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CN105683176A - 肝脏x受体(lxr)调节剂 - Google Patents

肝脏x受体(lxr)调节剂 Download PDF

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CN105683176A
CN105683176A CN201480058803.0A CN201480058803A CN105683176A CN 105683176 A CN105683176 A CN 105683176A CN 201480058803 A CN201480058803 A CN 201480058803A CN 105683176 A CN105683176 A CN 105683176A
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CN
China
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alkyl
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replacing
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CN201480058803.0A
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拉朱·莫汉
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ANAYADERM Inc
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Abstract

本文描述肝脏X受体(LXR)调节剂和利用LXR调节剂治疗真皮疾病、病症或病状的方法。本文还描述含有此类化合物的药物组合物。

Description

肝脏X受体(LXR)调节剂
本申请要求2013年9月4日申请的美国临时申请第61/873,746号的优先权的权益，该临时申请在此以引用的方式整体并入本文。
发明背景
肝脏X受体(LXR)活性与炎症、过度增殖和/或紊乱的皮肤屏障分化相关。LXR活化还调节引起皮肤老化的病因学和病理学的多种途径。
发明概述
本文描述用于调节LXR的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物、包括此类化合物的药物组合物和其使用方法。在一个方面中，为向在治疗真皮疾病、病症或病状中的哺乳动物的皮肤局部施用至少一种本文所述的肝脏X受体(LXR)调节剂。
本文提供用于治疗真皮疾病、病症或病状的方法和组合物，其包括局部施用肝脏X受体(LXR)调节剂。真皮疾病、病症或病状包括但不限于皮肤老化、瘢痕、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤、痤疮或本文所述的任何其他病状。真皮疾病或病症还指代色素性病症，包括但不限于白癜风。真皮疾病还指代皮肤恶性肿瘤和癌症，包括黑色素瘤和这些疾病的转移性形式。
在另一个实施方案中，为式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗可受益于LXR调节(诸如本文所述的任何方法)的疾病、病症或病状的药剂中的用途。在另一个实施方案中，为式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗可受益于LXR调节(诸如本文所述的任何方法)的疾病、病症或病状的治疗中。
因此，本文提供用于维持真皮屏障和/或使真皮屏障正常化和/或减少对真皮屏障的损伤和/或使真皮屏障再生的方法和组合物。
在一个方面中，本文提供一种用于治疗罹患表皮屏障功能受扰的哺乳动物受试者的表皮的方法，所述方法包括向所述表皮局部施用包含作为肝脏X受体(LXR)活化剂的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。
在另一个方面中，本文提供一种用于治疗罹患干扰分化或过量增殖的病状的陆生哺乳动物受试者的表皮或粘膜的方法，所述方法包括向所述表皮或粘膜局部施用包含作为肝脏X受体活化剂(LXR)的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。
在上文所述的方法或组合物的一些实施方案中，LXR活化剂为如本文所述的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物。在上文所述的方法或组合物的一些实施方案中，所述活性成分在局部组合物中的浓度为约0.1μM至100μM。
在一个方面中，为LXR调节剂在制造用于治疗哺乳动物的真皮疾病、病症或病状的局部制剂中的用途。在一个方面中，为LXR调节剂和第二治疗剂在制造用于治疗哺乳动物的真皮疾病、病症或病状的局部制剂中的用途。
在另一个方面中，为式(I)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为-CH2-。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为被至少一个R7取代的C1-C2烷基；并且每个R7独立地为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-芳基或任选取代的芳基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中L1为键。在另一实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2或-C(＝CH2)CH3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝CH2)CH3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L1为C1-C6烷基并且R1为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基并且每个R11独立地为卤素、任选取代的C1-C6烷基、-SO2R10、-NR10SO2R10或-SO2N(R10)2。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中n为0。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-。
在另一个方面中，为式(II)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中L1为键。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中L1为被至少一个R7任选取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中L1为-CH2-。在另一实施方案中，为式II化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中L2为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中R2为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基并且每个R11独立地为卤素、任选取代的C1-C6烷基、-SO2R10、-NR10SO2R10或-SO2N(R10)2。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中n为0。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-。
还提供式(III)化合物：
其中：
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-4；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在另一个方面中，为式(IV)化合物：
其中：
R1为C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
L2为C1-C6烷基；
R2为C(＝O)OR9；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；并且
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在另一个方面中，为一种药物组合物，其包含式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一个方面中，为一种在哺乳动物中治疗可受益于LXR调节的疾病、病症或病状的方法，其包括向哺乳动物施用式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，为一种在哺乳动物中治疗可受益于LXR调节的疾病、病症或病状的方法，其包括向哺乳动物施用式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药；其中哺乳动物的疾病、病症或病状为选自皮肤老化、瘢痕、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤和痤疮的真皮疾病、病症或病状。
在另一个方面中，为一种调节LXR活性的方法，其包括使LXR或其部分与式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药接触。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式并入本文，其引用的程度就如同特别地和单独地指示将每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一般。
发明详述
LXR首先被Willy,P.J.等,"LXR,anuclearreceptorthatdefinesadistinctretinoidresponsepathway,"Genes&Development9:1033-1045(ColdSpringHarborLaboratoryPress)描述。
肝脏X受体(LXRα和LXRβ)高度表达于表皮中，并且LXR活性剂刺激角质形成细胞增殖和分化。LXR的活化还通过许多机制提高渗透屏障体内平衡，包括刺激表皮脂质合成，增加层状体形成和分泌，以及提高角质层中脂质的细胞外加工所需的酶的活性，从而引起介导渗透屏障功能的层状膜的形成。LXR活性还具有抗炎性，减少过敏性和刺激性接触性皮炎的动物模型的炎症。(Schmuth等2008,JournalofLipidResearch,49,499-509)。
表皮用于形成抵抗过量经皮水损失到环境的屏障。这种屏障由表皮的无核角质化最外层形成，统称为角质层。角质层调控皮肤中自然的水损失速率，这种过程称为经表皮水损失(或TEWL)。正常情况下，健康的湿润皮肤每天损失约80-100克水到大气中。TEWL过程受表皮屏障和脂质结构的完整性影响，并且对于健康皮肤来说，这些要素调控TEWL速率并且帮助维持角质层中适当的水分含量。
因此，维持正常的表皮屏障是抑制表皮过度增殖的生理方式。
涉及或引起表皮屏障破裂或功能障碍的病状的实例为：粘膜的炎症，诸如唇炎、唇裂、鼻刺激和外阴阴道炎；湿疹性皮炎，诸如异位性和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、裂纹状湿疹、光敏性皮炎、光毒性皮炎、日光性皮炎、放射性皮炎和淤积性皮炎；由皮肤或角质层的创伤、烧伤、大疱性病症或局部缺血引起的溃疡和糜烂；若干形式的鱼鳞病；大疱性表皮松解症；银屑病；增生性瘢痕和瘢痕疙瘩以及内因性老化和光老化的皮肤改变；等。
表皮在维持功能性屏障中起作用的组成部分为细胞间的角质层脂质层状双层片。从循环或饮食影响来看，角质层脂质的合成是相对自发的。合成反应反而受渗透屏障功能变更调控。调控通过以下三种关键脂质中每一种的限速酶的活性、磷酸化(活化)状态、质量和mRNA的改变而发生：丝氨酸棕榈酰基转移酶(针对神经酰胺)、HMGCoA还原酶(对于胆固醇)和乙酰基CoA羧化酶和脂肪酸合酶两者(针对脂肪酸)。屏障功能变更的其他结果为细胞外脂质加工的关键酶的调控。一种此类酶为β-葡糖脑苷脂酶，该β-葡糖脑苷脂酶催化前体糖基神经酰胺转变成神经酰胺。
现已发现，成熟的完全分化角质层和功能性表皮渗透屏障的形成通过局部施用具有两种同工型LXRα和LXRβ的某些肝脏X受体(LXR)活性剂来加速。
LXR活性剂通过至少两种平行机制(刺激表皮分化和脂质生成)改善屏障功能。因为增加的表皮脂质生成可能产生这些核激素受体的其他内源性活化剂，所以此类过程可被视为一类前馈机制，从而因此调控角质层的角化细胞和细胞外基质两者的生成。
Hatano等已示出局部涂敷LXR活化剂改善半抗原诱导的小鼠模型的AD样皮肤病的多个参数(Hatano等(2010)TheJournalofAllergyandClinicalImmunology125(1)160-169。这种模型实际上概括了人类AD的所有已知的临床、结构、功能、脂质生化和免疫异常。
蛋白质中对于屏障来说重要的遗传性异常诱发异位性皮炎(AD)的发展。相反，使屏障功能正常化可转而减少AD中炎症的两个主要驱动因素。本文提供用于减少由于例如受扰角化细胞引起的细胞因子产生的方法。在一个实施方案中，用局部LXR活化剂处理降低IL-1α和TNFα水平。另外，改善的渗透屏障功能同时减少促炎性异生物质(xenobiote)包括半抗原和微生物病原体的经皮渗透。
Chang等(MolEndocrinol2008,22,2407-2419)已示出LXR配体在正常人类表皮角质形成细胞和光老化的小鼠模型中的功效。对于小鼠模型中功效的全面的分子基础通过正常人类表皮角质形成细胞和LXR野生型和LXR敲除小鼠的皮肤细胞制剂的体外研究得以建立。在这些研究中，LXR活化剂：
(a)减少UV活化表皮角质形成细胞和TNFα-活化真皮成纤维细胞中细胞因子和金属蛋白酶的表达
(b)增加角质形成细胞分化标记物的表达
(c)增加角质形成细胞中脂肪酸合成所需的基因的表达
(d)增加皮肤细胞中胆固醇结合蛋白和脂质转运蛋白的表达
(e)增加参与角质形成细胞中神经酰胺合成的酶的表达。
Lee等(JInvestDermatol.2012年12月6日.doi:10.1038/jid.2012.409.[电子版先于印刷版])已示出，在人类原代黑素细胞、MNT-1和B16黑色素瘤细胞中，已示出LXR活化和LXR激动剂通过透过Ras和ERK诱导的MITF降解下调黑素生成酶来抑制黑素生成。这支持以下基本原理，即LXR可为色素性病症的关键靶蛋白并且LXR激动剂可有益于治疗真皮色素性病症，包括白癜风。
Pencheva等(Cell.2012年11月21日；151(5):1068-82)已显示靶向皮肤中的载脂蛋白诸如ApoE会聚地影响涉及黑色素瘤转移和血管生成的细胞靶标诸如LRP1/LRP8。因为ApoE为LXR的靶基因，所以LXR活化可有益于治疗真皮恶性肿瘤，包括转移性黑色素瘤。
因此本文提供用于局部施用的方法和组合物，该组合物包含LXR活化剂作为药学上可接受的制剂中的活性成分。
向皮肤和/或粘膜涂敷含有LXR活化剂或本文所述的活化剂的局部制剂得到有益效果。活化剂被配制成洗剂、溶液剂、凝胶剂、乳膏剂、润肤霜、软膏剂、喷雾剂或将允许局部涂敷的任何其他形式。制剂还可含有一种或多种促进该制剂在受影响区域上的散布，但是除此之外是非生物学活性的试剂。这些试剂的实例为表面活性剂、保湿剂、润湿剂、乳化剂或推进剂。
在本文中称为有效增强屏障发育的量为当随时间重复涂敷时将致使表皮渗透屏障破裂或功能障碍的症状大致上减轻的任何量。在任何给定情况下的最佳量对于本领域技术人员来说将是显而易见的或能够通过常规实验来确定。
易于用LXR活化剂局部治疗的皮肤病状的实例为：异位性和脂溢性皮炎；粘膜的炎症，诸如唇炎、唇裂、鼻刺激和外阴阴道炎；由过敏性和刺激性接触、裂纹状湿疹、放射性皮炎和淤积性皮炎引起的湿疹性皮炎；由于化学或热烧伤、大疱性病症或血管危象或局部缺血的溃疡和糜烂，包括静脉、动脉、栓塞或糖尿病溃疡；鱼鳞病，具有或不具有相关的屏障异常；大疱性表皮松解；银屑病；增生性瘢痕和瘢痕疙瘩；内因性老化、光老化和/或皮肤日射病(dermatoheliosus)；黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌，包括木质素黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病和病毒诱导的瘤形成(疣和尖锐湿疣)。
施用的最佳方法和频率对于本领域技术人员来说将是显而易见的或能够通过常规实验来确定。在大多数情况下的有效结果通过在受影响的区域或人们希望实现所需效果的区域上涂敷薄层来实现。取决于解决的病状，它的阶段或程度和是出于治疗原因还是出于预防原因进行涂敷，有效结果在每两天或三天涂敷一次至每天涂敷四次或更多次的涂敷速率的情况下得以实现。
本文所述的方法和组合物一般来说可适用于治疗包括例如人类、家养宠物和家畜和其他农场动物的哺乳动物皮肤。
定义
在本公开的上下文中，将使用许多术语。
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％内、优选10％内并且更优选5％内。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指，当向有需要的哺乳动物施用时，有效于至少部分改善或至少部分预防与皮肤老化相关的病状的LXR调节剂的量。
如本文所用，术语“表达”包括多核苷酸转录成mRNA并且翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
术语“调节”涵盖活性或表达的降低或提高，这取决于靶分子。例如，如果TIMP1调节剂的存在导致TIMP1表达的提高或降低，那么此类TIMP1调节剂被认为调节TIMP1的表达。
术语“活化剂”在本说明书中用于表示导致指示受体活化的任何分子种类，不管当该种类局部施用时是该种类本身结合至受体还是该种类的代谢物结合至受体。因此，活化剂可以是受体的配体或它可以是代谢成受体的配体的活化剂，即在组织中形成并且是实际配体的代谢物。
术语“诱导(induce)”或“诱导(induction)”TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、α突触核蛋白(αSyn)或核心蛋白聚糖表达是指TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn或核心蛋白聚糖mRNA和/或蛋白质表达的提高、诱导或以其他方式增强。提高、诱导或增强可通过本文所提供的测定中的一种进行测量。诱导TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn或核心蛋白聚糖表达不必指示TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn或核心蛋白聚糖的最大表达。TIMP1、ABCA12或核心蛋白聚糖表达的提高可为例如至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一个实施方案中，诱导通过将未处理的角质形成细胞的TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn或核心蛋白聚糖mRNA表达水平与LXR调节剂处理的角质形成细胞TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn或核心蛋白聚糖mRNA表达水平进行比较来测量。
术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibition)”TNFα、MMP1、MMP3或IL-8表达是指降低、抑制或以其他方式减少TNFα、MMP1、MMP3或IL-8mRNA和/或蛋白质表达。降低、抑制或减少结合可通过本文所提供的测定中的一种进行测量。抑制TNFα、MMP1、MMP3或IL-8表达不必指示TNFα、MMP1、MMP3或IL-8表达的完全否定。表达的降低可为例如至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％或更多。在一个实施方案中，抑制通过将未处理的角质形成细胞的TNFα、MMP1、MMP3或IL-8mRNA表达水平与LXR调节剂处理的角质形成细胞的TNFα、MMP1、MMP3或IL-8mRNA表达水平进行比较来测量。
“肝脏X受体”或“LXR”是指LXRα和LXRβ两者，以及其变体、同工型和活性片段。LXRβ普遍表达，而LXRα表达受限于肝脏、肾、肠、脾、脂肪组织、巨噬细胞、骨骼肌和皮肤(如本文所证明)。LXRα序列的代表性登录号包括以下：人类(智人，Q13133)、小鼠(小家鼠，Q9Z0Y9)、大鼠(褐家鼠，Q62685)、母牛(特罗斯牛，Q5E9B6)、猪(野猪，AAY43056)、鸡(原鸡，AAM90897)。LXRβ的代表性登录号包括以下：人类(智人，P55055)、小鼠(小家鼠，Q60644)、大鼠(褐家鼠，Q62755)、母牛(特罗斯牛，Q5BIS6)。
术语“哺乳动物”是指人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域的技术人员认识到降低一种哺乳动物中病理学的严重程度的治疗预测治疗对另一种哺乳动物的效果。
如本文所用的“促炎性细胞因子”是指可活化细胞毒性、炎性或迟发型过敏反应的任何细胞因子。示例性促炎性细胞因子包括集落刺激因子(CSF)，例如粒细胞-巨噬细胞CSF、粒细胞CSF、促红细胞生成素；转化生长因子(TGF)，例如TGFβ；干扰素(IFN)，例如IFNα、IFNβ、IFNγ；白细胞介素(IL)，例如IL-1α、IL-1β、IL-3、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子(TNF)，例如TNFα、TNFβ；粘附蛋白，例如细胞内粘附分子(ICAM)、血管细胞粘附分子(VCAM)；生长因子，例如白血病抑制因子(LIF)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、B细胞生长因子(BCGF)；趋化因子，例如单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)、生长相关的癌基因、γ干扰素可诱导蛋白；白细胞三烯，例如白细胞三烯B4、白细胞三烯D4；血管活性因子，例如组胺、缓激肽、血小板活化因子(PAF)；前列腺素，例如前列腺素E2。
