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CN106488775A - Notch途径抑制 - Google Patents

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CN106488775A
CN106488775A CN201580036568.1A CN201580036568A CN106488775A CN 106488775 A CN106488775 A CN 106488775A CN 201580036568 A CN201580036568 A CN 201580036568A CN 106488775 A CN106488775 A CN 106488775A
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CN
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antibody
hvr
seq
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chain variable
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Application number
CN201580036568.1A
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F·德索瓦热
C·西贝尔
B·比尔斯
H·田
O·克莱恩
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Genentech Inc
University of California Berkeley
Original Assignee
Genentech Inc
University of California Berkeley
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Publication date
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Abstract

本发明提供了具有降低的毒性的Notch途径抑制。

Description

NOTCH途径抑制
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年12月9日提交的美国临时申请号62/089,425和于2014年7月11日提交的美国临时申请号62/023,554的优先权，所述美国临时申请的全部内容各自以引用的方式并入本文以用于任何目的。
序列表
本申请包含已经通过EFS-Web提交的序列表，并且其全部内容通过引用的方式并入本文。2015年7月8日创建的所述ASCII拷贝，命名为2015-07-09_01146-0036-00PCT_seq_listing.txt，并且大小为370,446字节。
发明领域
本发明涉及Notch途径抑制。
背景技术
Notch信号传导途径调节多样的细胞功能(Kopan等人，Cell 137,216–233(2009))。已经在哺乳动物中鉴定了四种Notch受体，即Notch1-4，它们共享包括胞外结构域，跨膜结构域和胞内结构域的基本结构元件。类似地，Notch的规范配体(canonicalligand)共享某些结构相似性，但也已鉴定了Notch的许多非规范配体(Kopan等人，Cell137,216–233(2009))。哺乳动物中的五种规范的配体是δ样1，δ样3，δ样4，Jagged1和Jagged2。Notch配体与Notch受体的胞外结构域的结合设定了运动中的信号传导级联，其开始于在胞外S2位点处被ADAM(解联蛋白和金属蛋白酶)家族的α分泌酶蛋白水解裂解。S2处的裂解之后是γ分泌酶在胞内S3位点处的蛋白水解裂解，其导致胞内结构域的释放和最终激活Notch依赖性转录因子如Hes1和Hey的下游事件。
由于异常Notch表达和信号传导已涉及许多疾病，包括癌症(Koch等人，Cell.Mol.Life Sci.64,2746–2762(2007))，已经研究了Notch信号传导的调节剂作为用于这些疾病的可能的治疗剂。例如，已经在临床试验中测试γ分泌酶抑制剂在治疗各种恶性肿瘤中的有效性(Shih等人，Cancer Res.67,1879–1882(2007))。γ分泌酶抑制剂阻止S3处的裂解，从而阻止通过Notch受体的信号传导。然而，γ分泌酶抑制剂不区分单个Notch家族成员，因此同时抑制通过多个受体，以及通过无关途径的信号传导(Beel等人，Cell.Mol.Life Sci.65,1311–1334(2008))。此外，γ分泌酶抑制剂的施用与由重量减轻和肠杯形细胞化生为标志的肠毒性有关，指示Notch在通过维持肠隐窝祖细胞的增殖和阻止分化成分泌细胞命运来确定细胞命运中的作用(参见van Es等人，Nature 435:959-963(2005))。类似地，通过条件性Notch基因敲除(Riccio等人，EMBO Rep.9:377-383(2008))或通过拮抗性抗体抑制(美国专利申请公开号2010/0080808)来抑制Notch1和Notch2信号传导两者也引起肠杯形细胞化生。
小鼠肠上皮提供了用于研究组织再生的重要模型。上皮的连续周转由位于隐窝基部附近的肠干细胞(ISC)支持。遗传谱系示踪研究已经鉴定了独特的ISC群体，包括以Lgr5表达(Wnt靶基因)为标志的隐窝基底柱状细胞(CBC)(Barker，van Es等人，2007)。CBC位于隐窝底部，占据从基部起的细胞位置+1到+5，在那里它们插入到构成干细胞小生境的有丝分裂后的帕内特细胞(Paneth cell)间(Sato，van Es等人2011)。CBC通过称为短暂扩充(transit-amplifying，TA)细胞的快速增殖中间体的群体有助于所有肠细胞类型，包括分泌和吸收谱系(Barker，van Es等人，2007)。对衰老细胞的连续替换和腐肉形成(sloughing)导致肠上皮大约每5天更新。
小肠和成年肠稳态的发展需要规范的Wnt信号传导。Lef/Tcf4(介导规范的Wnt信号转导的转录因子)对于在新生小鼠的预期隐窝区域中形成增殖区室是必不可少的(Korinek，Barker等人1998)。Lef/Tcf4也是成年肠稳态必需的(van Es，Haegebarth等人2012)，Wnt效应物(effector)β-连环蛋白也是如此(Fevr，Robine等人2007)。相反，Wnt信号传导激动剂R-spondin1的施用导致ISC区室的扩张(Yan，Chia等人2012)，其可以减缓放化疗期间ISC的损失(Zhou，Geng等人2013)。在成年动物中，Wnt信号传导的中心作用由许多ISC标志物(包括Lgr5)的Wnt依赖性表达突出显示(de Lau，Barker等人2011)。除了其在维持ISC中的作用外，Wnt信号传导赋予分泌命运决定的能力。Wnt信号传导在帕内特细胞分化中起特定作用(Andreu，Colnot等人2005；van Es，Jay等人2005；Andreu，Peignon等人2008；van Es，Haegebarth等人2012)，而Wnt抑制剂DKK1的过表达导致所有分泌细胞的丧失(Pinto，Gregorieff等人2003)。
Notch途径通过调节CBC和通过促进吸收性细胞命运来影响肠稳态。用γ-分泌酶抑制剂DAPT(其阻断Notch受体转化为其转录活性状态)危害成年小鼠中的Notch信号转导导致增殖性Lgr5阳性CBC的丧失和分泌细胞的总体增加(VanDussen，Carulli等2012)。肠道中的分泌性细胞增生也在缺失Notch效应物Rbp-j的情况下发生(van Es，van Gijn等人2005；VanDussen，Carulli等人2012)。相反，在围产期小鼠的小肠中组成性Notch信号传导的激活导致增殖区室的扩充以及分泌细胞数目的减少(Fre，Huyghe等人2005；Stanger，Datar等人2005)。遗传证据表明Notch信号传导完全通过抑制Math1/Atoh1(一种分泌细胞形成所需的转录因子)对分泌细胞分化施加其负调节作用(Yang，Bermingham等人，2001)，因为Math1的条件缺失拯救Rbp-j功能丧失表型(Kim和Shivdasani 2011)。然而，尽管Math1在缺乏Notch的情况下上调(VanDussen，Carulli等人2012)，但是在小肠中积极维持Math1的正常水平所需的信号是未知的。
本领域中需要缺乏与抑制Notch受体有关的毒性的抗Notch途径治疗方案。
发明内容
在一些实施方案中，提供了减轻与Notch途径抑制有关的毒性的方法。在一些实施方案中，方法包括向用Notch途径抑制剂治疗的个体施用有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，在已经向所述个体施用至少一剂Notch途径抑制剂后施用所述Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，在向所述个体施用Notch途径抑制剂同时施用所述Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，在向所述个体施用Notch途径抑制剂前施用所述Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，毒性包括分泌性化生、肝毒性、肺毒性、心脏毒性、皮下肿瘤和胸腺萎缩中的一种或多种。在一些实施方案中，毒性包括腹泻或胃肠出血或两者。在一些实施方案中，至少一种Wnt途径抑制剂的施用减轻腹泻或胃肠出血或两者。在一些实施方案中，肝毒性包括窦状扩张、小叶中心肝细胞萎缩(centrilubolar hepatocyte atrophy)、胆管增殖和丙氨酸转氨酶升高中的一种或多种。在一些实施方案中，心脏毒性和/或肺毒性包括坏死性病灶(necrotic lesion)。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，与单独用所述至少一种Notch途径抑制剂观察到的毒性相比，所述方法导致毒性降低。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌，肺癌，脑癌，宫颈癌，结肠癌，肝癌，胆管癌，胰腺癌，皮肤癌，B细胞恶性肿瘤和T细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，Notch途径抑制剂是γ-分泌酶抑制剂。在一些实施方案中，Notch途径抑制剂抑制选自Notch1，Notch2，Notch3，Notch4，DLL1，DLL4，Jagged1和Jagged2的至少一种蛋白质。
在一些实施方案中，Notch途径抑制剂抑制选自Notch 1，Notch 2，Notch 3和Notch 4的至少两种蛋白质。在一些实施方案中，Notch途径抑制剂抑制Notch 1和Notch 2。在一些实施方案中，Notch途径抑制剂抑制Notch 2和Notch 3。在一些实施方案中，Notch途径抑制剂是抗Notch抗体。在一些实施方案中，抗Notch抗体是抗Notch NRR抗体。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch的EGF样重复结构域。在一些实施方案中，抗Notch抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:35至40的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:33和34的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:27至32的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:25和26的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:43、46、48、49、50和53的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
f)包含分别示于SEQ ID NO:41和42的重链可变区和轻链可变区的抗体；
g)包含分别示于SEQ ID NO:58至60、64、67和71的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:55和56的重链可变区和轻链可变区的抗体；
i)包含分别示于SEQ ID NO:74、75、77和79-81的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
j)包含分别示于SEQ ID NO:72和73的重链可变区和轻链可变区的抗体，
k)包含分别示于SEQ ID NO:243至248的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
l)包含分别示于SEQ ID NO:241和242的重链可变区和轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Notch途径抑制剂抑制选自Jagged1和Jagged2的至少一种蛋白质。在一些实施方案中，所述Notch途径抑制剂抑制Jagged1和Jagged2。在一些实施方案中，所述Notch途径抑制剂是抗Jagged抗体。在一些实施方案中，抗Jagged抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:108-113的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:106和107的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:116-121的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:114和115的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:124-129的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
f)包含分别示于SEQ ID NO:122和123的重链可变区和轻链可变区的抗体；
g)包含分别示于SEQ ID NO:130和131的重链可变区和轻链可变区的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:134-139的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
i)包含分别示于SEQ ID NO:132和133的重链可变区和轻链可变区的抗体；
j)包含分别示于SEQ ID NO:142-147的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
k)包含分别示于SEQ ID NO:140和141的重链可变区和轻链可变区的抗体；
l)包含分别示于SEQ ID NO:150-155的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
m)包含分别示于SEQ ID NO:148和149的重链可变区和轻链可变区的抗体；
n)包含分别示于SEQ ID NO:158-163的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
o)包含分别示于SEQ ID NO:156和157的重链可变区和轻链可变区的抗体；
p)包含分别示于SEQ ID NO:166-171的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
q)包含分别示于SEQ ID NO:164和165的重链可变区和轻链可变区的抗体；
r)包含分别示于SEQ ID NO:174-179的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
s)包含分别示于SEQ ID NO:172和173的重链可变区和轻链可变区的抗体；
t)包含SEQ ID NO:258的HVR-H1、和选自SEQ ID NO:259和260的HVR-H2、和SEQ IDNO:261的HVR-H3、和SEQ ID NO:262的HVR-L1、和选自SEQ ID NO:263至266的HVR-L2；和SEQID NO:267的HVR-L3的抗体；
u)包含选自SEQ ID NO:273至277的重链可变区和选自SEQ ID NO:268至272的轻链可变区的抗体；
v)包含SEQ ID NO:278的HVR-H1、和选自SEQ ID NO:279至281的HVR-H2、和SEQ IDNO:282的HVR-H3、和选自SEQ ID NO:283和284的HVR-L1、和选自SEQ ID NO:285至287的HVR-L2；和选自SEQ ID NO:288和289的HVR-L3的抗体；和
w)包含选自SEQ ID NO:295至299的重链可变区和选自SEQ ID NO:290至294的轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Notch途径抑制剂抑制选自DLL1和DLL4的至少一种蛋白质。在一些实施方案中，所述Notch途径抑制剂是抗DLL抗体。在一些实施方案中，所述抗DLL抗体是抗DLL4抗体。在一些实施方案中，所述抗DLL抗体是选自以下的抗体：
a)包含分别示于SEQ ID NO:182-187的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:180和181的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:190-195的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:188和189的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:251-256的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
f)包含分别示于SEQ ID NO:249和250的重链可变区和轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗DLL抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗DLL抗体结合DLL4和VEGF。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂抑制选自Wnt、LRP和Fzd的至少一种蛋白质。在一些实施方案中，Wnt途径抑制剂抑制LRP5、LRP6或LRP5和LRP6二者。在一些实施方案中，Wnt途径抑制剂是抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述抗LRP抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:198-203的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:196和197的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:206-211的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:204和205的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含第一半抗体和第二半抗体的双特异性抗体，所述第一半抗体包含分别示于SEQ ID NO:198-203的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，所述第二半抗体包含分别示于SEQ ID NO:206-211的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3；
f)包含第一半抗体和第二半抗体的双特异性抗体，所述第一半抗体包含分别示于SEQ ID NO:196和197的重链可变区和轻链可变区，所述第二半抗体包含分别示于SEQ IDNO:204和205的重链可变区和轻链可变区；
g)包含分别示于SEQ ID NO:220和221的重链可变区和轻链可变区的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:214-219的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
i)包含分别示于SEQ ID NO:212和213的重链可变区和轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种Fzd。在一些实施方案中，Wnt途径抑制剂是抗Fzd抗体。在一些实施方案中，所述抗Fzd抗体是选自以下的抗体：
a)包含分别示于SEQ ID NO:224-229的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:222和223的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:232-237的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
d)包含分别示于SEQ ID NO:230和231的重链可变区和轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种R-spondin(RSPO)。在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂是抗RSPO抗体。在一些实施方案中，所述抗RSPO抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:300-305的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:306和307的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:308-313的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:314和315的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:316-321的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
f)包含分别示于SEQ ID NO:322和323的重链可变区和轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂是可溶性Fzd。在一些实施方案中，所述可溶性Fzd包含Fzd胞外结构域和Fc。在一些实施方案中，所述可溶性Fzd是可溶性Fzd8。在一些实施方案中，所述可溶性Fzd8包含SEQ ID NO:240或SEQ ID NO:257的序列。在一些实施方案中，所述可溶性Fzd由SEQ ID NO:240或SEQ ID NO:257的序列组成。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种Wnt。在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂是抗Wnt抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述Wnt途径抑制剂选自LGK974(2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺)、AVN316(Avalon Pharmaceuticals)和PRI-724(Prism Pharma Co.)。
附图简述
图1A-F。小鼠小肠的隐窝中Wnt和Notch信号传导的分布。(A)Wnt信号传导在隐窝基底柱状细胞(CBC)中有活性。Lgr5GFP(绿色)和Axin2LacZ(红色)表达在CBC中是一致的(箭头)。(B)Wnt信号传导存在于增殖性CBC和短暂扩充(TA)细胞中。Axin2LacZ(红色)表达与在隐窝基部处的细胞(箭头)中和与CBC相邻的TA细胞(星号)中的EdU掺入(绿色)重叠。(C)Wnt信号传导存在于分泌细胞祖细胞中。Axin2LacZ表达(红色)与由Math1GFP(绿色，箭头)标记的分泌细胞祖细胞重叠。(D)Notch信号传导也存在于CBC中，因为Notch1的活性形式(NICD，红色)定位于CBC的核(绿色，箭头)。(E)Notch信号传导存在于增殖性CBC和TA细胞中。NICD(红色)与CBC(箭头)和TA细胞中的Ki67染色(绿色)重叠。(F)Notch信号传导(红色)不存在于分泌性祖细胞(绿色)中。
图2A-O。缺乏Notch信号传导干扰Lgr5阳性干细胞的功能。(A)对照隐窝显示在CBC和TA细胞中的NICD染色的正常分布。(B)用抗Notch1和抗Notch2阻断抗体(αN1/N2)的联合治疗有效地下调Notch信号传导。在6天内用αN1/N2处理的隐窝中不存在NICD免疫染色。(C)对照隐窝显示在增殖的CBC和TA细胞的子集中的Lgr5GFP表达的正常分布(箭头)。(D)Notch阻断引起TA区中Lgr5GFP表达(绿色)的增加和增殖细胞(红色)的减少。(E)Lgr5阳性CBC(绿色)在很大程度上与溶菌酶阳性帕内特细胞(红色)不重叠。(F)Notch阻断引起分泌性细胞增生。在6天αN1/N2处理后存在增加的溶菌酶表达细胞(红色)。(G)显示Wnt信号传导(Axin2LacZ，红色)和分泌细胞祖细胞(Math1GFP，绿色)分布的对照隐窝。(H)用抗LRP6(αLRP6)阻断抗体的Wnt减弱抑制分泌细胞分化。αLRP6处理下调Axin2LacZ(红色)和Math1GFP(绿色)。(I)显示Lgr5GFP表达(绿色)和增殖性Ki67阳性细胞(红色)的对照隐窝。(J)用αLRP6阻断抗体的Wnt减弱下调Lgr5GFP表达(不存在绿色染色)，而不影响增殖性CBC(红色，箭头)。(K)使用Lgr5CreER/+的谱系示踪实验；在用他莫昔芬(TAM)诱导后7天，RosaRFP/+小鼠显示隐窝和绒毛的广泛标记。(L)用TAM诱导之前和之后用αN1/N2处理导致来自Lgr5阳性细胞的谱系示踪降低。(M)首先诱导Lgr5阳性干细胞与TAM进行重组，然后在第1天和第4天用αN1/N2处理。(N)如果在用TAM诱导前提供，则αLRP6处理导致Lgr5阳性细胞的谱系示踪丧失。(O)如果在用TAM诱导后提供，则αLRP6处理不影响谱系示踪。
图3A-H。Lgr5表达最初由Notch阻断抑制并且随时间建立。(A)原位杂交，显示在对照肠中的Lgr5mRNA分布。(B)对照肠中的Lgr5GFP(绿色)表达。(C)Lgr5mRNA在Notch阻断后7小时不存在。(D)Lgr5GFP在Notch阻断后7小时不存在。(E)Lgr5mRNA在Notch阻断后24小时不存在。(F)Lgr5GFP在Notch阻断后24小时不存在。(G)隐窝中的Lgr5mRNA在Notch阻断后3天恢复。(H)隐窝中的Lgr5GFP在Notch阻断后3天恢复。
图4A-E。Notch靶基因和ISC标志物Olfm4对Notch阻断敏感，但对Wnt信号传导减弱不敏感。(A)原位杂交，显示Olfm4mRNA在对照肠中的分布。(B-D)Olfm4基因表达受Notch阻断抑制。(E)Olfm4mRNA不受LRP6阻断影响。(F)在用组合的Notch/LRP6阻断处理的隐窝中抑制Olfm4mRNA。
图5A-Z-1。Notch阻断导致Wnt信号传导上调。(A)抗体处理后相对于对照的基因表达的倍数变化。从分离的隐窝中纯化mRNA。结果是平均值±SEM。(B)显示Axin2LacZ染色(红色)的对照隐窝。(C)组合Axin2LacZ(红色)和Math1GFP(绿色)染色。(D)显示Lgr5GFP(绿色)和增殖细胞(Ki67，红色)表达的对照隐窝。(E)对照隐窝，显示在隐窝基部处的Wnt靶标SOX9(红色)和EPHB3(绿色)的抗体染色。(F)Notch阻断期间的7小时时间点显示Wnt报告物Axin2LacZ的增加。(G)7小时时间点显示Math1GFP相对于对照的正常分布。(H)在Notch阻断期间的7小时时间点时，Lgr5GFP阳性CBC仍然存在，但已停止增殖(箭头)。(I)在Notch阻断期间的7小时时间点显示在隐窝基部处的SOX9阳性核的增加的强度(红色)。(J)Notch阻断期间的24小时时间点显示Axin2LacZ染色增加。(K)在Notch阻断期间的24小时时间点显示Math1GFP染色(绿色)的分布增加。(L)在Notch阻断的24小时时间点时，Lgr5GFP(绿色)和增殖细胞(红色)在很大程度上不存在于隐窝的基部。(M)Notch阻断期间的24小时时间点显示Wnt靶标SOX9和EPHB3的染色和分布增加。(N，O)在LRP6阻断期间24小时时间点显示在处理的隐窝中Axin2LacZ(M，红色)的不存在和Math1GFP表达(N)的丧失。(N)中的箭头指向隐窝基部处残留的Math1GFP表达。(P)在LRP6阻断期间的24小时时间点显示CBC中Lgr5GFP(绿色)的不存在和Ki67染色的正常分布(箭头)。(Q)LRP6阻断期间的24小时时间点显示出Wnt靶标SOX9和EPHB3的几乎完全下调。(R)在组合的Notch/LRP6阻断期间7小时时间点显示Axin2LacZ相对于单独的Notch阻断(E)的减少的分布。(S)在组合的Notch/LRP6阻断期间的7小时时间点显示Math1GFP表达模式的拯救。(T)在组合的Notch/LRP6阻断期间的7小时时间点显示在隐窝基部的Lgr5GFP表达的丧失和Ki67阳性细胞的拯救分布。(U)在组合的Notch/LRP6阻断期间的7小时时间点显示Wnt靶基因Sox9和EphB3保持下调。(V)在组合的Notch/LRP6阻断期间的24小时时间点显示Axin2LacZ表达相对于(I)减少。(W)组合的Notch/LRP6阻断期间的24小时时间点显示Math1GFP表达相对于(J)减少。(X)在组合的Notch/LRP6阻断期间的24小时时间点显示包括CBC的Ki67阳性细胞的拯救分布(箭头)。(Y)在组合的Notch/LRP6阻断期间24小时时间点显示Wnt靶基因Sox9和EphB3保持下调。(Z)用Notch阻断抗体处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠中Wnt靶基因表达的相对水平。(Z-1)Wnt5a、Wnt9b、和Rspo4水平在用Notch阻断抗体处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠中升高。
图6A-D。CBC在Notch阻断期间转化为分泌细胞。(A)在Notch阻断期间衍生自表达Lgr5的细胞的RFP阳性细胞。(B)当在用他莫昔芬诱导之前注射αN1/N2时，RFP阳性细胞和表达溶菌酶的分泌细胞的重叠(绿色)合并图)。(C)在Notch阻断期间衍生自表达Lgr5的细胞的RFP阳性细胞。(D)当用他莫昔芬诱导后注射αN1/N2时，RFP阳性细胞和表达溶菌酶的分泌细胞的重叠(绿色)合并图)。
图7A-I。用Notch和Wnt阻断抗体的共处理拯救分泌细胞化生和ISC活性。(A)对照回肠，其显示增殖细胞(Ki67，棕色)和阿辛蓝(Alcian Blue)染色的杯形细胞。(B)Notch阻断引起杯形细胞化生。在隐窝中阿辛蓝染色的杯形细胞的增加的存在与增殖细胞的丧失一致。(C)αLRP6处理导致杯形细胞或增殖细胞的分布没有显著变化。(D)组合的αN1/N2和αLRP6处理拯救与单独的Notch阻断有关的增殖缺陷和杯形细胞化生。(E)使用Lgr5CreER/+的谱系示踪实验；用他莫昔芬(TAM)诱导后7天具有完全标记的隐窝和绒毛的RosaRFP/+小鼠。插图显示了在隐窝基部处的Lgr5GFP的表达。(F)组合的αN1/N2和αLRP6处理拯救干细胞活性，如通过从Lgr5阳性干细胞的谱系示踪事件的恢复所示。插图显示具有受抑制的Lgr5GFP表达的代表性完全标记的隐窝。(G)Notch阻断引起杯形细胞化生。(H)组合的αN1/N2和FZD8CRD处理拯救增殖缺陷和杯形细胞化生。(I)αN1/N2动物(棕色线)和αN1/N2+FZD8CRD动物(绿色线)的存活曲线。
图8A-R。用FZD8CRD处理抑制Wnt信号传导和分泌细胞分化，并且Dll4表达与增加的分泌细胞分化相关联。(A)显示Axin2LacZ的正常分布的对照隐窝。(B)显示Math1GFP的正常分布的对照隐窝。(C)在24小时时间点时的Notch阻断显示Axin2LacZ的增加。(D)在24小时时间点时的Notch阻断显示Math1GFP的增加(合并通道)。(E)FZD8CRD处理抑制Axin2LacZ和Math1表达。(F)FZD8CRD处理抑制Math1GFP(合并图)。(G)用αN1/N2和FZD8CRD共处理将Axin2LacZ(合并图)恢复为接近对照的模式。(H)用αN1/N2和FZD8CRD共处理将Math1GFP(合并图)恢复为与近似对照的模式。(I)在分泌性祖细胞中显示Dll4(绿色)和Math1(红色)的对照隐窝。(J)对照隐窝，其显示共表达Dll4(绿色)和Axin2LacZ(Wnt信号转导，红色)。(K)在7小时时间点时的Notch阻断显示Math1的增加超过隐窝/绒毛接合(红色，星号)。(L)在7小时时间点时的Notch阻断显示与Dll4染色(绿色)一致的Axin2LacZ(Wnt信号传导，红色)的增加。(M)在7小时时间点时的Notch/LRP6阻断显示Math1(红色)和Dll4(绿色)的染色分布增加。(N)在7小时时间点时的Notch/LRP6阻断显示与Dll4(绿色)一致的Axin2LacZ(红色)水平升高。(O)在24小时时间点时的Notch阻断显示与Dll4一致的Math1(红色)的基本上增加。(P)Axin2LacZ表达与Dll4和Math1(显示于G)相关联。(Q)到24小时Notch/LRP6阻断将Math1(红色)和Dll4表达(绿色)拯救至正常水平(R)到24小时Notch/LRP6阻断将Axin2LacZ(红色)和Dll4(绿色)表达拯救至正常水平。
图9A-M。在Villin Cre；Math1fl/fl小鼠中的Wnt信号传导上调。(A，B)WT十二指肠(A)和用Notch抗体处理24小时的WT十二指肠(B)中的溶菌酶染色。(C)相对于WT，来自经处理(3天Notch抗体处理的)和对照Villin Cre；Math1fl/fl小鼠的十二指肠中的Defa1水平。
(D-F)来自WT，未处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠和用Notch抗体处理3天的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠的十二指肠中的SOX9染色。(H-J)来自WT，未处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠和用Notch抗体处理3天的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠的十二指肠中的Ki67染色。(K)相对于未处理，Notch 3天处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠中的Wnt同种型水平。(L)相对于未处理，Rspondin1-3水平Notch 3天处理的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠。(M)相对于未处理的WT，在Notch 3天处理的WT小鼠中的Wnt5a、Wnt9b、和Rspo4水平。
具体实施方式
I.定义
用于本文中目的的“受体人框架”是包含衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架，如下文所定义。“衍生自”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者其可以含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸变化的数目为10或更小，9或更小，8或更小，7或更小，6或更小，5或更小，4或更小，3或更小，或2或更小。在一些实施方案中，VL受体人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有指示，如本文中所用，“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(Kd)表示。亲和力可以通过本领域中已知的常见方法测量，包括本文中所述的那些。以下描述用于测量结合亲和力的具体说明性和示例性实施方案。
“亲和力成熟的”抗体是指与不拥有此类变化的亲本抗体相比，在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个变化的抗体，所述变化导致抗体对抗原的亲和力的改善。
如本文中所用，术语“减轻(alleviate或alleviation)”是指病症，如与Notch途径抑制有关的不良事件或毒性的降低。如果病症的发生或严重性降低至少10％，则认为病症得到减轻。在一些实施方案中，病症的发生或严重性降低至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或在至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％。
术语“抗δ样(DLL)抗体”和“结合δ样(DLL)的抗体”是指能够以足够的亲和力结合DLL1，DLL4或DLL1和DLL4(DLL1/4)的抗体，使得抗体可用作靶向DLL中的诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，抗DLL抗体与无关的非DLL蛋白的结合程度小于抗体与DLL的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合DLL的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM或≤0.001nM的解离常数(Kd)(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗DLL抗体结合来自不同物种的DLL中保守的Jagged表位。术语“抗DLL1抗体”和“结合DLL1的抗体”是指能够以足够的亲和力结合DLL1的抗体，使得该抗体可用作靶向DLL1中的诊断剂和/或治疗剂。术语“抗DLL4抗体”和“结合DLL4的抗体”是指能够以足够的亲和力结合DLL4的抗体，使得该抗体可用作靶向DLL4的诊断剂和/或治疗剂。术语“抗DLL1/4抗体”和“结合DLL1/4的抗体”是指能够以足够的亲和力结合DLL1和DLL4的抗体，使得抗体可用作靶向DLL1和DLL4中的诊断剂和/或治疗剂。在一些实施方案中，抗DLL抗体抑制DLL活性。在一些此类实施方案中，抗DLL抗体可以称为拮抗性抗DLL抗体。非限制性示例性抗DLL抗体描述于例如美国专利号7,803,377；美国公开号2010/0196385；2014/0093521；2013/0323248；和2013/0164295。
术语“抗Jagged抗体”和“结合Jagged的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Jagged1，Jagged2或Jagged1和Jagged2(“Jagged1/2”)的抗体，使得抗体可用作靶向Jagged中的诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，抗Jagged抗体与无关的非Jagged蛋白的结合程度小于抗体与Jagged的结合的约10％，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Jagged的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM或≤0.001nM的解离常数(Kd)(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗Jagged抗体与来自不同物种的Jagged中保守的Jagged表位结合。术语“抗Jagged1抗体”和“结合Jagged1的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Jagged1的抗体，使得该抗体可用作靶向Jagged1中的诊断剂和/或治疗剂。术语“抗Jagged2抗体”和“结合Jagged2的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Jagged2的抗体，使得抗体可用作靶向Jagged2中的诊断剂和/或治疗剂。术语“抗Jagged1/2抗体”和“结合Jagged1/2的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Jagged1和Jagged2的抗体，使得抗体可用作靶向Jagged1和Jagged2中的诊断剂和/或治疗剂。在一些实施方案中，抗Jagged抗体抑制Jagged活性。在一些此类实施方案中，抗Jagged抗体可以称为拮抗性抗Jagged抗体。非限制性示例性抗Jagged抗体描述于例如美国公开号20140010810(抗Jagged1/2抗体)；2012/0301489；2008/0317760；和PCT公开号2014/028446。
术语“抗Notch抗体”或“结合Notch的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch1，Notch2，Notch3和Notch4中的一种或多种的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch抗体结合来自不同物种(例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类)的Notch中保守的Notch的表位。术语“抗Notch抗体”包括抗Notch NRR抗体和结合Notch的其它区域(如EGF样重复结构域)的抗体。在一些实施方案中，抗Notch抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch抗体可以称为拮抗性抗Notch抗体。术语“抗Notch抗体”包括抗Notch1抗体，抗Notch2抗体，抗Notch3抗体和抗Notch4抗体，包括结合多于一种Notch的抗体。
术语“抗Notch1抗体”或“结合Notch1的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch1的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch1中的诊断和/或治疗剂。优选地，抗Notch1抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch1的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch1的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch1抗体结合来自不同物种(例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类)的Notch中保守的Notch表位。术语“抗Notch1抗体”包括抗Notch1NRR抗体和结合Notch1的其它区域(如EGF样重复结构域)的抗体。在一些实施方案中，抗Notch1抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch1抗体可以称为拮抗性抗Notch1抗体。在一些实施方案中，抗Notch1抗体结合Notch1和至少一个其它Notch，如Notch2和/或Notch3。非限制性示例性拮抗性抗Notch1抗体描述于例如美国专利号8,404,237；8,088,617；8,435,513；8,460,661；美国公开号2013/0266594；2012/0213786；2011/0311552；2009/0258026；2012/0093813。结合EGF样重复结构域的非限制性示例性抗Notch1抗体描述于例如美国专利号8,088,617；8,460,661；8,404,237。
术语“抗Notch1NRR抗体”或“结合Notch1NRR的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch1NRR的抗Notch1抗体，使得该抗体可用作靶向Notch1中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch1NRR抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch1NRR的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch1NRR的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch1NRR抗体结合来自不同物种，例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。在一些实施方案中，抗Notch1NRR抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch1NRR抗体可以称为拮抗性抗Notch1NRR抗体。非限制性示例性拮抗性抗Notch1NRR抗体描述于例如U.S.8,435,513；和美国公开号2013/0266594；2012/0213786；2009/0258026；2012/0093813。
术语“抗Notch2抗体”或“结合Notch2的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch2的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch2中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch2抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch2的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch2的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch2抗体结合来自不同物种，例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。术语“抗Notch2抗体”包括抗Notch2NRR抗体和结合Notch2的其它区域(如EGF样重复结构域)的抗体。在一些实施方案中，抗Notch2抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch2抗体可以称为拮抗性抗Notch2抗体。在一些实施方案中，抗Notch2抗体结合Notch2和至少一种其它Notch，如Notch1和/或Notch3。非限制性示例性拮抗性抗Notch2抗体描述于例如美国专利号8,425,903和8,226,943(抗Notch2/3抗体)，8,404,239；8,206,713；7,919,092；和美国公开号2013/0323266(抗Notch2/3抗体)。结合EGF样重复结构域的非限制性示例性抗Notch2抗体描述于例如美国专利号8,425,903和8,226,943(抗Notch2/3抗体)；8,206,713；7,919,092；8,404,239；和美国公开号2013/0323266(抗Notch2/3抗体)；2010/0080808。
