CN106309363A - 盐酸帕罗西汀口服混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸帕罗西汀口服混悬液及其制备方法，本发明的口服混悬液包含盐酸帕罗西汀、稳定剂、稀释剂、分散剂、润湿剂、pH调节剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、消泡剂等辅助成分，并采用胶体磨研磨工艺。制得的盐酸帕罗西汀口服混悬液具有稳定性好、吸收迅速、起效快、口感良好、生物利用度高等优点。

Description

盐酸帕罗西汀口服混悬液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服混悬液，特别涉及一种盐酸帕罗西汀口服混悬液及其制备方法。

背景技术

抑郁症以情感低落、思维迟缓、言语减少以及动作迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15%的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大疾病。因此，抗抑郁症药物具有广阔的市场前景。

盐酸帕罗西汀是一种高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，通过阻止5-羟色胺的再吸收而提高神经突触间隙内5-羟色胺的浓度，增强中枢5-羟色胺神经功能，从而产生抗抑郁作用。

目前，盐酸帕罗西汀在国内上市的制剂主要为普通片剂，尚无口服混悬液上市。盐酸帕罗西汀片剂崩解时间长，不易吸收，体内生物利用度低，影响了盐酸帕罗西汀临床治疗作用的发挥。而且，对于很多吞咽困难的老年患者或儿童，普通片剂服用不方便，顺应性较差；因此有必要开发一种适合老年患者和儿童服用的，口感良好且服用方便的剂型。

本发明采用阳离子树脂制备药物树脂复合物，并通过类似“水飞法”的制备工艺，制备了一种口感良好，服用方便的盐酸帕罗西汀口服混悬液。口服混悬液通过胶体磨研磨后，沉降稳定性良好，重新分散性较好，与常规药物剂型相比，口服混悬液具有吸收迅速、起效快、口感良好、生物利用度高等优点，尤其适合儿童和老年患者服用，提高了患者的顺应性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸帕罗西汀的新剂型——盐酸帕罗西汀口服混悬液。本发明的另一个目的是提供盐酸帕罗西汀口服混悬液的制备方法。

本发明盐酸帕罗西汀口服混悬液处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 重量份

稳定剂 2.28-6.84 重量份

稀释剂 40-50重量份

分散剂 40-60重量份

润湿剂 40-60重量份

酸性pH调节剂 1-3重量份

碱性pH调节剂 1-2重量份

防腐剂 2-4重量份

矫味剂 400-410重量份

着色剂 0.1-0.2重量份

消泡剂 4-6重量份

纯化水 适量

本发明盐酸帕罗西汀口服混悬液处方组成优选为：

盐酸帕罗西汀 2.28 重量份

稳定剂 4.56 重量份

稀释剂 45重量份

分散剂 50重量份

润湿剂 50重量份

酸性pH调节剂 2.0重量份

碱性pH调节剂 1.5重量份

防腐剂 3重量份

矫味剂 405重量份

着色剂 0.15重量份

消泡剂 5重量份

纯化水 适量

其中稳定剂为Amberlite IRP-88， Amberlite IRP-64 和 Amberlite IRP-69其中的一种或一种以上混合物；稀释剂为微晶纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或两种混合物；分散剂为丙二醇；润湿剂为甘油；酸性pH调节剂为无水枸橼酸；碱性pH调节剂为二水枸橼酸钠；防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或苯甲酸钠中的一种或两种混合物；矫味剂中甜味剂为山梨糖醇、糖精钠、甜菊精、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、安赛蜜其中的一种或一种以上混合物，矫味剂中芳香剂为香橙香精、樱桃香精、水蜜桃香精、草莓香精、薄荷香精、哈密瓜香精、柠檬香精，优选香橙香精、柠檬香精；着色剂为日落黄色素，甜菜红色素，胭脂红色素其中的一种或一种以上混合物，优选日落黄色素；消泡剂为二甲硅油或二甲硅油散中的一种或两种混合物。

本发明盐酸帕罗西汀口服混悬液的制备方法为：将盐酸帕罗西汀溶于分散剂中，将其缓慢加入到稳定剂溶液中，搅拌使其充分反应制备树脂盐复合物进行掩味，得溶液1；将润湿剂、防腐剂、酸性pH调节剂、碱性pH调节剂、矫味剂、稀释剂、着色剂、消泡剂在适量水中混合均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合，采用搅拌或胶体磨研磨，混合均匀，加入用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

本发明盐酸帕罗西汀口服混悬液的制备方法为：将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-88溶液中，搅拌4h使其充分包合，得溶液1；将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨,使混合均匀，，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

处方工艺为：

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-88溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、日落黄色素、橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨10min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

本发明采用阳离子交换树脂制备树脂盐复合物进行掩味及研磨技术。制得的盐酸帕罗西汀口服混悬液，性质稳定，服用方便，口感良好。以下通过具体的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-88 4.56 g

微晶纤维素 45 g

丙二醇 50 g

甘油 50 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

苯甲酸钠 3.0 g

山梨醇（70%w/w） 404 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-88溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用磁力搅拌60min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

