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CN106074391A - 用于bcl‑2家族抑制剂的口服施用的药物剂型 - Google Patents

用于bcl‑2家族抑制剂的口服施用的药物剂型 Download PDF

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CN106074391A
CN106074391A CN201610756594.8A CN201610756594A CN106074391A CN 106074391 A CN106074391 A CN 106074391A CN 201610756594 A CN201610756594 A CN 201610756594A CN 106074391 A CN106074391 A CN 106074391A
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carcinoma
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N.施泰格
B.列波尔德
D.科斯特拉克
M.克诺布罗赫
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

本发明涉及包含固态分散体产物的药物剂型，所述固态分散体产物包含N‑(4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基‑1‑环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰基)‑4‑(((1R)‑3‑(吗啉‑4‑基)‑1‑((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)‑3‑((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其盐、水合物或溶剂合物，至少一种药学可接受的聚合物和至少一种药学可接受的增溶剂。本发明进一步涉及用于制备该药物剂型的方法和该剂型用于治疗增殖性病症的用途。

Description

用于BCL-2家族抑制剂的口服施用的药物剂型
本申请是2010年6月8日提交的发明名称为“用于BCL-2家族抑制剂的口服施用的药物剂型”、国家申请号为201080034926.2的发明专利申请的分案申请。
本申请要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185,130的优先权权益。
对包含涉及本申请的主题的下列共同提交的美国申请进行交叉参考：2010年6月8日提交的序列号12/796,061，标题为“包含凋亡促进剂的固态分散体”，该申请要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185,105的优先权权益。
每一上述申请的全部公开内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于Bcl-2家族抑制剂的口服施用的药物剂型，制备该剂型的方法和治疗增殖性病症的方法。
背景
Bcl-2家族的蛋白质例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1使得细胞能够逃避凋亡。这些蛋白质牵涉癌症和其他增殖性疾病。它们在癌细胞中通常是上调的，在其中它们隔离且中和促凋亡蛋白质，从而使得癌细胞的存活成为可能，尽管存在凋亡触发信号。因此，Bcl-2家族蛋白质的抑制剂是用于癌症治疗的有用候选物。几种抑制剂已例如在WO 2007/040650中得到描述。
优选的Bcl-2家族抑制剂是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基-硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)，其制备在US 2007/0027135中描述。ABT-263的分子结构在下文描述：
不幸的是，这些化合物的结晶形式的特征在于在水性液体中或多或少地显著的弱溶解性，这影响其溶解速率和生物利用度。药物制剂的口服剂型的潜在有用性的度量是在剂型的口服施用后观察到的生物利用度。当口服施用时，多种因素可以影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、遍及胃肠道的药物吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的一个。
由于多种原因，例如患者依从和味道掩蔽，固体剂型通常较液体剂型优选。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型提供了比药物的口服溶液更低的生物利用度。
存在通过形成药物的固态溶液改善由固体剂型提供的生物利用度的尝试。固态溶液是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，在其中的组分容易地形成液态溶液。溶解的容易可至少部分归于下述事实：组分从固态溶液中溶解所需的能量小于组分从结晶或微晶固相中溶解所需的能量。然而重要的是，从固态溶液中释放的药物在胃肠道的水性流体中保持为水溶解的；否则，药物可沉淀于胃肠道中，导致低生物利用度。
WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，这是活性成分在辅助试剂基质中的固态溶液。该基质含有N-乙烯吡咯烷酮的同聚物或共聚物和液体或半固体表面活性剂。
WO 00/57854公开了用于经口施用的机械稳定的药物剂型，所述剂型含有至少一种活性化合物，至少一种可热塑模塑的、基质形成助剂和按重量计超过10％且直到40％的表面活性物质，其具有2-18的HLB，在20℃是液体，或具有20℃- 50℃的滴点。
US 2005/0208082公开了包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物的增溶组合物。该增溶组合物用于分散在水相中的亲脂体。亲脂体可以是治疗上有效的亲脂体，例如亲脂维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、α-硫辛酸或必需脂肪酸。
US 2005/0236236公开了用于施用疏水药物特别是类固醇的药物组合物。该药物组合物包括疏水药物、维生素E物质和表面活性剂。该参考文献请求保护在疏水药物和维生素E物质之间的协同作用。
概述
由于在其分子结构中硫烷基的存在，ABT-263有氧化为亚砜的倾向，其不保留ABT-263的疗效。由于这个原因，ABT-263的口服液态溶液已在使用前立即进行制备。
我们现在已发现ABT-263和至少一种药学可接受的聚合物的固态分散体在口服施用后不仅显示足够的生物利用度，还导致贮存稳定的、现成可用的剂型。非常令人惊讶地，在固态分散体中，尽管它的基本上非结晶无定形状态，ABT-263分子即使在仅微量抗氧化剂的存在下或不存在抗氧化剂的情况下也是在很大程度上抵抗氧化的。“基本上非结晶无定形状态”意指通过X射线衍射分析测定的不超过5％、优选不超过2％结晶度，并且最优选通过偏振显微镜检查测定的无法检测的结晶度。
本发明涉及包含固态分散体产物的药物剂型，所述固态分散体产物包含药学活性成分、至少一种药学可接受的聚合物和至少一种药学可接受的增溶剂，所述药学活性成分是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、水合物或溶剂合物。
附图简述
图1显示在不同时间点时，作为在含有Span 20作为增溶剂的制剂中二盐酸盐施用的ABT-263的血浆浓度，其中口服制剂已以50、100或200 mg的剂量施用于禁食或喂食的犬。
图2显示在不同时间点时，作为在含有维生素E-TPGS作为增溶剂的制剂中的二盐酸盐施用的ABT-263的血浆浓度，其中口服制剂已以50、100或200 mg的剂量施用于禁食或喂食的犬。
图3显示在不同时间点时，作为在仅含有维生素E-TPGS的制剂(制剂13)中的游离碱、或作为在含有维生素E-TPGS加上作为塑化剂的丙二醇的制剂(制剂10)中的二盐酸盐施用的ABT-263的血浆浓度，其中口服制剂已以50 mg的剂量施用于喂食的犬。
图4和图5显示使用开放盘的加速稳定性研究的结果，其中在不同时间点测定不同ABT-263制剂的亚砜含量。
图6和图7显示使用封闭瓶的加速稳定性研究的结果，其中在不同时间点测定不同ABT-263制剂的亚砜含量。
图8显示ABT-263从含有不同ABT-263制剂的片剂中的释放。