术语“抗Notch2NRR抗体”或“结合Notch2NRR的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch2NRR的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch2中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch2NRR抗体抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch2NRR的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch2NRR的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch2NRR抗体结合来自不同物种，例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。在一些实施方案中，抗Notch2NRR抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch2NRR抗体可以称为拮抗性抗Notch2NRR抗体。非限制性示例性拮抗性抗Notch2NRR抗体描述于例如U.S.8,404,239；和美国公开号2010/0080808。
术语“抗Notch3抗体”或“结合Notch3的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch3的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch3中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch3抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch3的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch3的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch3抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。术语“抗Notch3抗体”包括抗Notch3NRR抗体和结合Notch3的其它区域(如EGF样重复结构域)的抗体。在一些实施方案中，抗Notch3抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch3抗体可以称为拮抗性抗Notch3抗体。在一些实施方案中，抗Notch3抗体结合Notch3和至少一种其它Notch，如Notch1和/或Notch2。非限制性示例性拮抗性抗Notch3抗体描述于例如美国专利号7,994,285；7,935,791；8,513,388；8,329,868；8,148,106；8,425,903和8,226,943(抗Notch2/3抗体)；美国公开号2012/0328608；2013/0323266(抗Notch2/3抗体)；2013/0323257。结合EGF样重复结构域的非限制性示例性抗Notch3抗体描述于例如美国专利号8,513,388；8,425,903和8,226,943(抗Notch2/3抗体)；和美国公开号2013/0323266(抗Notch2/3抗体)；2013/0323257。
术语“抗Notch3NRR抗体”或“结合Notch3NRR的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch3NRR的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch3中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch3NRR抗体抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch3NRR的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch3NRR的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch3NRR抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。在一些实施方案中，抗Notch3NRR抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch3NRR抗体可以称为拮抗性抗Notch3NRR抗体。非限制性示例性拮抗性抗Notch3NRR抗体描述于例如美国专利号7,935,791；美国公开号2012/0328608。
术语“抗Notch4抗体”或“结合Notch4的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Notch4的抗体，使得该抗体可用作靶向Notch4中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Notch4抗体与无关的非Notch蛋白的结合程度小于抗体与Notch4的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Notch4的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Notch4抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Notch中保守的Notch表位。在一些实施方案中，抗Notch4抗体抑制Notch活性。在一些此类实施方案中，抗Notch4抗体可以称为拮抗性抗Notch4抗体。在一些实施方案中，抗Notch4抗体结合Notch4和至少一种其它Notch。
术语“抗LRP抗体”或“结合LRP的抗体”是指能够以足够的亲和力结合低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)的抗体，使得该抗体可用作靶向LRP中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗LRP抗体与无关的非LRP蛋白的结合程度小于抗体与LRP的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合LRP的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗LRP抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的LRP中保守的LRP表位。在一些实施方案中，抗LRP抗体抑制LRP活性。在一些此类实施方案中，抗LRP抗体可以称为拮抗性抗LRP抗体。术语“抗LRP抗体”包括但不限于抗LRP5抗体和抗LRP6抗体，以及结合LRP5和LRP6二者的抗体(抗LRP5/6抗体)。非限制性示例性拮抗性抗LRP抗体描述于例如美国公开号2013/0183320；2011/0256127；2011/0243963；2013/0064823；和2012/0276089(抗LRP5/6抗体)。
术语“抗LRP5抗体”或“结合LRP5的抗体”是指能够以足够的亲和力结合低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5的抗体，使得抗体可用作靶向LRP5中的诊断和/或治疗剂。优选地，抗LRP5抗体与无关的非LRP蛋白的结合程度小于抗体与LRP5的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合LRP5的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗LRP5抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的LRP5中保守的LRP表位。在一些实施方案中，抗LRP5抗体抑制LRP5活性。在一些此类实施方案中，抗LRP5抗体可以称为拮抗性抗LRP5抗体。非限制性示例性拮抗性抗LRP5抗体描述于例如美国公开号2013/0183320中。
术语“抗LRP6抗体”或“结合LRP6的抗体”是指能够以足够的亲和力结合低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)6的抗体，使得该抗体可用作靶向LRP6中的诊断和/或治疗剂。优选地，抗LRP6抗体与无关的非LRP蛋白的结合程度小于抗体与LRP6的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合LRP6的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗LRP6抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的LRP6中保守的LRP6的表位。在一些实施方案中，抗LRP6抗体抑制LRP6活性。在一些此类实施方案中，抗LRP6抗体可以称为拮抗性抗LRP6抗体。在一些实施方案中，抗LRP6抗体是双特异性抗体。非限制性示例性拮抗性抗LRP6抗体描述于例如美国公开号2011/0256127；2011/0243963。
术语“抗Wnt抗体”或“结合Wnt的抗体”是指能够以足够的亲和力结合Wnt的抗体，使得该抗体可用作靶向Wnt中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗Wnt抗体与无关的非Wnt蛋白的结合程度小于抗体与Wnt的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合Wnt的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗Wnt抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的Wnt中保守的Wnt表位。在一些实施方案中，抗Wnt抗体抑制Wnt活性。在一些此类实施方案中，抗Wnt抗体可以被称为拮抗性抗Wnt抗体。在一些实施方案中，抗Wnt抗体结合选自Wnt1、Wnt2、Wnt2B、Wnt3、Wnt3A、Wnt4、Wnt5A、Wnt5B、Wnt6、Wnt7A、Wnt7B、Wnt8A、Wnt8B、Wnt9A、Wnt9B、Wnt10A、Wnt10B、Wnt11和Wnt16的一种或多种Wnt蛋白。在一些实施方案中，抗Wnt抗体结合选自Wnt1、Wnt2、Wnt2B、Wnt3、Wnt3A、Wnt7A、Wnt7B、Wnt8A、Wnt8B、Wnt10A和Wnt10B的一种或多种Wnt蛋白。在一些实施方案中，抗Wnt抗体结合选自Wnt3、Wnt3A、Wnt5A、Wnt5B和Wnt9B的一种或多种Wnt蛋白。非限制性示例性抗Wnt抗体描述于例如美国公开号2013/0045209中。
术语“抗卷曲蛋白抗体(anti-Frizzled antiboty)”或“结合到卷曲蛋白的抗体”或“抗Fzd抗体”或“结合Fzd的抗体”是指能够以足够的亲和力结合卷曲蛋白(或Fzd)的抗体，使得该抗体可用作靶向卷曲蛋白中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗卷曲蛋白抗体与无关的非卷曲蛋白的结合程度小于抗体与卷曲蛋白的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合卷曲蛋白的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合来自不同物种，例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的卷曲蛋白中保守的卷曲蛋白的表位。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体抑制卷曲蛋白活性。在一些此类实施方案中，抗卷曲蛋白抗体可以称为拮抗性抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合选自Fzd1、Fzd2、Fzd3、Fzd4、Fzd5、Fzd6、Fzd7、Fzd8、Fzd9和Fzd10的一种或多种卷曲蛋白。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合Fzd7和/或Fzd8。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合Fzd1、Fzd2、Fzd5、Fzd7和/或Fzd8。非限制性示例性拮抗性抗卷曲蛋白抗体描述于例如美国专利号7,982,013；8,507,442(Fzd1、Fzd2、Fzd5、Fzd7和Fzd8)；和美国公开号2013/0295106；2012/0027778；2013/0095104(Fzd10)。
术语“抗RSPO抗体”或“结合RSPO的抗体”是指能够以足够的亲和力结合R-spondin蛋白(RSPO)的抗体，使得该抗体可用作靶向RSPO中的诊断剂和/或治疗剂。优选地，抗RSPO抗体与无关的非RSPO蛋白的结合程度小于抗体与RSPO的结合的约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合RSPO的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗RSPO抗体结合来自不同物种例如啮齿类(小鼠，大鼠)和灵长类的RSPO中保守的RSPO的表位。在一些实施方案中，抗RSPO抗体抑制RSPO活性。在一些此类实施方案中，抗RSPO抗体可以称为拮抗性抗RSPO抗体。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合选自RSPO1、RSPO2和RSPO3的至少一种RSPO。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合RSPO1。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合RSPO2和RSPO3。在一些实施方案中，抗RSPO抗体是双特异性抗体。非限制性示例性拮抗性抗RSPO抗体描述于例如美国公开号2013/0209473；PCT公开号WO 2014/012007美国专利号8,802,097。
本文中的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展示期望的抗原结合活性。
“阻断”抗体或“拮抗性”抗体是显著抑制(部分或完全)其结合的抗原的生物活性的抗体。
“抗体片段”是指完整抗体以外的分子，其包含结合完整抗体所结合的抗原的完整抗体的一部分。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参考抗体“结合相同表位的抗体”是指在竞争测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50％或更多的抗体，并且相反，参考抗体在竞争测定中阻断抗体与其抗原的结合达50％或更多。本文中提供了示例性竞争测定。
术语“嵌合”抗体指如下的抗体，其中重链和/或轻链的一部分衍生自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分衍生自不同的来源或物种。
抗体的“类别”是指其重链拥有的恒定结构域或恒定区的类型。有五种主要类别的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的几种可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ、和μ。
如本文中所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素(adriamicin)、长春花生物碱(长春新碱、长春碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其它插入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，如溶核酶(nucleolyticenzyme)；抗生素；毒素，如细菌，真菌，植物或动物起源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；和下文公开的各种抗肿瘤剂或抗癌剂。
如本文中所用，术语“δ样”或“DLL”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然DLL，除非另有指示。该术语涵盖“全长”未加工的DLL以及由细胞中的加工产生的任何形式的DLL。该术语还涵盖DLL的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人DLL1示于SEQ ID NO:17(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:17的氨基酸18-723)。非限制性示例性人DLL4示于SEQ IDNO:18(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:18的氨基酸27-685)。
“效应功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。
药剂(例如药物制剂)的“有效量”是指在必需的剂量和时间段内有效实现期望的治疗或预防结果的量。
本文中的术语“Fc区”用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的C末端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文另有规定，Fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，PublicHealth Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991中所述。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1，FR2，FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下序列出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
如本文中所用的，术语“卷曲蛋白”或“Fzd”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)的任何天然Fzd，除非另有说明。该术语涵盖“全长”、未加工的Fzd以及由细胞中的加工产生的任何形式的Fzd。该术语还涵盖Fzd的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人Fzd7示于SEQ IDNO:19(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:19的氨基酸33-574)。非限制性示例性人Fzd8示于SEQ ID NO:20(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:20的氨基酸28-694)。
术语“可溶性卷曲蛋白”，“卷曲蛋白ECD”，“卷曲蛋白陷阱(Frizzled trap)”和“卷曲蛋白诱饵(Frizzled decoy)”在本文中可互换使用，是指Fzd蛋白中缺乏跨膜结构域和胞内结构域，并且保留结合Wnt的能力的片段。在一些实施方案中，可溶性Fzd能够结合一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、或四种或更多种人Wnt蛋白，其选自Wnt1，Wnt2，Wnt2b，Wnt3，Wnt3a，Wnt7a，Wnt7b，Wnt8a，Wnt8b，Wnt10a和Wnt10b。在一些实施方案中，可溶性Fzd能够结合Wnt1，Wnt2，Wnt3，Wnt3a和Wnt7b。可溶性Fzd可以融合到异源部分，如Fc。在一些实施方案中，可溶性Fzd7包含SEQ ID NO:19的氨基酸33至257或其能够结合Wnt的片段。在一些实施方案中，可溶性Fzd7包含SEQ ID NO:19的氨基酸45至167。在一些实施方案中，可溶性Fzd8包含SEQ ID NO:20的氨基酸28至275或其能够结合Wnt的片段。在一些实施方案中，可溶性Fzd8包含SEQ ID NO:20的氨基酸31至155。非限制性示例性可溶性Fzd包括54F28Fzd8-Fc和FZD8CRD。参见美国专利号7,723,477；7,947,277；公开号2013/0034551；2010/0317098。
术语“全长抗体”、“完全抗体”和“完整抗体”在本文中可互换使用，是指具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文中定义的Fc区的重链的抗体。
术语“γ-分泌酶抑制剂(gamma-secretase inhibitor)”或“γ-分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibitor)”可互换使用，是指γ分泌酶(参与某些I型内在膜蛋白如Notch的加工的蛋白酶复合物)的抑制剂。非限制性示例性γ-分泌酶抑制剂包括tarenflurbil(Flurizan)、司马西特(semagacestat)(LY450139)、avagacestat、MK-0752(3-((1r,4s)-4-(4-氯苯基磺酰基)-4-(2,5-二氟苯基)环己基)丙酸)、N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT)、(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)]乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺(化合物E)、和N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟苯乙酰胺(DBZ)。非限制性示例性γ-分泌酶抑制剂包括例如在美国专利号6,756,511；6,890,956；6,984,626；7,049,296；7,101,895；7,138,400；7,144,910；7,183,303；8,377,886所述的那些。
术语“宿主细胞”，“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，是指已经引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，其包括原代转化细胞和自其衍生的后代，而不考虑传代次数。后代在核酸含量上可能不与亲本细胞完全相同，但可能含有突变。在本文中包括具有如在原始转化细胞中筛选或选择的相同功能或生物活性的突变后代。
“人抗体”是拥有与由人或人细胞产生或衍生自利用人抗体库或其它人抗体编码序列的非人来源的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的此种定义特别排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“人共有框架”是代表在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列亚组是如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991)，第1-3卷中的亚组。在一个实施方案中，对于VL，亚组是如Kabat等人，同上中的亚组κI。在一个实施方案中，对于VH，亚组是如Kabat等人，同上中的亚组III。
“人源化”抗体指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含基本上所有至少一个，通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有HVR(例如，CDR)对应于非人抗体的那些，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含源自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”是指经过人源化的抗体。
如本文中所用，术语“高变区”或“HVR”是指序列(“互补决定区”或“CDR”)高度可变和/或形成结构限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触”)的抗体可变结构域的每个区域。通常，抗体包含六个HVR：VH中的三个(H1，H2，H3)，和VL中的三个(L1，L2，L3)。本文中的示例性HVR包括：
(a)存在于氨基酸残基26-32(L1)，50-52(L2)，91-96(L3)，26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3)处的高变环(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)存在于氨基酸残基24-34(L1)，50-56(L2)，89-97(L3)，31-35b(H1)，50-65(H2)和95-102(H3)处的CDR(Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))；
(c)存在于氨基酸残基27c-36(L1)，46-55(L2)，89-96(L3)，30-35b(H1)，47-58(H2)和93-101(H3)处的抗原接触(MacCallum等人J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；和
(d)(a)、(b)、和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)，47-56(L2)，48-56(L2)，49-56(L2)，26-35(H1)，26-35b(H1)，49-65(H2)，93-102(H3)和94-102(H3)。
除非另有指示，否则HVR残基和可变结构域中的其它残基(例如，FR残基)在本文中根据Kabat等，同上编号。
“免疫偶联物”是与一个或多个异源分子偶联的抗体，所述异源分子包括但不限于细胞毒性剂。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛，绵羊，猫，狗和马)，灵长类(例如，人和非人灵长类，如猴)，兔和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。
“分离的”抗体是已经与其天然环境的组分分离的抗体。在一些实施方案中，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE，等电聚焦(IEF)，毛细管电泳)或色谱法(例如离子交换或反相HPLC)测定，将抗体纯化至大于95％或99％纯度。关于评价抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“分离的”核酸是指已经与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括在通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子，但是该核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置处。
“编码抗[靶标]抗体的分离的核酸”是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一种或多种核酸分子，包括在单一载体或分开的载体中的此类核酸分子，和存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的此类核酸分子。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Jagged”或“Jag”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Jagged，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Jagged以及由细胞中的加工产生的任何形式的Jagged。该术语还涵盖Jagged的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人和鼠Jagged1和Jagged2的氨基酸序列示于SEQ ID NO:1-4。非限制性示例性人Jagged1示于SEQ ID NO:1(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:1的氨基酸34-1218)。非限制性示例性人Jagged2示于SEQ ID NO:3(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:3的氨基酸24-1238)。
如本文中所用，术语“低密度脂蛋白受体相关蛋白”或“LRP”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然LRP，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)，除非另有指示。该术语涵盖“全长”，未加工的LRP以及由细胞中的加工产生的任何形式的LRP。该术语还涵盖LRP的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人LRP5示于SEQ ID NO:21(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:21的氨基酸32-1615)。非限制性示例性人LRP6示于SEQ ID NO:22(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:22的氨基酸20-1613)。
如本文中所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的抗体，即构成群体的单个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了可能的变体抗体，所述变体抗体例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的产生期间产生，此类变体通常以少量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”指示从基本上同质的抗体群获得的抗体特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，所述技术包括但不限于杂交瘤方法，重组DNA方法，噬菌体展示方法和利用含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文中描述了用于制备单克隆抗体的此类方法和其它示例性方法。
“裸抗体”是指未与异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记物偶联的抗体。裸抗体可以存在于药物制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由二硫键键合的两条相同的轻链和两条相同的重链组成。从N末端至C末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重结构域或重链可变结构域，其后是三个恒定结构域(CH1，CH2和CH3)。类似地，从N末端至C末端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻结构域或轻链可变结构域，之后是恒定轻(CL)结构域。基于其恒定结构域的氨基酸序列，抗体的轻链可以指定为两种类型之一，称为卡帕(κ)和拉姆达(λ)。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Notch”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Notch(Notch1-4)，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Notch以及由细胞中的加工产生的任何形式的Notch。该术语还涵盖Notch的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。术语Notch包括Notch1，Notch2，Notch3和Notch4。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Notch1”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Notch1，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Notch1以及由细胞中的加工产生的任何形式的Notch1。该术语还涵盖Notch1的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人Notch1氨基酸序列示于SEQ ID NO:9(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:9的氨基酸19-2555)。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Notch2”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Notch2，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Notch2以及由细胞中的加工产生的任何形式的Notch2。该术语还涵盖Notch2的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人Notch2氨基酸序列示于SEQ ID NO:10(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:10的氨基酸26-2471)。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Notch3”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Notch3，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Notch1以及由细胞中的加工产生的任何形式的Notch3。该术语还涵盖Notch3的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人Notch3氨基酸序列示于SEQ ID NO:11(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:11的氨基酸40-2321)。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Notch4”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Notch4，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Notch1以及由细胞中的加工产生的任何形式的Notch4。该术语还涵盖Notch4的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性人Notch4氨基酸序列示于SEQ ID NO:12(前体；示例性成熟形式是SEQ ID NO:12的氨基酸24-2003)。
术语“Notch1活性”是指Notch1信号传导。相对于在基本相同条件下在合适对照中观察到的Notch1信号传导的水平，“抑制Notch1活性”的试剂(例如抗体)显著降低Notch1信号传导。在某些实施方案中，可以通过如例如美国公开号2009/0258026中所述的合适的报告物测定评估Notch1活性。在某些实施方案中，可以通过测量角膜袋测定或小鼠视网膜血管生成模型中的血管网络密度评估Notch1活性，如例如美国公开号2009/0258026中所述。在某些实施方案中，Notch1信号传导的降低比对照中观察到的水平低至少2倍，3倍，4倍，5倍或10倍。
术语“Notch1NRR”是指由三个LNR模块(LNR-A，LNR-B和LNR-C)和HD结构域(HD-N和HD-C)组成的Notch1区域。示例性人和小鼠Notch1NRR序列分别示于SEQ ID NO:13和14。另一个示例性的人Notch1NRR具有SEQ ID NO:9的氨基酸1307-1732的序列。Notch1NRR可以由非共价连接的片段组成，例如，由S1处Notch1的加工产生的片段，以及单一连续多肽序列。例如，人Notch1NRR可以由人Notch1(SEQ ID NO:9)的氨基酸1307-1732组成。
术语“Notch2活性”是指Notch2信号传导。相对于在基本相同条件下在合适对照中观察到的Notch2信号传导的水平，“抑制Notch2活性”的试剂(例如抗体)显著降低Notch2信号传导。在某些实施方案中，可以通过如例如在美国专利号8,404,239中所述的合适的报告物测定评估Notch2活性。在某些实施方案中，可以通过测量边缘B区细胞的产生来评估Notch2活性，如例如美国专利号8,404,239中所述。在某些实施方案中，Notch2信号传导的降低比对照中观察到的水平低至少2倍，3倍，4倍，5倍或10倍。
术语“Notch2NRR”是指由三个LNR模块(LNR-A，LNR-B和LNR-C)和HD结构域(HD-N和HD-C)组成的Notch2区域。示例性的人和小鼠Notch2NRR序列分别示于SEQ ID NO:15和16。Notch2NRR可以由非共价连接的片段组成，例如，由S1处Notch2的加工产生的片段，以及单个连续的多肽序列。例如，人Notch2NRR可以由人Notch2(SEQ ID NO:10)的氨基酸1422-1677组成，或者可选地，由与SEQ ID NO:10的氨基酸1609-1677非共价连接的SEQ ID NO:10的氨基酸1422-1608组成。
术语“Notch3活性”是指Notch3信号传导。相对于在基本相同条件下在合适对照中观察到的Notch3信号传导的水平，“抑制Notch3活性”的试剂(例如抗体)显著降低Notch3信号传导。在某些实施方案中，可以通过如例如在美国公开号2013/0144040中所述的合适的报告物测定评估Notch3活性。在某些实施方案中，可以使用凋亡测定，细胞迁移测定，侵入测定和/或形态测定来评估Notch3活性，如例如在美国公开号2013/0144040中所述。在某些实施方案中，Notch3信号传导的降低比对照中观察到的水平低至少2倍，3倍，4倍，5倍或10倍。
术语“Notch3NRR”是指由三个LNR模块(LNR-A，LNR-B和LNR-C)和HD结构域(HD-N和HD-C)组成的Notch3区域。示例性的人和小鼠Notch3NRR序列分别示于SEQ ID NO:15和16。Notch3NRR可以由非共价连接的片段组成，例如，由S1处Notch3的加工产生的片段，以及单个连续的多肽序列。例如，人Notch3NRR可以由人Notch3(SEQ ID NO:11)的氨基酸1378-1640组成。
术语“Notch4活性”是指Notch4信号传导。相对于在基本相同条件下在适当对照中观察到的Notch4信号传导的水平，“抑制Notch4活性”的试剂(例如抗体)显著降低Notch4信号传导。在某些实施方案中，Notch4信号传导的降低比对照中观察到的水平低至少2倍，3倍，4倍，5倍或10倍。
如本文中所用，术语“Notch介导的病症”是指特征在于一种或多种Notch受体的过表达和/或超敏反应的疾患或疾病。具体地，其包括与癌症有关的疾患，如非小细胞肺癌，卵巢癌和T细胞急性淋巴细胞性白血病。该术语也涵盖其它癌症，包括胰腺癌，前列腺癌，浆细胞赘生物(例如多发性骨髓瘤，浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤)，神经母细胞瘤和髓外浆细胞瘤。其它类型的Notch介导的疾病包括淋巴瘤，Alagille综合征，涉及异常血管形成的肝疾病，神经疾病，糖尿病，涉及血管细胞命运的疾病和类风湿性关节炎。
如本文中所用，术语“Notch途径抑制剂”或“Notch途径的抑制剂”是指抑制Notch活性的试剂。Notch途径抑制剂可以是抗体，可溶性受体，小分子等。非限制性示例性Notch途径抑制剂包括抗Notch抗体(包括但不限于抗Notch1抗体，抗Notch2抗体，抗Notch3抗体和抗Notch4抗体，以及结合多于一种Notch的抗体)，抗Jagged抗体(包括但不限于抗Jagged1抗体，抗Jagged2抗体和结合多于一种Jagged的抗体)；γ分泌酶抑制剂；和抗DLL抗体(包括但不限于抗DLL1抗体和抗DLL4抗体，以及结合多于一种DLL的抗体)。
术语“包装说明书(package insert)”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明，其包含关于适应症，用法，剂量，施用，联合治疗，禁忌症和/或关于使用这种治疗产品的警告的信息。
相对于参考多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为在比对序列并且在必要时引入缺口以实现最大百分比序列同一性之后，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为了测定百分比氨基酸序列同一性的比对可以以本领域技术内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，如BLAST，BLAST-2，ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文中的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生％氨基酸序列同一性值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.撰写，并且源代码已经在美国版权局(Washington D.C.，20559)中提交用户文档，其中它在美国版权注册号TXU510087下注册。ALIGN-2程序可从Genentech,Inc.,South San Francisco,California公开获得，或者可从源代码编译。ALIGN-2程序应该编译用于在UNIX操作系统上使用，包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设置并且不变化。
在ALIGN-2用于氨基酸序列比较的情况下，如下计算给定氨基酸序列A对，与，或针对给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(其可以替代地表示为对，与，或针对给定氨基酸序列B具有或包含某一％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)：
分数X/Y的100倍
其中X是在该程序的A和B的比对中通过序列比对程序ALIGN-2评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y是B中的氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的％氨基酸序列同一性将不等于B与A的％氨基酸序列同一性。除非另有明确叙述，否则使用ALIGN-2计算机程序获得本文中使用的所有％氨基酸序列同一性值，如在紧邻前面的段落中所描述。
术语“药物制剂”是指下述的制剂，其为使得允许其中含有的活性成分的生物活性有效的形式，并且其不含对制剂将要施用的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂，赋形剂，稳定剂或防腐剂。
如本文中所用，与Notch途径抑制有关的术语“毒性”是指在接受Notch途径抑制剂的个体中发生的不良事件。此种毒性的非限制性实例包括分泌性化生，腹泻，胃肠出血，肝毒性(包括但不限于窦状扩张，小叶中心肝细胞萎缩，胆管增生和丙氨酸氨基转移酶升高)，肺毒性(包括但不限于：坏死性病灶)，心脏毒性(包括但不限于坏死性病灶)，皮下肿瘤和胸腺萎缩。参见例如van Es等人，2005,Nature 435:959-963；Yan等人，2010,Nature 463:E6-7。
如本文中所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，如“治疗(treat或treating)”)是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以用于预防或在临床病理过程期间进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发，减轻症状，减少疾病的任何直接或间接病理学后果，预防转移，降低疾病进展速率，改善或缓解疾病状态，以及消退或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。
术语“可变区”或“可变结构域”是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构，每个结构域包含四个保守的框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如Kindt等人，KubyImmunology,第6版,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用来自结合抗原的抗体的VH或VL结构域分离结合特定抗原的抗体，以分别筛选互补VL或VH结构域的文库。参见例如，Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991)。
如本文中所用，术语“载体”是指能够使与其连接的另一核酸增殖的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及并入其已被引入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与它们可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
除非另有指示，如本文中所用，术语“Wnt”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Wnt，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如人)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”，未加工的Wnt以及由细胞中的加工产生的任何形式的Wnt。该术语还涵盖Wnt的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。分泌性配体的人Wnt基因家族包括至少19个成员(例如Wnt-1(RefSeq.:NM—005430)、Wnt-2(RefSeq.:NM—003391)、Wnt-2B(Wnt-13)(RefSeq.:NM—004185)、Wnt-3(ReSeq.:NM—030753)、Wnt3a(RefSeq.:NM—033131)、Wnt-4(RefSeq.:NM—030761)、Wnt-5A(RefSeq.:NM—003392)、Wnt-5B(RefSeq.:NM—032642)、Wnt-6(RefSeq.:NM—006522)、Wnt-7A(RefSeq.:NM—004625)、Wnt-7B(RefSeq.:NM—058238)、Wnt-8A(RefSeq.:NM—058244)、Wnt-8B(RefSeq.:NM—003393)、Wnt-9A(Wnt-14)(RefSeq.:NM—003395)、Wnt-9B(Wnt-15)(RefSeq.:NM—003396)、Wnt-10A(RefSeq.:NM—025216)、Wnt-10B(RefSeq.:NM—003394)、Wnt-11(RefSeq.:NM—004626)、Wnt-16(RefSeq.:NM—016087))。每个成员具有不同程度的序列同一性，但是都含有显示高度保守间隔的23-24个保守半胱氨酸残基。参见McMahon,A P等人,Trends Genet.1992；8:236-242；Miller,J R.Genome Biol.2002；3(1):3001.1-3001.15。
