CN106243179A - 一种依西美坦工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种依西美坦工业化生产方法。将1，4‑雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中，搅拌，旋干，结晶得中间体YXMT01；将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37％甲醛、N‑甲基苯胺，对甲苯磺酸依次加入反应器中，旋干后得到中间体YXMT02；将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中，析出，抽滤，得白色固体，再经甲苯重结晶，得到中间体YXMT03；将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中，搅拌，冷却，滤液浓缩，重结晶，得到白色固体YXMT。本发明方法避免一锅法在工业生产中的不可控，原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种依西美坦工业化生产方法。
背景技术
依西美坦，简称YXMT，中文名：1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷，依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称"自毁性抑制")，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响，在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响，它可有通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌。但是当前的生产方法工艺操作难控制，收率低，品质不稳定，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种依西美坦工业化生产方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种依西美坦工业化生产方法，其方案如下：
1、将1，4-雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中，20～75℃下搅拌1～24h，经旋干后，再经乙醇结晶得到依西美坦中间体YXMT01；
2、将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37％甲醛、N-甲基苯胺，对甲苯磺酸依次加入反应器中，保持20～75℃下，经旋干后得到依西美坦中间体YXMT02；
3、将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中，保持0～25℃下，搅拌12h，会有白色固体析出，抽滤，得白色固体，再经甲苯重结晶，得到依西美坦中间体YXMT03；
4、将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中，保持50～90℃下，搅拌48h，冷却，会有白色固体析出，抽滤，得白色固体为IBX，滤液浓缩，得淡黄色固体，再经乙醇重结晶，得到白色固体依西美坦YXMT。
本发明方法针对每步产品都进行分离，提纯，避免一锅法在工业生产中的不可控，原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1.中间体YXMT01制备：
加入1，4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、对甲苯磺酸104g和四氢呋喃26L，无水乙醇4L，升温至40--45℃搅拌反应12小时，检测原料残留不超过5.0％停止，然后过滤，加入15L乙醇重结晶，得到3.45Kg白色固体中间体YXMT01，纯度98.5％,收率范围78.3％，中间体YXMT01结构式如下：
2.中间体YXMT02制备：
加入3.45KgYXMT01、10L四氢呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37％甲醛在至少40--45℃的条件下搅拌10小时，检测原料残留不超过3.0％停止，蒸出溶剂，直接投下步反应，无需精制，得到3.25Kg中间体YXMT02，纯度98.9％，收率范围73.5％，中间体YXMT02结构式如下：
3.中间体YXMT03制备：
将3.25KgYXMT02、8L四氢呋喃和8L乙醇投入到单口烧瓶中，在低温条件下加入21.2L浓盐酸继续搅拌反应1小时，冷却至0--5℃下，加水70Lml，继续搅拌1小时，过滤水洗，得到1.92Kg粗品，再加入19L甲苯，升温回流全溶，缓慢降温，离心，放入真空干燥箱中得到1.78Kg中间体YXMT03，收率74.4％,纯度99.1％，中间体YXMT03结构式如下：
4.依西美坦YXMT制备：
将1.78KgYXMT03溶于DMSO17L和34L甲苯中，加入5.34KgIBX，在氮气保护下，加热到85℃，搅拌48h，反应物冷却，加入6L正庚烷，离心，滤渣用正庚烷洗涤，得到白色固体4.45Kg(该固体为IBX还原产物)，滤液用10％NaOH洗涤2次，再用饱和氯化钠洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，滤液旋干得淡黄色固体，再加入20L乙醇，170g活性炭，升温回流全溶，趁热压滤至另一洁净釜中，阶段降温，离心，湿品放入减压干燥箱中，得到1.0Kg白色固体依西美坦YXMT，收率56.7％，纯度99.5％，依西美坦YXMT的结构式如下：
Claims (1)
1.一种依西美坦工业化生产方法，其特征在于，其方案如下：
1、将1，4-雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中，20～75℃下搅拌1～24h，经旋干后，再经乙醇结晶得到依西美坦中间体YXMT01；
2、将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37％甲醛、N-甲基苯胺，对甲苯磺酸依次加入反应器中，保持20～75℃下，经旋干后得到依西美坦中间体YXMT02；
3、将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中，保持0～25℃下，搅拌12h，会有白色固体析出，抽滤，得白色固体，再经甲苯重结晶，得到依西美坦中间体YXMT03；
4、将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中，保持50～90℃下，搅拌48h，冷却，会有白色固体析出，抽滤，得白色固体为IBX，滤液浓缩，得淡黄色固体，再经乙醇重结晶，得到白色固体依西美坦YXMT。
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|---|---|
| CN (1) | CN106243179B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409432A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-02-26 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1415624A (zh) * | 2002-10-24 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1453288A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane) |
| CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN101429224A (zh) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 |
| IT1367068B1 (zh) * | 2005-12-06 | 2009-10-19 | ||
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| EP1709062B9 (en) * | 2004-01-16 | 2013-02-13 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| CN105017370A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-04 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体及其制备方法和应用 |
| CN105085599A (zh) * | 2014-05-16 | 2015-11-25 | 绍兴文理学院 | 一种依西美坦中间体17,17-乙二氧基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮及其制备方法和应用 |
| CN105294807A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-02-03 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体肟化合物及其制备方法和应用 |
| CN105622694A (zh) * | 2014-10-29 | 2016-06-01 | 赵建英 | 依西美坦的合成工艺 |
-
2016
- 2016-07-31 CN CN201610624506.9A patent/CN106243179B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1453288A (zh) * | 2002-04-25 | 2003-11-05 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane) |
| CN1415624A (zh) * | 2002-10-24 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| EP1709062B9 (en) * | 2004-01-16 | 2013-02-13 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| IT1367068B1 (zh) * | 2005-12-06 | 2009-10-19 | ||
| CN101429224A (zh) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| CN105085599A (zh) * | 2014-05-16 | 2015-11-25 | 绍兴文理学院 | 一种依西美坦中间体17,17-乙二氧基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮及其制备方法和应用 |
| CN105294807A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-02-03 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体肟化合物及其制备方法和应用 |
| CN105622694A (zh) * | 2014-10-29 | 2016-06-01 | 赵建英 | 依西美坦的合成工艺 |
| CN105017370A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-04 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体及其制备方法和应用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409432A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-02-26 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106243179B (zh) | 2018-09-11 |
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