详述
在本发明的剂型中，活性成分作为固态分散体或作为固态溶液呈现。术语“固态分散体”限定为包含至少2种组分的固态(与液态或气态相反)的系统，其中一种组分遍及其他一种或多种组分均匀地分散。例如，活性成分或活性成分的组合分散在包含一种或多种药学可接受的聚合物和药学可接受的增溶剂的基质中。术语“固态分散体”涵盖具有在另一个相中分散的小颗粒的一个相的系统，该小颗粒一般直径小于1 μm。当组分的所述分散体使得系统在化学和物理上是一致的或自始至终是同质的或由一个相组成(如在热力学中定义的)时，此类固态分散体将称为“固态溶液”或“玻璃态溶液”。玻璃态溶液是同质、玻璃态系统，其中溶质溶解在玻璃态溶剂中。玻璃态溶液和固态溶液是优选的物理系统。这些系统不含有处于其结晶或微晶态的任何显著量的活性成分，如通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(WAXS)证明的。
根据本发明的剂型的特征在于极佳的稳定性，且特别显示出针对一种或多种活性成分的重结晶或分解的高抗性。
本发明的剂型显示出下列释放和吸收行为，其特征在于高可达到的AUC(从0到48小时或其他所示时间间隔的血浆浓度-时间曲线下面积)、高可达到的Cmax(最大血浆浓度)、和低Tmax(达到最大血浆浓度的时间)。
术语“AUC”意指“曲线下面积”，并且以其正常含义使用，即作为血浆浓度-时间曲线下面积。“AUC0–48”和“AUC0–24”分别指从0到48小时或从0小时到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。
在与水性溶液接触后形成的分散体也可以是有用的，例如作为口服液体剂型或肠胃外注射剂。
一般地，固态分散体产物包含
· 按重量计约0.5 - 40％、优选按重量计约1 - 25％的ABT-263，
· 按重量计约40 - 97.5％、优选按重量计约50 - 94％的所述至少一种药学可接受的聚合物，
· 按重量计约2 - 20％、优选按重量计约5 - 20％的所述至少一种增溶剂，和
· 按重量计约0 - 15％、优选按重量计约0 - 10％的添加剂。
虽然本发明的剂型可以完全由固态分散体产物组成，但添加剂和佐剂通常用于将固态分散体产物配制成剂型。一般地，基于固体剂型的总重量，剂型包含按重量计至少10％、优选按重量计至少40％、且最优选按重量计至少45％的固态分散体产物。
一般地，本发明的单一剂型含有约50 mg - 约1000 mg、优选约75 mg - 约600mg、特别是约100 mg - 约500 mg当量的ABT-263。
本发明剂型包含ABT-263或ABT-263与一种或多种其他Bcl-2家族抑制剂的组合。剂型可以包含ABT-263和至少一种另外的活性成分的组合。
ABT-263可以作为酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。ABT-263的盐在其分离过程中或在其纯化后进行制备。酸加成盐是衍生自ABT-263与酸的反应的那些。相应地，盐，包括ABT-263的乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐意欲由本发明包含。化合物的碱加成盐是衍生自ABT-263与阳离子例如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的那些。
在合适实施方案中，药学活性成分选自ABT-263的游离碱、钠盐和二盐酸盐或其组合。在一个优选实施方案中，药学活性成分是ABT-263的游离碱。
如本文使用的，术语“药学可接受的增溶剂”指药学可接受的非离子型表面活性剂。增溶剂可以实现从剂型中释放的活性成分的瞬时乳化和/或防止活性成分在胃肠道的水性液体中的沉淀。可以使用单一增溶剂以及增溶剂的组合。增溶剂可以选自非离子型增溶剂、阴离子型增溶剂及其组合。根据本发明的一个实施方案，固态分散体产物包含2种或更多药学可接受的增溶剂的组合。
根据本发明的一个实施方案，药学可接受的非离子型增溶剂选自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪醇醚、生育酚化合物(tocopherylcompound)或其中2种或更多的混合物，并且药学可接受的阴离子型增溶剂选自烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基苯磺酸盐和仲链烷磺酸盐。
优选的非离子型增溶剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚烷氧基化脂肪酸酯例如聚烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚烷撑二醇的脂肪酸酯、脂肪醇的聚烷氧基化醚、生育酚化合物或其中2种或更多的混合物。这些化合物中的脂肪酸链通常包含8 – 22个碳原子。聚环氧烷嵌段平均每分子包含4 – 5个环氧烷单位，优选环氧乙烷单位。
合适的脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span® 60)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span® 80)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯。
合适的聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯的例子是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween® 65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(Tween® 85)、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单油酸酯。
合适的聚烷氧基化甘油酯例如通过天然或氢化甘油酯的烷氧基化或通过天然或氢化甘油酯由聚烷撑二醇的转酯作用获得。商购可得的例子是聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟硬脂酸酯40(Cremophor® RH40，BASF AG)和聚烷氧基化甘油酯，如可在专有名称Gelucire®和Labrafil®下从Gattefosse获得的那些，例如Gelucire® 44/14(通过氢化棕榈仁油由PEG 1500的转酯作用制备的月桂酰聚乙二醇32甘油酯)、Gelucire® 50/13(通过氢化棕榈油由PEG 1500的转酯作用制备的硬脂酰聚乙二醇32甘油酯)或Labrafil M1944 CS(通过杏仁油由PEG 300的转酯作用制备的油酰聚乙二醇6甘油酯)。
聚烷撑二醇的合适脂肪酸酯是例如PEG 660羟硬脂酸(具有30％摩尔％乙二醇的12-羟硬脂酸(70摩尔％)的聚乙二醇酯)。
脂肪醇的合适聚烷氧基化醚是例如PEG(2)硬脂酰醚(Brij® 72)、聚乙二醇6鲸蜡硬脂醇醚或聚乙二醇25鲸蜡硬脂醇醚。
一般而言，生育酚化合物对应于下式
其中Z是连接基团，R1和R2彼此独立地是氢或C1–C4烷基，并且n是5 – 100的整数，优选10 – 50。一般地，Z是脂肪族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的残基。优选地，R1和R2都是氢。
优选的生育酚化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其通常缩写为维生素E-TPGS。维生素E-TPGS是通过用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚酸琥珀酸盐制备的水溶形式的天然来源的维生素E。维生素E-TPGS可从Eastman Chemical Company，Kingsport，TN，USA或Cognis(Düsseldorf，德国)获得，并且在美国药典和国家处方集(National Formulary)(NF)中列出。
根据本发明的一个优选实施方案，药学可接受的增溶剂选自具有聚烷撑二醇部分的生育酚化合物(例如α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和其中2种或更多的组合。这个实施方案在其中活性成分是ABT-263游离碱的情况下是特别有用的。