如本文中所用，术语“Wnt途径抑制剂”或“Wnt途径的抑制剂”是指抑制Wnt活性的试剂。Wnt途径抑制剂可以是抗体，可溶性受体，小分子等。非限制性示例性Wnt途径抑制剂包括小分子抑制剂(包括但不限于Wnt-C59(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺)，LGK974(参见Liu等人，2013,PNAS,110:20224-9))抗Wnt抗体(包括但不限于结合多于一种Wnt的抗体；参见例如US公开号2013/0045209)；抗LRP抗体(包括但不限于抗LRP5抗体，抗LRP6抗体，抗LRP5/6抗体和结合多于一种LRP的其它抗体)；抗Fzd抗体(包括但不限于抗Fzd7抗体和结合多于一种Fzd的抗体)；可溶性Fzd受体(包括但不限于可溶性Fzd8)；和抑制β-连环蛋白的小分子(例如，PRI-724，Prism Pharma Co.)。
II.组合物和方法
在一个方面，本发明部分基于Wnt途径抑制减轻与Notch途径抑制有关的毒性的发现。在某些实施方案中，提供了治疗癌症的方法，其中所述方法包括向已经接受，正在接受或将接受Notch途径抑制剂治疗的个体施用至少一种Wnt途径抑制剂。因此，本发明提供了与协调的Notch途径抑制和Wnt途径抑制有关的方法，组合物，试剂盒和制品。
A.Notch途径抑制剂
在一些实施方案中，本发明提供了Notch途径抑制剂。Notch途径抑制剂包括但不限于小分子，如γ分泌酶抑制剂，以及结合参与Notch信号传导的一种或多种蛋白质的抗体。结合参与Notch信号传导的一种或多种蛋白质的非限制性示例性抗体包括抗Notch抗体，抗Jagged抗体和抗DLL抗体。还提供了双特异性抗体，其包含结合参与Notch信号传导的一种或多种蛋白质的第一抗原结合区和结合参与Notch信号传导的一种或多种蛋白质的第二抗原结合区或结合不直接参与Notch信号传导的抗原(如VEGF)的第二抗原结合区。
1.抗Notch抗体
在一些实施方案中，提供了抗Notch抗体。抗Notch抗体包括但不限于结合EGF样重复区的抗Notch NRR抗体和抗Notch抗体。在一些此类实施方案中，抗Notch抗体结合Notch1。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch2。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch3。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch4。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合多于一种Notch。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch1和Notch2。在一些实施方案中，抗Notch抗体结合Notch2和Notch3。
适用于在本发明的方法中的抗Notch抗体包括但不限于美国专利号8,404,237；8,404,239；8,088,617；8,435,513；8,460,661；8,425,903；8,226,943；8,206,713；7,919,092；7,994,285；7,935,791；8,513,388；8,329,868；和8,148,106；和美国公开号2013/0266594；2012/0213786；2011/0311552；2009/0258026；2013/0323266；2010/0080808；2012/0328608；2012/0093813；和2013/0323257中描述的抗Notch抗体。在一些实施方案中，抗Notch抗体包含上文列出的专利和申请中描述的任何抗Notch抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号7,919,092中描述的抗体59R5的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号7,919,092中描述的抗体59R5。在实体瘤患者的1a期研究中，58％的患者经历腹泻，14％经历3级或更高的腹泻。此外，发现腹泻等级和抗体59R5的剂量之间的显著有关性。参见Dup ont,“OMP-59R5:a NovelTherapeutic Antibody in Clinical Develo pment for Patients with Cancer”，在www.oncomed.com/presentations/OMP-59R5_Ph1a_Presenation_PEP.pdf可获得。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,435,513中描述的抗体52M51或人源化形式，如52M51H4L3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,435,513中描述的抗体52M51或人源化形式，如52M51H4L3。在患有晚期实体瘤的患者中的首次应用于人的I期研究中，64％的患者经历腹泻。参见Davis等人，“A first-in-humanphase I study of the novel cancer stem cell(CSC)targeting antibody OMP-52M51(anti-Notch1)administered intravenously to patients with certain advancedsolid tumors”，在www.oncomed.com/presentations/OMP-52M51％20Ph1a_AACR-NCI-EORTC2013.pdf可获得。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国公开号2009/0258026中描述的抗体A，A-1，A-2或A-3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国公开号2009/0258026中描述的抗体A-2的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国公开号2009/0258026中描述的抗体A，A-1，A-2或A-3。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国公开号2009/0258026中描述的抗体A-2。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,404,239中描述的抗体D，D-1，D-2或D-3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,404,239中描述的抗体D-3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,404,239中描述的抗体D，D-1，D-2或D-3。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,404,239中描述的抗体D-3。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,329,868中描述的抗体256A-4或256A-8的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,329,868中描述的抗体256A-4或256A-8。在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,329,868中描述的抗体256A-4的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,329,868中描述的抗体256A-4。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国专利号8,513,388中描述的抗体255A-71，255A-77或256A-13的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国专利号8,513,388中描述的抗体255A-71，255A-77或256A-13。
在一些实施方案中，抗Notch抗体包含美国公开号2012/0093813中描述的抗体N248A的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Notch抗体是美国公开号2012/0093813中描述的抗体N248A。
2.抗Jagged抗体
在一些实施方案中，提供抗Jagged抗体。在一些此类实施方案中，抗Jagged抗体结合Jagged1和Jagged2。
适用于本发明的方法的抗Jagged抗体包括但不限于美国公开号2014/0010810；2012/0301489；2008/0317760；PCT公开号2014/028446；和PCT公开号2014/111704中描述的抗Jagged抗体。在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含在上面列出的专利和申请中描述的任何抗Jagged抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2014/0010810中描述的抗体4D11的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2014/0010810中描述的抗体4D11或5342-1204-4D11。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体64R7的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体64R7。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2008/0317760中描述并以保藏号PTA-10416保藏于ATCC的抗体64M14的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2008/0317760中描述的抗体64M14。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0201的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0201。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0203的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0203。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0205的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体133R0205。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体64M51的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体64M51。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2012/0301489中描述的抗体64R1B的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2012/0301489中描述的抗体64R1B。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含美国公开号2014/111704中描述的抗体J1-65D或抗体J1-183D或那些抗体之一的变体的HVR或可变区(参见，例如表5和图23和24)。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是美国公开号2014/111704中描述的抗体J1-65D或抗体J1-183D或那些抗体之一的变体。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体A，A-1或A-2的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是PCT公开号WO 2014/028446中描述的抗体A，A-1或A-2。在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含PCT公开号WO 2014/028446中描述的抗体A-2的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体A-2。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体B，B-1，B-2，B-3或B-4的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体B，B-1，B-2，B-3或B-4。在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含PCT公开号WO 2014/028446中描述的抗体B-3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体B-3。
在一些实施方案中，抗Jagged抗体包含PCT公开号WO2014/028446中描述的抗体C-1的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Jagged抗体是PCT公开号WO 2014/028446中描述的抗体C-1。
3.抗DLL抗体
在一些实施方案中，提供抗DLL抗体。在一些此类实施方案中，抗DLL抗体结合DLL1和/或DLL4。在一些实施方案中，抗DLL抗体是双特异性抗体，其包含结合DLL的第一抗原结合位点和结合不同抗原的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，抗DLL抗体是双特异性抗体，其包含结合DLL的第一抗原结合位点和结合VEGF的第二抗原结合位点。
适用于本发明的方法中的抗DLL抗体包括但不限于美国专利号7,803,377；美国公开号2010/0196385；2014/0093521；2013/0323248；和2013/0164295中描述的抗DLL抗体。在一些实施方案中，抗DLL抗体包含在上面列出的专利和申请中描述的任何抗DLL抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗DLL抗体包含美国专利号7,803,377中描述的抗体YW26.82的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗DLL抗体是美国专利号7,803,377中描述的抗体YW26.82。
在一些实施方案中，抗DLL抗体包含美国公开号2013/0323265中描述的抗体OMP-21M18的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗DLL抗体是美国公开号2013/0323265中描述的抗体OMP-21M18。在一些实施方案中，抗DLL抗体包含由具有ATCC保藏号PTA-8425或PTA-8427的质粒编码的抗体的HVR或可变区。参见美国公开第2013/0323265号。在一些实施方案中，抗DLL抗体是登西珠单抗(demcizumab)。
在一些实施方案中，抗DLL抗体是结合DLL4和VEGF的双特异性抗体。在一些实施方案中，抗DLL抗体包含美国专利号2013/0164295中描述的抗DLL4抗体或双特异性抗体的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗DLL抗体是美国专利第2013/0164295号中描述的抗DLL4抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，抗DLL抗体是双特异性抗体，其包含美国公开号2013/0164295中描述的抗VEGF/抗DLL4双特异性抗体219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗DLL抗体是美国公开号2013/0164295中描述的抗VEGF/抗DLL4双特异性抗体219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83。
4.γ分泌酶抑制剂
在一些实施方案中，提供γ分泌酶抑制剂。非限制性示例性γ-分泌酶抑制剂包括tarenflurbil(Flurizan)、司马西特(LY450139)、avagacestat、MK-0752(3-((1r,4s)-4-(4-氯苯基磺酰基)-4-(2,5-二氟苯基)环己基)丙酸)、N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT)、(2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺(化合物E)、和N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂二氮杂-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟苯乙酰胺(DBZ)。美国专利号6,756,511；6,890,956；6,984,626；7,049,296；7,101,895；7,138,400；7,144,910；7,183,303；8,377,886。
B.Wnt途径抑制剂
在一些实施方案中，本发明提供Wnt途径抑制剂。Wnt途径抑制剂包括但不限于结合参与Wnt信号传导的一种或多种蛋白质的小分子，多肽和抗体。结合参与Wnt信号传导的一种或多种蛋白质的非限制性示例性抗体包括抗LRP抗体，抗卷曲蛋白抗体，抗RSPO抗体和抗Wnt抗体。还提供了双特异性抗体，其包含结合参与Wnt信号传导的一种或多种蛋白质的第一抗原结合区和结合参与Wnt信号传导的一种或多种蛋白质的第二抗原结合区或结合不直接参与Wnt的抗原的第二抗原结合区。还提供了Wnt途径的可溶性受体抑制剂，包括但不限于可溶性Fzd受体。还提供了Wnt途径的小分子抑制剂，包括但不限于抑制β-连环蛋白的小分子。
1.抗LRP抗体
在一些实施方案中，提供了抗LRP抗体。在一些此类实施方案中，抗LRP抗体结合LRP5和/或LRP6。在一些实施方案中，抗LRP抗体是双特异性或双互补位抗体(biparatopicantibody)，其包含结合LRP(如LRP6)的第一抗原结合位点和结合LRP(如LRP6)的第二抗原结合位点。在一些实施方案中，抗LRP抗体结合LRP5和LRP6二者。
适用于本发明的方法的抗LRP抗体包括但不限于美国公开号2013/0183320；2011/0256127；2011/0243963；2013/0064823；和2012/0276089描述的抗LRP抗体。在一些实施方案中，抗LRP抗体包含上文列出的专利和申请中描述的任何抗LRP抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗LRP抗体包含美国公开号2011/0256127中描述的抗体YW211.31.62和/或YW210.09的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗LRP抗体是美国公开号2011/0256127中描述的抗体YW211.31.62或YW210.09。在一些实施方案中，抗LRP抗体是双特异性抗体，其包含包含抗体YW211.31.62的HVR或可变区的第一抗原结合区，和包含抗体YW210.09的HVR或可变区的第二抗原结合区。在一些实施方案中，抗LRP抗体是双特异性抗体YW211.31.62/YW210.09。
在一些实施方案中，抗LRP抗体包含美国公开号2013/0064823中描述的双互补位抗体的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗LRP抗体是美国公开号2013/0064823中描述的双互补位抗体。
在一些实施方案中，抗LRP抗体包含美国公开号2013/0183320中描述的抗体P6C.51.61的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗LRP抗体是美国公开号2013/0183320中描述的抗体P6C.51.61。
在一些实施方案中，抗LRP抗体包含美国公开号2012/0276089中描述的抗体7E5C8的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗LRP抗体是美国公开号2012/0276089中描述的抗体7E5C8。
2.抗卷曲蛋白抗体
在一些实施方案中，提供抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合Fzd7。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合多于一种卷曲蛋白。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合选自Fzd1，Fzd2，Fzd5，Fzd7和Fzd8的一种或多种Fzd。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合Fzd5和/或Fzd8。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体结合Fzd10。
适用于本发明的方法的抗卷曲蛋白抗体包括但不限于美国专利号7,982,013；8,507,442；美国公开号2013/0295106；2012/0027778；和2013/0095104中描述的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，抗卷曲蛋白抗体包含上文列出的专利和申请中描述的任何抗卷曲蛋白抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗Fzd抗体包含美国专利8,507,442中描述的抗体18R5的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Fzd抗体是美国专利号8,507,442中描述的抗体18R5。
在一些实施方案中，抗Fzd抗体包含美国公开号2013/0095104中描述的抗体B9L9.3的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗Fzd抗体是美国公开号2013/0095104中描述的人源化抗体huB9L9.3。
3.抗Wnt抗体
在一些实施方案中，提供抗Wnt抗体。在一些实施方案中，抗Wnt抗体结合选自Wnt1，Wnt2，Wnt2b，Wnt3，Wnt3a，Wnt7a，Wnt7b，Wnt8a，Wnt8b，Wnt10a和Wnt10b中的至少一种Wnt。在一些实施方案中，抗Wnt抗体结合选自Wnt1，Wnt2，Wnt2b，Wnt3，Wnt3a，Wnt7a，Wnt7b，Wnt8a，Wnt8b，Wnt10a和Wnt10b中的两种或更多种Wnt。
适用于本发明方法的抗Wnt抗体包括但不限于美国公开号2013/0045209中描述的抗Wnt抗体。在一些实施方案中，抗Wnt抗体包含美国公开号2013/0045209中描述的任何抗Wnt抗体的HVR(包括但不限于包含选自以下的抗体的HVR的抗Wnt抗体：250M1，250M2，250M3，250M6，250M8，250M11，250M13，250M17，250M19，25024，和250M25)。
4.抗RSPO抗体
在一些实施方案中，提供了抗RSPO抗体。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合选自RSPO1，RSPO2和RSPO3的至少一种RSPO。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合RSPO1。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合RSPO2。在一些实施方案中，抗RSPO抗体结合RSPO2和RSPO3。
适用于本发明方法的抗RSPO抗体包括但不限于美国公开号2013/0209473；PCT公开号WO 2014/012007；美国专利8,802,097中描述的抗RSPO抗体。在一些实施方案中，抗RSPO抗体包含上文列出的专利和申请中描述的任何抗RSPO抗体的HVR。
在一些实施方案中，抗RSPO抗体包含PCT公开号WO2014/012007中描述的抗体131R010的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗RSPO抗体是PCT公开号WO 2014/012007中描述的抗体131R010。
在一些实施方案中，抗RSPO抗体包含美国专利8,802,097中描述的抗体89M5或130M23的HVR或可变区。在一些实施方案中，抗RSPO抗体是美国专利8,802,097中描述的抗体89M5或130M23。
5.可溶性卷曲蛋白受体
在一些实施方案中，提供可溶性卷曲蛋白受体。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白受体包含选自Fzd4，Fzd5，Fzd6，Fzd7，Fzd8和Fzd10的卷曲蛋白受体的Fri结构域。参见例如美国专利号7,723,477和7,947,277。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白受体包含Fzd8的Fri结构域。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白受体包含Fzd4的Fri结构域。在一些实施方案中，可溶性卷曲受体包含Fzd5的Fri结构域。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白受体与Fc结构域融合。
适用于本发明方法的可溶性卷曲蛋白包括但不限于美国专利7,723,477中描述的可溶性卷曲蛋白。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白是美国专利号7,723,477中描述的54F28。
适用于本发明方法的可溶性卷曲蛋白包括但不限于美国专利7,947,277中描述的可溶性卷曲蛋白。在一些实施方案中，可溶性卷曲蛋白是美国专利号7,947,277中描述的可溶性Fzd8。
6.其它Wnt途径抑制剂
在一些实施方案中，提供Wnt途径的小分子和多肽抑制剂。在一些实施方案中，Wnt途径抑制剂是美国专利号8,551,789中描述的多肽。在一些实施方案中，Wnt途径抑制剂是美国公开号2013/0273058中描述的肽。
Wnt途径的非限制性示例性小分子抑制剂描述于例如美国专利号8,445,491；8,450,340；美国公开号2013/0296344；2013/0190258；2013/0267495；2013/0225576；2014/0031374；2014/0005164；和Landman等人，2013，Arthritis Research&Therapy15:R93(PKF115-584，PKF118-310和CGP049090)；Chen等人，2009，Nat.Chem.Biol.5:100-7(IWP-2)。Wnt途径的其它小分子抑制剂包括但不限于CCT036477(Santa Cruz Biotechnology)、IWR-1内(endo)和外(exo)(Santa Cruz Biotechnology)、FH535(Santa CruzBiotechnology)、LGK974(2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺)、Wnt-C59(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺)、AVN316(Avalon Pharmaceuticals)和PRI-724(Prism Pharma Co.)。
在另一方面，根据任何上述实施方案的任何抗体可以单独地或组合地并入任何特征，如下文1-7节中所述：
7.抗体亲和力
在某些实施方案中，本文提供的抗体具有≤1μM，≤100nM，≤10nM，≤1nM，≤0.1nM，≤0.01nM或≤0.001nM的解离常数(Kd)(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
在一个实施方案中，通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)测量Kd。在一个实施方案中，用Fab形式的目标抗体及其抗原进行RIA。例如，通过在滴定系列的未标记抗原的存在下用最小浓度的(125I)标记的抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的平板捕获结合的抗原来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见，例如，Chen等人，J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立测定条件，将多孔板(Thermo Scientific)用5μg/ml的在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜，随后用PBS中的2％(w/v)牛血清白蛋白在室温(约23℃)封闭2至5小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的系列稀释液混合(例如，与Presta等人，Cancer Res.57:4593-4599(1997)中的抗VEGF抗体Fab-12的评估一致)。然后将目标Fab温育过夜；然而，温育可以继续更长的时段(例如约65小时)，以确保达到平衡。此后，将混合物转移到捕获板上，在室温下温育(例如，1小时)。然后除去溶液，并用在PBS中的0.1％聚山梨酯20洗涤板8次。当板已干燥时，加入150μl/孔的闪烁剂(scintillant)(MICROSCINT-20TM；Packard)，并在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数10分钟。选择给出小于或等于最大结合的20％的每种Fab的浓度用于竞争性结合测定。
根据另一个实施方案，使用表面等离振子共振测定来测量Kd。例如，在25℃用固定化抗原CM5芯片以约10响应单位(RU)进行使用或(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)的测定。在一个实施方案中，根据供应商的说明书，用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸钠，pH4.8将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，之后以5μl/分钟的流速注射以达到约10个响应单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原后，注射1M乙醇胺以封闭未反应的基团。对于动力学测量，在25℃以约25μl/min的流速在具有0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂的PBS(PBST)中注射Fab的两倍系列稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一朗缪尔结合模型(评估软件版本3.2)通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。将平衡解离常数(Kd)计算为比率koff/kon。参见例如Chen等人，J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果结合速率通过上述表面等离振子共振测定超过106M-1s-1，则可以通过使用荧光淬灭技术测定结合速率，所述荧光淬灭技术测量在增加浓度的抗原存在下在25℃在pH 7.2的PBS中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm，发射＝340nm，16nm带通)的增加或减少，如在分光光度计中测量，如装备有停流的分光光度计(stop-flow equipped spectrophometer)(Aviv Instruments)或带有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)。
8.抗体片段
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2，Fv和scFv片段，以及下文描述的其它片段。对于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如，Pluckthün，于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编，(Springer-Verlag,New York)，第269-315页(1994)；也参见WO 93/16185；和美国专利号5,571,894和5,587,458。对于包含补救受体结合表位残基并且具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab’)2片段的讨论，参见美国专利号5,869,046。
双抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价的或双特异性的。参见，例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)；及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三抗体(triabody)和四抗体(tetrabody)也描述于Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)。
单结构域抗体是包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施方案中，单结构域抗体是人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；参见例如美国专利号6,248,516B1)。
可以通过各种技术制备抗体片段，所述技术包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生，如本文中所述。
9.嵌合和人源化抗体
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利号4,816,567；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠，大鼠，仓鼠，兔或非人灵长类如猴的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中类别或亚类已经从亲本抗体的类别或亚类改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，非人抗体经人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如CDR，(或其部分)源自非人抗体，并且FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基用来自非人抗体(例如，衍生HVR残基的抗体)的相应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，并且进一步描述于Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337，7,527,791，6,982,321，和7,087,409；Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面重塑(resurfacing)”)；Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“引导选择”方法)。
可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如Sims等人，J.Immunol.151:2296(1993))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和源自筛选FR文库的框架区(参见，例如，Baca等人，J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人，J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
10.人抗体
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是人抗体。可以使用本领域中已知的各种技术产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过向转基因动物施用免疫原制备人抗体，所述转基因动物已经被修饰以响应抗原性攻击产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座，其替换内源免疫球蛋白基因座，或者存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座通常已经失活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述技术的美国专利号5,770,429；描述技术的美国专利号7,041,870和描述技术的美国专利申请公开号US2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如通过与不同的人恒定区组合进行。
也可以通过基于杂交瘤的方法制备人抗体。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤(heteromyeloma)细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications，第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；和Boerner等人，J.Immunol.,147:86(1991))。通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein，Methods and Findings in Experimental and ClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)中。
还可以通过分离选自人衍生的噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生人抗体。然后，可将此类可变结构域序列与期望的人恒定结构域组合。下文描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
11.文库衍生的抗体
可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离本发明的抗体。例如，本领域中已知用于产生噬菌体展示文库并对此类文库筛选具有期望的结合特性的抗体的多种方法。此类方法综述于例如Hoogenboom等人于Methods in MolecularBiology178:1-37(O'Brien等人编，Human Press,Totowa,NJ,2001)，并进一步描述于例如McCafferty等人，Nature 348:552-554；Clackson等人，Nature 352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury，于Methods in MolecularBiology 248:161-175(Lo编，Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因的组库，并随机重组在噬菌体文库中，然后可以对其筛选抗原结合噬菌体，如Winter等人，Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中描述。噬菌体通常展示作为单链Fv(scFv)片段或作为Fab片段的抗体片段。来自经免疫的来源的文库提供对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以在没有任何免疫的情况下(例如，从人)克隆天然组库以提供针对广泛范围的非自身抗原和还有自身抗原的抗体的单一来源，如由Griffiths等人，EMBO J,12:725-734(1993)描述。最后，也可以通过从干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物来合成制备天然文库，以编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排，如由Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)描述。描述人抗体噬菌体文库的专利公开包括例如：美国专利号5,750,373和美国专利公开号2005/0079574，2005/0119455，2005/0266000，2007/0117126，2007/0160598，2007/0237764，2007/0292936和2009/0002360。
认为从人抗体文库分离的抗体或抗体片段是本文中的人抗体或人抗体片段。
6.多特异性抗体
在某些实施方案中，本文中提供的抗体是多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两种不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，结合特异性之一是针对选自Notch1，Notch2，Notch3，Notch4，Jagged 1和Jagged2的第一抗原；而另一种是针对选自相同列表的第二抗原。在某些实施方案中，结合特异性之一是针对选自Notch1，Notch2，Notch3，Notch4，Jagged 1和Jagged2的第一抗原；而另一种针对不选自相同列表的第二抗原。在某些实施方案中，双特异性抗体可以结合相同抗原的两种不同表位。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段。
用于制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两种免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello,Nature 305:537(1983))，WO 93/08829，及Traunecker等人,EMBO J.10:3655(1991))和“结-入-穴”(knob-in-hole)工程化(参见例如美国专利号5,731,168)。也可以通过以下方式来制备多特异性抗体：工程化用于制备抗体Fc-异二聚体分子的静电操纵效应(WO 2009/089004A1)；交联两个或更多个抗体或片段(参见例如美国专利号4,676,980，及Brennan等人,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来制备双特异性抗体(参见例如Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于制备双特异性抗体片段的“双抗体”技术(参见例如Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；及使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994))；及如例如Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)中所描述，制备三特异性抗体。
本文中还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如US 2006/0025576A1)。
本文中的抗体或片段还包括包含结合第一抗原以及另一种不同抗原的抗原结合位点的“双重作用FAb”或“DAF”(例如参见US 2008/0069820)。
7.抗体变体
在某些实施方案中，涵盖本文中提供的抗体的氨基酸序列变体。例如，可以期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。可以通过将合适的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体的氨基酸序列内的残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有期望的特征，例如，抗原结合。
a.)取代、插入和缺失变体
在某些实施方案中，提供了具有一处或多处氨基酸取代的抗体变体。取代诱变的目标位点包括HVR和FR。保守取代在表1中在“优选的取代”的标题下显示。更实质的变化在表1中在“示例性取代”的标题下提供，并且如下文参照氨基酸侧链类别进一步描述。可以将氨基酸取代引入目标抗体中，并且筛选产物的期望的活性，例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的ADCC或CDC。
表1
初始残基 示例性取代 优选的取代
Ala(A) Val；Leu；Ile Val
Arg(R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn(N) Gln；His；Asp,Lys；Arg Gln
Asp(D) Glu；Asn Glu
Cys(C) Ser；Ala Ser
Gln(Q) Asn；Glu Asn
Glu(E) Asp；Gln Asp
Gly(G) Ala Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸 Leu
Leu(L) 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys(K) Arg；Gln；Asn Arg
Met(M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe(F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro(P) Ala Ala
Ser(S) Thr Thr
Thr(T) Val；Ser Ser
Trp(W) Tyr；Phe Tyr
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸 Leu
