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CN1059471A - 副鸡嗜血杆菌疫苗 - Google Patents

副鸡嗜血杆菌疫苗 Download PDF

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Abstract

本发明是关于保护家禽免遭副鸡嗜血杆菌感染 的疫苗。
用含有38KD外膜蛋白的副鸡嗜血杆菌细胞的 膜部分接种的鸡可以抗感染，得到很好的保护。

Description

本发明的内容涉及禽类抗副鸡嗜血杆菌感染的保护性疫苗，副鸡嗜血杆菌抗原物质，对该抗原特异的抗体或抗血清以及制备副鸡嗜血杆菌疫苗的方法。
副鸡嗜血杆菌（H.paragallinarum）（以下简称H.P）引起鸡的上呼吸道感染，称为传染性鼻卡他（IC），最明显的症状包括鼻道和鼻窦有浆液-粘液性鼻腔分泌物，面部水肿及结膜炎。下呼吸道如气囊和肺也可发生感染。虽然发病率高，但自然致死率相对较低。IC常常引起非产蛋鸡数量增多，生长减慢和产蛋量下降，导致严重的经济损失。另外，当与其它病原如鸡痘，鸡败血霉形体，传染性支气管炎，巴氏杆菌和传染性喉气管炎混合感染时，病情更为严重，病程延长，致死率增高。IC愈后鸡常成为本病传染的带菌宿主，是鸡群体中持续传染的重要原因。
目前，IC接种应用H.P全菌，这些疫苗可以是活的弱毒株，也可以是灭活的强毒株。但活苗接种动物后，不足量的弱毒病原菌会引起接种动物发病，且有可能在整个鸡群中传播。另外，弱毒株可以恢复毒力，成为强毒株。
灭活疫苗也有许多缺点，如给动物接种全菌，由于细胞壁物质，如脂多糖（LPS）等的存在可以对动物造成副作用。
H.P可区分为三个血清型，即A型、B型、C型，在每一血清型内各个H.P株之间都存在一种交叉保护关系。但是，接种一种特异血清型的H.P菌株的禽类并不能抗另一血清型的H.P菌株的感染，也就是说，免疫是型特异性的。因此，对禽类进行有效的抗IC保护，最好是用一种含有各种H.P血清型的免疫原物质的疫苗来进行免疫。
除H.P全菌疫苗的上述缺点外，这种疫菌的另一个不足之处在于含有B型或C型全苗的疫苗对接种鸡仅仅产生抗同型强毒株感染的部分保护。
Iritani等已分离出A型H.P的丝状血凝素并描述了其有关特性（Am.J.Vet.res.，41（1980），2114）。这种丝状血凝素对A型H.P感染具有抗感染保护活性。但是Iritani分离A型H.P保护性成份的方法，即用胰蛋白酶消化细胞，然后分离保护性物质，不适用于C型H.P保护性物质的分离。用这一分离程序，分离不到C型菌保护性成份。
现在发现了一种新的H.P保护性成份的分离方法，该方法可适用于所有血清型的H.P。
应用这一纯化新方法得到了一种新的纯H.P细胞膜成份，它包括38±3KD蛋白（经SDS-PAGE测定）。这种38KD蛋白对禽H.P感染有高度的抗传染保护作用。该成分基本上不含细胞和丝状物。
现在的发明中所制备的疫苗为一种亚单位苗，即一种只由那些必需的，与保护作用相关的成份构成的疫苗，这种疫苗来源于分子量约38KD的蛋白构成的H.P细胞膜成份（38KD蛋白富集膜成份）。这种疫苗免疫鸡可以有效地保护同型强毒H.P的攻击。
若把富含38KD外膜蛋白（DMP）的H.P细胞外膜成份制备的疫苗（38KD  OMP制剂）接种鸡，可以取得更为完全的保护作用。
这种纯化的38KD  OMP制剂基本上不含细胞和丝状物。