在另一个优选实施方案中，剂型包含至少一种药学可接受的非离子型增溶剂和至少一种药学可接受的阴离子型增溶剂。优选地，药学可接受的非离子型增溶剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(在本文中也称为维生素E-TPGS或Vit. E-TPGS)；并且药学可接受的阴离子型增溶剂是月桂基硫酸钠(在本文中也称为SDS)。这个实施方案在其中活性成分是ABT-263的酸加成盐例如ABT-263的二盐酸盐的情况下是特别有用的。
ABT-263固态溶液的配制可以通过将用于药学活性成分的非挥发性溶剂掺入固态分散体产物内得到促进。非挥发性溶剂适当地选自对于ABT-263具有高溶解力的溶剂，其在环境温度和环境压力下是液体的。
合适溶剂的非限制性例子包含液体聚乙二醇，例如聚乙二醇400(PEG-400)；N-甲基吡咯烷酮；1,3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷；和丙二醇。优选溶剂是丙二醇。待使用的非挥发性溶剂的量不应高至损害固态分散体产物的机械性质，并且基于固态分散体产物的重量，通常为按重量计2％- 10％，例如按重量计3％- 5％。
药学可接受的聚合物可以选自水溶性聚合物、水分散性聚合物或水溶胀性聚合物或其任何混合物。如果聚合物在水中形成澄清同质溶液，那么它们视为水溶性的。当在20℃在水溶液中以2％(w/v)溶解时，水溶性聚合物优选具有1 - 5000 mPa.s、更优选1 - 700mPa.s、且最优选5 - 100 mPa.s的表观粘度。水分散性聚合物是当与水接触时形成胶体分散体而不是澄清溶液的那些。在与水或水溶液接触后，水溶胀性聚合物一般形成橡胶状凝胶。
优选地，在本发明中采用的药学可接受的聚合物具有至少40℃、优选至少+50℃、最优选80℃ - 180℃的Tg。“Tg”意指玻璃转化温度。用于测定有机聚合物的Tg值的方法在“Introduction to Physical Polymer Science”，由L.H. Sperling的第2版，由JohnWiley & Sons，Inc. 出版，1992中描述。Tg值可以计算为关于衍生自构成聚合物的个别单体i各自的同聚物的Tg值的加权总和：Tg = Σ Wi Xi，其中W是在有机聚合物中单体i的重量百分比，并且X是关于衍生自单体i的同聚物的Tg值。关于同聚物的Tg值可以得自“PolymerHandbook”，第2版，由J. Brandrup和E.H. Immergut编辑，由John Wiley & Sons，Inc.出版，1975。
在固态分散体产物中含有的多种添加剂或甚至一种或多种活性成分自身可以对聚合物发挥塑化作用，并且从而降低聚合物的Tg，从而使得最终固态分散体产物具有比用于其制备的起始聚合物略微更低的Tg。一般而言，最终固态分散体产物具有20℃或更高的Tg，优选25℃或更高，更优选30℃或更高，且最优选40℃或更高，例如约45℃ - 约60℃的Tg。
例如，优选的药学可接受的聚合物可以包含N-乙烯内酰胺的同聚物和共聚物的集合，特别是N-乙烯吡咯烷酮的同聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟基烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，特别是羟丙基-甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；高分子聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可作为Kollicoat® IR从BASF AG，Ludwigshafen，德国获得)；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(羟基烷基丙烯酸酯)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)，聚丙烯酰胺，乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)，聚乙烯醇，寡糖和多糖例如角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖和黄原胶，或其中一种或多种的混合物。
在这些中，N-乙烯吡咯烷酮的同聚物和共聚物，特别是N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物是优选的。特别优选的聚合物是按共聚物的重量计60％的N-乙烯吡咯烷酮和按共聚物的重量计40％的乙酸乙烯酯的共聚物。
可以适当地使用的进一步聚合物是Kollidon® SR(可从BASF AG，Ludwigshafen，德国获得)，其包含PVP和聚乙烯乙酸酯的混合物。
药学活性成分的固态分散体产物可以通过多种方法进行制备。
优选地，固态分散体产物通过熔体挤出进行制备。相应地，固态分散体产物是熔融加工的、固化混合物。熔体挤出过程包含制备活性成分或活性成分的组合、药学可接受的聚合物和增溶剂的同质熔体，和冷却熔体直至它固化的步骤。“熔化”意指转变成在其中一种组分有可能变得同质嵌入其它中的液体或橡胶状态。一般地，一种组分将熔化，并且其它组分将溶解于熔体中，从而形成溶液。熔化通常涉及加热超过药学可接受的聚合物的软化点。熔体的制备可以以多种方式发生。组分的混合可以在熔体形成之前、期间或之后发生。例如，组分可以首先混合且随后熔化或同时混合且熔化。通常，熔体是均质化的，以便有效分散活性成分。此外，首先熔化药学可接受的聚合物且随后混合且均质化活性成分可以是方便的。
通常，熔化温度范围是70℃ - 250℃，优选80℃ - 180℃，最优选100℃ - 140℃。
活性成分可以像这样或作为在合适溶剂例如醇、脂肪族烃或酯中的溶液或分散体采用。可以使用的另一种溶剂是液体二氧化碳。在熔体制备后，溶剂被去除例如蒸发。可替代地，还可以由如先前提及的用于药学活性成分的非挥发性溶剂制备药学活性成分的固态分散体。
多种添加剂可以包括在熔体中，例如流量调节剂例如胶体二氧化硅；润滑剂、填充剂(填料)、崩解剂、塑化剂、稳定剂例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或针对微生物攻击的稳定剂。
熔化和/或混合在为了这个目的定制的仪器中发生。特别合适的是挤压机或捏合机。合适的挤压机包括单螺杆挤压机、齿合螺杆挤压机或另外的多螺杆挤压机，优选双螺杆挤压机，其可以是同向或异向的，且任选配备用于混合或分散熔体的捏合盘或其他螺杆元件。应当理解工作温度还将通过挤压机的种类或在使用的挤压机内的配置种类决定。在挤压机中熔化、混合且溶解组分所需的部分能量可以通过加热元件提供。然而，材料在挤压机中的摩擦和剪切也可以为混合物提供大量的能量，并且帮助组分的同质熔体的形成。
离开挤压机的压出物范围从糊状到粘稠的。在允许压出物固化前，压出物可以直接成形为实际上任何所需形状。压出物的成形可以方便地通过具有2个对转辊的压光机执行，所述辊在其表面上具有相互匹配的凹陷。广泛范围的片剂形式可以通过使用具有不同形式的凹陷的辊获得。如果辊在其表面上不具有凹陷，那么可以获得薄膜。可替代地，压出物通过注模模塑成所需形状。可替代地，在固化前(热切割)或后(冷切割)，对压出物实施异型压出且切割成片。
另外地，如果压出物含有推进剂例如气体例如二氧化碳，或挥发性化合物例如低分子量烃，或对于气体可热分解的化合物，那么可以形成泡沫。将推进剂在挤压机内的相对高压条件下溶解于压出物中，并且当压出物从挤压机模出现时，压力被突然释放。因此，推进剂的可溶解性降低和/或推进剂汽化，从而使得形成泡沫。
任选地，所得到的固态溶液产物被磨碎或研磨为颗粒。颗粒随后可以填充到胶囊内或可以被压紧。压紧意指由此包含颗粒的粉末团块在高压下致密化的过程，以便获得具有低孔隙率的压块，例如片剂。粉末团块的压紧通常在压片机中，更具体而言在2个移动冲孔之间的钢模中完成。
优先地，固体剂型含有选自流量调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂。
选自流量调节剂、崩解剂、填充剂(填料)和润滑剂的至少一种添加剂优选在压紧颗粒中使用。崩解剂促进压块在胃中的快速崩解且使释放的颗粒保持彼此分离。合适的崩解剂是交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。合适的填充剂(也称为“填料”)选自甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(Avicel®)、氧化镁、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽糖醇、聚乙烯醇。
合适的流量调节剂选自高度分散的二氧化硅(Aerosil®)(在本文中也称为胶体二氧化硅)，和动物或植物脂肪或蜡。