依照共同的侧链特性，氨基酸可以如下分组：
(1)疏水性的：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性、亲水性的：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性的：Asp、Glu；
(4)碱性的：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳香族的：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代会需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。
一类取代变体牵涉取代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般地，为进一步研究而选择的所得变体相对于亲本抗体会具有某些生物学特性的改变(例如，改善)(例如，增加的亲和力、降低的免疫原性)和/或会基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性的取代变体是亲和力成熟的抗体，其可以例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术诸如本文中所描述的那些技术来方便地产生。简言之，将一个或多个HVR残基突变，并将变体抗体在噬菌体上展示，并筛选其特定的生物学活性(例如，结合亲和力)。
可以对HVR做出变化(例如，取代)，例如以改善抗体亲和力。可以对HVR“热点”，即由在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的密码子编码的残基(参见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))，和/或接触抗原的残基做出此类变化，其中对所得的变体VH或VL测试结合亲和力。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经描述于例如Hoogenboom等人于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组、或寡核苷酸指导的诱变)将多样性引入为成熟选择的可变基因。然后，创建次级文库。然后，筛选文库以鉴定具有期望的亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法牵涉HVR指导的方法，其中将几个HVR残基(例如，一次4-6个残基)随机化。可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定牵涉抗原结合的HVR残基。特别地，经常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施方案中，可以在一个或多个HVR内发生取代、插入、或缺失，只要此类变化不基本上降低抗体结合抗原的能力。例如，可以对HVR做出不基本上降低结合亲和力的保守变化(例如，保守取代，如本文中提供)。例如，此类变化可以在HVR中的抗原接触残基外部。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每个HVR是未改变的，或者含有不超过1、2或3处氨基酸取代。
一种可用于鉴定抗体中可以作为诱变靶位的残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如由Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述。在此方法中，鉴定残基或靶残基的组(例如，带电荷的残基诸如arg、asp、his、lys、和glu)，并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)替换以测定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在表明对初始取代的功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的取代。或者/另外，利用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体与抗原间的接触点。作为取代的候选，可以靶向或消除此类接触残基和邻近残基。可以筛选变体以确定它们是否含有期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为1个残基至含有100或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基端融合物，及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N或C端与酶(例如对于ADEPT)或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合物。
b)糖基化变体
在某些实施方案中，改变本文中提供的抗体以提高或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列，使得创建或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现对抗体的糖基化位点的添加或缺失。
在抗体包含Fc区的情况中，可以改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞生成的天然抗体通常包含分支的、双触角寡糖，其一般通过N连接而连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见例如Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、和唾液酸，以及连接至双触角寡糖结构“主干(stem)”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对本发明抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施方案中，提供了抗体变体，其具有缺乏连接(直接或间接)于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中的岩藻糖量可以是1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。通过相对于连接于Asn297的所有糖结构(例如，复合的、杂合的和高甘露糖的结构)的总和，计算Asn297处糖链内岩藻糖的平均量来确定岩藻糖量，如通过MALDI-TOF质谱测定法测量的，例如如描述于WO2008/077546。Asn297指位于Fc区中的约第297位(Fc区残基的Eu编号)的天冬酰胺残基；然而，Asn297也可以由于抗体中的微小序列变异而位于第297位上游或下游约±3个氨基酸，即在第294位和第300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。在一些实施方案中，包含N297G或N297A突变的IgG1恒定区大体上缺乏效应功能。涉及“脱岩藻糖基化的”或“岩藻糖缺乏的”抗体变体的出版物的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够生成脱岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请No US 2003/0157108A1,Presta,L；及WO 2004/056312 A1,Adams等人，尤其在实施例11)，和敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。
进一步提供了具有等分型寡糖(bisected oligosaccharide)的抗体变体，例如其中连接于抗体Fc区的双触角寡糖通过GlcNAc等分。此类抗体变体可以具有降低的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利号6,602,684(Umana等人)；及US 2005/0123546(Umana等人)。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；及WO 1999/22764(Raju,S.)。
c)Fc区变体
在某些实施方案中，可以将一种或多种氨基酸修饰引入本文中提供的抗体的Fc区中，由此生成Fc区变体。Fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如，取代)的人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)。
在某些实施方案中，本发明涵盖拥有一些但不是所有效应功能的抗体变体，所述效应功能使其成为如下应用的期望候选物，其中抗体的体内半衰期是重要的，而某些效应功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消减。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达Fc(RIII，而单核细胞表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页上的表3中汇总了造血细胞上的FcR表达。评估目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者，可以采用非放射性测定方法(参见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA；和CytoTox非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。对于此类测定有用的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者/另外，可以在体内评估目标分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如公开于Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)。也可以实施C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q，并且因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活，可以实施CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人,Blood 101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。也可以使用本领域中已知的方法来实施FcRn结合和体内清除/半衰期测定(参见例如Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应功能的抗体包括具有Fc区残基238,265,269,270,297,327和329中的一个或多个的取代的那些(美国专利号6,737,056)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两处或更多处具有取代的Fc突变体，包括残基265和297取代成丙氨酸的所谓的“DANA”Fc突变体(美国专利号7,332,581)。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体(参见例如美国专利号6,737,056；WO 2004/056312，及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些实施方案中，抗体变体包含具有改善ADCC的一处或多处氨基酸取代，例如Fc区的位置298、333、和/或334(残基的EU编号)的取代的Fc区。
在一些实施方案中，对Fc区做出改变，其导致改变的(即，改善的或降低的)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，如描述于美国专利号6,194,551、WO 99/51642、及Idusogie等J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
具有延长的半衰期和改善的与新生儿Fc受体(FcRn)的结合的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)，新生儿Fc受体(FcRn)负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗体包含其中具有改善Fc区与FcRn结合的一处或多处取代的Fc区。此类Fc变体包括在Fc区残基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434中的一处或多处具有取代，例如，Fc区残基434的取代的那些(美国专利号7,371,826)。
还可见Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；及WO 94/29351，其关注Fc区变体的其它实例。
d)经半胱氨酸工程化改造的抗体变体
在某些实施方案中，可以期望创建经半胱氨酸工程化改造的抗体，例如，THIOMAB抗体，其中抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基取代。在具体的实施方案中，取代的残基存在于抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此定位于抗体的可接近位点，并且可以用于将抗体与其它部分，诸如药物部分或接头-药物部分偶联，以创建免疫偶联物，如本文中进一步描述的。在某些实施方案中，可以用半胱氨酸取代下列残基之任一个或多个：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。可以如例如美国专利号7,521,541所述生成经半胱氨酸工程化改造的抗体。
e)抗体衍生物
在某些实施方案中，可以进一步修饰本文中提供的抗体以含有本领域已知的且易于获得的额外非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三口恶烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、和右旋糖酐或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在生产中可能具有优势。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。连接到抗体上的聚合物数目可以变化，而且如果连接了超过一个聚合物，那么它们可以是相同或不同的分子。一般而言，可根据下列考虑来确定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体要改进的具体特性或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的治疗等。
在另一个实施方案中，提供了抗体和可以通过暴露于辐射而选择性加热的非蛋白质部分的偶联物。在一个实施方案中，非蛋白质部分是碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可以是任何波长的，并且包括但不限于对普通细胞没有损害，但是将非蛋白质部分加热至抗体-非蛋白质部分附近的细胞被杀死的温度的波长。
C.重组方法和组合物
可以使用重组方法和组合物产生抗体，例如，如描述于美国专利号4,816,567。在一个实施方案中，提供了编码本文中所描述的抗体的分离的核酸。此类核酸可以编码组成抗体的VL的氨基酸序列和/或组成抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻和/或重链)。在又一个实施方案中，提供了包含此类核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在又一个实施方案中，提供了包含此类核酸的宿主细胞。在一个此类实施方案中，宿主细胞包含(例如，已经用下列载体转化)：(1)包含核酸的载体，所述核酸编码组成抗体的VL的氨基酸序列和组成抗体的VH的氨基酸序列，或(2)第一载体和第二载体，所述第一载体包含编码组成抗体的VL的氨基酸序列的核酸，所述第二载体包含编码组成抗体的VH的氨基酸序列的核酸。在一个实施方案中，宿主细胞是真核的，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。在一个实施方案中，提供了制备抗体的方法，其中该方法包括在适合于表达抗体的条件下培养包含编码抗体的核酸的宿主细胞，如上文提供的，并且任选地，自宿主细胞(或宿主细胞培养剂)回收抗体。
对于抗体的重组产生，将编码抗体的核酸(例如如上文所描述的)分离，并插入一种或多种载体中，以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序将此类核酸容易地分离并测序(例如，通过使用寡核苷酸探针来进行，所述寡核苷酸探针能够特异性结合编码抗体的重链和轻链的基因)。
适合于克隆或表达抗体编码载体的宿主细胞包括本文中所描述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中生成抗体，特别是在不需要糖基化和Fc效应功能时。对于抗体片段和多肽在细菌中的表达，见例如美国专利号5,648,237,5,789,199和5,840,523(还可见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ,2003),第245-254页，其描述了抗体片段在大肠杆菌(E.coli.)中的表达)。表达后，可以将抗体在可溶性级分中自细菌细胞浆(cell paste)分离，并可以进一步纯化。
除了原核生物，真核微生物诸如丝状真菌或酵母是适合于抗体编码载体的克隆或表达宿主，包括糖基化途径已经“人源化”，导致生成具有部分或完全人的糖基化形式的抗体的真菌和酵母菌株。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),及Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
适合于表达糖基化抗体的宿主细胞也来源于多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株，其可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
也可以利用植物细胞培养物作为宿主。参见例如美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(其描述了用于在转基因植物中生成抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
也可以使用脊椎动物细胞作为宿主。例如，适合于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可以是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其它实例是经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(293或293细胞，如描述于例如Graham等,J.Gen Virol.36:59(1977))；幼年仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞托利(sertoli)细胞(TM4细胞，如描述于例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)的)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；buffalo大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如描述于例如Mather等,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)；MRC 5细胞；和FS4细胞。其它有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适合于抗体生成的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
D.测定
可以通过本领域中已知的多种测定对本文中提供的抗体鉴定、筛选、或表征其物理/化学特性和/或生物学活性。
1.结合测定和其它测定
在一个方面，对本发明的抗体测试其抗原结合活性，例如通过已知的方法诸如ELISA、Western印迹等来进行。
在另一方面，竞争测定可用于鉴定与本文中所述的任何抗体竞争结合人抗原的抗体。在某些实施方案中，此类竞争性抗体结合与本文中所述抗体结合的相同表位。
Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols,”于Methods in MolecularBiology第66卷(Humana Press,Totowa,NJ)中提供了用于定位抗体结合的表位的详细示例性方法。
在示例性竞争测定中，将固定的抗原在包含结合抗原的第一标记抗体和测试其与第一抗体竞争结合抗原的能力的第二未标记抗体的溶液中温育。第二抗体可以存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定的抗原在包含第一标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中温育。在允许第一抗体与抗原结合的条件下温育后，除去过量的未结合抗体，并测量与固定的抗原有关的标记物的量。如果与固定抗原有关的标记物的量相对于对照样品在测试样品中显著降低，则那指示第二抗体与第一抗体竞争结合抗原。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,ColdSpring Harbor,NY)。
2.活性测定
在一个方面，提供了用于鉴定具有生物活性的抗体的测定。生物活性可以包括例如抑制Notch途径或抑制Wnt途径。在某些其它实施方案中，对本发明的抗体测试其抑制对Notch途径和/或Wnt途径响应的报告基因表达的能力。在实施例中提供了非限制性示例性测定。在某些实施方案中，对本发明的抗体测试此类生物活性。还提供了在体内和/或体外具有此类生物活性的抗体。
E.免疫偶联物
本发明还提供了免疫偶联物，其包含与一种或多种细胞毒性剂，诸如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白质毒素、细菌、真菌、植物、或动物起源的酶活性毒素、或其片段)、或放射性同位素偶联的本文中的抗体。
在一个实施方案中，免疫偶联物是抗体-药物偶联物(ADC)，其中抗体与一种或多种药物偶联，所述药物包括但不限于美登木素生物碱(见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀(auristatin)诸如单甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588及7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；加利车霉素(calicheamicin)或其衍生物(参见美国专利号5,712,374,5,714,586,5,739,116,5,767,285,5,770,701,5,770,710,5,773,001和5,877,296；Hinman等人,Cancer Res.53:3336-3342(1993)；及Lode等人,Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类药物诸如道诺霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(见Kratz等人,CurrentMed.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；及美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)诸如多西他赛(docetaxel)、帕利他塞(paclitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、特西他赛(tesetaxel)和奥他赛(ortataxel)；单端孢霉烯(trichothecene)；和CC1065。
在另一个实施方案中，免疫偶联物包含与酶活性毒素或其片段偶联的如本文中所描述的抗体，所述酶活性毒素包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、相思豆毒蛋白(abrin)A链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(Aleutitesfordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordicacharantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecene)。
在另一个实施方案中，免疫偶联物包含与放射性原子偶联以形成放射性偶联物的如本文中所描述的抗体。多种放射性同位素可用于生成放射性偶联物。例子包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。在使用放射性偶联物进行检测时，它可以包含供闪烁法研究用的放射性原子，例如tc99m或I123，或供核磁共振(NMR)成像(又称为磁共振成像，mri)用的自旋标记物，诸如再一次的碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白质偶联剂来生成抗体和细胞毒性剂的偶联物，诸如N-琥珀酰亚氨基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)，琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)，亚氨基硫烷(IT)，亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)的双功能衍生物、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异硫氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，可以如Vitetta等人,Science 238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体偶联的示例性螯合剂。参见WO94/11026。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒性药物的“可裂解接头”。例如，可使用酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、光不稳定接头、二甲基接头或含二硫化物接头(Chari等人,Cancer Res52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。
本文中的免疫偶联物或ADC明确涵盖，但不限于用交联试剂制备的此类偶联物，所述交联试剂包括但不限于BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB，及SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，它们可商购获得(例如，来自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)。
F.用于诊断和检测的方法和组合物
在某些实施方案中，本文中提供的任何抗体可用于检测生物样品中其相应抗原的存在。如本文所用，术语“检测”涵盖定量或定性检测。在某些实施方案中，生物样品包括细胞或组织，如癌性组织。
在一个实施方案中，提供了在诊断或检测方法中使用的抗体。在又一方面，提供了检测生物样品中抗原的存在的方法。在某些实施方案中，该方法包括在容许抗体结合其抗原的条件下使生物样品与如本文所述的抗体接触，并检测是否在抗体与抗原之间形成复合物。此类方法可以是体外或体内方法。在一个实施方案中，使用抗抗体来选择适合用抗体治疗的受试者，例如其中抗原是一种用于选择患者的生物标志物。
可使用本发明的抗体来诊断的示例性病症包括癌症，例如乳腺癌、肺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤癌、B细胞恶性肿瘤、和T细胞恶性肿瘤。
在某些实施方案中，提供了经标记的抗体。标记物包括但不限于直接检测的标记物或部分(诸如荧光、发色、电子致密、化学发光、和放射性标记物)、及例如经由酶反应或分子相互作用间接检测的部分，诸如酶或配体。示例性的标记物包括但不限于放射性同位素32P、14C、125I、3H、和131I；荧光团诸如稀土螯合物或荧光素及其衍生物；罗丹明(rhodamine)及其衍生物；丹酰；伞形酮；萤光素酶，例如，萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(美国专利号4,737,456)；萤光素；2,3-二氢酞嗪二酮；辣根过氧化物酶(HRP)；碱性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖淀粉酶；溶菌酶；糖类氧化酶，例如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶、和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；杂环氧化酶诸如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶(其与采用过氧化氢氧化染料前体的酶诸如HRP偶联)、乳过氧化物酶、或微过氧化物酶；生物素/抗生物素蛋白；自旋标记物；噬菌体标记物；稳定的自由基等等。
G.药物制剂
通过混合具有期望纯度的此类抗体与一种或多种任选的药学上可接受的载体(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))以冻干制剂或水性溶液形式制备如本文中所描述的抗体的药物制剂。一般地，药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，而且包括但不限于缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵；苄索氯铵；酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相反离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性的药学上可接受的载体进一步包括间质(insterstitial)药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(BaxterInternational,Inc.)。某些示例性的sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968。在一方面，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶诸如软骨素酶组合。
示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958。水性抗体制剂包括描述于美国专利号6,171,586和WO2006/044908的那些，后一种制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文中的制剂还可含有超过一种所治疗具体适应症所必需的活性成分，优选活性互补且彼此没有不利影响的那些。例如，可能希望进一步提供细胞毒性剂，例如化疗剂。此类活性成分适于以有效用于所需目的的量而组合存在。
活性成分可包载于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，在胶状药物投递系统中(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)，或在粗乳状液中。此类技术公开于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980)。
可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的例子包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成形物品形式，例如膜，或微胶囊。
用于体内施用的制剂一般是无菌的。无菌性可容易地实现，例如通过经由无菌滤膜过滤。
H.治疗方法和组合物
提供了减轻与Notch途径抑制有关的毒性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在用至少一种Notch途径抑制剂治疗之前，期间或之后施用至少一种Wnt途径抑制剂。
在一个方面，提供了用作药剂的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂。在其它方面，提供了用于治疗与异常Notch信号传导有关的疾病或病症(例如癌症)的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂。在某些实施方案中，提供了用于治疗方法中的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂。在某些实施方案中，提供了用于治疗Notch介导的病症的方法中的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗患有癌症的个体的方法中的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂和有效量的Wnt途径抑制剂。在进一步的实施方案中，本发明提供用于抑制肺癌生长的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂。在某些实施方案中，本发明提供用于减少个体中肺癌生长的方法中的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂，以与单独使用至少一种Notch途径抑制剂相比，以更少的毒性减少肺癌生长。在某些实施方案中，本发明提供用于减少个体中乳腺癌生长的方法中的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂，以与单独使用至少一种Notch途径抑制剂相比，以更少的毒性减少乳腺癌生长。根据任何上述实施方案的“个体”优选是人。
在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和抗LRP抗体，包括但不限于本文中所述的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和抗Fzd抗体，包括但不限于本文中所述的抗Fzd抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和抗Wnt抗体，包括但不限于本文中所述的抗Wnt抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和抗RSPO抗体，包括但不限于本文中所述的抗RSPO抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和可溶性卷曲蛋白受体，包括但不限于本文中所述的可溶性卷曲蛋白受体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Notch抗体，包括但不限于本文中所述的抗Notch抗体；和小分子Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的小分子Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Jagged抗体，包括但不限于本文中所述的抗Jagged抗体；和抗LRP抗体，包括但不限于本文中所述的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Jagged抗体，包括但不限于本文中所述的抗Jagged抗体；和抗Fzd抗体，包括但不限于本文中所述的抗Fzd抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Jagged抗体，包括但不限于本文中所述的抗Jagged抗体；和抗Wnt抗体，包括但不限于本文中所述的抗Wnt抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Jagged抗体，包括但不限于本文中所述的抗Jagged抗体；和可溶性卷曲蛋白受体，包括但不限于本文中所述的可溶性卷曲蛋白受体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗Jagged抗体，包括但不限于本文中所述的抗Jagged抗体；和小分子Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的小分子Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括施用抗DLL抗体，包括但不限于本文中所述的抗DLL抗体；和抗LRP抗体，包括但不限于本文中所述的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗DLL抗体，包括但不限于本文中所述的抗DLL抗体；和抗Fzd抗体，包括但不限于本文中所述的抗Fzd抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗DLL抗体，包括但不限于本文中所述的抗DLL抗体；和抗Wnt抗体，包括但不限于本文中所述的抗Wnt抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗DLL抗体，包括但不限于本文中所述的抗DLL抗体；和可溶性卷曲蛋白受体，包括但不限于本文中所述的可溶性卷曲蛋白受体。在一些实施方案中，所述方法包括施用抗DLL抗体，包括但不限于本文中所述的抗DLL抗体；和小分子Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的小分子Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括施用γ分泌酶抑制剂，包括但不限于本文中所述的γ分泌酶抑制剂；和抗LRP抗体，包括但不限于本文中所述的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用γ分泌酶抑制剂，包括但不限于本文中所述的γ分泌酶抑制剂；和抗Fzd抗体，包括但不限于本文中所述的抗Fzd抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用γ分泌酶抑制剂，包括但不限于本文中所述的γ分泌酶抑制剂；和抗Wnt抗体，包括但不限于本文中所述的抗Wnt抗体。在一些实施方案中，所述方法包括施用γ分泌酶抑制剂，包括但不限于本文中所述的γ分泌酶抑制剂；和可溶性卷曲蛋白受体，包括但不限于本文中所述的可溶性卷曲蛋白受体。在一些实施方案中，所述方法包括施用γ分泌酶抑制剂，包括但不限于本文中所述的γ分泌酶抑制剂；和小分子Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的小分子Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含59R5的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂的值。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含59R5的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含59R5的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区的抗RSPO抗体。在本文所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的包含59R5的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的包含59R5的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含7E5C8的HVR或可变区的抗LRP抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含52M51的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含52M51的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含52M51的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区的抗RSPO抗体。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可包括向个体施用有效量的包含52M51的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的包含52M51的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的包含7E5C8的HVR或可变区的抗LRP抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含N248A的HVR或可变区的抗Notch抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体和有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体和有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体和有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的抗Jagged抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂，所述抗Jagged抗体包含选自以下的抗体的HVR或可变区：抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、抗Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的抗Jagged抗体，和有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体，所述抗Jagged抗体包含选自以下的抗体的HVR或可变区：抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、抗Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的抗Jagged抗体，和有效量的包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区的抗RSPO抗体，所述抗Jagged抗体包含选自以下的抗体的HVR或可变区：抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、抗Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可包括向个体施用有效量的抗Jagged抗体，和有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28，所述抗Jagged抗体包含选自以下的抗体的HVR或可变区：抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、抗Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的抗Jagged抗体，和有效量的包含7E5C8的HVR或可变区的抗LRP抗体，所述抗Jagged抗体包含选自以下的抗体的HVR或可变区：抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、抗Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含4D11或5342-1204-4D11的HVR或可变区的抗Jagged抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体和有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体和有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体和有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的抗体的HVR或可变区的抗DLL抗体，和有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的抗体的HVR或可变区的抗DLL抗体，和有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的包含选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的抗体的HVR或可变区的抗DLL抗体，和有效量的包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区的抗RSPO抗体。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的包含选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的抗体的HVR或可变区的抗DLL抗体，和有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在本文中所述的任何实施方案中，所述方法可以包括向个体施用有效量的包含选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18或219R45-MB-21R83的抗体的HVR或可变区的抗DLL抗体，和有效量的包含7E5C8的HVR或可变区的抗LRP抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的美国公开号2013/0064823中所述的双互补位抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文所述的Notch途径抑制剂和有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的包含B9L9.3的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的抗Wnt抗体，所述抗Wnt抗体包含美国公开号2013/0045209中描述的抗Wnt抗体的HVR或可变区。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的可溶性卷曲蛋白54F28。