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CN106279106A - 一类侧链含异喹啉的1,8‑萘酐类衍生物及其合成和应用 - Google Patents

一类侧链含异喹啉的1,8‑萘酐类衍生物及其合成和应用 Download PDF

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CN106279106A
CN106279106A CN201610651506.8A CN201610651506A CN106279106A CN 106279106 A CN106279106 A CN 106279106A CN 201610651506 A CN201610651506 A CN 201610651506A CN 106279106 A CN106279106 A CN 106279106A
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李晓莲
赵蓉
雷延鸣
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Dalian University of Technology
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Dalian University of Technology
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一类侧链含异喹啉的1,8‑萘酐类衍生物、其制备方法及应用，属于生物有机合成领域，本发明一类侧链含异喹啉的1,8‑萘酐类衍生物的合成及应用。本发明所述的侧链含异喹啉的1,8‑萘酐类衍生物，是在萘酰亚胺一端通过烷基链引入1,2,3,4‑四氢异喹啉作为药效团，在萘酰亚胺另一端引入不同的环胺侧链，目的是在萘酰亚胺上引入有抗癌活性的异喹啉药效团，以增加共轭面积，提高分子的生物学活性，从而增加抗肿瘤效果。

Description

一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物及其合成和应用
技术领域
本发明涉及生物有机合成领域中的一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物的合成及应用。
背景技术
DNA靶向抗肿瘤药物一直是医药化学和分子生物学的研究热点。DNA嵌入剂可以嵌入DNA碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋增长，改变DNA复制过程，表现出显著的抗肿瘤活性。萘酰亚胺类衍生物是非常经典的DNA嵌入剂母体，具有平面的三元环刚性结构，易于修饰。经典的萘酰亚胺类DNA嵌入剂有氨萘非特和米托萘胺，其中米托萘胺是一种3-硝基单萘酰亚胺类衍生物，作用机制与氨萘非特相似，但是氨萘非特和米托萘胺毒性较大，临床应用受限。随着对萘酰亚胺类衍生物的不断深入研究，无论是靶向药物分子的设计合成还是该类化合物抗菌、抗肿瘤的作用机制研究都有着很大的进展。
发明内容
本发明提供一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物的合成及应用。目的是在萘酰亚胺上引入有抗癌活性的异喹啉效团，以增加共轭面积，提高分子的生物学活性，从而增加抗肿瘤效果。
本发明所述的侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物，(1)在萘酰亚胺一端通过烷基链引入1,2,3,4-四氢异喹啉作为药效团，增强药效；(2)在萘酰亚胺另一端引入不同的环胺侧链，合成了对体外肿瘤细胞生长有抑制作用的一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物，其化学分子结构通式如下：
通式A中:
R选自N位取代的吗啉基、丁胺基、硫代吗啉基、二甲胺基、吡咯烷基、六氢吡咯基，所述二甲胺基为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基。
本发明提供上述侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物的制备方法，以4‐溴‐1,8‐萘酐为起始原料，在萘酐4位与R’取代反应引入不同的环胺和脂肪胺，合成中间体4‐取代‐1,8‐萘酐，再与正丙醇胺反应合成中间体N‐(3’‐羟基‐丙基)‐4‐R‐1,8‐萘酐，之后加入三溴化磷将羟基溴化，生成N‐(3’‐溴‐丙基)‐4‐哌啶基‐1,8‐萘酐，最后与1,2,3,4‐四氢异喹啉反应生成目标化合物；
所述R’选自吗啉、丁胺、硫代吗啉、二甲胺、吡咯烷、六氢吡咯。
上述的侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物的合成路线如下：
本发明提供上述侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞和人体胃癌细胞BCG-823细胞。
用上述合成的侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物用MTT还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫胃癌BGC-823细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对胃癌、乳腺癌等癌细胞具有抑制生长的效果。
用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞以4000-5000个/孔接种于96孔培养板内，培养12-16h后加入梯度浓度药液100μL/孔，对每个肿瘤细胞株，设置6个复孔，另设无细胞调零孔；肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养24h后，加5mg/mL的MTT液继续培养4h后，加入DMSO溶解结晶，然后用酶标仪测OD570值，利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC50值。
附图说明
图1为化合物D1与CT-DNA作用前后的紫外光谱图，R值依次为1.0、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1；
图2为化合物D2与CT-DNA作用前后的紫外光谱图，R值依次为1.0、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-哌啶基-1,8-萘酐合成：
(1)中间体1 4-R基-1.8-萘酐的合成：
中间体4-哌啶基-1,8-萘酐的合成：