润滑剂优选在压紧颗粒中使用。合适的润滑剂选自聚乙二醇(例如具有1000 -6000的分子量)、硬脂酸镁和钙、硬脂酰富马酸钠、滑石等。
可以使用多种其他添加剂，例如染料例如偶氮染料、有机或无机颜料例如氧化铝或二氧化钛、或天然起源的染料；稳定剂例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或针对微生物攻击的稳定剂。此类添加剂是本领域技术人员已知的，并且例如抗氧化剂的非限制性例子包含维生素E或其衍生物(例如维生素E-TPGS)、丁基羟基甲苯(BTH)、半胱氨酸和抗坏血酸或其衍生物。
如先前提及的，ABT-263分子对热和/或氧化降解敏感，产生几种降解产物，其确切结构仍未得到完全阐明。认为主要降解产物是通过ABT-263的硫烷基氧化形成的亚砜。亚砜降解产物的假定式显示于下文。对于技术人员显而易见的是硫原子构成不对称中心，产生多种非对映体形式，所有这些应包括在术语“亚砜降解产物”中。
根据一个实施方案，剂型包含相对于活性成分的重量按重量计小于1.5％的活性成分的亚砜分解产物，更优选按重量计小于1.2％且最优选按重量计小于0.9％的活性成分的亚砜分解产物。
相应地，本发明的一个进一步方面涉及制备根据本发明的固体剂型的方法，其中a)制备药学活性成分、其盐、水合物或溶剂合物，至少一种药学可接受的聚合物和至少一种增溶剂的同质熔体，和b)允许熔体固化，以获得固态分散体产物。
根据一个实施方案，该方法另外包括研磨所述固态分散体产物，且将所述固态分散体产物压缩成片剂。
根据本发明的剂型可以作为由几层组成的剂型提供，例如层压或多层片剂。它们可以是开放或封闭形式。“封闭剂型”是其中一层由至少一个其他层完全围绕的那些。多层形式具有可以加工彼此不相容的2种活性成分，或可以控制一种或多种活性成分的释放特征的优点。例如，有可能提供通过在外层之一中包括活性成分的起始剂量，和通过在一个或多个内层中包括活性成分的维持剂量。多层片剂类型可以通过压紧颗粒的2个或更多层产生。可替代地，多层剂型可以通过称为“共挤压”的过程产生。本质上，该过程包括制备如上所述的至少2种不同熔体组分，且使这些熔化的组分经过接头共挤压模。共挤压模的形状取决于所需剂型。例如，称为槽模的具有平坦模间隙的模和具有环状裂缝的模是合适的。
为了促进此类剂型通过哺乳动物的摄取，对剂型给予合适形状是有利的。可以舒服地吞咽的大片剂因此在形状中优选是细长而不是圆形的。
在片剂上的薄膜包衣进一步促成它可以吞咽的容易性。薄膜包衣还改善味道且提供精致外观。需要时，薄膜包衣可以是肠衣。薄膜包衣通常包括聚合薄膜形成材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除薄膜形成聚合物外，薄膜包衣可以进一步包含塑化剂例如聚乙二醇，表面活性剂例如Tween®型，和任选地颜料例如二氧化钛或氧化铁。薄膜包衣还可以包含滑石作为抗粘合剂。薄膜包衣通常占按剂型重量计小于约5％。
根据制备固体剂型的方法的一个进一步实施方案，该方法另外包括研磨所述固态分散体产物，且将所述固态分散体产物填充到胶囊壳内。
用于胶囊壳的合适材料是本领域已知的，并且包含例如明胶、树胶例如角叉菜聚糖或结冷胶(gellan)、和纤维素或纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素。
根据本发明的一个方面，剂型用于治疗在其间抗凋亡Bcl-2蛋白质、抗凋亡Bcl-X L 蛋白质和抗凋亡Bcl-w蛋白质中的一种或多种超表达的疾病。
根据本发明的另一个方面，剂型用于治疗异常细胞生长和/或失调凋亡的疾病特别是增殖性病症的方法中，其包括给有此需要的受试者施用剂型，和/或用于制造用于治疗异常细胞生长和/或失调凋亡的疾病特别是增殖性病症的药物，其中治疗包括给有此需要的受试者施用剂型。
相应地，本发明的剂型用于治疗增殖性病症特别是肿瘤或癌症。增殖性病症可以选自间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝脏和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及其组合。
施用的确切剂量和频率取决于待治疗的具体状况，具体患者的年龄、重量和一般身体状况，以及个体可能服用的其他药剂，如本领域技术人员众所周知的。
本发明的药物剂型可以连同另外的药学活性成分一起施用，或包含另外的药学活性成分。所述另外的药学活性成分可以是单独或与其他化合物组合的已知对于增殖性病症治疗有用的化合物。
联合治疗举例说明性地包括与下述中的一种或多种同时地施用本发明的组合物：硼替佐米、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、地塞米松、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、伊立替康、紫杉醇、雷帕霉素、利妥昔单抗、长春新碱等，例如应用多药疗法例如CHOP(环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松)、RCVP(利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 泼尼松)、R-CHOP(利妥昔单抗 + CHOP)或DA-EPOCH-R(剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗)。
本发明的组合物可以在联合治疗中与一种或多种治疗剂一起施用，所述治疗剂包括但不限于烷化剂、血管发生抑制剂、抗体、抗代谢药、抗有丝分裂物质、抗增殖剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、其他凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1抑制剂)、死亡受体途径的激活物、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接子)抗体、抗体药物缀合物、生物学应答调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2(COX-2)抑制剂、双重可变结构域结合蛋白(DVDs)、人表皮生长因子受体2(ErbB2或HER/2neu)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫学剂、凋亡蛋白质抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)抑制剂、微小RNAs、促分裂原激活的细胞外信号调节的激酶(MEK)抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAIDs)、聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、视黄素(retinoid)、deltoids、植物生物碱、小抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、遍在蛋白连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合2个细胞指导T细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的例子包括但不限于阿德木单抗(Micromet MT201)、兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不希望受理论束缚，T细胞通过其引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过包括穿孔素和颗粒酶B的溶细胞性颗粒组分的胞吐作用。在这点上，Bcl-2已显示减弱通过穿孔素和颗粒酶B的凋亡诱导。这些数据暗示当靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可以增强由T细胞引发的细胞毒性效应(Sutton等人(1997)J. Immunol. 158:5783–5790)。