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的Notch途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂和有效量的选自LGK974、AVN316和PRI-724的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，提供了减轻与Notch途径抑制有关的毒性的方法。此类毒性的非限制性实例包括分泌性化生、腹泻、胃肠出血、肝毒性(包括但不限于窦状扩张，小叶中心肝细胞萎缩，胆管增生和丙氨酸氨基转移酶升高)、肺毒性(包括但不限于：坏死性病灶)、心脏毒性(包括但不限于坏死性病灶)、皮下肿瘤和胸腺萎缩。参见例如vanEs等人，2005,Nature 435:959-963；Yan等人,2010,Nature 463:E6-7。在一些实施方案中，毒性是腹泻。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受至少一种Notch途径抑制剂的个体施用至少一种Wnt途径抑制剂。至少一种Wnt途径抑制剂可以在施用至少一种Notch途径抑制剂之前，与至少一种Notch途径抑制剂的施用同时，或在施用至少一种Notch途径抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体的个体施用有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体的个体施用有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、D-3和256A-4的抗体的HVR或可变区的抗Notch抗体的个体施用有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体59R5的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体59R5的个体施用有效量的抗卷曲蛋白抗体18R5。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体59R5的个体施用有效量的抗RSPO抗体，所述抗RSPO抗体包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体59R5的个体施用有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体59R5的个体施用有效量的抗LRP抗体7E5C8。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体52M51的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体52M51的个体施用有效量的抗卷曲蛋白抗体18R5。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体52M51的个体施用有效量的抗RSPO抗体，所述抗RSPO抗体包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体52M51的个体施用有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Notch抗体52M51的个体施用有效量的抗LRP抗体7E5C8。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含N248A的HVR或可变区的抗Notch抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体的个体施用有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体的个体施用有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含选自A-2、B-3和C-1的抗体的HVR或可变区的抗Jagged抗体的个体施用有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Jagged抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂，所述抗Jagged抗体选自抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Jagged抗体的个体施用有效量的抗卷曲蛋白抗体18R5，所述抗Jagged抗体选自抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Jagged抗体的个体施用有效量的包含选自13R10、13R102、13R103、89M5和130M23的抗体的HVR或可变区的抗RSPO抗体，所述抗Jagged抗体选自抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Jagged抗体的个体施用有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28，所述抗Jagged抗体选自抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受抗Jagged抗体的个体施用有效量的抗LRP抗体7E5C8，所述抗Jagged抗体选自抗Jagged抗体64R7、抗Jagged抗体64M14、抗Jagged抗体133R0201、Jagged抗体133R0203、抗Jagged抗体133R0205、抗Jagged抗体64M51和抗Jagged抗体64R1B。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含4D11或5342-1204-4D11的HVR或可变区的抗Jagged抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体的个体施用有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体的个体施用有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受包含YW26.82的HVR或可变区的抗DLL抗体的个体施用有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18和219R45-MB-21R83的抗DLL抗体的个体施用有效量的Wnt途径抑制剂，包括但不限于本文中所述的Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18和219R45-MB-21R83的抗DLL抗体的个体施用有效量的抗卷曲蛋白抗体18R5。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18和219R45-MB-21R83的抗DLL抗体的个体施用有效量的可溶性卷曲蛋白受体54F28。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受选自21M18、305B83、219R45-MB-21M18和219R45-MB-21R83的抗DLL抗体的个体施用有效量的抗LRP抗体7E5C8。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的包含选自YW211.31.62和/或YW210.09的抗体的HVR或可变区的抗LRP抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的如美国公开号2013/0064823中所述的双互补位抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的包含P6C.51.61的HVR或可变区的抗LRP抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的包含18R5的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的包含B9L9.3的HVR或可变区的抗卷曲蛋白抗体。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的抗Wnt抗体，所述抗Wnt抗体包含美国公开号2013/0045209中描述的抗Wnt抗体的HVR或可变区。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的可溶性卷曲蛋白54F28。在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的可溶性Fzd8受体，如FZD8CRD。
在一些实施方案中，所述方法包括向已经接受，正在接受或将要接受Notch途径抑制剂(包括但不限于本文中所述的Notch途径抑制剂)的个体施用有效量的选自LGK974、AVN316和PRI-724的Wnt途径抑制剂。
在一些实施方案中，在施用至少一剂的至少一种Notch途径抑制剂前小于1小时、小于2小时、小于4小时、小于6小时、小于8小时、小于12小时、小于24小时、小于36小时或小于48小时施用至少一剂的至少一种Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，在施用至少一剂的至少一种Notch途径抑制剂的4小时内(即，从4小时前到4小时后的任何时间)，或在3小时内，或2小时内，或1小时内施用至少一剂的至少一种Wnt途径抑制剂。在一些实施方案中，施用至少一剂的至少一种Notch途径抑制剂后小于1小时、小于2小时、小于4小时、小于6小时、小于8小时、小于12小时、小于24小时、小于36小时或小于48小时施用至少一剂的至少一种Wnt途径抑制剂。
在另一方面，本发明提供了Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂在制造或制备药剂中的用途。在一个实施方案中，所述药剂用于治疗与异常Notch信号传导有关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述药剂用于治疗癌症。在另一个实施方案中，所述药剂用于治疗癌症的方法中，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的所述药剂。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂，例如如下所述。根据任何上述实施方案的“个体”可以是人。
在另一方面，本发明提供了用于治疗与异常Notch信号传导有关的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向患有所述疾病或病症的个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。在一个实施方案中，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂，如下所述。根据任何上述实施方案的“个体”可以是人。
在另一方面，本发明提供了抑制个体中癌细胞生长的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂以抑制癌细胞生长。在一个实施方案中，“个体”是人。
在另一方面，本发明提供了包含本文中提供的任何Notch途径抑制剂和/或任何Wnt途径抑制剂的药物制剂，例如用于任何上述治疗方法。在一个实施方案中，药物制剂包含本文中提供的任何Notch途径抑制剂和/或任何Wnt途径抑制剂和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，药物制剂包含本文中提供的任何Notch途径抑制剂和/或任何Wnt途径抑制剂和至少一种另外的治疗剂，例如如下所述。
本发明的Notch途径抑制剂和Wnt途径抑制剂可以单独使用或与疗法中的其它药剂联合使用。例如，本发明的抑制剂可以与至少一种另外的治疗剂共施用。在某些实施方案中，另外的治疗剂是细胞毒性剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是抗体。
上述的此类联合疗法包括联合施用(其中两种或多种治疗剂包括在相同或分开的制剂中)和分开施用，在分开施用的情况下，本发明抑制剂的施用可以在施用另外的一种或多种治疗剂之前，同时和/或之后。在一个实施方案中，至少一种Notch途径抑制剂的施用和至少一种Wnt途径抑制剂的施用在彼此的约1个月内，或在约1、2或3周内，或在约1、2、3、4、5、或6天内。本发明的抑制剂也可以与放射疗法联合使用。
可以通过任何合适的手段，包括胃肠外、肺内、和鼻内，及病灶内(若期望用于局部治疗的话)施用来施用本发明的抑制剂(和任何另外的治疗剂)。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、或皮下施用。部分地根据施用是短暂的还是长期的，给药可以通过任何合适的途径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行。本文中涵盖各种给药方案(dosing schedule)，包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用、推注施用、和脉冲输注。
本发明的抑制剂将以符合良好的医学实践的方式配制、确定剂量及施用。关于这一点考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状态、病因、药剂递送部位、施用方法、施用日程以及其它为开业医生所知的因素。抑制剂无需但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。上述其它药剂的有效量取决于配方中所存在的抑制剂的量、所治疗病症的类型、以及其它上述讨论的因素。这些药剂通常以相同的剂量并使用本文中所描述的施用途径使用，或以约1-99％的本文所描述的剂量使用，或以任何剂量并通过任何途径使用，所述剂量和途径是凭经验/经临床确定为合适的。
对于预防或治疗疾病，本发明的抑制剂(当单独或与一种或多种其它另外的治疗剂联合使用时)的合适剂量将取决于所要治疗的疾病的类型、抑制剂的种类、疾病的严重性和病程、所施用抑制剂的预防或治疗目的、之前的治疗、患者的临床史和对抑制剂的应答、以及主治医师的决策。抑制剂适合于在一次或一系列的治疗中施用予患者。取决于疾病的类型和严重性，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的抑制剂可作为首次候选剂量向患者施用，无论是例如通过一次或多次单独的施用或通过连续输注。取决予上述提及的因素，一个典型的日剂量可在约1μg/kg至100mg/kg或更多的范围内。对于几天或更长时间的重复施用，取决于病情，治疗应通常持续直至出现疾病症状得到期望的抑制为止。抑制剂的一个示例性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以向患者施用约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)的一个或多个剂量。此类剂量可间歇施用，如每周或每三周施用一次(如使得患者接受约2至约20个，或例如约6个剂量的抑制剂)。可施用初始较高的负荷剂量，接着施用一个或多个较低的剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始负荷剂量，然后每周维持剂量约2mg/kg的抑制剂。然而，可使用其它给药方案。通过常规技术和测定易于监测该治疗的进展。
应当理解，任何上述制剂或治疗方法可以使用免疫偶联物代替或者除了上述抗体之外进行。
I.制品
在本发明的另一方面，提供了一种制品，其含有可用于治疗、预防和/或诊断上文所描述的病症的材料。制品包含容器和容器上或与容器相关的标签或包装说明书。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等等。容器可以由多种材料诸如玻璃或塑料形成。容器容纳单独或与另一种有效治疗、预防和/或诊断病症的组合物组合的组合物，并且可以具有无菌存取口(例如，容器可以是具有可由皮下注射针穿过的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是本发明的抑制剂。标签或包装说明书指示使用组合物来治疗选择的病症。此外，制品可以包括(a)具有其中含有的组合物的第一容器，其中组合物包含Notch途径抑制剂；和(b)具有其中含有的组合物的第二容器，其中组合物包含Wnt途径抑制剂。在本发明的此实施方案中的制品可以进一步包括包装说明书，其指示可以使用组合物来治疗特定的病症。或者或另外，制品可以进一步包括第二(或第三)容器，其包含药学上可接受的缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏(Ringer’s)溶液和右旋糖溶液。它可以进一步包括从商业和用户观点看期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
III.实施例
以下是本发明的方法和组合物的实例。应当理解，鉴于上文提供的一般描述，可以实践各种其它实施方案。
实施例1.材料和方法
小鼠
在遵守UCSF规定和指南的情况下进行所有程序。使用的小鼠品系：C57Bl/6，Lgr5GFPiresCreER(Jax品系原种编号008875)、Bmi1CreER(Jax品系原种编号010531)、Axin2lacZ(Jax品系原种编号009120)、Math1GFP(Jax品系原种编号013593)和R26RFP品系原种编号007908)。在冷的玻璃板上心脏灌注后，用4％PFA冲洗并拉伸肠。将交替的2cm块收集在两个盒中。一个盒用4％PFA固定4小时，然后在4℃下用30％蔗糖温育过夜。将组织包埋在冷冻OCT中并以7μm切片。另一个盒用4％PFA固定过夜并处理用于石蜡包埋，并以2μm切片。对于谱系示踪，在图中所示的时间点时，以0.08mg/g，IP，用溶解在玉米油中的他莫昔芬(Tamoxifen)处理Lgr5CreER/+；RosaRFP/+小鼠。对于阻断抗体处理，通过腹膜内注射，如图所示，以各1mg/kg的剂量给予α-Notch1和α-Notch2阻断抗体的给药。以30mg/kg，IP给予α-LRP6阻断抗体。以10mg/k每24小时给予FZD8CRD。
免疫组织化学和免疫荧光
使用Dako Envision+系统-HRP聚合物检测试剂盒进行免疫组织化学。对于免疫荧光染色，用Dako无蛋白封闭溶液封闭样品。将一抗和二抗在Dako抗体稀释液中稀释，并且染色条件总结在表S1中。二抗来自Jackson Immunology。
表S1.本研究中使用的抗体。
LRP6双特异性抗体的构建
从人合成抗体文库中鉴定和优化两种LRP6特异性抗体(Gong等人，2010)。YW210.09结合LRP6的E1结构域，并且YW211.31.57结合LRP6的E3E4结构域。我们使用结-入-穴工程化(Ridgeway等人，1996)构建具有YW211.31.62和YW210.09重链异二聚体的双特异性IgG杂合体(Gong，Bourhis等人2010；美国公开号2011/0256127)。将抗体克隆到表达全长IgG的大肠杆菌表达载体中(Simmons等人，2002)。将YW210.09克隆到具有结突变的IgG载体中，而将YW211.31.57克隆到具有穴突变(Hole mutation)的IgG载体中。使用表达重链半抗体的方法开发双特异性抗体，随后将所述重链半抗体组合以形成完整的双特异性免疫球蛋白。描述了半抗体表达，纯化和装配的详细方案(Spiess等人，2013)。通过完整和减少质谱分析和尺寸排阻层析表征最终的双特异性抗体。
分离隐窝用于qRTPCR和微阵列分析
用1mg/kg Notch1和Notch2阻断抗体，30mg/kg Lrp6阻断抗体，1mg/kg Notch1，Notch2和30mg/kg Lrp6阻断抗体或30mg/kg抗豚草抗体腹膜内注射四组C57Bl/6小鼠。24小时后，将分离的小肠纵向打开，并用冷PBS洗涤。然后将组织切成5mm块，并在冷的螯合缓冲液(PBS中的2mM EDTA，0.5mM DL-二硫苏糖醇)中在冰上温育30分钟。然后除去螯合缓冲液，并且使用10mL移液管将组织碎块剧烈重悬浮于冷PBS中。重复该过程，直到单个隐窝从组织块中释放。合并隐窝悬浮液级份，并通过70微米滤器过滤。将隐窝沉淀并使用QiagenRNeasy迷你试剂盒提取RNA。
微阵列分析
在对照通道中使用通用小鼠RNA使RNA样品与Agilent小鼠GE 4x44K v2微阵列杂交。用ExpressionPlot版本3.5标准Agilent流水线(其使用R 3.0.0)，和limma 3.6.7处理数据。简言之，(1)将背景异常值(>50强度)重置为两个通道中的中值背景强度，(2)用具有偏移50的“normexp”方法使用背景校正函数进行背景校正，(3)用“loess”方法使用阵列内标准化函数(normalize WithinArraysfunction)进行阵列内标准化，(4)使用aveReps函数对重复探针取平均值，(5)用“Aquantile”方法使用阵列间标准化函数进行阵列间的标准化，(6)弃去对照探针(不以“A_”开始，之后为数字的那些探针)，(7)将探针表达水平总结为表达比的log2，(8)为了获得基因水平，通过使四分位数范围最大化为每种基因选择一种探针，(9)limma用于差异表达分析。完整数据提供于表2中。使用ExpressionPlot:genomebiology.com/2011/12/7/R69进行获得最终基因列表的进一步分析。
实施例2.肠隐窝中Wnt和Notch信号传导的定位。
为了研究Notch和Wnt途径在维持隐窝稳态中的作用，确定隐窝内哪些细胞接受Notch和Wnt信号传导。Wnt信号传导是ISC维持所需要的(Fevr，Robine等人2007；van Es，Haegebarth等人2012)，并且在CBC中检测到Lgr5GFP和Wnt报告物Axin2LacZ的表达(图1A，B)。在增殖的TA细胞中也检测到Axin2LacZ表达(图1B)，反映这些循环细胞中的Wnt信号传导。分析的大约76％的隐窝显示Math1GFP表达也在干细胞区室和TA带的边界附近的细胞中与Wnt报告物重叠(图1C，箭头；n＝3，分析的每只小鼠≥100个隐窝)。这些发现与Wnt信号传导在指定分泌细胞命运的祖细胞中起活性作用的概念一致(Pinto，Gregorieff等人2003)。
Lgr5是Wnt靶基因和已确定的CBC标志物。发现了由Lgr5GFP标记的CBC对于转录活性形式的Notch(NICD)也是阳性的(图1D)，证实了Notch途径在ISC中是有活性的。还在相对于隐窝底部的最近端增殖的TA细胞中检测到核NICD染色(图1E)。NICD染色和分泌祖细胞标志物Math1GFP在这些细胞中从未重叠(图1F；n＝3，分析的每份样品≥100个隐窝)，这与Notch信号传导在主要促成吸收谱系中的作用一致(Fre，Huyghe等人2005；van Es，vanGijn等人2005)。这些结果加强了两种途径在CBC中有活性的概念。然而，Math1GFP和Axin2LacZ双重阳性祖细胞中完全缺乏NICD指示Notch和Wnt信号传导途径在细胞命运规定期间也具有趋异的功能。
实施例3：Notch信号传导阻断损害ISC功能。
基于Notch和Wnt信号传导途径两者在ISC中都有活性的观察结果，通过经由使用药理剂降低信号传导的水平测试它们相应的作用。使用特异性阻断Notch受体1和2的活性的已建立的抗体(Wu，Cain-Hom等人2010)以及抑制Wnt共受体LRP6的活性的双特异性抗体(实施例1：材料和方法)。基于ISC和TA细胞中NICD积累的完全丧失，抑制Notch1和Notch2一起有效地阻断Notch信号传导，并诱导CBC形态的损失(图2A，B)。Notch抑制也降低与TA带有关的增殖(图2C，D)和帕内特细胞标志物溶菌酶的基本上增加的表达(图2E，F)。这些结果指示，该给药方案有效地阻断了小肠中的Notch信号传导。
在Notch抗体处理后7小时，ISC标志物Lgr5和Olfm4下调(图3A-D和图4A，B)，表明干细胞维持受Notch途径抑制的影响。此外，在Notch阻断后24小时，由Lgr5GFP和Ki67染色表达标记的增殖CBC的数量大大减少(图5D，L和图3F)。令人惊讶的是，Lgr5表达在Notch阻断启动后72小时恢复，并且Lgr5在整个隐窝基底中异位表达，并向上延伸到通常由TA细胞占据的区域(图3G，H)。另一方面，Notch靶基因Olfm4(VanDussen，Carulli等人2012)的表达在整个Notch阻断期间保持下调(图4A-D)。Notch抑制对这两种干细胞标志物的表达的差异效应可反映不同的途径需求。然而，Olfm4表达的长期损失，加上下面描述的对干细胞活性的结果，表明Olfm4下调与干细胞活性的丧失有关。在稍后的时间点增加的Lgr5水平可能是由于Lgr5对Wnt信号传导的响应性，如下所述。
用抗Lrp6阻断抗体处理小鼠导致分泌细胞祖细胞的显著减少(图2G，H)，这与将Wnt与分泌分化联系的先前报道(Farin等人，2012；Pinto，Gregorieff等人2003)并与Axin2LacZ与Math1GFP表达重叠的观察结果一致。在存在抗LRP6处理的情况下维持由溶菌酶染色的存在标记的帕内特细胞(数据未显示)。Wnt途径的减弱也导致CBC中Lgr5GFP表达的丧失，同时维持肠中的正常隐窝增殖(图2I，J)。该结果提高了相对于维持增殖需要不同的Wnt信号传导阈值以维持Lgr5水平的可能性。尽管观察到用抗Lrp6阻断抗体处理的小鼠中Axin2LacZ水平的几乎完全下调(图2H)，但是可能的是Axin2LacZ报告物对极低水平的Wnt信号传导不敏感，或者从其它信号传导途径的输入在抗Lrp6阻断期间在维持TA细胞增殖中起作用。
为了更确定地确定正常CBC干细胞多能性是否需要Notch和Wnt信号传导，使用Lgr5CreER/+；RosaRFP/+小鼠进行遗传谱系示踪实验。首先，在用他莫昔芬(Tam)诱导重组之前，对小鼠给予Notch阻断抗体。与Notch信号保持完整的对照小鼠(图2K)相比，在Tam诱导前用Notch阻断抗体处理完全阻止了来自Lgr5表达细胞的谱系示踪(图2L)。在来自这些小鼠的样品中，RFP标记的细胞存在于隐窝基部(图2L，插图)并表达分泌标志物溶菌酶(图6B)，指示CBC在Notch阻断期间直接转化为帕内特细胞。此外，在他莫昔芬诱导的重组后注射Notch阻断抗体。在这些条件下，来自隐窝基部的谱系示踪几乎完全缺乏，其中片块状谱系示踪保留在绒毛顶部附近的细胞中(图2M)。还在隐窝基部处检测到RFP标记的细胞(图2M)，和表达的溶菌酶(图6D)，指示在Notch阻断期间，小的CBC群体已经产生帕内特细胞。总之，这些结果显示Notch信号传导是CBC干细胞活性所需要的。
在用Tam诱导之前用Lrp6阻断抗体处理小鼠导致Lgr5谱系示踪事件的完全丧失(图2N)。为了区分丧失的干细胞活性和通过Wnt信号传导减弱对Lgr5表达的抑制，在CBC中诱导重组，随后是Lrp6阻断抗体处理。这导致类似于在对照小鼠中观察到的未中断的谱系示踪(图2O)，指示CBC干细胞在LRP6信号传导减弱下正常发挥功能，并且在前Tam处理中看到的谱系示踪的丧失可能是由于Lgr5表达的丧失。这一观察结果由经抗Lrp6处理的动物中存在增殖性CBC和Olfm4表达而证实(图2J，图4E)。
实施例4：Notch阻断导致Wnt信号传导上调，其促进分泌性细胞增生。
通过施用Lrp6阻断抗体的Math1GFP表达的下调与Wnt信号传导在促进分泌细胞命运决定中的作用一致。实际上，早在抗Lrp6注射后24小时检测到Math1GFP表达的下调(图5O)。因此，检查了Notch阻断期间的Wnt信号传导读出。到用Notch阻断抗体注射后7小时，肠隐窝显示Axin2LacZ表达的显著增加(图5B，F)，没有Math1GFP表达的明显增加(图5C，G)。。已经显示Notch信号传导抑制肠中的Math1表达(Fre，Huyghe等人2005；van Es，van Gijn等人2005)，并且到治疗后24小时类似地检测到Math1GFP表达的基本增加(图5A，K)。令人感兴趣的是，在此时间点时，Math1GFP阳性细胞与增加的Axin2LacZ表达重叠(图5A，J)，指示Notch分泌增生表型与主动经历高水平Wnt信号传导的细胞相关联。
由于这些观察，使用表达微阵列进行基因表达分析，接着对来自用Notch阻断抗体处理24小时的小鼠的分离的肠隐窝进行qPCR验证(图5A和表2-4)。顶部差异表达的基因是真正的Notch靶标(Olfm4(log2(倍数变化)＝-4.07))和Neurog3(log2(倍数变化)＝3.83)(Fre，Huyghe等人2005；VanDussen，Carulli等人2012)。此外，还检测到几种已知的Wnt靶基因的上调。配体Wnt3显著上调，Wnt靶基因Kit、Ccl9、Sox4、Rnf43、Tnfsrf25也是如此。除了Wnt靶标之外，几种已知的分泌细胞分化调节剂如Atoh1/Math1、Dll4、Dll1、Pax4、Foxa2和Nkx2-2、Rfx6和Neurog3也上调。在一组抗Notch上调基因内，基于对用抗LRP6的共处理的响应性区分两组。一组显示相对于单独的抗Notch处理的表达降低大于2倍，并且包括Wnt3和Atoh1/Math1(表4)，而另一组显示对抗LRP6处理的最小响应性，并且包括Pax4(<2倍，表5)。先前在筛选Wnt靶基因时已经鉴定了几种最小响应基因(de Lau等人，2011)，表明用抗LRP6抗体处理代表不完全的Wnt信号传导阻断。监测基于微阵列结果的其它Wnt靶标如Sox9和EphB3的表达，并且发现它们在早期Notch阻断期间也增加(图5E，I，M)。因此，免疫荧光和微阵列结果指示，Notch信号传导减弱Wnt信号传导，阻止肠上皮中的分泌分化。
表2：抗Notch处理后下调的基因。
表3：抗Notch处理后上调的基因。
表4：抗Notch和抗Lrp6处理后下调的基因。
表5：抗Notch和组合抗Notch/抗Lrp6处理后的基因表达变化。
实施例5：Wnt信号传导上调不依赖于帕内特细胞增生而发生
帕内特细胞是小肠中Wnt3的主要来源，这使我们询问是否帕内特细胞增生代表在Notch阻断过程中实现Wnt信号传导上调的唯一机制。在24小时时间点时，小肠中的帕内特细胞标志物Defa1(微阵列数据未显示)和溶菌酶染色水平(图9A，B)没有显著增加。为了测试Wnt应答是否需要帕内特细胞，我们阻断了缺乏两种分泌祖细胞以及分化分泌细胞(包括帕内特细胞)的Villin Cre；Math1fl/fl小鼠中的Notch信号传导。Villin Cre；Math1fl/fl小鼠具有显著降低的Defa1水平，其不随Notch阻断而变化(图9C)。这些小鼠，与它们的对照同窝出生仔畜一样，似乎在Notch阻断后具有增加的Ki67和SOX9染色(图9D-J)，这提示我们即使在完全不存在帕内特细胞的情况下Wnt信号被上调。为了测试这个想法，我们检查了Win靶基因，Wnt同种型和Rspondin1-4在Villin Cre；Math1fl/fl处理的小鼠的肠中的水平。虽然Wnt3在缺乏帕内特细胞的小鼠中没有上调(图9K)，这与帕内特细胞产生Wnt3的概念一致，但是我们观察到几种Wnt靶基因(图5Z)以及间充质衍生的Wnt5a和上皮衍生的Wnt9b的一致的上调(图5Z-1)。值得注意的是，Wnt9b以前显示出补偿类器官生长测定中的Wnt3损失(Farin等人，2012)，并且Wnt5a也显示增强小肠中的增殖(Cervantes等人，2009)。此外，Wnt信号传导激动剂Rspondin-4(Rspo4)在WT和Villin Cre；Math1fl/fl处理的小鼠两者中显著增加(图9M和图5Z-1)。
从这些结果，我们得出结论，尽管当Notch信号传导在对照小鼠中被阻断时，帕内特细胞可能是Wnt蛋白的重要来源，但是小肠仍然可以在不存在帕内特细胞的情况下引发Wnt应答。此外，由于对照小鼠中Notch信号传导的丧失而导致的Wnt途径的激活很可能至少部分地起因于通过上调规范配体Wnt9b和Wnt信号传导激动剂Rspo4的Wnt信号传导的初始放大。然后，源自正在进行的帕内特细胞增生的随后的Wnt3产生可以适当锁定分泌细胞命运决定。
实施例6：用Notch和Wnt阻断抗体共处理拯救分泌细胞化生。
为了功能性确定升高的Wnt信号传导是否负责Notch表型，测试了用Notch和Lrp6阻断抗体的共处理。进行进一步的微阵列分析，并证明在Notch阻断下上调的基因可以由与Lrp6阻断抗体共处理而部分或完全抑制；令人感兴趣的是，此类基因包括Wnt3和促分泌命运基因Math1、Dll1、Dll4、Pax4和Ngn3(图5A)。不希望受任何特定理论的束缚，这表明上调的Wnt信号传导在Notch阻断过程中引起促分泌基因的错误调节。
为了功能性测试Wnt减弱是否可以防止由Notch抑制诱导的分泌细胞化生，分析在同时阻断Notch信号传导和减弱Wnt信号传导的情况下的分泌细胞分化和干细胞活性。与对照相比，单独用Lrp6阻断抗体处理导致每根绒毛杯形细胞平均数减少(与10.5个杯形细胞/绒毛相比，6.5个；n＝3，分析的每个样品≥49根绒毛)。观察到在Notch抗体处理的动物中看到的增加的杯形细胞含量和减少的隐窝增殖在用Lrp6阻断抗体共处理的小鼠中恢复到正常分布(图7A-D)。因此，Wnt和Notch信号传导的共阻断阻止分泌性化生并恢复肠稳态。作为CBC干细胞活性的确定性测试，在用Tam诱导重组后，用Notch和Lrp6阻断抗体两者处理Lgr5CreER；RosaRFP小鼠。Notch和Lrp6抗体共处理显著拯救了CBC增殖(图6T)和干细胞活性(图7F)。在这种情况下，CBC不再表达干细胞标志物Lgr5(插图，图7F)和Olfm4(图4F)，指示这些标志物对干细胞活性是不必要的。总之，这些数据暗示上调的Wnt信号传导作为在Notch信号传导水平降低时造成分泌性化生的机制。
为了补充使用抗LRP6抗体的上述实验，我们还测试了诱饵Wnt受体卷曲蛋白8CRD(F8CRD)(DeAlmeida等人，2007)是否能类似地拯救Notch抗体阻断的效果。与单一药剂抗LRP6处理一样，F8CRD处理导致Wnt信号传导的下调(如通过Axin2LacZ评估)和分泌分化(通过Math1GFP评估)(图8)。用Notch抗体和F8CRD的联合处理导致分泌性化生表型的完全拯救(图7G，H)，增强了Notch阻断在很大程度上通过经上调Wnt配体表达来驱动Wnt信号传导增加而导致分泌转化的概念。
实施例7：讨论。
Notch信号传导拮抗Wnt信号传导以维持干细胞活性
以前的研究已经发现Notch活性在防止分泌分化的同时在维持CBC和TA细胞增殖中起必要的作用(van Es，van Gijn等人2005；VanDussen，Carulli等人2012)。数据指示Notch信号传导在CBC和TA细胞中有活性，并且不存在于所有分泌祖细胞和它们的分化的后代中。使用针对Notch受体的功能阻断抗体，观察到在Notch阻断后不久的Wnt信号传导的上调，指示Notch信号传导拮抗肠上皮中的Wnt信号传导。这一发现对Wnt信号传导如何正常调节CBC干细胞的维持和活性具有令人惊讶的暗示。首先，当Wnt信号传导由于Notch阻断而升高时，隐窝中的CBC活性和增殖受到严重损害。这些表型可能通过增加的Wnt配体表达，特别是Wnt3，而不是Wnt信号传导途径的其它下游组分来介导，因为CBC活性和TA细胞增殖可以通过用抗LRP6或F8CRD在配体和受体水平上减弱Wnt信号传导来拯救。第二，用抗LRP6或F8CRD减弱正常Wnt信号传导水平对干细胞活性没有影响，使得减少的Wnt信号传导水平对于正常干细胞功能是足够的。总之，这些结果指示，Notch活性是维持在隐窝中允许ISC以及隐窝增殖的同时维持和活性的Wnt信号传导的合适水平所需要的。
鉴于这些试剂抑制Wnt靶基因的能力，单独的抗LRP6或F8CRD处理不能降低CBC活性和TA增殖的发现是令人惊讶的。为何这些试剂不能完全消除Wnt信号传导的可能解释包括技术原因，如F8CRD不能完全滴定所有WNT3配体或由抗LRP6抗体部分阻断Wnt信号传导；或者，通过补偿Wnt途径组分启动的信号传导事件可能起作用。这些想法得到体外研究的支持，所述体外研究显示LRP6ECD以高亲和力选择性结合WNT的子集(Bourhis等人，2010)。例如，已经显示LRP6阻断抗体在信号传导测定中特异性抑制WNT3和WNT3a，同时增强其它WNT同种型(Gong等人，2010)。F8CRD能够结合四种不同的WNT同种型，尽管以高度不同的亲和力(Bourhis等人，2010)。除Wnt3外，另外的Wnt和Lrp5共受体也在隐窝上皮中表达(Gregorieff等人，2005)，并且这些可以提供不被F8CRD或抗LRP6完全阻断的替代的信号传导机制。
我们用抗LRP6抗体的实验表明ISC自我更新和分泌分化中Wnt信号传导的差异需求。这可能反映了LRP6和LRP5受体之间的功能差异，尽管最近的报告指示这些分子在功能上是重叠的(Zhong等人，2012)。在我们的研究中的Wnt信号传导减弱引起分泌分化的下调，同时使CBC干细胞活性保持完整。这指向下述模型，其中干细胞维持需要较低水平的Wnt信号传导，并且分泌细胞分化需要较高的水平，其类似于在毛囊干细胞维持和分化中看到的Wnt活性的梯度(Blanpain和Fuchs，2006)。然而，ISC包埋于富含WNT的环境中(Gregorieff等人，2005)，期望CBC转导最高水平的Wnt信号传导。我们对Wnt活性的分析(如通过Axin2lacZ报告物评估)显示，靠近干细胞区室边界的细胞与CBC同样强烈或甚至高于CBC表达Axin2lacZ(图1AC)。基于这些观察，以及我们发现核NICD的最高强度发生在CBC中及Notch靶基因Olfm4的高表达也发生在CBC中，我们提出通过Notch信号传导的拮抗活性实现ISC活性所需的较低水平的Wnt信号传导。符合这一假设，Notch阻断引起Axin2lacZ在整个隐窝中的表达增加，其中在隐窝基底处检测到强度的特别增加(图5F，J)，以及异常分泌细胞分化和ISC活性的完全丧失。在维持ISC中造成Notch和Wnt信号传导之间的协作的确切机制仍然是未知的，但是我们的拯救实验表明，只要Wnt信号传导输出接近正常水平，Notch信号传导对于ISC活性是不必要的(图7F)。这个概念得到已发表的工作支持，所述工作显示当除去Notch活性时，在Math1突变体中，肠稳态和推测地ISC活性保持完整。相反，NICD诱导的祖细胞增殖依赖于完整的Wnt信号传导(Munoz-Descalzo等人，2011)。
Notch和Wnt信号传导相互作用控制细胞分化
由Notch信号传导负调节的Math1/Atoh1是Notch功能丧失后分泌性化生的关键介质(Kazanjian，Noah等人，2010)。已显示Math1缺失在用Notch抑制剂治疗的动物中完全阻止分泌细胞化生(Kazanjian，Noah等人2010)。除了拯救分泌细胞化生外，Math1缺失还恢复Notch阻断后的增殖，这表明Math1介导的细胞周期退出是维持隐窝稳态中的一个因素。发现通过用抗LRP6处理的Wnt途径的减弱恢复了Math1表达细胞的正常分布，并且该处理拯救Notch表型，包括增殖的恢复。重要的是，增加的Wnt信号传导通过上调Math1介导Notch表型的概念得到下述观察证实：Lrp6阻断本身抑制Math1表达，并且Wnt/β-连环蛋白信号传导直接调节其它背景中的Math1表达(Shi，Cheng等人，2010)。我们还发现Axin2lacZ和其它Wnt靶基因的上调在Math1和分泌细胞化生的激活之前。在Notch阻断期间，小肠在不存在Math1和分泌细胞谱系的情况下增加Wnt以及激动剂Rspo4的产生。这强烈地表明，Notch缺陷小鼠中分泌性细胞化生的触发物是Wnt途径的立即过度活化。我们的数据，连同以前的研究，指示Notch活性是维持隐窝中Wnt信号传导的正确平衡需要的，其允许同时维持ISC，增殖和分化。令人感兴趣的是，与围产期小鼠不同(Fre，Huyghe等人，2005)，NICD在成年肠上皮中的过表达不提供增殖优势，借以支持下述假说：Notch在成年肠上皮中的主要作用是拮抗Wnt信号传导，从而通过随后的Math1抑制阻止分泌分化。
Notch和Wnt信号传导也可以会聚于Dll4表达以微调Notch信号传导输出。在这里，发现Math1表达与Dll4表达相关联(图8I)，并且DLL4蛋白在Notch阻断期间在表达Math1的分泌细胞上快速积累(图8O)。尽管仍然不清楚Dll4是否是真正的Wnt靶标，但是检测到Dll4表达和Axin2lacZ的重叠结构域(图8J)。升高的Dll4水平可通过顺式抑制下调发送信号的细胞中的Notch活性，使得Wnt信号传导可通过促进分泌谱系中的Math1/Dll4表达间接减弱Notch信号传导。Wnt信号传导在分泌细胞分化期间具有多重作用，特别是在帕内特细胞的情况下(Bastide，Darido等人2007；Fevr，Robine等人2007)。与这一想法一致，由于Notch阻断所致的几种关键分泌基因的上调受LRP6阻断抗体部分拯救，包括Math1、Hes1、Pax4、Dll1、Dll4和Ngn3。
通过Notch信号传导调节Wnt信号传导输出
用抗LRP6抗体的本文中所述的实验表明ISC自我更新和分泌分化中对Wnt信号传导的不同要求。这可能反映了LRP6和LRP5受体之间的功能差异，尽管最近的报告发现这些分子的活性是补偿性的(Zhong，Baker等人2012)。在这些研究中的Wnt信号传导减弱引起分泌分化的下调，同时使CBC干细胞活性保持完整。这表明，干细胞维持需要较低水平的Wnt信号传导，而分泌细胞分化需要较高的水平。这种情况类似于在毛囊干细胞维持和分化中看到的Wnt活性的梯度(Blanpain和Fuchs 2006)。然而，ISC包埋于富含Wnt的环境中(Gregorieff，Pinto等人2005)，使得Wnt活性(如由Axin2lacZ报告物评估)在隐窝基部处最强，并且朝向绒毛变得减弱(图1A-C)。因此，基于这些观察和发现核NICD的最高强度发生在CBC中及在CBC中也发生Notch靶基因Olfm4的高表达，提出通过Notch信号传导的拮抗活性实现ISC活性所需的较低水平的Wnt信号传导。与这一假设一致，Notch阻断引起Axin2LacZ在整个隐窝中的表达增加，其中在隐窝基部处的强度特别增加(图5F，J)，以及异常分泌细胞分化和ISC活性的完全丧失。造成在维持ISC中Notch和Wnt信号传导之间协作的确切机制仍然是未知的，但是拯救实验表明，只要Wnt信号输出接近正常水平，Notch信号传导对于ISC活性是不必要的(图7F)。这个概念由已发表的工作支持，所述工作显示当除去Notch活性时，在Math1突变体中，肠稳态和推测地ISC活性保持完整。相反，NICD诱导的祖细胞增殖依赖于完整的Wnt信号传导(Munoz-Descalzo，Tkocz等人2011)。
在其它背景中的Notch/Wnt相互作用
这里描述的Wnt和Notch信号传导之间的相互作用可以是干细胞生物学中的共同主题。例如，小鼠皮肤中Notch1受体的缺失导致表皮中Wnt/β-连环蛋白信号传导的不适当活化和原代角质形成细胞的分化受损，以及眼上皮中过量的β-连环蛋白积累，导致Wnt依赖性过度增殖(Nicolas，Wolfer等人2003)。在心脏祖细胞中，Notch的丧失模拟功能β-连环蛋白表型的获得，并且在小鼠胚胎干细胞中，Notch对Wnt信号传导的拮抗作用归因于非规范Notch受体介导的β-连环蛋白的降解(Kwon，Qian等人2009；Kwon，Cheng等人2011)。这项工作指示Notch信号传导通常充当Wnt途径上的天然制动，并且Notch信号传导的减弱释放制动，并允许高水平的Wnt信号传导。因此，在某些背景下，减弱Notch信号传导以辅助Wnt介导的损伤修复和干细胞刺激的再生可能是有益的。
最后，在ISC中Wnt和Notch信号传导之间的相互作用对Notch途径抑制剂的使用具有重要的含意。肠杯形细胞化生是阻断Notch信号传导的疗法的发展中的主要挑战，如在治疗阿尔茨海默病或由NOTCH途径中的突变引起的癌症上有前景的γ-分泌酶抑制剂。肠化生破坏营养物吸收，并且动物因长期Notch阻断下的严重体重减轻而死亡。通过调节Wnt信号传导，克服了肠化生毒性和与Notch阻断有关的致死性。这些结果表明，在γ-分泌酶抑制或阻断Notch信号传导的其它途径上分层放置Wnt信号传导减弱可以潜在地克服与此类治疗有关的肠毒性，从而允许长期用此类疗法给药。
除了使用抗LRP6抗体的上述实验之外，还测试了诱饵Wnt受体，卷曲蛋白8CRD(FZD8CRD)(DeAlmeida，Miao等人2007)以确定其是否可类似地拯救Notch抗体阻断的效果。与单独的抗Lrp6处理一样，FZD8CRD治疗单独导致Wnt信号传导的下调(如通过Axin2LacZ评估)和分泌分化(如通过Math1GFP评估)(图8)。用Notch抗体和FZD8CRD的联合处理导致分泌性化生表型的完全拯救(图7G-I)，并且重要的是，此处理组合还拯救了由Notch阻断抗体诱导的体重减轻和致死性(图7I)。因为Notch信号传导在器官稳态中起到不同的作用，并且Notch/Wnt相互作用可能在其它系统中是普遍的，所以不能得出结论，体重减轻和致死性的拯救是单独的分泌细胞化生抑制的结果。与Notch抗体组合的抗Lrp6处理在分泌细胞化生抑制方面给出类似的结果，然而这些小鼠与单独用抗Notch的处理相比以相似的速率继续减轻体重。不希望受任何具体理论的束缚，可能的是，FZD8CRD不如LRP6阻断一样宽泛地起作用，并且因此该试剂能够在不对动物引起其它问题的情况下拯救肠中的效应。
尽管为了清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。通过引用的方式明确地整体并入本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容。
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序列表格
序列表
<110> 基因泰克公司（GENENTECH, INC.）等
<120> NOTCH途径抑制
<130> 1146-36-PCT
<140>
<141>
<150> 62/089,425
<151> 2014-12-09
<150> 62/023,554
<151> 2014-07-11
<160> 324
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1218
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Arg Ser Pro Arg Thr Arg Gly Arg Ser Gly Arg Pro Leu Ser Leu
1 5 10 15
Leu Leu Ala Leu Leu Cys Ala Leu Arg Ala Lys Val Cys Gly Ala Ser
20 25 30
Gly Gln Phe Glu Leu Glu Ile Leu Ser Met Gln Asn Val Asn Gly Glu
35 40 45
Leu Gln Asn Gly Asn Cys Cys Gly Gly Ala Arg Asn Pro Gly Asp Arg
50 55 60
Lys Cys Thr Arg Asp Glu Cys Asp Thr Tyr Phe Lys Val Cys Leu Lys
65 70 75 80
Glu Tyr Gln Ser Arg Val Thr Ala Gly Gly Pro Cys Ser Phe Gly Ser
85 90 95
Gly Ser Thr Pro Val Ile Gly Gly Asn Thr Phe Asn Leu Lys Ala Ser
100 105 110
Arg Gly Asn Asp Arg Asn Arg Ile Val Leu Pro Phe Ser Phe Ala Trp
115 120 125
Pro Arg Ser Tyr Thr Leu Leu Val Glu Ala Trp Asp Ser Ser Asn Asp
130 135 140
Thr Val Gln Pro Asp Ser Ile Ile Glu Lys Ala Ser His Ser Gly Met
145 150 155 160
Ile Asn Pro Ser Arg Gln Trp Gln Thr Leu Lys Gln Asn Thr Gly Val