本发明中H.P疫苗特性尚可进一步描述，其保护活性：
-对热敏感
-对胰蛋白酶敏感，且
-对蛋白酶K处理敏感
本发明中H.P疫苗也可由仍具免疫特性的38KD  OMP片段构成，即可作为一种免疫等价物。
38KD蛋白富集膜成份的分离方法：在可促进38KD  OMP表达的培养基中培养H.P，利用酶法或机械方法破坏H.P细胞后，沉淀膜成份，然后离心，分离38KD蛋白富集膜成分。
通过将上述膜成分经密度梯度离心或用去污剂如Triton×100或肌氨酸（Sarcosine）分级溶解内膜，然后离心，进一步分离成内膜与外膜成份后，可分离出38KD  OMP制品。
分离上述成份或制剂的另一种方法就是应用针对38KD  OMP的特异抗血清（如单克隆抗体）。将H.P膜提取物加到含有38KD  OMP特异抗血清的层析柱基质上，把提取物中被吸收成份与未被吸收物质分离开来，然后从柱基质中释放被吸收成份。
必要时，可用已知方法将38KD  OMP纯化均一。例如，在不影响38KD  OMP保护特性的条件下，用一种或多种去污剂萃取使38KD  OMP在38KD  OMP制剂中增溶，然后利用离子交换层析或分子筛层析进一步纯化。
同样，可从所有血清型的H.P菌株如A型、B型、C型或相应血清型的H.P菌株适当地分离出已纯化的38KD蛋白富集成份。
本发明中欲掺入疫苗中的38KD  OMP可通过化学合成，从H.P细胞纯化或重组技术获得。
在重组技术中，例如，可以用与抗38KD  OMP的多克隆或单克隆抗体的特异反应来筛选H.P单个克隆的染色体DNA文库，由此鉴定编码上述蛋白或其片段的核酸序列。将该核酸序列连接到各种有效表达的DNA序列上，即形成一种所谓的重组核酸分子，这种重组核酸分子可以导入到适宜的宿主中。例如，这种杂交DNA分子，可以与质粒杂交而成，也可以与病毒核酸杂交而成。宿主细胞可以是原核生物细胞如细菌，也可以是真核生物细胞如哺乳类细胞。被转化的宿主细胞可以用来生产38KD  OMP，而后可以分离38KD蛋白或含有38KD蛋白的物质，继而制备疫苗。
在另一实施方案中制备一种由非病原性微生物构成的活载体疫苗。例如，含有克隆到非病原性微生物中的编码38KD  OMP的核酸序列或核酸片段的细菌或病毒。
本发明中疫苗可以由38KD蛋白富集膜成份提取，也可由至少一种血清型的H.P38KD  OMP制剂制备。也就是说，由这种成份或制剂构成的疫苗，或由38KD  OMP免疫等价物构成的疫苗，都在本发明的范围内。
另外，本发明的疫苗也可以是前面所述的重组DNA疫苗。
本发明的疫苗最好含有一种以上的不同血清型H.P菌株的38KD富集膜成份或38KD  OMP制剂。如果鸡所接种的疫苗含有A、B、C三种血清型H.P菌株的膜成份或制剂，则可得到抗H.P感染最完全的保护。这种三价疫苗是本发明优选的实施方案。该苗与全菌制备的疫苗相反。可以完全保护已免疫鸡。
本发明中疫苗除含有具保护活性的H.P物质外，也可含有水溶性基质或水悬液，并经常与其它成份混合以增加疫苗活力和/或有效期。这些成份可以是盐，PH缓冲液，稳定剂（如脱脂乳或酪蛋白水解物），乳化剂，增强免疫反应的佐剂（如矿物油、胞壁酰二肽、氢氧化铝、皂角苷、聚阴离子和油水两亲物质）及象硫柳汞一样的防腐剂。
另外，本发明疫苗也可含有感染禽类的其他细菌或病毒如支原体，新城疫病毒及支气管炎病毒等的免疫原物质。
