CN101429224A - 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)的1，4－双烯－6－亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体，以1，4－双烯－雄甾类化合物为原料，将1位和3位或只3位经吡咯烷取代，生成5，6－烯键化合物，然后经Mannich反应、消除反应引入6位亚甲基得到式(I)化合物。具体反应式如上，本发明方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及合成如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体。
背景技术
在1，4-双烯-6-亚甲基甾体类药物中有代表性的有依西美坦(Exemestane)，依西美坦化学名为6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，结构式如下：
依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia&Upjohn公司开发的第二代芳香酶抑制剂，能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活，从而阻止雌激素的生物合成。临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切，耐受性好，副作用相对较少。
目前依西美坦的合成路线主要有以下两条路线：
1、溴代消除路线(欧洲专利EP0326340)，见反应式(1)：
反应式(1)
2、DDQ脱氢路线(见US4808616)，由中间体6-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮直接脱氢得到依西美坦，见反应式(2)：
反应式(2)
上述合成路线均以4-烯-3-酮类化合物作为起始原料，在引入6位亚甲基后，无论是采取脱溴化氢还是脱氢的方法引入1-烯，反应都比较难以进行，收率较低，只有40％左右，而且该步副反应引起的杂质难以通过结晶精制除去，使得生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合成依西美坦的方法及中间体。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
一种如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法，以1，4-双烯-雄甾类化合物为原料，将1位和3位或只3位经吡咯烷取代，生成5，6-烯键化合物，然后经Mannich反应、消除反应引入6位亚甲基得到式(I)化合物。具体反应式如下：
式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧；R5，R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，R5，R6亦可以和氮共同形成五员环或六员环。
在本发明方法中，R1，R2均优选为氢；R3，R4优选共同选自氧；R5，R6优选和氮共同形成六员环。
对于上述合成路线，其具体步骤为：
(a)在1，4-双烯-雄甾类化合物(II)的1位和3位或只3位进行吡咯烷取代，生成5，6-烯键化合物(III)或(IV)或两者的混合物；
(b)1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或两者的混合物进行Mannich反应生成化合物(V)；
(c)化合物(V)不经分离，或者分离后在酸性条件下消除得到化合物(I)。
上述步骤中，具体描述如下：
步骤a：在对1，4-双烯-雄甾类化合物进行吡咯烷取代，双键移位到5，6位时，选择反应条件，可以生成1位和3位双取代或只3位取代，或者得到两者的混合物，双取代和单取代的产物都可以进行下一步反应，因此不需要分离。化合物(II)在醇类和吡咯的混合溶剂或者单一的吡咯溶剂中进行反应即可得到化合物(III)和(IV)，US3274176对此步反应有详细的描述。
步骤b：是将1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或者两者的混合物溶于醇类溶剂中，加入N-甲基苯胺和甲醛水溶液，反应得到化合物(V)。
所说的醇类溶剂优选乙醇。
步骤c：将化合物(V)不分离或者分离后溶于醇类溶剂中，加入酸，进行消除得到得到化合物(I)。
步骤c：或者用以下方法替代：
将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干，用卤代烃或酯类溶剂溶解后，用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉；再蒸干溶剂，将得到的残留物溶于丙酮或醇类溶剂，加入酸，进行消除得到化合物(I)。
所说的醇类溶剂优选甲醇。
所说的酸可以是有机酸，也可以是无机酸，优选盐酸。
所说的卤代烃优选为二氯甲烷，酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所说的稀酸溶液优选百分比浓度为0.5～5％硫酸或盐酸。
一种如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法所得到的中间体，具有如下通式(V)：
式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧；R5，R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，R5，R6亦可以和氮共同形成五员环或六员环。
在本发明方法中，R1，R2均优选为氢；R3，R4优选共同选自氧；R5，R6优选和氮共同形成六员环。
本发明的方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，有较大的工业化生产价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1，3，5-三烯-17-酮的制备
氩气保护下，将1，4-二烯-3，17-二酮-雄甾10.0g溶于100ml乙醇/甲醇(95：5)中，然后依次加入6ml四氢呋喃，0.2ml冰醋酸，35.4ml四氢吡咯，加热至40℃，搅拌反应48小时。待反应完毕，浓缩至干，用异丙醚30ml×2夹带蒸馏2次。然后加入20ml无水乙醇，搅拌均匀后放入冰箱析晶，冷冻24小时。过滤，用冷冻的乙醇15ml×2充分淋洗，抽干，40℃真空干燥6h得黄色固体11.7g，为1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1，3，5-三烯-17-酮的混合物，两者不经分离直接进行下一步反应。
实施例2
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将实施例1所得的固体5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，20℃搅拌反应3.5小时。反应完后，40℃浓缩至干，残留物用50ml二氯甲烷溶解，1％稀硫酸50ml洗涤3次，合并水层，用二氯甲烷50ml反萃取1次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液50ml×2洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩至干，得黄色固体4.4g，重量收率88％。
实施例3
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，15℃搅拌反应4小时。后处理同上，得黄色固体3.5g，重量收率70％。
实施例4