165 170 175
Ala His Phe Glu Tyr Gln Ile Arg Val Thr Cys Asp Asp Tyr Tyr Tyr
180 185 190
Gly Phe Gly Cys Asn Lys Phe Cys Arg Pro Arg Asp Asp Phe Phe Gly
195 200 205
His Tyr Ala Cys Asp Gln Asn Gly Asn Lys Thr Cys Met Glu Gly Trp
210 215 220
Met Gly Pro Glu Cys Asn Arg Ala Ile Cys Arg Gln Gly Cys Ser Pro
225 230 235 240
Lys His Gly Ser Cys Lys Leu Pro Gly Asp Cys Arg Cys Gln Tyr Gly
245 250 255
Trp Gln Gly Leu Tyr Cys Asp Lys Cys Ile Pro His Pro Gly Cys Val
260 265 270
His Gly Ile Cys Asn Glu Pro Trp Gln Cys Leu Cys Glu Thr Asn Trp
275 280 285
Gly Gly Gln Leu Cys Asp Lys Asp Leu Asn Tyr Cys Gly Thr His Gln
290 295 300
Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Ser Asn Thr Gly Pro Asp Lys Tyr
305 310 315 320
Gln Cys Ser Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly Pro Asn Cys Glu Ile Ala
325 330 335
Glu His Ala Cys Leu Ser Asp Pro Cys His Asn Arg Gly Ser Cys Lys
340 345 350
Glu Thr Ser Leu Gly Phe Glu Cys Glu Cys Ser Pro Gly Trp Thr Gly
355 360 365
Pro Thr Cys Ser Thr Asn Ile Asp Asp Cys Ser Pro Asn Asn Cys Ser
370 375 380
His Gly Gly Thr Cys Gln Asp Leu Val Asn Gly Phe Lys Cys Val Cys
385 390 395 400
Pro Pro Gln Trp Thr Gly Lys Thr Cys Gln Leu Asp Ala Asn Glu Cys
405 410 415
Glu Ala Lys Pro Cys Val Asn Ala Lys Ser Cys Lys Asn Leu Ile Ala
420 425 430
Ser Tyr Tyr Cys Asp Cys Leu Pro Gly Trp Met Gly Gln Asn Cys Asp
435 440 445
Ile Asn Ile Asn Asp Cys Leu Gly Gln Cys Gln Asn Asp Ala Ser Cys
450 455 460
Arg Asp Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Ile Cys Pro Pro Gly Tyr Ala
465 470 475 480
Gly Asp His Cys Glu Arg Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys
485 490 495
Leu Asn Gly Gly His Cys Gln Asn Glu Ile Asn Arg Phe Gln Cys Leu
500 505 510
Cys Pro Thr Gly Phe Ser Gly Asn Leu Cys Gln Leu Asp Ile Asp Tyr
515 520 525
Cys Glu Pro Asn Pro Cys Gln Asn Gly Ala Gln Cys Tyr Asn Arg Ala
530 535 540
Ser Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Pro Glu Asp Tyr Glu Gly Lys Asn Cys
545 550 555 560
Ser His Leu Lys Asp His Cys Arg Thr Thr Pro Cys Glu Val Ile Asp
565 570 575
Ser Cys Thr Val Ala Met Ala Ser Asn Asp Thr Pro Glu Gly Val Arg
580 585 590
Tyr Ile Ser Ser Asn Val Cys Gly Pro His Gly Lys Cys Lys Ser Gln
595 600 605
Ser Gly Gly Lys Phe Thr Cys Asp Cys Asn Lys Gly Phe Thr Gly Thr
610 615 620
Tyr Cys His Glu Asn Ile Asn Asp Cys Glu Ser Asn Pro Cys Arg Asn
625 630 635 640
Gly Gly Thr Cys Ile Asp Gly Val Asn Ser Tyr Lys Cys Ile Cys Ser
645 650 655
Asp Gly Trp Glu Gly Ala Tyr Cys Glu Thr Asn Ile Asn Asp Cys Ser
660 665 670
Gln Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Thr Cys Arg Asp Leu Val Asn Asp
675 680 685
Phe Tyr Cys Asp Cys Lys Asn Gly Trp Lys Gly Lys Thr Cys His Ser
690 695 700
Arg Asp Ser Gln Cys Asp Glu Ala Thr Cys Asn Asn Gly Gly Thr Cys
705 710 715 720
Tyr Asp Glu Gly Asp Ala Phe Lys Cys Met Cys Pro Gly Gly Trp Glu
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Gly Thr Thr Cys Asn Ile Ala Arg Asn Ser Ser Cys Leu Pro Asn Pro
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770 775 780
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980 985 990
Ile Cys Ser Gly Ile Arg Ala Leu Pro Ala Thr Arg Ala Ala Ala His
995 1000 1005
Asp Arg Leu Leu Leu Leu Leu Cys Asp Arg Ala Ser Ser Gly Ala
1010 1015 1020
Ser Ala Val Glu Val Ala Met Ser Phe Ser Pro Ala Arg Asp Leu
1025 1030 1035
Pro Asp Ser Ser Leu Ile Gln Ser Thr Ala His Ala Ile Val Ala
1040 1045 1050
Ala Ile Thr Gln Arg Gly Asn Ser Ser Leu Leu Leu Ala Val Thr
1055 1060 1065
Glu Val Lys Val Glu Thr Val Val Met Gly Gly Ser Ser Thr Gly
1070 1075 1080
Leu Leu Val Pro Val Leu Cys Ser Val Phe Ser Val Leu Trp Leu
1085 1090 1095
Ala Cys Val Val Ile Cys Val Trp Trp Thr Arg Lys Arg Arg Lys
1100 1105 1110
Glu Arg Glu Arg Ser Arg Leu Pro Arg Asp Glu Ser Thr Asn Asn
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Gln Trp Ala Pro Leu Asn Pro Ile Arg Asn Pro Ile Glu Arg Pro
1130 1135 1140
Gly Gly Ser Gly Leu Gly Thr Gly Gly His Lys Asp Ile Leu Tyr
1145 1150 1155
Gln Cys Lys Asn Phe Thr Pro Pro Pro Arg Arg Ala Gly Glu Ala
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Asp Glu Glu Leu Ser Arg Gly Asp Gly Asp Ser Pro Glu Ala Glu
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Lys Phe Ile Ser His Lys Phe Thr Lys Asp Pro Ser Cys Ser Leu
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Gly Arg Pro Ala Cys Trp Ala Pro Gly Pro Lys Val Asp Asn Arg
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Ala Val Arg Ser Thr Lys Asp Val Arg Arg Ala Gly Arg Glu
1235 1240 1245
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<211> 365
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 5
Ala Asp Leu Gly Ser Gln Phe Glu Leu Glu Ile Leu Ser Met Gln Asn
1 5 10 15
Val Asn Gly Glu Leu Gln Asn Gly Asn Cys Cys Gly Gly Val Arg Asn
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Pro Gly Asp Arg Lys Cys Thr Arg Asp Glu Cys Asp Thr Tyr Phe Lys
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Val Cys Leu Lys Glu Tyr Gln Ser Arg Val Thr Ala Gly Gly Pro Cys
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Ser Phe Gly Ser Gly Ser Thr Pro Val Ile Gly Gly Asn Thr Phe Asn
65 70 75 80
Leu Lys Ala Ser Arg Gly Asn Asp Arg Asn Arg Ile Val Leu Pro Phe
85 90 95
Ser Phe Ala Trp Pro Arg Ser Tyr Thr Leu Leu Val Glu Ala Trp Asp
100 105 110
Ser Ser Asn Asp Thr Ile Gln Pro Asp Ser Ile Ile Glu Lys Ala Ser
115 120 125
His Ser Gly Met Ile Asn Pro Ser Arg Gln Trp Gln Thr Leu Lys Gln
130 135 140
Asn Thr Gly Ile Ala His Phe Glu Tyr Gln Ile Arg Val Thr Cys Asp
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Asp His Tyr Tyr Gly Phe Gly Cys Asn Lys Phe Cys Arg Pro Arg Asp
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Pro Gly Cys Val His Gly Thr Cys Asn Glu Pro Trp Gln Cys Leu Cys
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Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly His His His His His His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 6
Gln Phe Glu Leu Glu Ile Leu Ser Met Gln Asn Val Asn Gly Glu Leu
1 5 10 15
Gln Asn Gly Asn Cys Cys Gly Gly Ala Arg Asn Pro Gly Asp Arg Lys
20 25 30
Cys Thr Arg Asp Glu Cys Asp Thr Tyr Phe Lys Val Cys Leu Lys Glu
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Tyr Gln Ser Arg Val Thr Ala Gly Gly Pro Cys Ser Phe Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Thr Pro Val Ile Gly Gly Asn Thr Phe Asn Leu Lys Ala Ser Arg
65 70 75 80
Gly Asn Asp Arg Asn Arg Ile Val Leu Pro Phe Ser Phe Ala Trp Pro
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Arg Ser Tyr Thr Leu Leu Val Glu Ala Trp Asp Ser Ser Asn Asp Thr
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Val Gln Pro Asp Ser Ile Ile Glu Lys Ala Ser His Ser Gly Met Ile
115 120 125
Asn Pro Ser Arg Gln Trp Gln Thr Leu Lys Gln Asn Thr Gly Val Ala
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His Phe Glu Tyr Gln Ile Arg Val Thr Cys Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly
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Tyr Ala Cys Asp Gln Asn Gly Asn Lys Thr Cys Met Glu Gly Trp Met
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Gly Pro Glu Cys Asn Arg Ala Ile Cys Arg Gln Gly Cys Ser Pro Lys
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Gly Leu Tyr Cys Asp Lys Cys Ile Pro His Pro Gly Cys Val His Gly
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Ile Cys Asn Glu Pro Trp Gln Cys Leu Cys Glu Thr Asn Trp Gly Gly
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275 280 285
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Ala Cys Leu Ser Asp Pro Cys His Asn Arg Gly Ser Cys Lys Glu Thr
305 310 315 320
Ser Leu Gly Phe Glu Cys Glu Cys Ser Pro Gly Trp Thr Gly Pro Thr
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Cys Ser Thr Asn Ile Asp Asp
340
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 7
Ala Asp Leu Gly Ser Met Gly Tyr Phe Glu Leu Gln Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
Arg Asn Val Asn Gly Glu Leu Leu Ser Gly Ala Cys Cys Asp Gly Asp
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Cys Arg Cys Ser Tyr Gly Trp Gln Gly Lys Phe Cys Asp Glu Cys Val
245 250 255
Pro Tyr Pro Gly Cys Val His Gly Ser Cys Val Glu Pro Trp His Cys
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Pro Ser Gly Trp Asn Gly Pro Thr Cys Ala Leu Asp Ile Asp Glu Glu
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Phe Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly His His His His His His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 8
Ala Arg Pro Met Gly Tyr Phe Glu Leu Gln Leu Ser Ala Leu Arg Asn
1 5 10 15
Val Asn Gly Glu Leu Leu Ser Gly Ala Cys Cys Asp Gly Asp Gly Arg
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Thr Thr Arg Ala Gly Gly Cys Gly His Asp Glu Cys Asp Thr Tyr Val
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Arg Val Cys Leu Lys Glu Tyr Gln Ala Lys Val Thr Pro Thr Gly Pro
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Cys Ser Tyr Gly His Gly Ala Thr Pro Val Leu Gly Gly Asn Ser Phe
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Tyr Leu Pro Pro Ala Gly Ala Ala Gly Asp Arg Ala Arg Ala Arg Ala
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Arg Ala Gly Gly Asp Gln Asp Pro Gly Leu Val Val Ile Pro Phe Gln
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Phe Ala Trp Pro Arg Ser Phe Thr Leu Ile Val Glu Ala Trp Asp Trp
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Asp Phe Phe Gly His Tyr Thr Cys Asp Gln Tyr Gly Asn Lys Ala Cys
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Met Asp Gly Trp Met Gly Lys Glu Cys Lys Glu Ala Val Cys Lys Gln
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Gly Cys Asn Leu Leu His Gly Gly Cys Thr Val Pro Gly Glu Cys Arg
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Cys Ser Tyr Gly Trp Gln Gly Arg Phe Cys Asp Glu Cys Val Pro Tyr
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Pro Asp Gln Tyr Arg Cys Thr Cys Pro Asp Gly Tyr Ser Gly Arg Asn
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Cys Glu Lys Ala Glu His Ala Cys Thr Ser Asn Pro Cys Ala Asn Gly
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Gly Ser Cys His Glu Val Pro Ser Gly Phe Glu Cys His Cys Pro Ser
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Gly Trp Ser Gly Pro Thr Cys Ala Leu Asp Ile Asp Glu Glu Phe Gly
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Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly His His His His His His
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<212> PRT
<213> 智人
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Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ser Gln Pro Gly Glu Thr Cys Leu
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Asn Gly Gly Lys Cys Glu Ala Ala Asn Gly Thr Glu Ala Cys Val Cys
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Gly Gly Ala Phe Val Gly Pro Arg Cys Gln Asp Pro Asn Pro Cys Leu
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Ser Thr Pro Cys Lys Asn Ala Gly Thr Cys His Val Val Asp Arg Arg
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Gly Val Ala Asp Tyr Ala Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Ser Gly Pro
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Leu Cys Leu Thr Pro Leu Asp Asn Ala Cys Leu Thr Asn Pro Cys Arg
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Asn Gly Gly Thr Cys Asp Leu Leu Thr Leu Thr Glu Tyr Lys Cys Arg
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Ala Ser Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Gln Cys Leu Pro Phe Glu Ala
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Ser Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Ser Phe His Gly Pro Thr Cys Arg
165 170 175
Gln Asp Val Asn Glu Cys Gly Gln Lys Pro Gly Leu Cys Arg His Gly
180 185 190
Gly Thr Cys His Asn Glu Val Gly Ser Tyr Arg Cys Val Cys Arg Ala
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Ser Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr
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His Glu Cys Ala Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu
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Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn
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355 360 365
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Gly Tyr Glu Gly Val His Cys Glu Val Asn Thr Asp Glu Cys Ala Ser
485 490 495
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Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser Gly Thr Cys Leu
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Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Thr Gly
660 665 670
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Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe Thr Cys Arg Cys
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Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp Ser Leu Asn Gly
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Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys
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Ser His Gly Ile Cys Tyr Asp Ala Pro Gly Gly Phe Arg Cys Val Cys
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Gly Met Gly Phe His Cys Thr Cys Pro Pro Gly Val Gln Gly Arg Gln
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2300 2305 2310
Thr Pro Lys Arg Gln Val Leu Ala
2315 2320
<210> 12
<211> 2003
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Met Gln Pro Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Cys Val Ser Val Val Arg Pro Arg Gly Leu Leu Cys Gly Ser Phe Pro
20 25 30
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35 40 45
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850 855 860
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1805 1810 1815
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1985 1990 1995
Gly Glu Gly Lys Lys
2000
<210> 13
<211> 497
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 13
Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr
1 5 10 15
Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala
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Ala His Ser Ala Phe Ala Ala Asp Leu Gly Ser Asp Tyr Lys Asp Asp
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Asp Asp Lys Gly Ser Gly Val Ile Asn Gly Cys Lys Gly Lys Pro Cys
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Lys Asn Gly Gly Thr Cys Ala Val Ala Ser Asn Thr Ala Arg Gly Phe
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Ile Cys Lys Cys Pro Ala Gly Phe Glu Gly Ala Thr Cys Glu Asn Asp
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His
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<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
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<221> 来源
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<221> 来源
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Arg Ala Lys Ala Gly Cys Ala Pro Leu Met Arg Gln Tyr Gly Phe Ala
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Trp Pro Asp Arg Met Arg Cys Asp Arg Leu Pro Glu Gln Gly Asn Pro
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Asp Thr Leu Cys Met Asp Tyr Asn Arg Thr Asp Leu Thr Thr Ala Ala
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Pro Ser Pro Pro Arg Arg Leu Pro Pro Pro Pro Pro Gly Glu Gln Pro
165 170 175
Pro Ser Gly Ser Gly His Gly Arg Pro Pro Gly Ala Arg Pro Pro His
180 185 190
Arg Gly Gly Gly Arg Gly Gly Gly Gly Gly Asp Ala Ala Ala Pro Pro
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Ala Arg Gly Gly Gly Gly Gly Gly Lys Ala Arg Pro Pro Gly Gly Gly
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Ala Ala Pro Cys Glu Pro Gly Cys Gln Cys Arg Ala Pro Met Val Ser
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Val Ser Ser Glu Arg His Pro Leu Tyr Asn Arg Val Lys Thr Gly Gln
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Glu Arg Ala Phe Thr Val Phe Trp Ile Gly Leu Trp Ser Val Leu Cys
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Leu Phe Val Ser Val Gly Tyr Leu Val Arg Leu Val Ala Gly His Glu
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Lys Val Ala Cys Ser Gly Gly Ala Pro Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly
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Ala Ile Ala Gly Tyr Ser Gln Tyr Phe His Leu Ala Ala Trp Leu Val
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Leu Met Ile Arg Leu Gly Leu Phe Thr Val Leu Tyr Thr Val Pro Ala
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Ala Val Val Val Ala Cys Leu Phe Tyr Glu Gln His Asn Arg Pro Arg
545 550 555 560
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
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1610
<210> 23
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Met Arg Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Asn
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Gly Asn Tyr Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 24
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 24
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 25
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Arg Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Gly Asn Tyr Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
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<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 26
Ser Gly Val Asp Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
1 5 10 15
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly
20 25 30
Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
35 40 45
Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly
50 55 60
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
65 70 75 80
Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
100 105 110
Val Leu Gly
115
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 27
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 28
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1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 29
Phe Asp Gly Asn Tyr Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 30
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 31
Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro
1 5
<210> 32
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 32
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
<210> 33
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ala Ser Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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100 105 110
Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 34
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Phe Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 35
Ser Ser Ser Gly Met Ser
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 36
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 37
Ser Ile Phe Tyr Thr Thr
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 38
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Tyr Leu
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 39
Gly Ala Ser Ser Arg Ala
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 40
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1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Thr Thr Pro Ser
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 43
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile His
1 5 10
<210> 44
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 44
Ala Arg Ile Asn Pro Ser Asn Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 45
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 45
Ala Arg Ile Asn Pro Ser Asn Gly Ser Ala His Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 46
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 46
Ala Arg Ile Asn Pro Ser Asn Arg Ser Asn Gln Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 47
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 47
Ala Arg Ile Asn Pro Ser Asn Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 48
Arg Gly Ser Gly Phe Arg Trp Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 49
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 50
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 50
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 51
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 51
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 52
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Ala Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 53
Gln Gln Phe Tyr Thr Thr Pro Ser Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 54
Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Ala Thr
1 5
<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Ser Gly Tyr Tyr Arg Ile Ser Ser Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 56
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Lys Arg Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 57
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 58
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 59
Ser Tyr Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 60
His Ser Gly Tyr Tyr Arg Ile Ser Ser Ala Met Asp Val
1 5 10
<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 61
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 62
Arg Ala Ser Gln Ser Asn Arg Arg Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 63
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 64
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Lys Arg Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 65