术语“皮肤老化”包括衍生自内因性时间性老化的病状(例如，加深的表情线、皮肤厚度减小、无弹性和/或无瑕的光滑表面)、衍生自光老化的病状(例如，深度皱纹、黄色和皮革状表面、皮肤硬化、弹性组织变性、粗糙、色素沉着异常(老年斑)和/或斑点皮肤)和衍生自类固醇诱导的皮肤变薄的病状。
LXR调节剂
预期用于本文所述的组合物和方法中的LXR调节剂是具有LXRα和/或LXRβ调节剂活性的化合物。术语“LXR调节剂”包括LXRα和/或LXRβ激动剂、拮抗剂和组织选择性LXR调节剂，以及诱导皮肤细胞中LXR的表达和/或蛋白质水平的其他试剂。
优选的化合物为具有LXRα和/或LXRβ调节剂活性的LXR调节剂。优选的LXR调节剂为LXR活性剂。术语“LXR活性剂”或“LXR的活性剂”包括LXRα和/或LXRβ激动剂、部分激动剂和组织选择性LXR调节剂，以及诱导皮肤细胞中LXR的表达和/或蛋白质水平的其他试剂。
在一个实施方案中，为式(I)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝N-OH)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝S)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为甲基。在一些实施方案中，R8为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为甲基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，并且L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，并且L1和L2各自为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式I化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为键。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-O-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝N-OH)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝S)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为甲基。在一些实施方案中，R8为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为甲基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，并且L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，并且L1和L2各自为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式I化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为键。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-S-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为卤素。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝N-OH)R8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝S)N(R8)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为甲基。在一些实施方案中，R8为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为甲基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为-C(＝O)OR9，并且R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，并且L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，并且L1和L2各自为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为键，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，并且L1和L2各自为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为键。在其他实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式I化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式I化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为键。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为键，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为-CF3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)OR8。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-，R2为C(＝O)OR9，R9为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基，L1为键并且R1为C(＝O)R8。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式I化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L2为-CH2-。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；R2为-C(＝O)OR9；并且R9为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；R9为氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L1为键。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R1为C1-C6烷基或-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且-L1-R1为异丙基、-CF3和-C(CH3)2OH。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被至少一个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且至少一个R11为-SO2R10。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且每个R10独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且每个R10为甲基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为甲基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3并且一个R11为-CH2OH。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且“任选取代的”意指任选被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且n为0。在一些实施方案中，为式I化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R3为氢。
在一些实施方案中，化合物为式(IA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式(IB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
X为-CH＝CH-；
L2为C1-C6烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
L1为键；并且R1为C1-C6烷基或-CF3；或
L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
X为-CH＝CH-；
L2为C1-C6烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
L1为键；并且R1为C1-C6烷基或-CF3；或
L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基或-SO2R10；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2R10；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，为式(II)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-。在另一实施方案中，为式II化合物，其中L2为C1-C6烷基。在又另一实施方案中，为式II化合物，其中R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-OR9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝N-OH)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝S)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为甲基。在一些实施方案中，R9为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为甲基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基，其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代，并且L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为键，并且L2为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为键，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式II化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为键。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基(cyclolkyl)。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-O-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-。在另一实施方案中，为式II化合物，其中L2为C1-C6烷基。在又另一实施方案中，为式II化合物，其中R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为–OR9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝N-OH)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝S)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为甲基。在一些实施方案中，R9为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为甲基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基，其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代，并且L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为键，并且L2为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为键，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式II化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为键。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-S-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-。在另一实施方案中，为式II化合物，其中L2为C1-C6烷基。在又另一实施方案中，为式II化合物，其中R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为–OR9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝O)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝N-OH)R9。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为-C(＝S)N(R9)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R2为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为甲基。在一些实施方案中，R9为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为甲基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为-C(＝O)OR8，并且R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基，其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代，并且L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为键，并且L2为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为键，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-并且R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式II化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式II化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为键。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-，R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式II化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式II化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L1为键。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；R1为-C(＝O)OR8；并且R8为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R8为氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且L2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且-L2-R2为异丁基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R2为氢。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被至少一个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且至少一个R11为-SO2R10。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且每个R10独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且每个R10为甲基在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为甲基。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3并且一个R11为-CH2OH。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且“任选取代的”意指任选被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且n为0。在一些实施方案中，为式II化合物，其中X为-CH＝CH-；并且R3为氢。
在一些实施方案中，化合物为式(IIA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式(IIB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中：
X为-CH＝CH-；
R1为-C(＝O)OR8；并且R8为C1-C6烷基；
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，为式II化合物，其中：
X为-CH＝CH-；
R1为-C(＝O)OR8；并且R8为C1-C6烷基；
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基或-SO2R10；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2R10；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，为式(III)化合物：
其中：
