素结合试验
Figure 9619264101801
本发明化合物可以其药学上或生理上可接受的酸或碱的盐的形式使用，这些盐包括但不限于与无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的盐，与有机酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和马来酸形成的盐。其他的盐包括与碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁形成的盐，或与有机碱形成的盐。本发明化合物还可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前药”形式使用，当以前药的形式使用时，它可在体内转化成活性形式。
在上述应用中本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等结合使用，以及可以以片剂，胶囊，可分散的粉剂，粒剂或含有大约0．05％-5％悬浮剂的悬浮液形式口服，或用含有例如大约10-50％蔗糖的糖浆口服，或用含有例如大约20-50％乙醇的酏剂口服等等；或以无菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0．05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂可含有例如，从约25-约90％活性成分与载体，更通常的含有约5％和60％重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效剂量取决于使用的具体化合物，施用的方式以及所治疗症状的严重程度。但是总的来说，当以日剂量约0．5-约500mg／kg动物体重施用本发明化合物时可获得满意的结果，优选以每天2-4次的多次剂量给药，或以缓释的形式给药。对绝大多数哺乳动物来说，总的日剂量是约1-100mg，优选约2-80mg范围内。适合肠道用的剂量形式中含有与固体或液体可药用载体混合的约0．5-500mg的活性化合物。可调整该剂量以达到理想的治疗效果。例如每天可按多次剂量施用或根据治疗情况的需要遵医嘱按比例消减剂量。
这些活性化合物可口服施用或通过静脉，肌内或皮下的途径施用。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸氢二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，这些要与活性成分的性质和所需具体施用形式相适应。在药物组合物的制备中，常用的辅剂优选包括，例如香味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从制备和施用的容易程度来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别优选是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。口服化合物是优选的。
这些化合物也可肠胃外或腹膜内使用。游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液可与含有表面活性剂如羟丙基纤维素的水适当混合而制备。分散剂在甘油，液体，聚乙二醇和其在油中的混合物之中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及使用时再制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，所有的剂型都必须是无菌的，并且，流动性达到具有易注射性。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，必须能够防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水，醇(如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)和上述物质合适的混合物，以及植物油。
本发明新的三环非肽加压素拮抗剂可用于治疗需要降低加压素水平的症状，如，充血性心力衰竭、过剩的肾水重吸收的疾病症状和血管阻塞增加的症状和冠状血管收缩的症状。
具体地说，本发明加压素拮抗剂用于治疗和／预防高血压、心肌能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝应变、充血性心力衰竭、肾综合症、脑水肿、大脑局部缺血、大脑出血性休克、血栓形成-性出血和异常水潴留。
具体地说，本发明的催产素拮抗剂可用于防止早期分娩和早产，这些是造成婴儿的健康问题和死亡的重要原因。

Claims (39)

1．选自下述通式Ⅰ的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 9619264100021
其中Y选自：-CH2-，A-B选自下述基团：
Figure 9619264100022
下述部分：表示苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述部分是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D选自碳和氮，E和F代表碳，并且其中的碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure 9619264100031
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2选择取代；q是1或2；Rb各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure 9619264100032
其中Ar是选自下述基团：其中，R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自：(a)下式基团：直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；R1、R2和Rb如前文定义；
Figure 9619264100052
其中R7是低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，
Figure 9619264100053
其中p为1-5，和X选自O、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定义；(c)下式基团：
Figure 9619264100061
其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：
Figure 9619264100062
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：
Figure 9619264100063
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)，；以及Ra和Rb如前文定义；(d)下式基团：
Figure 9619264100071
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如前文定义和Ar’选自下述基团：
Figure 9619264100073
其中，W’选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R8和R9分别选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100074
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R10选自：氢、卤素和低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，
Figure 9619264100091
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基或卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
2．按照权利要求1的化合物，其中的R3为下述基团：
Figure 9619264100102
Ar选自下述基团：
Figure 9619264100111
其中R6选自下述基团：
Figure 9619264100112
其中R1、R2、R7、R14、Ra、Rb、n、X和Ar’的定义如权利要求1。
3．按照权利要求1的化合物，其中的R3为下述基团：
Figure 9619264100113
Ar选自下述基团：
Figure 9619264100114
其中R6选自下述基团：
Figure 9619264100121
其中R1、R2、Ra和Rb、R7、R14、X和环烃基如权利要求1定义，以及Ar’选自下述基团：其中R5、R8、R9和W’如权利要求1定义。
4．按照权利要求1的化合物，其中R3是基团：
Figure 9619264100123
Ar是：R6选自(a)下式基团：
Figure 9619264100131
直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；Rb独立地选自氢、-CH3和-C2H5；或(b)下式基团：其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：
Figure 9619264100142
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：
Figure 9619264100143
其D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)选择取代；以及Ra和Rb如前文定义；(c)下式基团：