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 66
Arg Ala Ser Ile Arg Ala Ser
1 5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 67
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 68
Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 69
Gln Gln Tyr Tyr Ile Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 70
Gln Gln Tyr Tyr Ile Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 71
Gln Gln Tyr Tyr Arg Ser Pro His Thr
1 5
<210> 72
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Asn Gly Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 73
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Thr Ala Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
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Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 74
Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 75
Ile Ser Asn Gly Gly Gly Arg Thr Asp
1 5
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 76
Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Arg Thr Asp
1 5 10
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 77
Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 78
Leu Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 79
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 80
Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 81
Gln Gln Trp Asn Tyr Pro Leu Ile Thr
1 5
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 82
Ser Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser
1 5 10 15
Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser
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Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu
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Trp Met Gly Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser
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Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 83
Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Asp Ile Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu
65 70 75 80
Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ala Leu Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
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Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 86
Leu Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 87
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 88
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 89
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 90
Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Asp Asp Leu Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
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Tyr Trp Ile Asn Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
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Tyr Ile Gln Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe
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Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Thr Ala Gly
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Glu Lys Val Thr Met Arg Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Trp Ser
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Glu Ser Trp Val
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Asn Val His Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Asn
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<211> 12
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<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 93
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<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 94
Thr Arg Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
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<212> PRT
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<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 95
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<220>
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肽"
<400> 96
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<212> PRT
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<220>
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肽"
<400> 97
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 98
Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly
1 5 10 15
Thr Ser Val Lys Met Ala Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr
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Phe Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 99
Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Thr Ser Asn
1 5 10 15
Tyr Ser Tyr Met His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
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Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala Arg
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100
<210> 100
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<212> PRT
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<220>
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肽"
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<220>
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肽"
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 102
Thr Ala Arg Ala Trp Phe Ala Tyr
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 103
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ser Tyr Met His
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<220>
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肽"
<400> 104
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1 5
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<220>
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肽"
<400> 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 106
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Thr Gly Asn Gly Gly Tyr Ser Asp Tyr Ala Asp Ser Val
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Thr Val Ser Ser
115
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<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 108
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 109
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 109
Trp Ile Thr Gly Asn Gly Gly Tyr Ser Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 110
Ala Gly Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 111
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 112
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 113
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 114
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Ile Ser Pro Ala Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Ala Asn Ser Val
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Ala Arg Asn Asp Tyr Asp Val Arg Phe Val Gly Ser Gly Met Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 116
Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile His
1 5 10
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 117
Gly Ile Ser Pro Ala Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 118
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 118
Asn Asp Tyr Asp Val Arg Phe Val Gly Ser Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 119
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 119
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 120
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 121
Gln Gln Ser Phe Thr Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 122
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ser
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Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ser Tyr Trp Ser Ser Ser Pro Gly Ser Ala Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 123
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 124
Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ser Asp Ile His
1 5 10
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 125
Gly Ile Thr Pro Ala Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 126
Ser Tyr Trp Ser Ser Ser Pro Gly Ser Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 127
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 127
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 128
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 129
Gln Gln Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Thr
1 5
<210> 130
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 130
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
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<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
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多肽"
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<220>
<221> 来源
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多肽"
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多肽"
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肽"
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<213> 人工序列
<220>
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肽"
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<213> 人工序列
<220>
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肽"
<400> 168
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<213> 人工序列
<220>
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肽"
<400> 169
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
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<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 172
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 173
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<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 174
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<210> 175
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 175
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 176
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<210> 177
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 177
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 178
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 179
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 180
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Ala Arg Asp Asn Phe Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val
<210> 181
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 181
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Gly Thr Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 182
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Asn Trp Ile Ser
1 5 10
<210> 183
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 183
Gly Tyr Ile Ser Pro Asn Ser Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 184
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Asn Phe Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 185
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 185
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 186
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 187
Gln Gln Ser Tyr Thr Gly Thr Val Thr
1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 189
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
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100 105 110
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 190
Thr Ala Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 191
Tyr Ile Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 192
Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 193
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 193
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Lys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 194
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 195
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly
1 5 10
<210> 196
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Tyr Tyr
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Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Met Asp Tyr Trp Gly Gln
115
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 198
Tyr Tyr Tyr Ile Ser
1 5
<210> 199
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 199
Glu Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 200
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 200
Arg Ala Arg Pro Pro Ile Arg Leu His Pro Arg Gly Ser Val
1 5 10
<210> 201
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 201
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 202
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 203
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 204
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 204
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ser
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Thr Pro Tyr Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ser Gly His Val Asn Ala Val Lys Asn Tyr Gly Tyr Val
100 105 110
Met Asp Tyr Trp Gly Gln
115
<210> 205
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 205
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 206
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 206
Asn Ser Tyr Ile
1
<210> 207
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 207
Trp Ile Thr Pro Tyr Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 208
Gly Ser Gly His Val Asn Ala Val Lys Asn Tyr Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 209
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 210
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 211
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 212
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 212
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ile Pro Gln Ser Tyr Pro Phe Ala Ser Tyr Lys Ser Gly
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
115
<210> 213
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 213
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Met Gly Tyr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 214
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 215
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 215
Ser Arg Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 216
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 216
Trp Ile Pro Gln Ser Tyr Pro Phe Ala Ser Tyr Lys Ser Gly Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 217
Arg Ala Ser Gln Val Met Gly Tyr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 218
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 219
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 220
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 220
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Ser Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Gly Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Gly Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
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Gly Thr Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 221
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 221
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 222
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 222
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Phe Ile Lys Tyr Val Phe Ala Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 223
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 223
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Lys Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ala Asn Thr Leu Ser Leu
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 224
Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr Thr Leu Ser
1 5 10
<210> 225
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 225
Val Ile Ser Gly Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 226
Asn Phe Ile Lys Tyr Val Phe Ala Asn
1 5
<210> 227
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 227
Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val His
1 5 10
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 228
Asp Lys Ser Asn Arg Pro Ser Gly
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 229
Gln Ser Tyr Ala Asn Thr Leu Ser Leu
1 5
<210> 230
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 230
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Asp Asp Gly Ser Tyr Pro Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Trp Gly Gly Tyr Ile Ala Asp Asp
100 105 110
Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 231
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 231
Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala
1 5 10 15
Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Leu Ser Gly Ser Thr Asn Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Ala Asp Asn Ser Gly Ala Ala
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 232
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 232
Ser Phe Asn Met Phe
1 5
<210> 233
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 233
Gly Ile Asp Asp Asp Gly Ser Tyr Pro Asn Tyr Gly Ser Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 234
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 234
Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Trp Gly Gly Tyr Ile Ala Asp Asp Ile Asp
1 5 10 15
Ala
<210> 235
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 235
Ser Gly Asp Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 236
Tyr Asn Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 237
Gly Ser Ala Asp Asn Ser Gly Ala Ala
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 238
Cys Gln Pro Ile Ser Ile Pro Leu Cys Thr Asp Ile Ala Tyr Asn Gln
1 5 10 15
Thr Ile Leu Pro Asn Leu Leu Gly His Thr Asn Gln Glu Asp Ala Gly
20 25 30
Leu Glu Val His Gln Phe Tyr Pro Leu Val Lys Val Gln Cys Ser Pro
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Glu Leu Arg Phe Phe Leu Cys Ser Met Tyr Ala Pro Val Cys Thr Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 239
Cys Gln Glu Ile Thr Val Pro Leu Cys Lys Gly Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10 15
Thr Tyr Met Pro Asn Gln Phe Asn His Asp Thr Gln Asp Glu Ala Gly
20 25 30
Leu Glu Val His Gln Phe Trp Pro Leu Val Glu Ile Gln Cys Ser Pro
35 40 45
Asp Leu Lys Phe Phe Leu Cys Ser Met Tyr Thr Pro Ile Cys Leu Glu
50 55 60
Asp Tyr Lys Lys Pro Leu Pro Pro Cys Arg Ser Val Cys Glu Arg Ala
65 70 75 80
Lys Ala Gly Cys Ala Pro Leu Met Arg Gln Tyr Gly Phe Ala Trp Pro
85 90 95
Asp Arg Met Arg Cys Asp Arg Leu Pro Glu Gln Gly Asn Pro Asp Thr
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 240
Ala Ser Ala Lys Glu Leu Ala Cys Gln Glu Ile Thr Val Pro Leu Cys
1 5 10 15
Lys Gly Ile Gly Tyr Asn Tyr Thr Tyr Met Pro Asn Gln Phe Asn His
20 25 30
Asp Thr Gln Asp Glu Ala Gly Leu Glu Val His Gln Phe Trp Pro Leu
35 40 45
Val Glu Ile Gln Cys Ser Pro Asp Leu Lys Phe Phe Leu Cys Ser Met
50 55 60
Tyr Thr Pro Ile Cys Leu Glu Asp Tyr Lys Lys Pro Leu Pro Pro Cys
65 70 75 80
Arg Ser Val Cys Glu Arg Ala Lys Ala Gly Cys Ala Pro Leu Met Arg
85 90 95
Gln Tyr Gly Phe Ala Trp Pro Asp Arg Met Arg Cys Asp Arg Leu Pro
100 105 110
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115 120 125
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Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
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Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
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210 215 220
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
260 265 270
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 241
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 241
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
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Gln Arg Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<210> 242
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 242
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
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Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe
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Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
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<211> 5
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 243
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 244
Glu Ile Leu Pro Gly Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
<210> 245
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 245
Phe His Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 246
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 247
Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 248
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 249
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Asn Tyr Asn Arg Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 250
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 251
Thr Ala Tyr Tyr Ile His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 252
Tyr Ile Ser Asn Tyr Asn Arg Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 253
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 253
Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 254
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Lys
1 5 10 15
<210> 255
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 255
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 256
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 256
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly
1 5 10
<210> 257
<211> 391
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 257
Met Glu Trp Gly Tyr Leu Leu Glu Val Thr Ser Leu Leu Ala Ala Leu
1 5 10 15
Ala Val Leu Gln Arg Ser Ser Gly Ala Ala Ala Ala Ser Ala Lys Glu
20 25 30