取2.77g(10mmol)4-溴-1,8-萘酐置于100mL的双颈圆底烧瓶中，加入40mL乙二醇单甲醚作为溶剂，加入0.92mL(10mmol)哌啶，升温至125℃，搅拌并回流3小时，室温冷却半小时，倒入200ml水中析出沉淀，抽滤并且烘干，得到2.6g产物，产率92.53％。
(2)中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R基-1,8-萘酐的合成：
中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐的合成：
取2.5g(8.8mmol)4-哌啶基-1,8-萘酐置于100mL双颈圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇作为溶剂，搅拌并加入正丙醇胺0.74ml(9.68mmol)，升温回流3小时，冷却至室温，倒入150ml水中，析出沉淀，抽滤并且烘干，得到2.3g产物，产率77.18％。
(3)中间体N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐的合成：
中间体N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐的合成：
取2.2g(6.5mmol)N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐置于100mL双颈圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入30mL乙酸乙酯作为溶剂，搅拌并缓慢滴入三溴化磷0.61mL(6.5mmol)，全部滴加完之后室温搅拌半小时，升温至77℃反应3小时，冷却至室温，倒入150mL水中，析出黄色沉淀，抽滤并且烘干，用CH2Cl2柱层析，得到2.1g产物，产率80.77％。
(4)终产物D1N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-哌啶基-1,8-萘酐的合成：
在50mL双颈圆底烧瓶中加入0.4g(1mmol)N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，加入15mL除水处理过的DMF，搅拌并且加入0.125mL(1mmol)1,2,3,4-四氢异喹啉，催化剂量的碳酸钾，升温至148℃，反应3小时后冷却至室温，倒入50mL冰水中，析出橙色沉淀，抽滤，洗涤，真空干燥，粗产品硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2:MeOH＝30:1)，得到产品0.32g，产率70.56％。熔点：124.5-125.2℃。
+ESI MS(M+H):C29H31N3O2，计算值：453.5753，实测值：453.2458。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–6.93(m,4H),3.28–3.14(m,4H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.78–2.64(m,4H),2.05(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.98–1.76(m,6H),1.72(d,J＝5.3Hz,2H),1.25(s,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.66,164.18,157.22,134.78,134.30,132.58,130.93,130.52,129.92,128.49,126.55,126.25,125.94,125.43,125.30,123.16,116.01,114.68,55.96,55.88,54.54,50.57,38.74,28.96,26.24,25.39,24.36.
实施例2
N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐合成：
(1)中间体4-硫代吗啉基-1,8-萘酐的合成：
加入1.01mL(10mmol)硫代吗啉替代哌啶，其余合成过程与实施例1相同，得到2.7g产物，产率90.30％。
(2)中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐的合成：
取2.5g(8.4mmol)4-硫代吗啉基-1,8-萘酐代替4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.7mL(9.24mmol)正丙醇胺，其余合成过程同实施例1，得到2.5g产物，产率83.61％。
(3)中间体N-(3’-溴-丙基)-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐的合成：
取2.2g(6.2mmol)N-(3’-羟基-丙基)-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐代替N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.58mL(6.2mmol)三溴化磷，其余合成过程同实施例1，得到2.1g产物，产率77.78％。
(4)终产物D2N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐的合成：
加入0.42g(1mmol)N-(3’-溴-丙基)-4-硫代吗啉基-1,8-萘酐代替加入N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，其余合成过程同实施例1，硅胶柱层析洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝25:1，得到产品0.3g，产率63.69％。熔点：142.4-143.2℃。
+ESI MS(M+H):C28H29N3O2S，计算值：471.6138，实测值：471.2056。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(dt,J＝8.2,4.2Hz,2H),6.99(dt,J＝9.1,4.3Hz,2H),4.31–4.25(m,2H),3.67(s,2H),3.56–3.45(m,4H),3.01–2.94(m,4H),2.76(ddd,J＝23.0,15.8,6.3Hz,6H),2.13–2.02(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.46,163.00,155.58,133.15,131.31,130.06,128.84,128.79,127.44,125.51,125.49,124.97,124.87,124.45,122.30,116.28,114.89,54.83,54.78,54.53,49.50,37.77,27.79,27.14,24.21.