所制备疫苗最好对母源鸡先行皮下或肌内接种。这样，即可以对接种鸡本身产生主动免疫，又可对产蛋鸡后代产生被动免疫。免疫产蛋鸡抗体滴度升高，必然进入鸡卵黄中，因此，传递给孵化的幼鸡。
疫苗成份及接种系统均可发生改变，二者取决于被保护动物的种类、年龄及重量、期望的保护期、接种方法及母源抗体主动或被动免疫是否确实的问题。对于禽类皮下或肌内等非肠道接种，疫苗活性成份的适宜有效量约为每剂0.1-100ug，最佳范围为0.3-1.0ug蛋白质。
如上所述的抗H.P主动免疫将主要用于对健康鸡提供保护，很明显，也可用针对其膜成份或膜制剂的抗体治疗H.P感染鸡。
现在的发明中，取有效剂量的H.P膜成份，最好与佐剂混合免疫鸡，即可制备抗膜成份抗血清。必要时，对动物进行第二次追加免疫以产生适宜的免疫反应，然后，给动物放血，制备抗血清。
可将抗血清或抗体与可药用载体混合使用。
把针对一特异血清型的H.P菌株膜成份的抗血清与其他血清型H.P菌株膜成份混合物共同保温，对H.P膜成份非特异的抗体将吸附到加入的H.P成份上，而从孵育混合物中分离出来，由此制备针对该H.P菌膜成份特异多克隆抗血清。
本发明中针对H.P膜成份或膜制剂的单克隆抗体也可以用于H.P感染鸡的被动免疫。用膜成份免疫小鼠，使小鼠脾细胞体外无限繁殖，筛选出分泌有用抗体的杂交瘤，制备该单克隆抗体。
上述抗血清与单克隆抗体也可用于H.P感染鸡的免疫学诊断。
实施例1
H.P膜成份纯化及鸡的免疫：
在巧克力琼脂上划线培养H.P菌株，在使一根腊烛熄灭的空气中37℃培养24小时，然后在含0.01%NADH的TPB中培养。
取230ml浓缩的H-18（血清型C）细胞悬液（含4×1010细胞/ml 40mM PBS+0.01%硫柳汞）。用Branson B12发声仪在4℃100瓦（30秒声处理与30秒冷却相交替）超声处理6分钟。然后，未破碎的细胞离心沉淀下来（5000×g，10分钟），取20ml上清液在矿物油中乳化成油包水佐剂（W/O），这种疫苗叫SUP-USO（C），其余210ml上清液用超速离心机167，000×g超离1小时，由溶解成份中纯化全部膜成份。
用60ml  50mM  Tris-Hcl  PH8.0缓冲液重新悬浮膜沉淀（褐色）。取悬液10ml用上缓冲液稀释3倍，在W/O佐剂中乳化，这种疫苗叫38KD蛋白富集膜成份（C）。其余50ml悬液与50mM  Tris-Hcl  PH8.0+2%N-月桂酰肌氨酸钠液按1∶1混合，室温孵育2小时，溶解内膜，然后，混合物再次以167，000×g超离1小时，把溶解的内膜与外膜分离开来。
用50ml  50mM  Tris-Hcl  PH8.0悬浮沉淀颗粒，取一小部分悬液用上缓冲液稀释3倍，在W/O佐剂中乳化，这种疫苗叫38KD  OMP制剂（C）。
W/O佐剂中乳化的不同纯化成份的保护率详见表1。
用0.5ml不同疫苗一次接种10周龄的市售伊莎褐鸡（Isabrown），4周后用H.P菌株H-18（C）攻毒，每种疫苗均接种6只鸡。
表1 纯化成份免疫鸡抗H·P感染的保护率
疫苗 临床症状 重新分离
总数a 保护率％ 阳性鸡数 保护率％
对照SUP-USO(C)38KD蛋白富集膜成份（C)38KD OMP制剂（C) 171210 02994100 6410 03383100
a  攻毒24小时、48小时，5天后三次观察有鼻腔分泌物的鸡总数
b 攻毒5天后
Figure 911086633_IMG1
下囊重新分离（卫星生长）