Leu Ala Cys Gln Glu Ile Thr Val Pro Leu Cys Lys Gly Ile Gly Tyr
35 40 45
Asn Tyr Thr Tyr Met Pro Asn Gln Phe Asn His Asp Thr Gln Asp Glu
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Ala Gly Leu Glu Val His Gln Phe Trp Pro Leu Val Glu Ile Gln Cys
65 70 75 80
Ser Pro Asp Leu Lys Phe Phe Leu Cys Ser Met Tyr Thr Pro Ile Cys
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Leu Glu Asp Tyr Lys Lys Pro Leu Pro Pro Cys Arg Ser Val Cys Glu
100 105 110
Arg Ala Lys Ala Gly Cys Ala Pro Leu Met Arg Gln Tyr Gly Phe Ala
115 120 125
Trp Pro Asp Arg Met Arg Cys Asp Arg Leu Pro Glu Gln Gly Asn Pro
130 135 140
Asp Thr Leu Cys Met Asp Tyr Asn Arg Thr Asp Leu Glu Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Val Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
180 185 190
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
195 200 205
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
210 215 220
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
225 230 235 240
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
245 250 255
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
260 265 270
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
275 280 285
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
290 295 300
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
305 310 315 320
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
325 330 335
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
340 345 350
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
370 375 380
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 258
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 258
Asp Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 259
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 259
Asn Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp
1 5 10 15
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 260
Asn Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
1 5 10 15
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 261
Gly Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 262
Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Thr
1 5 10
<210> 263
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 263
Asn Ala Lys Ile Leu Ala Ala Gly Val
1 5
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 264
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Ser Gly Val
1 5
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 265
Asn Ala Lys Ile Leu Asp Ser Gly Val
1 5
<210> 266
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 266
His Ala Lys Ile Leu Asp Ser Gly Val
1 5
<210> 267
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 267
Gln His His Tyr Asp Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 268
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 268
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Phe Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn
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Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Ile Leu Ala Ala Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
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Asp Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 269
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 269
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn
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100 105 110
Asp Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 270
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 270
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
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Asp Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr
<210> 271
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 271
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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Asp Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 272
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 272
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Tyr Ser Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Lys Ile Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr
100 105 110
Asp Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 273
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 273
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Val Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ala Ile His Trp Ile Met Gln Ser His Ala Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Ile Ile Asn Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ala Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 274
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 274
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ala Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 275
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 276
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe
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100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 277
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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<212> PRT
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<220>
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肽"
<400> 278
Asp Tyr Glu Met His
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 279
Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
1 5 10 15
<210> 280
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 280
Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe Lys Gly
1 5 10 15
<210> 281
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 281
Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
1 5 10 15
<210> 282
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 282
Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 283
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 284
Arg Ala Ser Gln Gly Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 285
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Asp Ile
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 286
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Asp Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 287
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Ala Val
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 288
Gln His Phe Trp Ser Ala Pro Trp Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 289
Gln Gln Phe Trp Ser Ala Pro Trp Thr
1 5
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<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 290
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile
35 40 45
His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln
50 55 60
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Asp Ile Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser
100 105 110
Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
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<210> 291
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 291
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp
100 105 110
Ser Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 292
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 292
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 293
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 293
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn
35 40 45
Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Ala Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
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115 120 125
Thr
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<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 294
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly
35 40 45
Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Ala Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Trp
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Ser Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr
<210> 295
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 295
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Leu Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Glu Met His Trp Val Lys Glu Thr Pro Val His Gly Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 296
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 296
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Ala Ile Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 297
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 297
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
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Glu Trp Met Gly Ala Ile Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 298
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 298
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Ala Ile Gln Pro Gly Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 299
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 299
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
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85 90 95
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100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Asp Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
<210> 300
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 300
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser
1 5 10
<210> 301
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 301
Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Asp Ser
1 5
<210> 302
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 302
Ala Thr Tyr Phe Ala Asn Asn Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 303
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 303
Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met
1 5 10
<210> 304
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 304
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 305
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 305
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 306
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Asp Ser Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ala Thr Tyr Phe Ala Asn Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 307
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
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Pro Val Gln Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
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Thr
<210> 308
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 308
Thr Gly Tyr Thr Met His
1 5
<210> 309
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 309
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 310
Lys Glu Phe Ser Asp Gly Tyr Tyr Phe Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 311
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 311
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ile Phe Ala Val Ala
1 5 10
<210> 312
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 312
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 313
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 313
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
1 5
<210> 314
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 314
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Glu Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Glu Phe Ser Asp Gly Tyr Tyr Phe Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 315
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 315
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ile Phe Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Val Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 316
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 316
Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 317
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> /注="人工序列的描述：合成
肽"
<400> 317
Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 318
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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肽"
<400> 318
Arg Gly Gly Asp Pro Gly Val Tyr Asn Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 319
<211> 11
<212> PRT
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<220>
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肽"
<400> 319
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 7
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肽"
<400> 320
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 321
<211> 7
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肽"
<400> 321
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro
1 5
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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多肽"
<400> 322
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Phe Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Asp Pro Gly Val Tyr Asn Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
多肽"
<400> 323
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Asn
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 324
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述：合成
6xHis标签"
<400> 324
His His His His His His
1 5

Claims (64)

1.一种减轻与Notch途径抑制有关的毒性的方法，所述方法包括向用Notch途径抑制剂治疗的个体施用有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在已经向所述个体施用至少一剂Notch途径抑制剂后施用所述Wnt途径抑制剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在向所述个体施用Notch途径抑制剂同时施用所述Wnt途径抑制剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在向所述个体施用Notch途径抑制剂前施用所述Wnt途径抑制剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述毒性包括分泌性化生、肝毒性、肺毒性、心脏毒性、皮下肿瘤和胸腺萎缩中的一种或多种。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述毒性包括腹泻或胃肠出血或两者。
7.根据权利要求6所述的方法，其中至少一种Wnt途径抑制剂的施用减轻所述腹泻或胃肠出血或两者。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述肝毒性包括窦状扩张、小叶中心肝细胞萎缩、胆管增殖和丙氨酸转氨酶升高中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述心脏毒性和/或肺毒性包括坏死性病灶。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的至少一种Notch途径抑制剂和有效量的至少一种Wnt途径抑制剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中与单独用所述至少一种Notch途径抑制剂观察到的毒性相比，所述方法导致毒性降低。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂是γ-分泌酶抑制剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制选自Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、DLL1、DLL4、Jagged1和Jagged2的至少一种蛋白质。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制选自Notch1、Notch2、Notch3和Notch4的至少两种蛋白质。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制Notch1和Notch2。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制Notch2和Notch3。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂是抗Notch抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗Notch抗体是抗Notch NRR抗体。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗Notch抗体结合Notch的EGF样重复结构域。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗Notch抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:35至40的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:33和34的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:27至32的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:25和26的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:43、46、48、49、50和53的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
f)包含分别示于SEQ ID NO:41和42的重链可变区和轻链可变区的抗体；
g)包含分别示于SEQ ID NO:58至60、64、67和71的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:55和56的重链可变区和轻链可变区的抗体；
i)包含分别示于SEQ ID NO:74、75、77和79-81的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
j)包含分别示于SEQ ID NO:72和73的重链可变区和轻链可变区的抗体
k)包含分别示于SEQ ID NO:243至248的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
l)包含分别示于SEQ ID NO:241和242的重链可变区和轻链可变区的抗体。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制选自Jagged1和Jagged2的至少一种蛋白质。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制Jagged1和Jagged2。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂是抗Jagged抗体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗Jagged抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:108-113的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:106和107的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:116-121的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:114和115的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:124-129的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
f)包含分别示于SEQ ID NO:122和123的重链可变区和轻链可变区的抗体；
g)包含分别示于SEQ ID NO:130和131的重链可变区和轻链可变区的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:134-139的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
i)包含分别示于SEQ ID NO:132和133的重链可变区和轻链可变区的抗体；
j)包含分别示于SEQ ID NO:142-147的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
k)包含分别示于SEQ ID NO:140和141的重链可变区和轻链可变区的抗体；
l)包含分别示于SEQ ID NO:150-155的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
m)包含分别示于SEQ ID NO:148和149的重链可变区和轻链可变区的抗体；
n)包含分别示于SEQ ID NO:158-163的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
o)包含分别示于SEQ ID NO:156和157的重链可变区和轻链可变区的抗体；
p)包含分别示于SEQ ID NO:166-171的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
q)包含分别示于SEQ ID NO:164和165的重链可变区和轻链可变区的抗体；
r)包含分别示于SEQ ID NO:174-179的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
s)包含分别示于SEQ ID NO:172和173的重链可变区和轻链可变区的抗体；
t)包含SEQ ID NO:258的HVR-H1、和选自SEQ ID NO:259和260的HVR-H2、和SEQ ID NO:261的HVR-H3、和SEQ ID NO:262的HVR-L1、和选自SEQ ID NO:263至266的HVR-L2；和SEQ IDNO:267的HVR-L3的抗体；
u)包含选自SEQ ID NO:273至277的重链可变区和选自SEQ ID NO:268至272的轻链可变区的抗体；
v)包含SEQ ID NO:278的HVR-H1、和选自SEQ ID NO:279至281的HVR-H2、和SEQ ID NO:282的HVR-H3、和选自SEQ ID NO:283和284的HVR-L1、和选自SEQ ID NO:285至287的HVR-L2；和选自SEQ ID NO:288和289的HVR-L3的抗体；和
w)包含选自SEQ ID NO:295至299的重链可变区和选自SEQ ID NO:290至294的轻链可变区的抗体。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
29.根据权利要求13所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂抑制选自DLL1和DLL4的至少一种蛋白质。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述Notch途径抑制剂是抗DLL抗体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗DLL抗体是抗DLL4抗体。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的方法，其中所述抗DLL抗体是选自以下的抗体：
a)包含分别示于SEQ ID NO:182-187的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:180和181的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:190-195的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:188和189的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:251-256的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
f)包含分别示于SEQ ID NO:249和250的重链可变区和轻链可变区的抗体。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述抗DLL抗体是双特异性抗体。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗DLL抗体结合DLL4和VEGF。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂抑制选自Wnt、LRP、RSPO和Fzd的至少一种蛋白质。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂抑制LRP5、LRP6或LRP5和LRP6二者。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是抗LRP抗体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗LRP抗体选自：
a)包含分别示于SEQ ID NO:198-203的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:196和197的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:206-211的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:204和205的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含第一半抗体和第二半抗体的双特异性抗体，所述第一半抗体包含分别示于SEQID NO:198-203的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，所述第二半抗体包含分别示于SEQ ID NO:206-211的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3；
f)包含第一半抗体和第二半抗体的双特异性抗体，所述第一半抗体包含分别示于SEQID NO:196和197的重链可变区和轻链可变区，所述第二半抗体包含分别示于SEQ ID NO:204和205的重链可变区和轻链可变区；
g)包含分别示于SEQ ID NO:220和221的重链可变区和轻链可变区的抗体；
h)包含分别示于SEQ ID NO:214-219的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
i)包含分别示于SEQ ID NO:212和213的重链可变区和轻链可变区的抗体。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种Fzd。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是抗Fzd抗体。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗Fzd抗体是选自以下的抗体：
a)包含分别示于SEQ ID NO:224-229的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:222和223的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:232-237的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
d)包含分别示于SEQ ID NO:230和231的重链可变区和轻链可变区的抗体。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
48.根据权利要求37所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种R-spondin(RSPO)。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是抗RSPO抗体。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗RSPO抗体是选自以下的抗体：
a)包含分别示于SEQ ID NO:300-305的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
b)包含分别示于SEQ ID NO:306和307的重链可变区和轻链可变区的抗体；
c)包含分别示于SEQ ID NO:308-313的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；
d)包含分别示于SEQ ID NO:314和315的重链可变区和轻链可变区的抗体；
e)包含分别示于SEQ ID NO:316-321的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的抗体；和
f)包含分别示于SEQ ID NO:322和323的重链可变区和轻链可变区的抗体。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
53.根据权利要求43所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是可溶性Fzd。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述可溶性Fzd包含Fzd胞外结构域和Fc。
55.根据权利要求53或权利要求54所述的方法，其中所述可溶性Fzd是可溶性Fzd8。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述可溶性Fzd8包含SEQ ID NO:240或SEQ IDNO:257的序列。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述可溶性Fzd由SEQ ID NO:240或SEQ ID NO:257的序列组成。
58.根据权利要求37所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂抑制至少一种Wnt。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是抗Wnt抗体。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
62.根据权利要求37或权利要求58所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂是小分子。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述Wnt途径抑制剂选自LGK974(2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺)、AVN316(AvalonPharmaceuticals)和PRI-724(Prism Pharma Co.)。
64.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤癌、B细胞恶性肿瘤、和T细胞恶性肿瘤。
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