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-4；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中L2为C1-C6烷基。在又另一实施方案中，为式III化合物，其中R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-OR9。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-N(R9)2。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-C(＝O)R9。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-C(＝O)N(R9)2。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-C(＝N-OH)R9。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为-C(＝S)N(R9)2。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R2为任选取代的C2-C7杂环烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为甲基。在一些实施方案中，R9为乙基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R9为杂芳基。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为甲基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为杂芳基。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基，其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代，并且L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式III化合物，其中L1为键，并且L2为C1-C6烷基。在另一实施方案中，为式III化合物，其中L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中L1为键，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中L1为任选被至少一个R7取代的C1-C6杂烷基，并且L2为C1-C6杂烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式III化合物，其中每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中每个R7为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中每个R7为-C1-C6烷基-芳基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中每个R7为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被两个R11取代的芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被三个R11取代的芳基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R4为被三个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被两个R11取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被三个R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被至少一个R11取代的苯基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被至少一个R11取代的杂芳基，并且每个R11独立地为-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-OR10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-N(R10)2。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-CN。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-C(＝O)OR10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-C(＝O)N(R10)2。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-NR10C(＝O)R10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为NR10SO2R10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-SOR10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-SO2R10。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-SO2N(R10)2。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-C(＝O)OCH2SCH3。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为C1-C6烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为任选取代的C3-C8环烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为C1-C6卤代烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为-C1-C6烷基-芳基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为任选取代的芳基。在其他实施方案中，为式III化合物，其中R11为任选取代的杂芳基。在又其他实施方案中，为式III化合物，其中每个R10独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为-C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为芳基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R10为杂芳基。
在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为键。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，并且L1为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为C1-C6烷基，L2为C1-C6烷基并且R2为任选取代的杂环烷基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的又另一实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为CH3。
在前述实施方案的另一个实施方案中，为式III化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中R3为卤素。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中R3为C1-C6烷基。在前述实施方案的一些实施方案中，为式III化合物，其中R3为C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方案中，为式III化合物，其中L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，其中-L2-R2为异丁基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中L1为键。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基并且R2为氢。在一些实施方案中，为式III化合物，n为0。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。在一些实施方案中，为式III化合物，其中至少一个R11为-SO2R10。在一些实施方案中，为式III化合物，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中每个R10为甲基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为甲基。在一些实施方案中，为式III化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3并且一个R11为-CH2OH。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中“任选取代的”意指被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
在一些实施方案中，化合物为式(IIIA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式(IIIB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，为式III化合物，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，为式(IV)化合物：
其中：
R1为C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
L2为C1-C6烷基；
R2为C(＝O)OR9；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；并且
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R1为-C(＝CH2)CH3、异丙基或–C(CH3)2OH。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中L2为–CH2-。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9，其中R9为氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)O-乙基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R3为氢。
在一些实施方案中，为式IV化合物，R4为被至少一个R11取代的苯基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中至少一个R11为-SO2R10。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中每个R10为甲基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为甲基。在一些实施方案中，为式IV化合物，其中R4为被两个R11取代的苯基，其中一个R11为-SO2CH3并且一个R11为-CH2OH。
在一些实施方案中，化合物为式(IVA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式(IVB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，为式IV化合物，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，为式IV化合物，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
在一些实施方案中，化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本文预期针对各种变量的上文所述的组的任何组合。在整篇说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定部分和化合物。
在一些实施方案中，为选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
其他LXR调节剂
本文还公开结构上修饰成并入羧酸酯官能团以产生LXR软药的LXR调节剂。本文所述的羧酸酯LXR调节剂保留LXR活性。但是，酯衍生物的对应羧酸缺少LXR活性，因为结合活性酯的LXR结合口袋并不偏好极性/带电荷物质，诸如羧酸。因此，本文所述的羧酸酯提供局部施用的LXR调节剂的最佳递送。羧酸酯为诱导皮肤细胞中LXR的表达和/或蛋白质水平的有效LXR调节剂。但是，在水解之后，对应羧酸没有LXR活性。因此，羧酸酯应几乎不具有或不具有全身暴露，因为它们在进入全身循环之后容易被水解(方案A)。
方案A
方案B描绘鉴别局部施用的LXR调节剂的一般程序。在鉴别全身施用的LXR调节剂化合物之后，鉴别LXR调节剂分子内的羧酸酯官能团连接至所述分子同时维持LXR活性区域。然后合成对应羧酸并且在各种LXR测定中进行测试以确立羧酸的LXR活性的丧失。
方案B
通过但不限于以下实施例说明方案B中所概述的程序：
WO2005/113499中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案C)。WO2005/113499中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案c
WO2006/109633中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案D)。WO2006/109633中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案D
WO2006/003923中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案E)。WO2006/003923中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案E
WO2009/086138中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案F)。WO2009/086138中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案F
WO2009/086123中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案G)。WO2009/086123中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案G
WO2009/150109中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案H)。WO2009/150109中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案H
WO2009/021868中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案I)。WO2009/021868中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案I
WO2004/058717中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案J)。WO2004/058717中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案J
WO2010/138598中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案K)。WO2010/138598中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案K
WO2010/059627中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案L)。WO2010/059627中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案L
WO2010/054229中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案M)。WO2010/054229中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案M
WO2009/020683中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案N)。WO2009/020683中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案N
WO2008/049047中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案O)。WO2008/049047中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案O
WO2007/092065中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案P)。WO2007/092065中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案P
WO2007/002559中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案Q)。WO2007/002559中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案Q
WO2007/002563中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案R)。WO2007/002563中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案R
US2006/0030612中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案S)。US2006/0030612中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案S
US2006/0261319中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案T)。US2006/0261319中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案T
WO2002024632中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案U)。WO2002024632中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案U
WO2003099769中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案V)。WO2003099769中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案V
WO2003099775中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案W)。WO2003099775中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案W
US20050080111中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案X)。US20050080111中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案X
WO2005023782中所述的LXR调节剂被结构修饰成连接至化合物羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案Y)。WO2005023782中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案Y
方案Z描绘鉴别局部施用的LXR调节剂的另一个程序。在鉴别全身施用的LXR调节剂化合物之后，鉴别LXR调节剂分子内的区域，通过所述区域羧酸酯官能团并入至所述分子内同时维持LXR活性。然后合成对应羧酸水解产物并且在各种LXR测定中进行测试以确立这些化合物的LXR活性的丧失。
方案Z
通过但不限于以下实施例说明方案Z中所概述的程序：
WO2009086138中所述的LXR调节剂被结构修饰成在分子内并入羧酸酯官能团。羧酸酯是LXR活性的同时对应羧酸是非LXR活性的(方案AA)。WO2009086138中所公开的化合物和它们的合成方法以引用方式并入本文。
方案AA
在本文所述的一些实施方案中为上文所公开的羧酸酯中的任何一个的药物组合物，其中羧酸酯被配制用于局部施用。
在一些实施方案中，治疗剂(例如式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物)以药学上可接受的盐的形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，上文所述的任何化合物适用于本文所述的任何方法或组合物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立体中心并且每个中心以R或S构型独立地存在。本文提供的化合物包括所有的非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式以及其适当的混合物。若需要，立体异构体通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法来获得。在一些实施方案中，式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物以单一对映异构体的形式使用。在一些实施方案中，式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物以外消旋混合物的形式使用。
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文提供的结构的化合物的N-氧化物(若适当)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以互变异构体的形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。在特定实施方案中，本文所述的化合物或其盐以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物或其盐以非溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文所述的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或其盐包括溶剂加成形式或其晶体形式、特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物包含化学计量或者非化学计量的量的溶剂，并且可在使用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文公开的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物上的位点易于受到各种代谢性反应的影响。因此，在代谢性反应的位置上并入适当取代基将减少、最小化或消除代谢性途径。在特定实施方案中，仅作为实例，减少或消除芳族环对代谢性反应的敏感性的适当取代基为卤素、氘或烷基。