siRNAs是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰不取消细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3-核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如10–200 bps)和结构(例如发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、错配)，且在细胞中加工，以提供主动基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以具有在每条链上相同数目的核苷酸(平端)或不对称末端(突出端)。1–2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-末端和/或3'-末端上。例如，靶向Mcl-1的siRNAs已显示增强ABT-263或ABT-737在多种肿瘤细胞系中的活性(Tse等人(2008)Cancer Res.68:3421–3428及其中的参考文献)。
多价结合蛋白是包含2个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被改造为具有3个或更多抗原结合位点，并且一般不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合2个或更多相关或无关靶的结合蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，包含2个或更多抗原结合位点。此类DVDs可以是单特异性的(即能够结合一种抗原)或多特异性的(即能够结合2种或更多抗原)。包含2条重链DVD多肽和2条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig’s。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和2个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，具有总共6个CDRs涉及抗原结合/抗原结合位点。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine™(拉莫司汀、VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、罗莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管发生抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、胰岛素生长因子-2-受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括Alimta™(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷、Xeloda™(卡培他滨)、卡莫氟、Leustat™(克拉屈滨)、氟法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿糖核苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙烯基胞苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、Gemzar™(吉西他滨)、羟基脲、Alkeran™(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、氨甲蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、病毒唑、S-1、triapine、三甲曲沙、TS-1、噻唑羧胺核苷、替加氟、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A特异性激酶抑制剂、极光B特异性激酶抑制剂、泛极光激酶抑制剂等。
除ABT-263外的Bcl-2家族蛋白质抑制剂包括AT-101((–)棉子酚)、Genasense™Bcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或奥利默森)、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼(BMS-354825)、Gleevec™(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、黄酮吡醇、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202或R- roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、Arcoxia™(依托考昔)、Bextra™(伐地昔布)、BMS-347070、Celebrex™(塞来昔布)、COX-189(鲁米昔布)、CT-3、Deramaxx™(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、Vioxx™(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、Erbitux™(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、Iressa™(吉非替尼)、Tarceva™(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、Tykerb™(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724714、CI-1033(卡纽替尼)、Herceptin™(曲妥珠单抗)、Tykerb™(拉帕替尼)、Omnitarg™(2C4、帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafamib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰基替苯胺异羟肟酸、(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、Mycograb™(针对HSP-90的人重组抗体)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090、VER-49009等。
凋亡蛋白质的抑制剂包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体-药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的激活物包括TRAIL和靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其他试剂，例如apomab、帕尼单抗、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥珠单抗等。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂例如AZD-4877和ARRY-520、CENPE抑制剂例如GSK-923295A等。
JAK2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019、INCB-018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，西罗莫司，ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30和Torin 1等。
非甾体抗炎药包括Amigesic™(双水杨酸酯)、Dolobid™(二氟尼柳)、Motrin™(布洛芬)、Orudis™(酮洛芬)、Relafen™(萘丁美酮)、Feldene™(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、Aleve™和Naprosyn™(萘普生)、Voltaren™(双氯芬酸)、Indocin™(吲哚美辛)、Clinoril™(舒林酸)、Tolectin™(托美丁)、Lodine™(依托度酸)、Toradol™(酮咯酸)、Daypro™(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括CP-673451、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、Eloxatin™(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、Paraplatin™(卡铂)、吡铂、沙铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括Avastin™(贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、Angiozyme™(抑制血管发生的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville，CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、Macugen™(哌加他尼)、Nexavar™(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787或ZK-222584)、Sutent™(舒尼替尼或SU-11248)、VEGF阱、Zactima™(凡德他尼或ZD-6474)等。