据表1所示，H.P纯化膜成份尤其是纯化38KD  OMP制剂（C）表现出较高的保护率，可将之归因于该成份激发的适宜免疫反应所致。
要制备单价38KD  OMP制剂（A）疫苗，先把083（A）株在巧克力琼脂上划线培养，在使一根腊烛熄灭的空气中37℃培养24小时，然后在含有0.01%NADH的TPB中培养。如同38KD  OMP制剂（C）的制备完全一样，在37℃培养24小时后，离心细胞，逐步分离纯化的38KD外膜蛋白制剂（A）。
在W/O佐剂中乳化分离的OMP（A），制备10ug/0.5ml和1ug/0.5ml的疫苗。为测定这些疫苗，以每份0.5ml剂量肌内注射接种10周龄的市售Isabrown鸡。在接种当天与4周后采血样并按标准方法进行血凝抑制（HI）试验测定其血清抗体（保护活性的标志）。
表  2
38KD  OMP制剂（A）接种后鸡的HI-A抗体滴度
疫苗剂量 HI-A 滴度a
10ug  7  5  8  7  10
1ug  5  5  8  7  8
对照  0  0  0  0  0
a.5只鸡为一组，接种4周后测得21og滴度值。
表2结果表明，用10ug和1ug接种鸡可以得到100%的保护（HI-A＞2°）。
单价38KD  OMP制剂（B）制备除用H.P菌株Spross（B）培养并作为分离38KD  OMP制剂的起始物外，其它分离步骤与上所述完全相同。
实施例2
用三价疫苗免疫鸡的保护
实验中制备了三价亚单位疫苗（W/O的佐剂）并测定了对A，B，C三血清型H.P菌株攻毒的保护活性。
另外，还测定了单价H-18（C）疫苗抗异型H.P菌株083（A）和Spross（B）攻击的保护活性。用于制备三价亚单位疫苗的083（A），Spross（B），H-18（C）的38KD  OMP制剂完全按实施例1所述提纯。每剂0.5ml三价疫苗含有每种蛋白各100ug，单价H-18（C）疫苗与实施例1中应用的38KD  OMP制剂疫苗完全相同。
用0.5ml疫苗一次接种10周龄的市售Isabrown鸡，4周后攻毒。7只鸡为一受试组。
表3 三价亚单位苗和单价亚单位苗的保护率
攻毒菌株（血清型） 疫苗 临床症状 重新分离
总数a 保护率％ 阳性鸡数 保护率％
083      （A)083     〃1645     〃1645     〃Spross   (B)〃       〃H-18   (C)H-18     〃Modesto     〃〃         〃083    (A)Spross     (B) 对照三价苗对照三价苗对照三价苗对照三价苗对照三价苗单价苗〃 1801801902002002119 0100010001000100010000 707070717177 01000100010008608600
a  攻毒24小时、48小时，5天后三次观察有鼻腔分泌物的鸡总数
b  攻毒5天后眶下囊重新分离（卫星生长）
由表3可知，H-18（C）单价疫苗接种后只能诱导同型保护，而三价疫苗可对所有受试菌株的攻击产生完全保护。
实施例3
38KD蛋白富集膜成份的特性
A、B、C三种血清型H.P菌株（分别为083、Spross、H-18）的38KD蛋白富集膜成份与38KD  OMP制剂的纯化按实施例1所述进行。
纯化制剂按Laemmli（Nature（1070），227.680-685）方法进行SDS-PAGE。
纯化制剂SDS-PAGE用CBB染色表明：分子量约38KD的电泳带是OMP制剂中的主要蛋白（图1）。