实施例3
N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-吗啉基-1,8-萘酐合成：
(1)中间体4-吗啉基-1,8-萘酐的合成：
加入0.87mL(10mmol)吗啉替代哌啶，其余合成过程与实施例1相同，得到2.5g产物，产率88.34％。
(2)中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-吗啉基-1,8-萘酐的合成：
取2.4g(8.5mmol)4-吗啉基-1,8-萘酐代替4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.71mL(9.35mmol)正丙醇胺，其余合成过程同实施例1，得到2.3g产物，产率79.58％。
(3)中间体N-(3’-溴-丙基)-4-吗啉基-1,8-萘酐的合成：
取2.2g(6.5mmol)N-(3’-羟基-丙基)-4-吗啉基-1,8-萘酐代替N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.61mL(6.5mmol)三溴化磷，其余合成过程同实施例1，得到2.0g产物，产率76.92％。
(4)终产物D3N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-吗啉基-1,8-萘酐的合成：
加入0.4g(1mmol)N-(3’-溴-丙基)-4-吗啉基-1,8-萘酐代替加入N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，其余合成过程同实施例1，硅胶柱层析洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝25:1，得到产品0.27g，产率59.34％。熔点：127.5-128.6℃。
+ESI MS(M+H):C28H29N3O3，计算值：455.5482，实测值：455.2293。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),7.02–6.94(m,2H),4.32–4.24(m,2H),4.05–3.99(m,4H),3.64(s,2H),3.30–3.21(m,4H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.77–2.66(m,4H),2.10–2.01(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.49,164.04,155.54,134.11,133.97,132.45,131.11,129.99,129.85,128.49,126.57,126.11,125.79,125.58,123.32,117.19,114.92,66.98,55.51,55.47,53.44,50.31,38.72,28.46,25.08.
实施例4
N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-吡咯烷基-1,8-萘酐合成：
(1)中间体4-吡咯烷基-1,8-萘酐的合成：
加入0.82mL(10mmol)吡咯烷替代哌啶，其余合成过程与实施例1相同，得到2.4g产物，产率89.89％。
(2)中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-吡咯烷基-1,8-萘酐的合成：
取2.2g(8.2mmol)4-吡咯烷基-1,8-萘酐代替4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.69mL(9.02mmol)正丙醇胺，其余合成过程同实施例1，得到2.4g产物，产率90.23％。
(3)中间体N-(3’-溴-丙基)-4-吡咯烷基-1,8-萘酐的合成：
取2.2g(6.8mmol)N-(3’-羟基-丙基)-4-吡咯烷基-1,8-萘酐代替N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，加入0.64mL(6.8mmol)三溴化磷，其余合成过程同实施例1，得到2.0g产物，产率80.00％。
(4)终产物D4N-[3’-(3”,4”-双氢异喹啉-2(1H)-基)-丙基]-4-吡咯烷基-1,8-萘酐的合成：
加入0.39g(1mmol)N-(3’-溴-丙基)-4-吡咯烷基-1,8-萘酐代替加入N-(3’-溴-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酐，其余合成过程同实施例1，硅胶柱层析洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝30:1，得到产品0.28g，产率63.71％。熔点：142.7-143.2℃。
+ESI MS(M+H):C28H29N3O2，计算值：439.5488，实测值：439.2329。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J＝7.9,3.1Hz,2H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.13–6.97(m,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.32–4.23(m,2H),3.77(dd,J＝12.9,6.4Hz,6H),2.88(dd,J＝15.9,4.7Hz,4H),2.81–2.72(m,2H),2.16–2.06(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.92,164.11,152.62,133.97,133.37,131.91,131.17,130.99,128.53,126.62,126.13,125.62,122.97,122.55,122.50,110.64,108.49,55.53,55.49,53.15,50.32,38.48,28.44,26.07,25.19.