抗生素包括嵌入抗生素例如阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素、Adriamycin™(多柔比星)、Blenoxane™(博来霉素)、柔红霉素、Caelyx™和Myocet™(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarubicin、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、苯马聚合物、链佐星、Valstar™(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、Camptosar™(盐酸伊立替康)、喜树碱、Cardioxane™(右雷佐生)、二氟替康、艾特咔林、Ellence™和Pharmorubicin™(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康、pirarbucin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟前列素、托泊替康等。
抗体包括Avastin™(贝伐珠单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、Erbitux™(西妥昔单抗)、Humax-CD4™(扎木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、Panorex™(依决洛单抗)、Rencarex™(WX G250)、Rituxan™(利妥昔单抗)、ticilimumab、曲妥珠单抗、CD20抗体I和II型等。
激素疗法包括Arimidex™(阿那曲唑)、Aromasin™(依西美坦)、阿佐昔芬、Casodex™(比卡鲁胺)、Cetrotide™(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、Desopan™(曲洛司坦)、地塞米松、Drogenil™(氟他胺)、Evista™(雷洛昔芬)、Afema™ (法倔唑)、Fareston™(托瑞米芬)、Faslodex™(氟维司群)、Femara™(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、Hectorol™(度骨化醇)、Renagel™(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、Megace™(甲地孕酮)、Mifeprex™(米非司酮)、Nilandron™(尼鲁米特)、他莫西芬包括Nolvadex™(柠檬酸他莫西芬)、Plenaxis™(阿巴瑞克)、泼尼松、Propecia™(非那雄胺)、rilostane、Suprefact™(布舍瑞林)、促黄体激素释放激素(LHRH)包括Trelstar™(曲普瑞林)、组氨瑞林包括Vantas™(组氨瑞林植入剂)、Modrastane™(曲洛司坦)、Zoladex™(戈舍瑞林)等。
Deltoids和视黄素包括西奥骨化醇(EB1089或CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、Panretin™(阿维A酸)、维甲酸包括Atragen™(维甲酸脂质体)、Targretin™(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括Velcade™(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫学剂的例子包括干扰素及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，Actimmune™(干扰素γ-1b)，干扰素γ-n1、其组合等。其他试剂包括Alfaferone(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽)，Beromun™(他索那敏)，Bexxar™(托西莫单抗)，Campath™(阿仑珠单抗)，CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)，达卡巴嗪，地尼白介素，依帕珠单抗，Granocyte™(来格司亭)，香菇多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗CTLA-4)，黑色素疫苗，米妥莫单抗，莫拉司亭，Mylotarg™(吉妥珠单抗奥唑米星)，Neupogen™(非格司亭)，OncoVAC-CL，Ovarex™(奥戈伏单抗)，帕尼单抗(Y-muHMFG1)，Provenge™(sipuleucel-T)，沙格司亭，西佐喃，替西白介素，Theracys™(BCG或卡介苗)、乌苯美司，Virulizin™(免疫治疗，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异性物质或SSM)，WF-10(tetrachlorodecaoxide或TCDO)，Proleukin™(阿地白介素)，Zadaxin™(胸腺法新)，Zenapax™(达可珠单抗)，Zevalin™(90Y-替伊莫单抗)等。
生物学应答调节剂是这样的试剂，其修饰活生物的防御机制或生物学应答，例如组织细胞的存活、生长或分化，以导向它们，以具有抗瘤活性，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶链菌制剂、PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷、ara C或阿糖胞苷C)、去氧氟尿苷、Fludara™(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、Gemzar™(吉西他滨)、Tomudex™(雷替曲塞)、三乙酰尿苷、Troxatyl™(曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括Lanvis™(硫鸟嘌呤)、Purinethol™(巯嘌呤)等。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、环氧噻酮D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基-苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、ixabepilone(BMS-247550)、紫杉醇、Taxotere™(多西他赛)、larotaxel(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹龙、长春氟宁、ZK-EPO(合成环氧噻酮)等。
遍在蛋白连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂例如nutlins、NEDD8抑制剂例如MLN4924等。
本发明的组合物还可以用作增强放射疗法功效的放射致敏剂。放射疗法的例子包括但不限于外线束放射疗法(XBRT)、远距放射疗法、近距放射疗法、封闭源放射疗法、非封闭源放射疗法等。