在一些实施方案中，本文公开的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物是同位素标记的，这与本文提供的各种式和结构中所述的那些相同，但是事实是一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所置换。在一些实施方案，一个或多个氢原子被氘置换。在一些实施方案中，在本文所述的化合物上的代谢位点为氘化的。在一些实施方案中，具有氘的取代基提供由较大代谢稳定性所引起的一些治疗优势，例如，体内半衰期的增大或剂量需要的减少。
在一些实施方案中，本文所述的化合物，诸如式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物，以各种形式，包括但不限于无定形形式、碾磨形式和纳米颗粒形式。另外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同的化合物元素组成的不同晶体堆积布置。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、熔点、密度、硬度、晶体形式、光学性质、稳定性和溶解性。各种因素诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可造成单一晶体形式占优势。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征可使用多种技术完成，该技术包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微术。热分析方法解决热化学降解或热物理过程包括但不限于多晶型转变，并且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系，确定重量损失，以找到玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)和热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪和同步辐射源。使用的各种光谱学技术包括但不限于拉曼、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微术技术包括但不限于偏振光显微术、具有X射线能量色散分析(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微术(在气体或水蒸汽气氛中)、IR显微术和拉曼显微术。
在整篇说明书中，可选择基团和其取代基以提供稳定部分和化合物。
化合物的合成
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成使用化学文献中所述的方式、使用本文所述的方法或通过其组合来完成。另外，溶剂、温度和本文提供的其他反应条件可变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述的化合物的原材料和试剂经过合成或获自商业来源，诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(FischerChemicals)和AcrosOrganics。
在其他实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他有关化合物使用本文所述的技术和材料，以及本领域中认识到的技术和材料来合成，诸如像以下中所述：FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,第1-17卷(JohnWileyandSons,1991)；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,第1-5卷和增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)；OrganicReactions,第1-40卷(JohnWileyandSons,1991),Larock’sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishers公司,1989),3月,AdvancedOrganicChemistry第4版,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry第4版,第A和B卷(Plenum2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版,(Wiley1999)(所有参考文献的所述公开内容都以引用方式并入)。用于制备如本文所公开的化合物的一般方法可源于反应，并且该反应可通过使用适当试剂和条件来修改，以用于引入如本文提供的式中出现的各部分。
用于制备本文所述的化合物的一般合成方案描绘于方案1中。
方案1
通过亲电子试剂与亲核试剂的反应形成共价键联
本文所述的化合物可使用各种亲电子试剂和/或亲核试剂修饰以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键联和其前体的实例”的表IA列出共价键联和产生所述共价键联的前体官能团的选择的非限制性实例。表IA可用作提供共价键联的可利用的亲电子试剂和亲核试剂组合的多样性的引导。前体官能团示出为亲电子基团和亲核基团。
表IA：共价键联和其前体的实例
保护基的使用
在所述反应中，可能有必要保护最终产品中需要的这些反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基基团以便避免它们在反应中不需要的参与。使用保护基来阻断一些或所有反应性部分并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。优选的是，每个保护基可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异去除的要求。
保护基可通过酸、碱、还原条件(例如像氢解)和/或氧化条件去除。如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定性基团，并且可用于在用Cbz基(其可通过氢解去除)和Fmoc基(其是碱不稳定性基团)保护的氨基存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用如氨基甲酸叔丁酯的酸不稳定基或用酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯阻断的胺基的存在下，羧酸和羟基反应性部分可用碱不稳定性基团阻断，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
羧酸和羟基反应性部分还用可水解去除的保护基如苄基阻断，同时能够与酸氢键结合的胺基可用如Fmoc的碱不稳定性基团阻断。羧酸反应性部分可通过转变成本文例示的简单酯化合物(其包括转变成烷基酯)进行保护，或它们可用如2,4-二甲氧基苄基的可氧化去除的保护基进行阻断，同时共存氨基可用氟化物不稳定性氨基甲酸甲硅烷酯阻断。
烯丙基阻断基在酸和碱保护基存在下可用，因为前者稳定并可随后通过金属或π-酸催化剂去除。例如，烯丙基阻断的羧酸可用Pd0催化反应在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基存在下去保护。保护基的又一形式是可连接化合物或中间体的树脂。只要将残基连接到树脂，官能团就被阻断并且不可反应。一旦从树脂释放，官能团就能反应。
阻断/保护基通常可选自：
其他保护基加上适用于产生和去除保护基的技术的详细说明描述于以下中：Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999和Kocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994，这些公开内容以引用方式并入本文中)。
某些术语
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与要求保护的主题所属理解相同的含义。如果本文的术语存在多个定义，则以本章节中的为准。本文提及的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可在GenBank或其他数据库中获得的序列)都以引用方式并入。当提到一个URL或其他此类标识符或地址时，应了解此类标识符是可以改变的，并且互联网上的特定信息可发生变化，但是同等信息可以通过搜索互联网来发现。对这些信息的援引显示了它们的可用性和公众传播。
应理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则使用单数包括复数。必须注意的是，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一”和“所述/该”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则使用“或”意指“和/或”。此外，使用术语“包含/包括(including)”以及其它形式如“包含/包括(include)”、“包含/包括(includes)”和“包含/包括(included)”不具有限制性。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。
标准的化学术语的定义可以查阅参考资料，包括但不限于Carey和Sundberg“AdvancedOrganicChemistry第4版”第A卷(2000)和第B卷(2001),PlenumPress,NewYork。除非另外指出，否则常规方法为质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学。
除非提供特定定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学和医学及药物化学使用的命名法和本文所述的分析化学、合成有机化学和医学及药物化学的实验室程序和技术为本领域中熟知的并且通常使用的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。反应和纯化技术可例如使用制造商说明书的试剂盒或如本领域中通常所完成或如本文所述来执行。前述技术和程序可通常根据常规方法并且如本说明书通篇所引用和论述的各种一般性和更具体的参考文献中所述来执行。
应理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂并且因而可以变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。C1-Cx是指组成它指定的部分(排除任选取代基)的碳原子数目。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可包括或可不包括不饱和的单元。烷基部分可以是“饱和烷基”，这意谓它不含有任何不饱和的单元(即碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意谓它含有至少一个不饱和的单元。烷基部分(无论是饱和或不饱和的)可以是支链的、直链的或环状的。在一些实施方案中，“烷基”是支链或直链烷基。
“烷基”可具有1至6个碳原子(无论何时它在本文中出现，如“1至6”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如“1至6个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包括6个碳原子，但本定义也涵盖术语“烷基”出现在未指定数值范围的情况下)。本文所述的化合物的烷基可指定为“C1-C6烷基”或类似名称。仅举例来说，“C1-C6烷基”指示烷基链中存在一个至六个碳原子，即，烷基链选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代的或未取代的。视结构而定，烷基可为单基或二基(即，亚烷基)。
“烷氧基”是指“–O-烷基”，其中烷基如本文定义。
术语“烯基”是指其中烷基的两个原子形成不作为芳香族基团的一部分的双键的一类烷基。烯基的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链的、直链的或环状的(就此而言，它也可称为“环烯基”基团)。烯基可具有2个至6个碳。烯基可以是取代的或未取代的。视结构而定，烯基可为单基或二基(即，亚烯基)。在一些实施方案中，“烯基”是支链或直链烯基。
术语“炔基”是指其中烷基的两个原子形成三键的一类烷基。炔基的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基的“R”部分可以是支链的、直链的或环状的。炔基可具有2个至6个碳。炔基可以是取代的或未取代的。视结构而定，炔基可为单基或二基(即，亚炔基)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指–N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文定义，并且x和y选自组x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基连同它们连接的氮一起可任选形成环状环系统。“二烷基氨基”是指–N(烷基)2基团，其中烷基如本文定义。
术语“芳香族”是指具有含4n+2个π电子的离域π-电子系统的平面环，其中n为整数。芳香族环可由5个、6个、7个、8个、9个或多于9个原子形成。芳香族基可任选地被取代。术语“芳香族”包括芳基(例如，苯基、萘基)和杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)两者。
如本文所用，术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳香族环。芳基环可由5个、6个、7个、8个、9个或多于9个碳原子形成。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即亚芳基)。
“羧基”是指–CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可用“羧酸生物电子等排体”置换，该羧酸生物电子等排体指展示与羧酸部分相同的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物性质。具有羧酸部分的化合物可具有与羧酸生物电子等排体交换的羧酸部分，并且当与含羧酸化合物比较时，具有类似的物理和/或生物性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体可在生理pH下离子化，其程度与羧酸基团大致相同。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
等。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳香族基，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和。环烷基可与芳香族环稠合(就此而言，环烷基通过非芳香族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：
等。
术语“杂芳基”或可替代地“杂芳香族”是指包括选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的芳基。含N的“杂芳族基团”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
等。“杂环烷基”或“杂脂环族”基团是指其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(还称为非芳香族杂环)的说明性实例包括：
等。术语杂脂环族还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。除非另外说明，否则杂环烷基在环中具有2个至10个碳。应理解，当指代杂环烷基中碳原子的数目时，杂环烷基中碳原子的数目不与组成杂环烷基的原子(包括杂原子)的总数目相同(即杂环烷基环的骨架原子)。
术语“卤代”或可替代地“卤素”意指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤素可以是相同的，或它们可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指一个或多个骨架链原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或其组合的烷基。杂原子可以置于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，至多两个杂原子可以是连续的，诸如，举例来说，-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。排除杂原子数目，“杂烷基”可具有1个至6个碳原子。
术语“键”或“单键”指代两个原子或两个部分(当通过该键连接的原子被认为是较大亚结构的部分时)之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分常被认定是包埋在分子中或附接于分子的化学实体。
如本文所用，独自出现并且没有指定数字的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”意谓所提及的基团可被一个或多个其他基团取代，这些基团个别地并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔、C1-C6烷基炔、卤代、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单-取代氨基和二-取代氨基(例如–NH2、-NHR、-N(R)2)和其受保护的衍生物。举例来说，任选取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基在以上诸如Greene和Wuts的来源中得到。
在一些实施方案中，“任选取代的”意指被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB的结构的化合物的结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以互变异构体的形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水，乙醇等)的溶剂化形式存在。预期本文公开本文提供的化合物的溶剂化形式。
治疗和预防的方法
在一个实施方案中，本文提供用于刺激细胞中LXR活性的方法，其通过使该细胞与LXR调节剂接触来刺激。此类LXR调节剂的实例为上文所述。可用于刺激LXR活性的其他LXR调节剂使用选择此类化合物的筛选测定来鉴别，如本文所详述。
预防方法
在一个方面中,本文提供用于通过向受试者施用LXR调节剂来预防受试者的皮肤老化的方法。施用预防性LXR调节剂可在显示皮肤老化症状之前进行，以使得皮肤老化得以预防或者延缓其进展。
治疗方法
在另一个方面中，本文提供调节LXR活性的方法，其用于治疗皮肤老化。因此，在示范性实施方案中，本文提供涉及使细胞与LXR调节剂接触的方法，LXR调节剂诱导TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达和/或抑制TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达。这些方法在体外(例如，通过将细胞与LXR调节剂一起培养)或可替代地在体内(例如，通过向受试者施用LXR调节剂)进行。因而，本发明方法涉及治疗可受益于诱导TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达和/或抑制TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的受皮肤老化影响的受试者。
LXR调节剂诱导角质形成细胞中不同基因的表达。在人类角质形成细胞中，LXR调节剂诱导角质形成细胞早期分化标记物外皮蛋白(IVL)以及晚期分化标记物兜甲蛋白(LOR)、丝聚蛋白(FLG)和转谷氨酰胺酶1(TGM1)。LXR调节剂可直接或间接诱导这些基因的表达。
LXR调节剂提高涉及皮肤中脂肪酸合成和脂质转运的基因的表达。LXR配体诱导涉及脂肪酸合成的基因(称为SREBF1、SREBF2、FASN和SCD)和涉及胆固醇和磷脂转运的基因(称为APOE、APOD、ABCG1、ABCA1、ABCA12、ABCA2和ABCA13)的表达。LXR调节剂提高皮肤中LASS4和SMPD2的表达。
LXR调节剂的药物组合物和施用方法
以适于局部施用的生物相容的形式向受试者施用LXR调节剂以治疗或预防皮肤老化。“适于局部施用的生物相容的形式”意谓欲施用的LXR调节剂其中调节剂的治疗作用超过任何毒性作用的形式。术语“受试者”意图包括可引发免疫反应的活生物体，例如哺乳动物。施用如本文所述的LXR调节剂可以任何药理学形式，包括单独治疗有效量的LXR调节剂或其与药学上可接受的载体组合。
本文所述的治疗或药物组合物可通过本领域中已知的任何其他合适的途径，包括例如口服、静脉内、皮下、肌肉内或经皮，或在离体治疗方案中向细胞施用来进行施用。施用可为快速的(当利用注射进行时)或经历一段时间(当利用缓慢输注或施用缓慢释放制剂时)。对于治疗或预防皮肤老化，施用本文所述的治疗或药物组合物可例如通过局部施用来执行。
LXR调节剂的局部施用可以气溶胶、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。术语“半固体组合物”意谓适于向皮肤施用的大致上类似稠度的软膏、霜剂、油膏、冻胶或其他药物组合物。半固体组合物的实例给出于Lea和Febiger出版(1970)的TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,Lachman,LiebermanandKanig的第17章和MackPublishingCompany出版的Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版(1975)的第67章中。