表征1：紫外吸收光谱
本实验对D系列所有化合物进行了测试，表1为该系列化合物的紫外光谱数据。
表1.化合物D1-4紫外可见吸收光谱数据
Tab.1.UV-vis spectra data of d1-d4
根据测试得到的紫外可见光谱图可知，D1-D4均与CT-DNA发生嵌插作用，与CT-DNA混合之后得到的光谱图都存在增色(减色)效应或者红移(蓝移)。图中实线为不同浓度的D系列化合物紫外吸收曲线，而虚线则代表与DNA作用后的复合物的紫外吸收曲线。由图1可见，D1随着化合物浓度的增加其减色效应增强，这表明浓度高时，药物分子在DNA表面堆积，插入配体的π*空轨道和碱基的π电子轨道发生耦合，耦合之后的π*轨道因部分填充电子使得π→π*跃迁几率减少，而产生较强的减色效应。由图2可见，D2则在高浓度时最大吸收波长附近发生增色效应，是耦合之后的π*轨道因部分失去电子使得π→π*跃迁几率增加而导致的。
应用例1：肿瘤细胞活性抑制实验
本实验采用MTT比色法检测D系列化合物对于不同细胞株的体外抗肿瘤活性，所选取的细胞株为人体乳腺癌细胞MCF-7，人体胃癌细胞BCG-823。
表2.化合物D1-D4对MCF-7，BGC-823细胞的IC50值
Tab.2.The values of IC50of compounds D1-D4against MCF-7,BCG-823
D系列化合物对于MCF-7、BGC-823细胞株IC50值均有肿瘤抑制作用，不同的侧链取代基导致不同的化合物针对不同细胞株的抑制作用不同。针对人体乳腺癌细胞MCF-7，化合物D1(侧链基团为哌啶基)具有最佳值(IC50＝21.79μM)，而D3(侧链基团为吗啉基)则抑制作用最弱，其余D2和D4分别为含有硫代吗啉基和吡咯烷基侧链的化合物，他们的IC50值相近，即抗肿瘤作用相似。针对人体胃癌细胞BGC-823，含有吡咯烷基的化合物D4表现出最佳抗肿瘤作用(IC50＝24.36μM)，其余D1、D2、D3三者的抑制作用相似，抗肿瘤活性表现为D2>D1>D3。

Claims (4)

1.一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物，其特征在于其具有通式A结构的化合物：
通式A中:
R选自N位取代的吗啉基、丁胺基、硫代吗啉基、N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、吡咯烷基、六氢吡咯基。
2.如权利要求1所述的侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物的制备方法，以4‐溴‐1,8‐萘酐为起始原料，在萘酐4位与R’取代反应引入不同的环胺和脂肪胺，合成中间体4‐取代‐1,8‐萘酐，再与正丙醇胺反应合成中间体N‐(3’‐羟基‐丙基)‐4‐R‐1,8‐萘酐，之后加入三溴化磷将羟基溴化，生成N‐(3’‐溴‐丙基)‐4‐哌啶基‐1,8‐萘酐，最后与1,2,3,4‐四氢异喹啉反应生成目标化合物；
所述R’选自吗啉、丁胺、硫代吗啉、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、吡咯烷、六氢吡咯。
3.如权利要求1所述的侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞和人体胃癌细胞BCG-823细胞。
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