图1表明三种不同血清型的H.P菌株083（A）（A-B）、Spross（B）（D-E）、H-18（C）（G-H）各自的SUP-USO和38KD  OMP制剂的SDS-PAGE凝胶电泳图。
分子量标志蛋白在C、F、I泳道。
马细胞色素C  12.3KD
马肌红蛋白  17.2KD
牛磷酸酐酶  30.0KD
鸡蛋卵清蛋白  43.0KD
牛血清白蛋白  66.3KD
鸡蛋卵转铁蛋白  78.0KD
为进一步确定38KD  OMP制剂保护活性的性质，按实施例1所述提纯083（A）、Spross（B）、H-18（C）的38KD  OMP制剂，并进行热处理和酶消化（胰蛋白酶与蛋白酶K）。
胰蛋白酶可以把蛋白质分解成阳性电荷的氨基酸残基（即赖氨酸残基、精氨酸残基）、蛋白酶K是一种很强的酶，可以把大部分蛋白质分离成小的肽段，加热到100℃虽然氨基酸链保持完整，但却使大部分蛋白质的三、四级结构展开（大部分是不可逆的）。为进行酶消化，可将2mg蛋白质与200ug酶在1ml  40mM  PBS中37℃保温1.5小时。对照制剂除不加酶外方法相同。为了获得热变性蛋白，可用2mg蛋白质在1ml  40mM  PBS中100℃加热10分钟。
由每0.5ml剂量含50ug蛋白构成的水包油（O/W）乳化液制备疫苗，并测定其抗同型菌攻击的保护活性。取10周龄的市售Isabrown鸡一次接种该疫苗，4周后攻毒。每一攻毒组含6只鸡（表4）。
由保护性实验可知，保护活力对热处理和酶处理敏感，这一处理可大大降低所有三种血清型的保护能力。
Figure 911086633_IMG2

Claims (12)

1、保护家禽免遭副鸡嗜血杆菌感染的疫苗，其特征在于，该疫苗基本上没有细胞和丝状物质，该疫苗是由含有约38KD蛋白或其免疫等价物的副鸡嗜血杆菌细胞的膜部分得到的，38KD蛋白是以SDS-PAGE测定的。
2、按照权利要求1所述的疫苗，其特征在于，它是由具有38KD蛋白作为主要的蛋白成分的外膜制剂制备的。
3、按照权利要求1或2所述的疫苗，其特征在于，它是由至少2个不同血清型的副鸡嗜血杆菌细胞的膜部分制得的。
4、按照权利要求3所述的疫苗，其特征在于，它是由血清型A、B和C的副鸡嗜血杆菌细胞的膜部分得到的。
5、按照权利要求1-4所述的疫苗，其特征在于，它另外还含有至少一种感染家禽的其他微生物或致免疫的物质。
6、按照权利要求1-5所述的疫苗，其特征在于，它含有佐剂。
7、副鸡嗜血杆菌抗原物质，其特征在于，它是含有约38LD蛋白（以SDS-PAGE测得）或其免疫等价物的副鸡嗜血杆菌细胞的膜部分，该抗原物质基本上没有细胞和丝状物质。
8、权利要求7所述的抗原物质，其特征在于，它是具有38KD蛋白作为主要蛋白成分的外膜制剂。
9、与权利要求7或8所述副鸡嗜血杆菌抗原物质产生免疫反应的抗体或抗血清。
10、含有权利要求9所述抗体或抗血清的药用制剂。
11、制备权利要求1所述疫苗的方法，其特征在于，使副鸡嗜血杆菌在培养基中培养，然后从其中提取出含有约38KD蛋白的膜物质，并加工成具有免疫活性的制剂。
12、保护家禽免遭副鸡嗜血杆菌感染的方法，其特征在于，给动物服用有效剂量的权利要求1-6所述的疫苗。
CN91108663A 1990-09-05 1991-09-04 副鸡嗜血杆菌疫苗 Pending CN1059471A (zh)

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