真皮或皮肤贴片为用于经皮递送本文所述的治疗或药物组合物的另一种方法。贴片可提供吸收增强剂诸如DMSO以提高化合物的吸收。贴片可包括控制向皮肤的药物递送速率的贴片。贴片可提供多种给药系统，包括分别储库式系统或整体系统。储库式设计可例如具有四层：粘着剂层(其直接接触皮肤)、控制膜(其控制药物分子的扩散)、药物分子的储库和耐水背衬。该设计在特定时间段内递送一致量的药物，递送速率必须小于不同皮肤类型的饱和极限。整体设计例如通常仅具有三层：粘着剂层、含有化合物的聚合物基质和防水背衬。该设计向皮肤提供饱和量的药物。因此，递送受到皮肤控制。当贴片中药物量降低至低于饱和水平时，递送速率下降。
治疗有效量的LXR调节剂可根据如个体的皮肤老化状态、年龄、性别和体重以及LXR调节剂在个体中引发所需反应的能力的因素而变化。可调整剂量方案以提供最佳美容反应。例如，可每日施用若干分开剂量或可如皮肤老化的紧急程度所示按比例减少剂量。
LXR调节剂还可与提供合乎需要的药学或药效学性质的试剂连接或缀合。例如，LXR调节剂可稳定地连接至聚合物诸如聚乙二醇以获得可溶性、稳定性、半衰期和其他药学上有利性质的合乎需要的性质(参见例如，Davis等,EnzymeEng.4:169-73(1978)；BurnhamNL,Am.J.Hosp.Pharm.51:210-18(1994))。
LXR调节剂可以帮助递送到细胞的胞质液中的组合物的形式。例如，LXR调节剂可与能够将调节剂递送至细胞的胞质液中的载体部分诸如脂质体缀合。此类方法为本领域中熟知的(参见例如，AmselemS等,Chem.Phys.Lipids64:219-37(1993))。
LXR调节剂可以药物制剂的形式采用。此类制剂以药物领域中熟知的方式制备。一种优选的制剂利用生理盐水溶液的媒介物，但可预料的是，还可使用其他药学上可接受的载体，诸如生理浓度的其他无毒性盐、百分之五葡萄糖水溶液、无菌水等。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和药剂的使用为本领域已熟知的。除非任何常规的介质或试剂与LXR调节剂不相容，否则其在化妆品组合物中的使用被涵盖在内。补充活性化合物也可并入组合物中。还期望组合物中存在合适的缓冲液。溶液可(若需要)冻干并且储存在无菌安瓿中准备通过添加无菌水来复原用于即刻注射。主要溶剂可为水性的或者非水性的。
在一个实施方案中，本文公开的抗皮肤老化组合物还可包含视黄酸受体(RAR)配体。有用的RAR配体包括例如全反式视黄酸(维甲酸)和/或合成视黄酸受体配体。维甲酸以诸如商标 和出售。示范性合成视黄酸受体配体包括他扎罗汀6-[2-(4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯)和(阿达帕林；6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸；CD271)。
局部组合物可通过将抗皮肤老化组合物与通常用于局部干式、液体、霜剂和气溶胶制剂中的常规药学上可接受的稀释剂和载体组合来制备。软膏和乳膏剂可以例如用水性或油性基剂在添加合适的增稠剂和/或胶凝剂的情况下进行配制。示范性基剂为水。根据基剂的性质可使用的增稠剂包括硬脂酸铝、十八十六醇、丙二醇、聚乙二醇、氢化羊毛脂等。洗剂可以用水性或油性基剂来进行配制，并且一般还包括以下的一种或多种：稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂、香料等。粉剂可在任何合适的粉末基剂，例如滑石、乳糖、淀粉等的帮助下形成。滴剂可以用水性基剂或非水性基剂来进行配制，并且还可包括一种或多种分散剂、悬浮剂、增溶剂等。
在一个实施方案中，局部组合物可例如采取基于聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的水凝胶的形式；呈软膏，例如用聚乙二醇(PEG)作为载体，如标准软膏DAB8(50％PEG300、50％PEG1500)；或呈乳剂，尤其基于油包水或水包油的微乳剂，任选地添加脂质体。合适的渗透促进剂(夹带剂(entrainingagent))包括亚砜衍生物诸如二甲基亚砜(DMSO)或癸甲基亚砜(癸基-MSO)和卡必醇(transcutol)(二乙二醇单乙醚)或环糊精；以及吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸或生物可降解的N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮和其脂肪酸酯；脲衍生物诸如十二烷基脲、1,3-二十二烷基脲和1,3-二苯基脲；萜烯，例如D-柠檬烯、薄荷酮、a-萜品油、香芹酮、氧化柠檬烯或1,8-桉树脑。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，诸如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石或其混合物。粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。可通过通常用于制备气溶胶药物的任何已知方式将纳米晶抗微生物金属的溶液转化成气溶胶或喷雾剂。一般来说，此类方法包括增压或提供用于使溶液的容器增压的装置(通常用惰性载气)并且使增压的气体穿过小孔。喷雾剂还可含有惯用的推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未取代烃诸如丁烷和丙烷。
载体还可含有其他药学上可接受的赋形剂用于修改或维持制剂的pH、摩尔渗透压浓度、粘度、澄清度、颜色、无菌性、稳定性、溶解速率或气味。抗皮肤老化组合物还可另外包含抗氧化剂、防晒剂、天然类视色素(例如，视黄醇)和通常见于皮肤治疗组合物中的其他添加剂。
可重复剂量施用，其取决于剂量制剂的药代动力学参数和所用的施用途径。
尤其有利的是以剂量单位形式配制组合物从而实现易于施用和剂量均一性。如本文所使用的剂量单位形式是指作为单一剂量适用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上分立的单元；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算可与所需的药用载体结合以产生期望的治疗效果。剂量单位形式的规格由以下因素决定并且直接取决于这些因素：(a)LXR调节剂的独特特征和欲实现的特定治疗效果，和(b)混配此类活性化合物用于治疗个体的敏感性的领域中的固有限制。特定剂量可由本领域的普通技术人员，例如，根据患者的大约体重或体表面积或欲占据的身体空间的体积来容易地计算。剂量还将取决于选择的具体施用途径来计算。通常由本领域普通技术人员对确定治疗的适当剂量所需的计算进行进一步改进。此类计算可由本领域的技术人员根据靶细胞的测定制剂中本文公开的LXR调节剂活性在不进行过度实验的情况下进行。精确剂量结合标准剂量-反应研究进行确定。应了解，实际上施用的组合物的量将由医生根据相关情况，包括欲治疗的一种或多种病状、欲施用的组合物的选择、个体患者的年龄、重量和反应、患者症状的严重程度和选择的施用途径来确定。
此类LXR调节剂的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如，确定LD50(群体的50％致命剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)。在毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可表示为LD50/ED50的比率。展示大治疗指数的LXR调节剂是优选的。虽然可以使用展示毒副作用的LXR调节剂，但应小心设计使此类调节剂靶向受影响组织的部位的递送系统，以便使对未受感染的细胞的潜在损害减到最小，并由此降低副作用。
可在配制用于人类的剂量范围中使用由细胞培养试验和动物研究获得的数据。此类LXR调节剂的剂量优选处于包括ED50同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。对于本文所述的方法中所使用的任何LXR调节剂，可根据细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量，以达到包括如在细胞培养物中所测定的IC50(即，LXR调节剂的浓度达到症状的半最大抑制)的循环血浆浓度范围。此类信息可用于更准确地测定人的有用剂量。血浆水平可例如通过高效液相色谱来测量。
监测LXR调节剂对诱导TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达和/或抑制TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的影响应用在临床试验中。例如，在展示增加的TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达和/或减少的TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的受试者的临床试验中监测LXR调节剂的有效性。在此类临床试验中，TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达用作不同皮肤老化表型的“读出(readout)”或标记物。
因此，为了研究LXR调节剂对皮肤老化的作用，例如在临床试验中，可将细胞分离，并且制备RNA，并分析TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平。例如通过RNA印迹分析或RT-PCR，通过测量产生的蛋白质的量，或通过测量TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平来对基因表达水平(即，基因表达模式)进行定量，所有方法为本领域普通技术人员熟知的。以这种方式，基因表达模式充当标记物，指示细胞对LXR调节剂的生理反应。因此，在用LXR调节剂治疗个体之前，和在此期间的各个点测定这种反应状态。
还提供一种用于监测用LXR调节剂治疗受试者的有效性的方法，其包括以下步骤(i)在施用LXR调节剂之前从受试者获得施用前样本；(ii)检测TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平；(iii)从受试者获得一个或多个施用后样本；(iv)检测施用后样本中TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平；(v)将施用前样本中TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的表达水平与施用后一个或多个样本中TIMP1、ABCA12、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达进行比较；和(vi)因此改变向受试者的LXR调节剂的施用。
例如，LXR调节剂的增加的施用可期望升高TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达水平以高于检测水平和/或降低TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达水平以低于检测水平，以提高LXR调节剂的有效性。或者，LXR调节剂的减少的施用可期望降低TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn和/或核心蛋白聚糖表达水平以低于检测水平和/或升高TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达水平以高于检测水平，以降低LXR调节剂的有效性。根据此类实施方案，TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达可用作LXR调节剂的指标，即使是在可观察的表型反应不存在的情况下。
此外，在治疗皮肤老化中，外源施用含有LXR调节剂的组合物，并且期望在血清中、在任何所需的组织隔室中和/或在受影响的组织中实现LXR调节剂的某些目标水平。因此，有利的是能够监测患者或生物样本包括获自患者的组织活检样本中LXR调节剂的水平，并且在一些情况下，还监测TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的水平。因此，本文还提供用于使用本文所述的技术检测患者的样本中LXR调节剂存在的方法。
筛选测定
在一个实施方案中，本文所述的细胞因子和金属蛋白酶的表达水平用于有助于设计和/或鉴别通过基于LXR的机制治疗皮肤老化的化合物。因此，本文提供用于鉴别对例如TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达具有刺激或抑制作用的调节剂(即，LXR调节剂)的方法(本文也称为“筛选测定”)。因此鉴别出的化合物用作如本文其他地方所述的抗皮肤老化化合物。
示范性筛选测定为基于细胞的测定，在此类测定中，表达LXR的细胞与测试化合物接触，并且该测试化合物能够通过基于LXR的机制调节TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达。测定测试化合物调节TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8表达的能力是通过监测例如DNA、mRNA或蛋白质水平，或通过测量TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖、TNFα、MMP1、MMP3和/或IL-8的活性水平来完成。细胞例如为哺乳动物来源，例如人类。
将通过上文所述的筛选测定所鉴别的新的调节剂用于如本文所述的治疗。
实施例
出于说明目的提供以下实施例，并且不意图限制本文提供的权利要求书的范围。这些实施例中和本说明书通篇的所有文献引用都出于由此提供的所有法律目的以引用的方式并入本文。
实施例1和2：合成2-(1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(实施例1)和2-(1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸(实施例2)
方案A
步骤1：2-(二甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(b)
根据方案A，向化合物a(10g，37.31mmol)于水(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钠(6.12g，74.62mmol)，并且将溶液在100℃下搅拌40分钟。在室温下向此溶液中添加在MeOH(20mL)和NH4OH(10mL)中的2,2-二甲氧基乙醛(4.26g，41.04mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物b(7g，89.7％)。
步骤2：2-(二甲氧基甲基)-1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(c)
向化合物b(7g，33.33mmol)和1-氟代-4-硝基苯(5.17g，36.66mmol)于DMF(70mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(9.19g，66.66mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物c(7g，67.3％)。
步骤3：1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(d)
向化合物c(4g，12.08mmol)于丙酮:水(40mL:5mL)混合物中的搅拌溶液中添加PTSA(1.15g，6.04mmol)并且将所得反应混合物在80℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物d(3g，87.2％)。
步骤4：(1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(e)
在0℃下向化合物d(3g，10.53mmol)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.8g，21.05mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到化合物e(2.8g，粗)，该化合物不经进一步纯化即用于后续步骤中。
步骤5：2-(溴甲基)-1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(f)
在0℃下向化合物e(2.8g，9.76mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加CBr4(4.84g，14.63mmol)和PPh3(3.81g，14.63mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物f(2.5g，75.7％)。
步骤6：2-(1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙腈(g)
在0℃下向化合物f(2.5g，7.16mmol)于EtOH:H2O(20mL:2.5mL)中的搅拌溶液中添加NaCN(0.526g，10.75mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物g(2g，87％)。
步骤7和8：2-(1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(h)
将化合物h(2g，6.75mmol)和浓HCl(5mL)的混合物在80℃下加热3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，得到相应酸(2g)，该酸不经进一步纯化即用于后续步骤中。
在0℃下向上述酸(2g，6.35mmol)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.51g，12.69mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用NaHCO3水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到化合物h(1.7g，81％)，该化合物不经进一步纯化即用于后续步骤中。
步骤9：2-(1-(4-氨基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(i)
在搅拌下向化合物h(0.5g，1.45mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加溶解于水(5mL)中的氯化铵(0.5g，9.25mmol)和铁粉(0.641g，11.66mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物过滤，并且将残余物用热乙醇良好洗涤。在减压下浓缩滤液。将获得的残余物用NaHCO3水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到化合物i(0.4g，88％)，该化合物不经进一步纯化即用于后续步骤中。
步骤10：2-(1-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(j)
在0℃下向叔丁基腈(0.173g，1.67mmol)于ACN(2mL)中的搅拌溶液中添加溴化铜(0.3g，1.34mmol)，并且将溶液在相同温度下搅拌1h。向此溶液中添加化合物i(0.35g，1.11mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物j(0.2g，48％)。
步骤11：2-(1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(实施例1)
向化合物j(0.2g，0.531mmol)和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.111g，0.55mmol)于二噁烷/水混合物(4mL+1mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.14g，1.33mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.061g，0.053mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例1(0.15g，63％)。LCMS:453.10(M+1)+；HPLC:98.11％(在210nm-400nm下)(室温；8.687；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝1.8Hz,1H),7.99(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.89(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.79–7.66(m,3H),7.54–7.45(m,2H),7.45–7.40(m,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,2H),3.11(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤12：2-(1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸(实施例2)