另外或可替代地，本发明的组合物可以与选自下述的一种或多种抗瘤或化学治疗剂一起在联合治疗中施用：Abraxane™(ABI-007)、ABT-100(法呢基转移酶抑制剂)、Advexin™(Ad5CMV-p53疫苗或contusugene ladenovec)、Altocor™或Mevacor™(洛伐他汀)、Ampligen™(聚(I)-聚(C12U)、合成RNA)、Aptosyn™(依昔舒林)、Aredia™(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、Avage™(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或恶病质素(肿瘤坏死因子)、Canvaxin™(黑素瘤疫苗)、CeaVac™(癌症疫苗)、Celeuk™(西莫白介素)、组胺包括Ceplene™(组胺二盐酸盐)、Cervarix™(AS04 佐剂吸附的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(Cytoxan™(环磷酰胺)+ Adriamycin™(多柔比星)+ Oncovin™(长春新碱)+ 泼尼松)、考布他汀A4P、Cypat™(环丙孕酮)、DAB(389)EGF(经由His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域)、达卡巴嗪、更生霉素、Dimericine™(T4N5 脂质体洗剂)、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩尿嘧啶(乙炔基尿嘧啶)、角鲨胺包括Evizon™(乳酸角鲨胺)、enzastaurin、EPO-906(环氧噻酮B)、Gardasil™(四价人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Gastrimmune™、Genasense™(oblimersen)、GMK(神经节苷脂缀合物疫苗)、GVAX™(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、histerelin、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、Junovan™和Mepact™(米伐木肽)、lonafarnib、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、Neovastat™(AE-941)、Neutrexin™(葡醛酸三甲曲沙)、Nipent™(喷司他丁)、Onconase™(豹蛙酶、核糖核酸酶)、Oncophage™(维特斯朋、黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX™(IL-2疫苗)、Orathecin™(卢比替康)、Osidem™(基于抗体的细胞药物)、Ovarex™ MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒，紫杉醇、Pandimex™(来自人参的糖苷配基皂苷，包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)- 原人参三醇(aPPT))、帕木单抗、Panvac™-VF(研究的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α(PEG 干扰素 A)、脱氢雌马酚、丙卡巴肼、瑞马司他、Removab™(卡妥索单抗)、Revlimid™(来那度胺)、RSR13(乙法昔罗)、Somatuline™ LA(兰瑞肽)、Soriatane™(阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、Targretin™(贝沙罗汀)、Taxoprexin™(二十二碳六烯酸(DHA)+ 紫杉醇)、Telcyta™(canfosfamide、TLK-286)、Temodar™(替莫唑胺)、替米利芬、粉防己碱、沙利度胺、Theratope™(STn-KLH疫苗)、Thymitaq™(诺拉曲塞二盐酸盐)、TNFerade™(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、Tracleer™或Zavesca™(波生坦)、TransMID-107R™(KSB-311、白喉毒素)、维甲酸(retin-A)、Trisenox™(三氧化二砷)、Ukrain™(来自较大的白屈菜植物的生物碱衍生物)、Virulizin™、Vitaxin™(抗αvβ3抗体)、Xcytrin™(莫特沙芬钆)、Xinlay™(阿曲生坦)、Xyotax™(聚谷氨酸紫杉醇)、Yondelis™(曲贝替定)、ZD-6126(N-乙酰胆碱-O-磷酸)、Zinecard™(右雷佐生)、唑来膦酸、佐柔比星等。
实施例
下述实施例作用于进一步举例说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：固态分散体产物的制备和表征
多种组成的制剂如下表1中所示进行生产。ABT-263在搅拌器中与共聚维酮(N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)和一种或多种增溶剂的预颗粒化混合物混合。当指示时，加入1％的胶体二氧化硅，以改善流动性质。粉状混合物在Leistritz微型18 GMP挤压机中以如表1中所示的挤压温度进行挤压。
绝对生物利用度比较在口服施用后在体循环中活性药物的生物利用度(估计为曲线下面积，或AUC)与在静脉内施用后相同药物的生物利用度。在表1中，在将50 mg的ABT-263剂量施用于喂食犬后测定生物利用度F。
表1
表1(续)
使用的缩写：“2HCl”，ABT-263的二盐酸盐；“Na”，ABT-263的钠盐；“f.b.”，ABT-263的游离碱；“PS-2”，聚山梨醇酯20；“SDS”，月桂基硫酸钠；“维生素E-TPGS”，α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；“PG”，丙二醇；N/D，未测定到
* 在Phosal 53 NCC /乙醇(90:10)中的25 mg ABT-263/ml
** 通过将关于比较液态溶液的生物利用度F作为100％计算的。
实施例2：生物利用度评估
a)用于口服生物利用度研究的方案
对于生物利用度评估，将如实施例1中所述的压出物磨碎且填充到胶囊内。每个胶囊含有50 mg ABT-263。
关于2种制剂的剂量应答和食物效应在小猎犬(2个性别，近似重量：10 kg)中进行评估。各5只犬的组在禁食和喂食条件下接受ABT-263的50 mg(1个胶囊/犬)、100 mg(2个胶囊/犬)或200 mg(4个胶囊/犬)口服剂量。剂量随后为约10毫升的水。对于所有研究，小猎犬在给药前禁食过夜，但随意接近水。在给药前~30分钟(喂食条件)或在给药后4小时(禁食条件)将食物返回至犬。一周的清洗/恢复期分开2个给药期。在给药前以及在选自药物施用后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15、24、36和48小时中的方便时间点，从每只动物获得血样。通过离心使血浆与红细胞分开，并且冷冻(-30℃)直至分析时。在血浆样品的液体-液体萃取后，通过反相HPLC-MS/MS测定ABT-263的浓度。在研究的时间过程期间通过梯形法计算曲线下面积(AUC)。每个剂型在含有5只犬的组中进行评估；报道的值是关于每个犬组的平均值。
b)剂量和应用对禁食或喂食犬的影响
如表1中定义的ABT-263的制剂6或8以对应于如图1和图2中所示的ABT-263量的剂量施用于禁食或喂食犬。随后，ABT-263的血浆浓度由在所示时间点获得的血样进行测定。在图1和图2中，空心和封闭符号分别代表喂食或禁食犬。正方形、三角形和圆圈分别代表50 mg、100 mg或200 mg ABT-263的剂量。
对于2个制剂，当施用于喂食犬时，ABT-263的血浆浓度更高。这个效应在100 mg和200 mg的较高剂量时更显著。在喂食犬中，可以观察到剂量线性。在禁食犬中制剂6的AUC值比喂食犬中低40–60％。当施用制剂8时，AUC值比禁食犬中低约30％。
c)游离碱制剂与HCl盐制剂的比较
喂食犬口服接受如表1中所示的作为含有制剂13或制剂10的一个胶囊的下述2种制剂之一，等价于50 mg ABT-263的量。
ABT-263的血浆浓度由在如图3中所示的时间点获得的血样进行测定，所述图3显示分别用制剂13或制剂10处理的5只犬的平均血浆浓度。
得自这个实验的生物利用度数据概括于下表2中(显示为6只动物的平均值；标准差在括号中)。
表2
制剂 Cmax Cmax/D Tmax AUC AUC/D F
13 10.4(2.1) 2.03 3.2(0.5) 78.7(15.7) 15.3 33.7(5.5)
10 8.6(0.7) 1.74 3.6(0.6) 67.6(7.9) 13.4 29.6(3.4)