Figure 9619264100151
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100152
其中Ra和Rb如前文定义；Ar’选自基团：
Figure 9619264100153
其中D、E、F、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R14、X、环烷基和W’如权利要求1定义。
5．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 9619264100154
下述部分是苯基；R3是基团：Ar选自基团：R6选自下述基团：(a)下式基团：直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；Rb独立地选自氢、-CH3和-C2H5；(b)下式基团：其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：其D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)，；以及Ra和Rb如前文定义；R1和R2独立地选自氢、、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；(c)下式基团：
Figure 9619264100191
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100192
和Ra和Rb如前文定义；Ar’选自基团：其中X选自O、S、NH和NCH3；R1、R2和R5独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R7选自低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，
Figure 9619264100201
其中p是1-5；R8和R9独立选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100202
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R11选自氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、COCl3、COCF3，
Figure 9619264100211
-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；q是1或2；R12选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素和(C1-C3)低级烷氧基；W’选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，
Figure 9619264100221
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
Figure 9619264100241
6．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐：R3是基团：
Figure 9619264100243
Ar是基团：R6选自基团：(a)下式基团：
Figure 9619264100252
直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，
Figure 9619264100261
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；Rb独立地选自氢、-CH3和-C2H5；(b)下式基团：其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：
Figure 9619264100263
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：其D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)选择取代；以及Ra和Rb如前文定义；R1和R2独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；(c)下式基团：
Figure 9619264100272
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，和Ra和Rb如前文定义；Ar’选自基团：
Figure 9619264100274
其中X选自O、S、NH和NCH3；R1、R2和R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R7选自低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中p是1-5；R8和R9独立选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100282
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11选自氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、COCl3、COCF3，
Figure 9619264100291
-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；q是1或2；R12和R13独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素和(C1-C3)低级烷氧基；W’选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，
Figure 9619264100301
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
Figure 9619264100321
7．选自下式的化合物和其药学上可接受的盐：R3是基团：
Figure 9619264100323
Ar是基团：
Figure 9619264100331
R6选自基团：(a)下式基团：直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；Rb独立地选自氢、-CH3和-C2H5；(b)下式基团：其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：
Figure 9619264100351
其D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)选择取代；以及Ra和Rb如前文定义；R1和R2独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；(c)下式基团：其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，和Ra和Rb如前文定义；和Ar’选自基团：
Figure 9619264100354
其中X选自O、S、NH和NCH3；R1、R2和R5独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R7选自低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，R8和R9独立选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、-O-低级烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11选自氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、COCl3、COCF3，
Figure 9619264100371
-CHO和(C1-C3)低级烷氧基；q是1或2；R12和R13独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、卤素和(C1-C3)低级烷氧基；W’选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，
Figure 9619264100381
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
8．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-[[3-[(二甲氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
9．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-[[3-(1-吡咯烷基甲基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。
10．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
11．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
12．按照权利要求1的化合物，该化舍物是10-[[6-[(2-甲基丙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_。
13．按照权利要求1的化合物，该化合物是10-[[6-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_。