向实施例1(0.1g，0.221mmol)于THF(5mL)搅拌溶液中添加LiOH(0.01g，0.442mmol于1mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例2(0.06g，64％)。LCMS:425.10(M+1)+；HPLC:99.08％(在210nm-400nm下)(室温；7.000；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝1.9Hz,1H),8.15–8.06(m,2H),8.00–7.92(m,3H),7.82–7.67(m,3H),3.70(s,2H),3.32(s,3H)。
实施例3和4：合成2-(1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(实施例3)和2-(1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸(实施例4)
实施例3和4通过与方案A中的过程类似的过程来制备，除了通过以下方案所示的过程形成硼酸酯E
合成4-溴代-2-(甲硫基)苯甲酸(B)
在0℃下向化合物A(10g，45.66mmol)于无水DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％，2.74g，68.49mmol)，并且将溶液在0℃下搅拌1h。在0℃下向此溶液中添加甲硫醇钠(7.04g，100.4mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用1NHCl酸化。通过过滤收集沉淀固体并且在减压下干燥以得到化合物B(11g，98％)。
合成(4-溴代-2-(甲硫基)苯基)甲醇(C)
在0℃下向化合物B(5g，20.24mmol)于无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加BH3-DMS(2M，20.2mL，40.48mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用甲醇淬灭并且在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到化合物C(5g，粗)，该化合物不经进一步纯化即用于后续步骤中。
合成(4-溴代-2-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(D)
在0℃下向化合物C(5g，21.45mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(7.38g，42.90mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物D(5.6g，98％)。
合成(2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(E)
向化合物D(6g，22.64mmol)和双频哪醇基二硼(6.9g，27.16mmol)于DMSO(60mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(5.55g，56.60mmol)，并且将溶液用氩气吹扫15分钟。然后添加Pd(dppf)Cl2:DCM(1.84g，2.26mmol)并且再用氩气吹扫15分钟。在90℃下加热反应物料16h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物E(4g，56.3％)。
步骤11a：2-(1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸乙酯(实施例3)
向实施例1步骤10的化合物j(0.3g，0.797mmol)和(2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.375g，1.19mmol)于二噁烷/水混合物(4mL+1mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.211g，1.99mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.092g，0.079mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例3(0.02g，6％)。LCMS:483.25(M+1)+；HPLC:97.40％(在210nm-400nm下)(室温；7.996；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；含0.05％TFA的水/B：含0.05％TFA的乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19–8.07(m,2H),7.96–7.87(m,3H),7.69–7.50(m,3H),5.56(t,J＝5.5Hz,1H),4.97(d,J＝5.5Hz,2H),4.00–3.90(m,4H),3.32(d,J＝12.7Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤12a：2-(1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酸(实施例4)
向实施例3(0.04g，0.082mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.004g，0.165mmol在0.5mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将所述化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例4(0.015g，41％)。LCMS:455.25(M+1)+；HPLC:94.14％(在210nm-400nm下)(室温；6.459；方法：YMCODS(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.19–8.07(m,3H),7.91(dd,J＝9.7,8.1Hz,3H),7.72–7.51(m,2H),5.56(s,1H),4.97(s,2H),3.82(s,2H),3.34(s,3H)。
实施例5和6：合成1-异丁基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例5)和1-异丁基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(实施例6)
方案B
步骤1：4-(4-溴苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(b)
根据方案B，在-78℃下向1-(4-溴苯基)乙酮(5g，25.38mmol)于无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1M，28mL，27.91mmol)，并且将溶液在相同温度下搅拌1h。在-78℃下向所述溶液中添加在THF(10mL)中的草酸二乙酯(4.08g,27.91mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物b(2.5g，33.3％)。
步骤2：5-(4-溴苯基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(c)
向化合物b(1g，3.35mmol)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加异丁基肼盐酸盐(0.45g，3.69mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物c(0.7g，60％)，其通过NOE实验来确认。
步骤3：1-异丁基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例5)
向化合物c(0.7g，2.0mmol)和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.42g，2.10mmol)于二噁烷/水混合物(8mL+2mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.530g，5.0mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.231g，0.2mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料6h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例5(0.5g，59％)。LCMS:427.15(M+1)+；HPLC:99.83％(在210nm-400nm下)(室温；9.552；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03；移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(t,J＝7.6Hz,3H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),4.09(d,J＝7.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.05(tq,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.72(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤4：1-异丁基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(实施例6)
向实施例5(0.5g，1.17mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.056g，2.34mmol在2mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用10％MeOH/DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和二乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例6(0.35g，75％)。LCMS:399.25(M+1)+；HPLC:98.86％(在210nm-400nm下)(室温；7.756；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.94(dd,J＝10.1,7.7Hz,3H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),6.86(s,1H),4.08(d,J＝7.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.07(dp,J＝13.8,6.9Hz,1H),0.73(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例7和8：合成5-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例7)和5-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例8)
实施例7和8通过与方案B类似的过程来制备，但是使用以下方案中所示的硼酸酯。
步骤3a：5-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例7)
向实施例5步骤2的化合物c(1g，2.85mmol)和(2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(1.3g，4.28mmol)于二噁烷/水混合物(10mL+4mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.76g，7.14mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.33g，0.285mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料16h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例7(1g，77％)。LCMS:457.35(M+1)+；HPLC:98.29％(在210nm-400nm下)(室温；8.802；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03；移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.08(m,2H),7.89(dd,J＝8.1,4.6Hz,3H),7.70–7.63(m,2H),6.90(s,1H),5.55(t,J＝5.6Hz,1H),4.97(d,J＝5.6Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(d,J＝7.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.06(dp,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤4a：5-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(实施例8)
向实施例7(0.3g，0.657mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.031g，1.32mmol在1mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用10％MeOH/DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例8(0.25g，89％)。LCMS:429.30(M+1)+；HPLC:98.89％(在210nm-400nm下)(室温；6.968；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.21–8.08(m,2H),7.91–7.87(m,3H),7.74–7.62(m,2H),6.85(s,1H),5.55(t,J＝5.6Hz,1H),4.97(d,J＝5.5Hz,2H),4.07(d,J＝7.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.07(hept,J＝6.6Hz,1H),0.73(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例9和10.合成2-异丁基-1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例9)和2-异丁基-1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸(实施例10)
方案C
步骤1：N-(4-溴苯基)-3-甲基丁脒(b)
在0℃下向4-溴苯胺(2.27g，13.25mmol)和3-甲基丁腈(1g，12.05mmol)的混合物中逐份添加AlCl3(1.76g，13.25mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用冰冷水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物b(1.5g，49％)。
步骤2：1-(4-溴苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(c)
向化合物b(0.5g，1.96mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.57g，2.94mmol)和碳酸钾(0.67g，4.9)，并且将所得反应混合物在90℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用冰冷水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物c(0.3g，44％)。
步骤3：2-异丁基-1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例9)
向化合物c(0.3g，0.854mmol)和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.188g，0.940mmol)于二噁烷/水混合物(8mL+2mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.22g，2.13mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.098g，0.0854mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在100℃下加热反应物料3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例9(0.26g，72.2％)。LCMS:427.25(M+1)+；HPLC:99.92％(在210nm-400nm下)(室温；7.376；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01；移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.17–8.09(m,1H),8.04–7.88(m,4H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),1.94(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,6H)，3H合并在溶剂峰中。
步骤4：2-异丁基-1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸(实施例10)
向实施例9(0.06g，0.141mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.007g，0.281mmol在0.5mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例10(0.035g，64％)。LCMS:399.00(M+1)+；HPLC:99.24％(在210nm-400nm下)(室温；6.746；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内5％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内5％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.23(m,2H),8.14(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.07–7.94(m,3H),7.85–7.71(m,3H),2.69(d,J＝7.4Hz,2H),1.91(p,J＝6.8Hz,1H),0.80(d,J＝6.6Hz,6H)，3H合并在溶剂峰中。
实施例11和12.合成1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11)和1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸(实施例12)
实施例11和12通过与方案C的过程类似的过程来制备，除了使用以下方案中的硼酸酯。
步骤3a：1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11)
向实施例9步骤2的化合物c(0.37g，1.05mmol)和(2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.496g，1.58mmol)在二噁烷/水混合物(4mL+1mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.28g，2.64mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.121g，0.105mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在100℃下加热反应物料16h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例11(0.13g，27.1％)。LCMS:457.30(M+1)+；HPLC:99.07％(在210nm-400nm下)(室温；6.833；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01；移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.79–7.66(m,4H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),5.03(d,J＝6.6Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.99(t,J＝6.6Hz,1H),2.61(d,J＝7.4Hz,2H),2.07(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤4a：1-(4'-(羟甲基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸(实施例12)