Cmax: 在血浆中ABT-263的最大浓度(单位：µg/ml)
Cmax/D：最大浓度/剂量(单位：µg/ml每mg/kg)
Tmax:至最大血浆浓度的时间(单位：小时)
AUC: 血浆浓度曲线下面积(单位：µg•hr/ml)
AUC/D：曲线下面积/剂量(单位：µg•hr/ml每mg/kg)
F:平均生物利用度(单位：％)。
实施例3：贮存稳定性
对于所选制剂(根据表1的6和8)，测定贮存稳定性。制剂维持在密闭容器中，在环境条件下(在60％或更少的RH下约19℃ - 25℃)。ABT-263含量和活性成分的降解产物包括亚砜的含量在贮存期开始时(初始值)和在4个月后分开地经由HPLC(或UPLC)和用UV/VIS检测器检测进行测定。结果显示于下表3中。
表3
制剂 6 8
含量(初始) 97.8％ 97.0％
降解产物(初始) 1.07％ 0.93％
含量(在4个月后) 96.7％ 98.9％
降解产物(在4个月后) 1.16％ 0.96％
制剂是化学上稳定的，因为含量和杂质水平在贮存后保持不变。
实施例4：亚砜形成的测定
如表1中定义的制剂2、3、12、4、9、11、10、13和14就亚砜形成在加速稳定性研究中进行评估，其使用在开放盘中在40℃/75％的相对湿度下的暴露。在实验开始时(在所有情况下小于0.8％)，对于在图4中提及的制剂在1周、3周和6周后，和对于在图5中提及的制剂在选自4周、5周和7周中的时间点测定亚砜含量。
图4中所示的数据指示更低的挤压温度引起亚砜的更低含量。相对低水平的亚砜也在图5中提及的制剂中观察到，所有这些在135℃或更低的温度下挤压。亚砜含量对于制剂2和4最显著地增加，这两者都含有聚山梨醇酯20。因此，聚山梨醇酯20的包括看起来促进亚砜的形成。
在第二个实验中，在样品中测定亚砜形成，所述样品维持在封闭1.5 oz HDPE瓶中在40℃/75百分比的相对湿度下。结果显示于图6和图7中。
实施例5：ABT-263压出物的结晶度
使用如下表4中所示的工艺参数，制造如表1中定义的制剂9、2、13和14。压出物通过偏振显微镜检查就结晶活性成分的存在进行评估。
表4
实施例6：在延长贮存后ABT-263压出物的结晶度
将如表5中所示的多种压出物在开放盘或封闭瓶中维持在加速老化条件下。在所示时间点，结晶活性成分的存在通过偏振显微镜检查进行评估。
表5：物理稳定性(结晶度)
(+)检测到少数结晶
(++)检测到众多结晶。
实施例7：片剂的制造
在实施例1的程序后，由下表6中列出的固态分散体产物成分获得压出物。将来自实施例1的压出物磨碎，并且将粉末与表6中列出的压片赋形剂掺和。单冲孔压片机用于制备含有50 mg ABT-263的片剂。
表6：片剂组成
在37℃温度下(以模拟胃条件)将片剂浸入0.1N HCl中，并且通过桨旋转以75每分钟转数(rpm)的速度搅拌。通过HPLC-UV/VIS在各个时间点测定释放的ABT-263的量。结果显示于图8中。

Claims (19)

1.一种药物剂型，其包含：
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物、
包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一种药学可接受的聚合物、
选自具有聚烷撑二醇部分的生育酚化合物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸盐中的单一药学可接受的增溶剂、和
丙二醇，
其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物以按重量计为0.5-40％的浓度分散在固态分散体产物中，该固态分散体产物进一步包含按重量计40-97.5％的上述至少一种药学可接受的聚合物、按重量计2-20％的上述单一药学可接受的增溶剂和上述丙二醇。
2.权利要求1的剂型，其中所述单一药学可接受的增溶剂包含α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
3.权利要求1的剂型，其中所述单一药学可接受的增溶剂是脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或月桂基硫酸钠。
4.权利要求1的剂型，其含有2-10％的丙二醇。
5.一种药物剂型，其包含：
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物、
包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一种药学可接受的聚合物、
选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的单一药学可接受的增溶剂和其任意的组合、和
丙二醇，
其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物以按重量计为0.5-40％的浓度分散在固态分散体产物中，该固态分散体产物进一步包含按重量计40-97.5％的上述至少一种药学可接受的聚合物、按重量计2-20％的上述单一药学可接受的增溶剂和上述丙二醇。
6.权利要求1、5或9的剂型，其中所述药学可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
7.权利要求1、5或9的剂型，其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺为游离碱、钠盐、二盐酸盐的形式、及其组合。
8.权利要求1、5或9的剂型，其含有选自流量调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂。
9.一种药物剂型，其包含：
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物、
包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一种药学可接受的聚合物、
选自具有聚烷撑二醇部分的生育酚化合物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸盐中的单一增溶剂、和
按重量计0-15％的添加剂，
其中所述N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物以按重量计为1-25％的浓度分散在固态分散体产物中，该固态分散体产物进一步包含按重量计50-94％的上述至少一种药学可接受的聚合物、按重量计5-20％的上述单一药学可接受的增溶剂、和上述添加剂。
10.权利要求1、5或9的剂型，其包含相对于所述活性成分的重量按重量计小于1.5％的所述活性成分的亚砜分解产物。
11.权利要求1、5或9的剂型，其包含相对于所述活性成分的重量按重量计小于1.2％的所述活性成分的亚砜分解产物。
12.权利要求1、5或9的剂型，其包含相对于所述活性成分的重量按重量计小于0.9％的所述活性成分的亚砜分解产物。
13.权利要求1、5或9的剂型，其中所述固态分散体产物是熔融加工的、固化混合物。
14.权利要求1、5或9的剂型在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途，所述治疗包括给有此需要的受试者施用该药物。
15.权利要求14的用途，其中所述增殖性病症选自肿瘤和癌症。
16.权利要求15的用途，其中所述增殖性病症选自间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝脏和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及其组合。
17.一种用于制备权利要求1的固体剂型的方法，其包括：
a)制备药学活性成分或其盐、或水合物，包含N-乙烯吡咯烷酮的共聚物的至少一种药学可接受的聚合物、选自具有聚烷撑二醇部分的生育酚化合物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和烷基硫酸盐中的单一增溶剂、和丙二醇的同质熔体，所述药学活性成分是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、其盐、或其水合物，和
b)允许所述熔体固化，以获得固态分散体产物。
18.权利要求17的方法，其进一步包括研磨所述固态分散体产物，且将所述固态分散体产物压缩成片剂。
19.权利要求17的方法，其进一步包括研磨所述固态分散体产物，且将所述固态分散体产物填充到胶囊壳内。
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