6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-1，3，5-三烯-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，20℃搅拌反应4.5小时。反应完后，40℃浓缩至干，残留物用50ml乙酸乙酯溶解，1％稀盐酸50ml洗涤3次，合并水层，用乙酸乙酯50ml反萃取1次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液25ml×2洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩至干，得黄色固体5.0g，质量收率100％。
实施例5
6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将6-甲基苯基胺亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮1.0g溶于20ml无水甲醇中，然后再加入2ml浓盐酸，40℃搅拌反应24小时。原料基本反应完毕，冷却至0℃，控温5℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，然后再浓缩至干，加入20ml水，加热至40℃后趁热过滤，抽干，滤饼80℃真空干燥8小时得0.8g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固体0.7g，质量收率70％。
实施例5
6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将实施例1所得的固体5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，20℃搅拌反应4小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，升温至40℃再继续搅拌反应24小时。原料基本反应完毕后，冷却至0℃，控温5℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，然后再浓缩至干，加入100ml水，加热至40℃后趁热过滤，抽干，滤饼80℃真空干燥8小时得4.0g粗品。粗品用乙腈精制后得到白色固体3.0g，重量收率50％。
实施例6
6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的1，3-二吡咯烷雄甾-3，5-二烯-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，20℃搅拌反应4.5小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，升温至40℃再继续搅拌反应24小时。后处理同上，得3.5g粗品，乙腈精制后得到白色固体2.5g，重量收率50％。
实施例7
6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的制备
氩气保护下，搅拌下将按照US3274176所做的3-吡咯烷-雄甾-1，3，5-三烯-17-酮5.0g悬浮于50ml无水乙醇中，然后再依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40％甲醛水溶液，20℃搅拌反应4.5小时。在室温下滴加浓盐酸15ml，升温至40℃再继续搅拌反应24小时。后处理同上，得4.1g粗品，乙腈精制后得到白色固体3.2g，重量收率64％。
Claims (20)
1、一种合成1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物(I)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在1，4-双烯-雄甾类化合物(II)的1位和3位或只3位进行吡咯烷取代，生成5，6-烯键化合物(III)或(IV)或两者的混合物；
(b)1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或两者的混合物进行Mannich反应生成化合物(V)；
(c)化合物(V)不经分离，或者分离后在酸性条件下消除得到化合物
(I)；
具体反应式如下：
式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧；R5，R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，或者R5，R6和氮共同形成五员环或六员环。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R5，R6为和氮共同形成六员环。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为氢。
4、根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，R2为氢。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R3，R4共同选自氧。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是将1位和3位双取代化合物(III)或3位单取代的化合物(IV)或者两者的混合物溶于醇类溶剂中，加入N-甲基苯胺和甲醛水溶液，反应得到化合物(V)。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为乙醇。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)是将化合物(V)不分离或者分离后溶于醇类溶剂中，加入酸，进行消除得到得到化合物(I)。
9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇。
10、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸为有机酸或无机酸。
11、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸。
12、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤c用以下方法替代：
将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干，用卤代烃或酯类溶剂溶解后，用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉；再蒸干溶剂，将得到的残留物溶于丙酮或醇类溶剂，加入酸，进行消除得到化合物(I)。
13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的卤代烃优选为二氯甲烷。
14、根据权利要求12所述的方法，其特征在于，酯类溶剂优选为乙酸乙酯。
15、根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的稀酸溶液优选百分比浓度为0.5～5％的硫酸或盐酸。
16、一种如式(I)的1，4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法所得到的中间体，具有如下通式(V)：
式中R1，R2独立的选自氢，卤素，或者烷基；R3，R4独立选自氢，羟基，卤素，烷氧基，酰基，羟烷基，烷氧烷基，羟基羰基烷基，烷氧羰基烷基，乙酰氧烷基，氰基，芳氧基，或者R3，R4共同选自氧；R5，R6选自低级烷烃，羟基低级烷烃，环己基，苯基，或者R5，R6和氮共同形成五员环或六员环。
17、根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，R5，R6为和氮共同形成六员环。
18、根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，R1为氢。
19、根据权利要求16或18所述的中间体，其特征在于，R2为氢。
20、根据权利要求16所述的中间体，其特征在于，R3，R4共同选自氧。
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