向实施例11(0.13g，0.285mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.013g，0.570mmol在0.5mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例12(0.02g，17％)。LCMS:429.25(M+1)+；HPLC:95.41％(在210nm-400nm下)(室温；6.267；方法：YMCTriartBasic(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22–8.09(m,2H),7.96–7.86(m,4H),7.66–7.58(m,2H),5.57(s,1H),4.97(s,2H),3.34(s,3H),2.54(d,J＝7.0Hz,2H),2.03–1.88(m,1H),0.82(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例13和14.合成2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(实施例13)和2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例14)
合成方案D
步骤1：3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(b)
在0℃下向NaH(60％，4.2g，105.5mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸二乙酯(8.9g，75.37mmol)，并且将溶液在室温下搅拌2h。在110℃下向此溶液中添加化合物a(10g，g，50.25mmol)，并且将所得反应混合物在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物冷却至室温，用1NHCl稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物b(5g，37％)。
步骤2：2-(5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(c)
向化合物b(2.5g，9.26mmol)于EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加2-肼基乙酸乙酯盐酸盐(1.71g，11.11mmol)和乙酸(0.5mL，9.26mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到通过NOE确认的化合物c(1g，33％)。
步骤3：2-(3-羟基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(e)
向化合物c(1g，3.08mmol)和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.648g，3.24mmol)于二噁烷/水混合物(8mL+2mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.817g，7.71mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.356g，0.308mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物e(0.3g，25％)。
步骤4：2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(f)
在0℃下向化合物e(0.3g，0.75mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.118g，1.50mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.254g，0.9mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物f(0.2g，50.1％)。
步骤5：2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(实施例13)
向化合物f(0.2g，0.375mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.066g，0.394mmol)于二噁烷/水混合物(4mL+1mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.099g，0.939mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.043g，0.0375mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在80℃下加热反应物料3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例13(0.02g，13％)。LCMS:425.20(M+1)+；HPLC:99.56％(在210nm-400nm下)(室温；8.998；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝1.8Hz,1H),8.09(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.01–7.88(m,3H),7.88–7.71(m,3H),6.94(s,1H),5.39–5.33(m,1H),5.15(d,J＝7.7Hz,3H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.54(d,J＝11.6Hz,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)，3H合并在溶剂峰中。
步骤6：2-(5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例14)
向实施例13(0.05g，0.117mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.006g，0.235mmol在0.5mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例14(0.03g，65.2％)。LCMS:397.15(M+1)+；HPLC:99.41％(在210nm-400nm下)(室温；7.518；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝12.3,7.7Hz,3H),7.87–7.71(m,3H),6.91(s,1H),5.35(s,1H),5.18(s,1H),4.98(s,2H),3.17(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例15和16.合成2-(3-异丙基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(实施例15)和2-(3-异丙基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例16)
方案E
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1,3-二酮(b)
在-78℃下向1-(4-溴苯基)乙酮(2g，10.05mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1M，15mL，15.07mmol)，并且将溶液在相同温度下搅拌1h。在-78℃下向所述溶液中添加在THF(10mL)中的异丁酰氯(1.53g，15.07mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法纯化以得到化合物b(2g，68％)。
步骤2：2-(5-(4-溴苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(c)
向化合物b(2g，7.46mmol)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加2-肼基乙酸乙酯(1.26g，8.21mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物，将所述化合物通过柱色谱法纯化以得到通过NOE确认的化合物c(0.7g，27％)。
步骤3：2-(3-异丙基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(实施例15)
向化合物c(0.7g，1.99mmol)和(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(0.439g，2.19mmol)于二噁烷/水混合物(8mL+2mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.422g，3.98mmol)，并且将溶液用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.23g，0.199mmol)并且再用氩气吹扫10分钟。在100℃下加热反应物料3h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物实施例15(0.7g，83.3％)。LCMS:427.25(M+1)+；HPLC:98.97％(在210nm-400nm下)(室温；9.396；方法：YMCTRIARTC-18(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/03，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.19(m,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(dd,J＝20.9,7.9Hz,3H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),4.99(s,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.91(p,J＝6.9Hz,1H),1.27–1.09(m,9H)。
步骤4：2-(3-异丙基-5-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例16)
向实施例15(0.1g，0.234mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.011g，0.468mmol在1mLH2O中)，并且将反应物料在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物用1NHCl酸化至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗化合物通过乙腈和乙醚洗涤纯化以得到所需化合物实施例16(0.076g，82％)。LCMS:399.15(M+1)+；HPLC:98.51％(在210nm-400nm下)(室温；7.463；方法：YMCODS-A(150mmx4.6mmx3μ)；ID:E-AC-2/13/COL/01，移动相：A；0.05％TFA于水/B：0.05％TFA于乙腈注射体积：10μL，柱温度：环境温度；流速：1.0mL/分钟；梯度：在8分钟内15％B至95％B，保持直到9.5分钟，在13.0分钟内15％B，保持直到15.0分钟)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.22(t,J＝1.8Hz,1H),8.10(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.97–7.84(m,3H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),6.35(s,1H),4.88(s,2H),2.91(p,J＝6.9Hz,1H),1.24(dd,J＝6.8,1.1Hz,6H)，3H合并在溶剂峰中。
实施例17.其他实施例
可使用所述方案的修改型式并且从对相关化合物所述的程序和试剂如下表中所示制备其他实施例化合物。
实施例A1：RNA提取
将裂解试剂(QIAGEN产品号79306)添加至细胞中。刮下细胞并且放入Falcon聚丙烯管中。室温下静置5分钟。将1ml细胞添加至微量离心管中。添加200μl氯仿、涡旋、静置5分钟。在4℃下以14,000RPM离心15分钟。添加相等体积的70％ETOH(用DEPC水稀释)。将600μl添加至小型试剂盒(QIAGEN产品号74106)的柱中，在室温下以14,000RPM离心1分钟，丢弃流出物。将剩余样本添加至柱中，离心，丢弃流出物。将350μl小型试剂盒的RW1缓冲液添加至柱中，在室温下离心1分钟，丢弃流出物。用无RNase的DNase组(QIAGEN产品号79254)进行DNase柱上消化，其通过制备DNaseI储备液，将550μl水添加至DNase，针对每个样本将10μlDNase添加至70μlBufferRDD，混合，将80μl添加至柱，静置15分钟。将350μlRW1缓冲液添加至柱，离心1分钟，丢弃流出物。将500μlRPE缓冲液添加至柱，离心1分钟，丢弃流出物。将500μlRPE缓冲液添加至柱，离心1分钟，丢弃流出物。将柱放入干净的2.0ml微量离心管中，离心2分钟。将柱放入微量离心管中，添加50μl水，使柱静置2分钟，离心1分钟。
定量PCR
TaqMan技术用于定量PCR，从而实现角质形成细胞和成纤维细胞中MMP、TNFα、TIMP、IL-8、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、核心蛋白聚糖和LXRα/β基因表达的评估。
使用TaqMan反转录酶试剂(AppliedBiosystems产品号N808-0234)的条件：10×RT缓冲液：10μl，MgCl2溶液：22μl，DNTP混合物：20μl，随机六聚体：5μl，MultiScribeRT：2.5μl，RNase抑制剂：2.5μl，2μgRNA。热循环仪：25℃下约10分钟，48℃下约30分钟，95℃下约5分钟。
设置利用QuantiTect多重PCR试剂盒(QIAGEN产品号204543)的TaqMan：2×预混液：25μl；单管测定：2.5μl；AppliedBiosystems引物探针组(件号4308329)—18S正向引物：0.25μl，18S反向引物：0.25μl，18S探针：0.25μl；水达到50μl；5μlcDNA。热循环仪：50℃下约2分钟，95℃下约10分钟，95℃下约15秒，60℃下约1分钟。
实施例A2：LXR受体表达的诱导
正常人类表皮角质形成细胞(NHEK)获自CambrexBioScience公司。将增殖的T-25(C2503TA25)集合新生儿角质形成细胞在KGM-2无血清培养基(CC-3107)中扩增，并且按需要使用推荐的ReagentPackTM(CC-5034)进行传代培养。由于培养基中的光敏性组分，所有操纵均在低光照下进行。
对于实验，将160万个NHEK细胞接种在100mm培养皿上的生长培养基中，并且使得生长到约75％汇合。在处理当天，将培养皿用KGM-2减氢化可的松冲洗一次；然后在氢化可的松不足的KGM-2中添加媒介物(0.1％DMSO)或1μM本文所述的LXR激动剂持续6h。6h后，暂时将处理培养基除去，将培养皿用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水洗涤，然后使用StratageneUV2400将一半处理暴露于8J/m2紫外光。替换处理并且18h后使用D试剂(Invitrogen)收获样本用于RNA加工。
RNA如上文所述进行提取。NHEK的UV辐射略微减少LXRα的表达。用LXR调节剂(1μM)处理角质形成细胞诱导未UV暴露和UV暴露角质形成细胞两者中LXRα的表达。NHEK的UV处理下调LXRβ表达，并且LXRβ表达的这种UV介导的抑制通过用LXR调节剂处理得以逆转。因此，LXR调节剂诱导UV暴露角质形成细胞中两种LXR受体的表达指示LXT调节剂的功效。另外，LXR调节剂可帮助UV暴露的角质形成细胞/皮肤对它的作用更具反应性。
Gal4LXRβ共转染测定
对于HEK293细胞的短暂转染，将6×103个细胞接种到96孔培养皿中。每个孔用25ng5×UAS-荧光素酶受体(pG5luc)和25ngpM人类LXRβ(AA153-461)LBD质粒，使用Fugene6试剂(Roche；Indianapolis,IN)进行转染。评估嵌合蛋白以对化合物(0.01μM-10μM)浓度-反应性方式转活化Gal4-反应性荧光素酶受体的能力。使用标准底物试剂(BDBiosciences；SanDiego,CA)测量每个剂量浓度下的荧光素酶活性重复三次。数据表示为相对光单位并且示出于以下表1中。
表1.LXRβGal融合测定中LXR调节剂的EC50值
实施例 LXRβ Gal(EC50)μM
1 B
2 C
3 A
4 C
5 A
6 C
7 B
8 C
9 B
10 C
11 B
12 C
13 A
14 C
15 B
16 C
A：EC50<1μM；B：EC501-10μM；C：EC50>10μM
实施例A3：ABCG1表达
按照供应商的建议培养NHEK(Cambrex/Lanza,Walkersville,MD)。一般来说，在第0天将细胞胰蛋白酶化并接种，并且在第1天用化合物(1μM)处理。在第2天收获细胞，其中在PBS洗涤之后，将裂解缓冲液(AppliedBiosystems/Ambion,FosterCity,CA)直接添加至培养细胞中。将NHEK用于使用QiagenRNeasyRNA纯化柱(Qiagen,Hilden,Germany)按照供应商的方案进行RNA纯化或使用“Cell-to-cDNA”裂解缓冲液(Ambion,FosterCity,CA)直接加工成cDNA。分离RNA并且通过实时PCR分析ABCG1基因表达。
实施例A4：TNFα表达
处理NHEK并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露角质形成细胞造成诱导TNFα表达。在本文所述的LXR激动剂的存在下UV诱导的TNFα表达的减少表达指示真皮成纤维细胞的较少活化和降解真皮基质的金属蛋白酶的较少产生。
实施例A5：MMP3表达
处理NHEK并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露角质形成细胞造成诱导MMP3表达。在本文所述的LXR激动剂的存在下UV诱导的MMP-3表达的减少表达指示真皮基质的降解减少。
实施例A6：TIMP1表达
处理NHEK并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露角质形成细胞造成TIMP1表达的基本表达水平的降低。预期在本文所述的LXR激动剂的存在下UV诱导的TIMP1表达的减少表达中和金属蛋白酶活化，产生保护真皮基质免遭MMP作用。
实施例A7：IL-8表达
处理NHEK并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露角质形成细胞造成诱导IL-8表达。因为IL-8为趋化分子，所以预期在本文所述的LXR激动剂的存在下UV诱导的IL-8表达的减少表达导致活化中性粒细胞募集到真皮中。活性中性粒细胞还是在光老化中降解真皮基质的MMP和弹性蛋白酶的来源。
实施例A8：合成脂质
光老化或光损伤皮肤显示缺陷型表面屏障功能。ABCA12为脂质转运蛋白，其基本上用于维持和发展皮肤的表皮屏障功能。因此，LXR配体可诱导脂质的合成并且通过诱导脂质结合蛋白和胆固醇和脂质流出所需的ABC转运蛋白家族成员的表达诱导它们装载到表皮层状体中。这些基因调控还指示LXR配体可显示有效的抗干燥病治疗作用，因此减轻老化皮肤的一个主要症状，该症状引起表皮屏障功能的恶化并且导致引发其他严重的皮肤病状。
处理NHEK细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露角质形成细胞造成UV暴露角质形成细胞中ABCA12表达的下调。预期通过用本文所述的LXR激动剂处理来逆转UV诱导的ABCA12表达的表达导致光老化皮肤中表皮屏障功能的正常化。预期改善的表皮屏障功能减少作为光损伤/光老化皮肤的标志的皮肤干燥。预期改善的表皮屏障功能减少作为光损伤/光老化皮肤的标志的皮肤干燥。
实施例A9：胶原
光老化和年龄老化的皮肤显示降低的胶原水平。胶原为赋予细胞刚性所需的细胞外基质以及真皮基质结构的组分。胶原分子以胶原纤维的形式布置，这是皮肤的正常体系结构所需的。胶原的这种纤维状体系结构在老化/皱纹皮肤中退化。因此，还期望胶原纤维状结构的恢复导致光损伤/光老化皮肤的治疗改善。
核心蛋白多糖为与胶原I缔合的细胞外基质组分。此外，核心蛋白多糖-胶原相互作用为胶原纤维形成所需的。换句话说，核心蛋白多糖为胶原1纤维状发生的关键调控剂。因此，预期UV暴露的光损伤皮肤中增加的核心蛋白多糖表达诱导胶原纤维的产生，这是一种可改善皮肤松弛和皱纹的过程。
处理NHEK细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。UV暴露NHEK造成核心蛋白多糖表达的抑制。预期通过用本文所述的LXR激动剂来逆转UVB介导的核心蛋白多糖表达抑制导致UV暴露的角质形成细胞中正常化的核心蛋白多糖表达。预期诱导核心蛋白多糖表达导致增加的细胞外基质形成。
实施例A10：MMP1表达
BJ细胞系(ATCC#CRL-2522)获自ATCC。BJ细胞系为最初来源于包皮的正常人类成纤维细胞细胞系，证明在培养中80-90次群体倍增的延长寿命。将细胞维持在补充有青霉素-链霉素、1.0mM丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸、2mMGlutaMAX-1TM和10％HyClone胎牛血清(FBS)的具有厄尔氏BSS的伊格尔氏最小必需培养基(EMEM)中。除了血清之外，所有试剂都获自Invitrogen。将细胞用0.05％胰蛋白酶-EDTA传代培养一周两次，并且维持在37℃和5％CO2的加湿孵育器中。