实施例2：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-88 4.56 g

微晶纤维素 45 g

丙二醇 50 g

甘油 50 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

苯甲酸钠 3.0 g

山梨醇（70%w/w） 404 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-88溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用高速均质机均质45min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

实施例3：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-88 4.56 g

微晶纤维素 45 g

丙二醇 50 g

甘油 50 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

苯甲酸钠 3.0 g

山梨醇（70%w/w） 404 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-88溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨30min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

实施例4：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-69 4.56 g

微晶纤维素 40 g

羧甲基淀粉钠 10 g

丙二醇 50 g

甘油 50 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

苯甲酸钠 3.0 g

山梨醇（70%w/w） 404 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-69溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨30min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

实施例5：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-69 4.56 g

微晶纤维素 40 g

羧甲基淀粉钠 10 g

丙二醇 40 g

甘油 40 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

苯甲酸钠 3.0 g

山梨醇（70%w/w） 404 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-69溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨30min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

实施例6：盐酸帕罗西汀口服混悬液

1ml含盐酸帕罗西汀2.28mg，1000ml盐酸帕罗西汀口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 g

Amberlite IRP-69 4.56 g

微晶纤维素 40 g

羧甲基淀粉钠 10 g

丙二醇 40 g

甘油 40 g

枸橼酸 2.0 g

枸橼酸钠 1.5 g

对羟基苯甲酸甲酯 2.0 g

对羟基苯甲酸丙酯 1.0 g

山梨醇（70%w/w） 400 g

日落黄色素 0.15 g

香橙香精 1.0g

二甲硅油 5 g

纯化水 定容至1000ml

1）将盐酸帕罗西汀溶于丙二醇，将其缓慢加入到Amberlite IRP-69溶液中，搅拌4h使其充分反应，得溶液1；

2）将甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、日落黄色素、香橙香精、二甲硅油在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，采用胶体磨研磨30min，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。

不同工艺及处方的盐酸帕罗西汀口服混悬液的口感、沉降情况及再分散性质比较结果：

盐酸帕罗西汀口服混悬液口感、沉降情况及再分散性质比较结果

。

Claims (10)

1.一种盐酸帕罗西汀口服混悬液，其特征在于该口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 重量份

稳定剂 2.28-6.84 重量份

稀释剂 40-50重量份

分散剂 40-60重量份

润湿剂 40-60重量份

酸性pH调节剂 1-3重量份

碱性pH调节剂 1-2重量份

防腐剂 2-4重量份

矫味剂 400-410重量份

着色剂 0.1-0.2重量份

消泡剂 4-6重量份

纯化水 适量。

2.如权利要求1所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其特征在于该口服混悬液的处方组成为：

盐酸帕罗西汀 2.28 重量份

稳定剂 4.56 重量份

稀释剂 45重量份

分散剂 50重量份

润湿剂 50重量份

酸性pH调节剂 2.0重量份

碱性pH调节剂 1.5重量份

防腐剂 3重量份

矫味剂 405重量份

着色剂 0.15重量份

消泡剂 5重量份

纯化水 适量。

3.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其特征在于：将盐酸帕罗西汀制成树脂复合物进行掩味，再与其他辅料进行混合。

4.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的稳定剂为AmberliteIRP-88，Amberlite IRP-64 和 Amberlite IRP-69其中的一种或一种以上混合物。

5.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的稀释剂为微晶纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或两种混合物。

6.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的分散剂为丙二醇；润湿剂为甘油；酸性pH调节剂为无水枸橼酸；碱性pH调节剂为二水枸橼酸钠。

7.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或苯甲酸钠中的一种或一种以上混合物。

8.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的矫味剂中甜味剂为山梨糖醇、糖精钠、甜菊精、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、安赛蜜其中的一种或一种以上混合物，优选山梨醇、糖精钠；矫味剂中芳香剂为香橙香精、樱桃香精、水蜜桃香精、草莓香精、薄荷香精、哈密瓜香精、柠檬香精，优选香橙香精、柠檬香精。

9.如权利要求1-2任一所述的盐酸帕罗西汀口服混悬液，其所述的着色剂为日落黄色素，甜菜红色素，胭脂红色素其中的一种或一种以上混合物，优选日落黄色素，消泡剂为二甲硅油或二甲硅油散中的一种或两种混合物。

10.一种权利要求3所述盐酸帕罗西汀口服混悬液的制备方法，其特征在于该方法如下：

1）将盐酸帕罗西汀溶于分散剂中，将其缓慢加入到稳定剂溶液中，搅拌2-4h使其充分反应，得溶液1；

2）将润湿剂、防腐剂、酸性pH调节剂、碱性pH调节剂、矫味剂、稀释剂、着色剂、消泡剂在适量水中混合均匀，得溶液2；

3）将溶液1与溶液2混合，进行搅拌或研磨处理，使混合均匀，用纯化水定容至刻度，得盐酸帕罗西汀口服混悬液。