14．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
15．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
16．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
17．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
18．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
19．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
20．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
21．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
22．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
23．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸化物。
24．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺盐酸化物。
25．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺。
26．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
27．按照权利要求1的化舍物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-[3-(二甲氨基丙基)氨基]-吡啶-3-甲酰胺。
28．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(1-哌啶基)-吡啶-3-甲酰胺。
29．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺。
30．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
31．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
32．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
33．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
34．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)苯基]-[1，1’-联苯基]-2-甲酰胺。
35．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(二甲氨基)吡啶基-3-甲酰胺。
36．按照权利要求1的化合物，该化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮杂_-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
37．用于治疗哺乳动物以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺疾病和低钠血的药物组合物，其中含有适当的药物载体和有效量的权利要求1化合物。
38．权利要求1的化合物用于制备治疗哺乳动物以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺疾病和低钠血的药物的用途。
39．制备下述化合物的方法：其中Y选自：-CH2-，A-B选自下述基团：和下述部分：
Figure 9619264100433
表示苯基或被1或2个选自：(C1-C3)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基的取代基选择取代的苯基；下述部分
Figure 9619264100434
是含氮原子的5-元芳(不饱和)杂环，其中D选自碳和氮，E和F代表碳，并且其中的碳原子可以被选自卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、-COCl3、-COCF3、
Figure 9619264100435
-CHO、氨基、(C1-C3)低级烷氧基、(C1-C3)低级烷氨基、-CONH-低级烷基(C1-C3)、和-CON[低级烷基(C1-C3)]2选择取代；q是1或2；Rb各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5；R3为下式基团：
Figure 9619264100442
其中Ar是选自下述基团：
Figure 9619264100443
其中R4选自氢、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)；R1和R2独立地选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R5选自氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素；R6选自：(a)下式基团：
Figure 9619264100451
直链的或支链的-NHC(O)O-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级烷基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)O-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHC(O)-低级链烯基(C3-C8)，直链的或支链的-NHSO2-低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基，环己烯基或环戊烯基；Ra各自独立地选自氢、-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1或2；R1、R2和Rb如前文定义；(b)下式基团：
-X-R7其中R7是低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)、-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，
Figure 9619264100462
其中p为1-5，和X选自O、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定义；(c)下式基团：其中J是Ra、直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)、-O-直链的或支链的低级链烯基(C3-C8)，四氢呋喃、四氢噻吩，下述基团：或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低级烷氧基、卤素、四氢呋喃、四氢噻吩或下述杂环基：
Figure 9619264100473
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以被卤素、(C1-C3)低级烷基、羟基、CO-低级烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、-CO2-低级烷基(C1-C3)选择取代；以及Ra和Rb如前文定义；(d)下式基团：
Figure 9619264100474
其中Rc选自卤素、(C1-C3)低级烷基、-O-(C1-C3)低级烷基、OH、-OC(O)-低级烷基(C1-C3)、-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100481
其中Ra和Rb如前文定义；其中Ar’选自下述基团：其中，W’选自：O、S、NH、NH-低级烷基(C1-C3)、NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R8和R9独立选自：氢、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤素、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)，
Figure 9619264100483
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R10选自：氢、卤素和低级烷基(C1-C3)；R14是-O-直链的或支链的低级烷基(C3-C8)，
Figure 9619264100491
Figure 9619264100492
其中n是0或1；Ra是氢、-CH3或-C2H5；R’是氢、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基或卤素；R20是氢、卤素、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低级烷基、-N-[(C1-C3)低级烷基]2、
Figure 9619264100511
该方法包括使下式化合物
Figure 9619264100512
与下式化合物反应，
Figure 9619264100513
其中Q是卤素或活性基团，该化合物由6-取代吡啶-3-羧酸或6-取代苯甲酸转化成酰氯、酰溴、混合酸酐，或由用肽偶合剂活化而制得，得到式Ⅰ化合物。
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