对于实验，将5百万个BJ细胞接种于150mm培养皿中在生长培养基中。第二天，将含酚红的生长培养基除去并且将板用不含血清的无酚红EMEM冲洗一次。实验培养基为如上文所补充的无酚红EMEM，其中添加5％脂蛋白缺陷型血清(SigmaS-5394)代替HyCloneFBS。
将DMSO媒介物(0.1％)或1μM本文所述的LXR激动剂添加至培养皿中持续6h；此时将5ng/mlrhTNFα(R&D210-TA)添加至一半处理中。18h之后用收获样本并且加工。
RNA如上文所述进行提取。BJ人类成纤维细胞的TNFα处理造成MMP1表达的诱导。预期在用本文所述的LXR激动剂处理人类成纤维细胞之后TNFα诱导的MMP1表达的抑制导致减少的真皮基质的降解，因为MMP1为真皮基质胶原的主要破坏者。
实施例A11：MMP3表达
处理BJ细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。BJ人类成纤维细胞的TNFα处理造成MMP3表达的诱导。预期在用本文所述的LXR激动剂处理人类成纤维细胞之后TNFα诱导的MMP-3表达的抑制导致减少的真皮基质的降解。
实施例A12：TIMP1表达
处理BJ细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。TNFα暴露人类BJ成纤维细胞并不造成TIMP1表达的基本表达水平的降低。预期本文所述的诱导TNFα未暴露成纤维细胞以及TNFα暴露成纤维细胞两者中TIMP1表达的LXR激动剂中和金属蛋白酶活性，产生保护真皮基质免遭MMP作用。
实施例A13：神经酰胺和脂质第二信使鞘脂生物合成途径
处理NHEK细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。神经酰胺为分化角质形成细胞中的一种重要脂质，并且它在皮肤屏障功能中起关键作用。年龄老化和年轻皮肤的比较显示神经酰胺含量随着年龄增长而减少。神经酰胺含量下降可起因于减少的角质形成细胞分化以及由于在年龄老化中减少的神经酰胺合酶和鞘磷脂(SM)磷酸二酯酶活性。丝氨酸棕榈酰基转移酶(SPTLC1)催化从丝氨酸和棕榈酰基-CoA形成二氢鞘氨醇。神经酰胺合酶(LASS2)将二氢鞘氨醇转变成神经酰胺。SM磷酸二酯酶(SMPD)还从SM产生神经酰胺，并且酸性神经酰胺酶(ASAH1)从神经酰胺产生脂质第二信使鞘氨醇。
通过本文所述的LXR激动剂诱导参与神经酰胺和脂质第二信使鞘脂生物合成途径的酶表达指示治疗功效。因为神经酰胺和其他鞘脂参与角质形成细胞增殖、分化和脱屑，所以参与鞘脂合成的酶表达的增加可有助于这些过程并且减轻由减少的鞘脂产生所引起的表皮问题(皮肤干燥、减少的角质形成细胞增殖和分化、细小鳞状物)。
实施例A14：角质形成细胞中的抗氧化活性
处理NHEK细胞并且如实施例A1中所述提取RNA。表皮和真皮两者中由于一生中自由基的累积的UV介导的累计氧化损伤很有可能也促进细胞老化。自由基或反应性氧物质对脂质、蛋白质和DNA造成损伤，并且使细胞进入类衰老阶段。有许多报道描述随着年龄增长皮肤中抗氧化酶减少，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
通过本文所述的LXR激动剂诱导参与牵涉角质形成细胞中抗氧化活性的酶表达的酶表达，例如抗氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX3)、硫氧还蛋白还原酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶，指示治疗功效。LXR调节剂增加身体的自由基攻击防御系统，从而可减少过氧化氢和自由基对皮肤细胞蛋白质、脂质和DNA的伤害。
实施例A15：小鼠耳朵的过敏性接触性皮炎
小鼠接触性皮炎模型(耳朵水肿模型)先前已用于针对LXR活性剂对皮肤炎症的作用局部涂敷LXR活性剂的特征化(Fowler等JInvestDermatol120:246(2003))。将佛波醇12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)局部涂敷到左耳的内表面和外表面(每个表面10μL，总计20μL)以诱导刺激性接触性皮炎。将单独丙酮(媒介物)涂敷到右耳。在PMA涂敷30分钟之前和15分钟之后，将20μL测试化合物涂敷到左耳的两个表面(总计40μL)。用20μL阳性对照(0.05％氯倍他索)进行相同处理，同时媒介物组接受单独丙酮涂敷。
6h之后，在6h时间点从5只小鼠(来自每个组)的眼眶后血管丛收集血液样本(大约60μL)到含有K2EDTA溶液作为抗凝血剂的标记微管中。通过在4±2℃以4000rpm离心10分钟立即收获血浆并且低于-70℃储存直到生物分析。由PMA诱导的炎症伤害评估为处理的左耳相对于媒介物处理的右耳中耳朵厚度和/或耳朵重量的增加百分比。用数显卡尺测量耳朵厚度，接着测量全耳重量以确定耳朵重量的变化。根据以下方程式定量炎症的程度：耳朵肿胀(％)＝100×(a-b)/b，其中a为左(处理的)耳的厚度/重量并且b为右(未处理对照)耳的厚度/重量。在获得用于评估耳朵厚度/重量的样本之后，从邻近部位获得活检物用于在含4％新鲜制备的多聚甲醛的磷酸盐缓冲盐水中的常规组织病理学固定。
实施例A16：具有轻度至中度慢性斑块银屑病的患者中式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的安全性和功效的II期临床试验
这种II期试验的目的在于研究在具有轻度至中度慢性斑块银屑病的患者中局部施用式(I)、(II)或(III)化合物的安全性和功效。
患者：合格的受试者应为18岁或年龄更大的男性或女性。
标准：
纳入标准：
轻度至中度慢性斑块状银屑病(常性银屑病)，其中持续时间为至少6个月；
目标斑块为至少9平方厘米。
排除标准：
证明慢性斑块状银屑病“反弹”或“危象”；
无银屑病的斑块形式；
当前患有银屑病性关节炎或具有银屑病性关节炎病史；
当前药物诱导的银屑病；
当前处于全身治疗或在之前6个月内经过针对银屑病的全身治疗；
当前处于针对银屑病的光疗或在之前3个月内经过光疗。
研究设计：
分配：随机
端点分类：安全性/功效研究
介入模式：平行分配
设盲：双盲(受试者，研究者)
主要目的：治疗
主要结果测量：
目标斑块严重性评分(TPSS)中第4周的从基线变化百分比
次要结果测量：
在第1、2、3和4周银屑病的治疗区域整体严重程度反应为“归零”(0)或“几乎归零”(1)的受试者的比例；
在第1、2、3和4周银屑病的治疗区域整体严重程度评分中与基线的差异>＝2级的受试者的比例
目标斑块区域中在第1、2、3和4周的从基线变化百分比
在红斑、硬结和脱皮的TPSS子评分中在第1、2、3和4周的从基线变化
在第1、2和3周TPSS的从基线变化百分比
在第1、2、3和4周治疗区域瘙痒严重程度项目(ISI)上实际和从基线变化
在第4周每个患者对研究药物的满意度(PSSM)反应分类中受试者的比例
在治疗的4周内观察到和报道的施用部位不良事件的发生率、性质和严重程度
在治疗的4周内治疗区域中银屑病或病灶周围皮肤灼烧/刺痛的发生率和严重程度
在治疗的4周内如通过德雷兹(Draize)评分所测量治疗区域中病灶周围皮肤的反应的发生率和严重程度
在治疗的4周内不良事件的发生率和严重程度
在治疗的4周内临床实验室值中临床实验室异常的发生率和从基线变化
在治疗的4周内身体检查中临床上显著的从基线变化的发生率
在治疗的4周内生命体征测量中生命体征(血压和心率)异常的发生率和从基线变化
在治疗的4周内心电图(ECG)测量中ECG异常的发生率和从基线变化
在第4周(第29天)来自血液样本的血浆CP-690、550浓度
本文所述的实施例和实施方案仅出于说明性目的，并且在一些实施方案中，各种修改或变化包括在本公开的权限和随附权利要求书的范围内。

Claims (87)

1.一种式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-4。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为C1-C6烷基并且R2为氢。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为异丁基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为氢或C1-C6烷基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为乙基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷基，L1为键，L2为C1-C6烷基，并且R2为氢。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
12.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中“任选取代的”意指被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIIA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIIB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
20.一种式(IV)化合物：
其中：
R1为C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
L2为C1-C6烷基；
R2为C(＝O)OR9；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；并且
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代。
22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝CH2)CH3、异丙基或–C(CH3)2OH。
23.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-CH2-。
24.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9，其中R9为氢或C1-C6烷基。
25.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9，其中R9为氢、甲基或乙基。
26.如权利要求20至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
27.如权利要求20至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。
28.如权利要求20至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
29.如权利要求20至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
30.如权利要求28或29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。
31.如权利要求28或29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10为甲基。
32.如权利要求20至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
33.如权利要求20至26中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IVA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求20至26中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IVB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
36.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
37.如权利要求20所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
38.一种式(I)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2；
或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-S-。
40.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH＝CH-。
41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-CH2-。
42.如权利要求40至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)OR9；并且R9为氢或C1-C6烷基。
43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为氢、甲基或乙基。
44.如权利要求40至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或-CF3。
46.如权利要求40至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8。
47.如权利要求40至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L1-R1为异丙基、-CF3和-C(CH3)2OH。
48.如权利要求40至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
49.如权利要求40至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
50.如权利要求40至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。
51.如权利要求40至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
52.如权利要求40至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
53.如权利要求51或52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。
54.如权利要求40至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
55.如权利要求40至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中“任选取代的”意指任选被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
56.如权利要求40至49中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求40至49中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-CH＝CH-；
L2为C1-C6烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
L1为键；并且R1为C1-C6烷基或-CF3；或
L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
59.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-CH＝CH-；
L2为C1-C6烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
L1为键；并且R1为C1-C6烷基或-CF3；或
L1为C1-C6烷基；并且R1为-OR8；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基或-SO2R10；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2R10；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
60.如权利要求40所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
61.一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-2。
62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-S-。
63.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH＝CH-。
64.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
65.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)OR8；并且R8为氢或C1-C6烷基。
66.如权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、甲基或乙基。
67.如权利要求63至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为C1-C6烷基。
68.如权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
69.如权利要求63至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为异丁基。
70.如权利要求63至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
71.如权利要求63至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
72.如权利要求63至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少一个R11取代的苯基。
73.如权利要求63至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
74.如权利要求63至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
75.如权利要求73或74所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-C6烷基。
76.如权利要求63至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
77.如权利要求63至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中“任选取代的”意指任选被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
78.如权利要求63至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
79.如权利要求63至71中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
80.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-CH＝CH-；
R1为-C(＝O)OR8；并且R8为氢或C1-C6烷基；
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
81.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-CH＝CH-；
R1为-C(＝O)OR8；并且R8为氢或C1-C6烷基；
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基或-SO2R10；其中所述C1-C6烷基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2R10；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
82.如权利要求63所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
83.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的。
84.一种药物组合物，其包含如权利要求1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
85.一种在哺乳动物中治疗可受益于LXR调节的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述哺乳动物施用如权利要求1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
86.如权利要求85所述的方法，其中哺乳动物的所述疾病、病症或病状为选自以下的真皮疾病、病症或病状：皮肤老化、瘢痕、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤和痤疮。
87.一种调节LXR活性的方法，其包括使LXR或其部分与如权利要求1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20181623T1 (hr) 2012-03-02 2018-12-14 Ralexar Therapeutics, Inc. Modulatori x receptora jetre (lxr) za liječenje bolesti, poremećaja i stanja kože
HUE051094T2 (hu) 2013-09-04 2021-03-01 Ellora Therapeutics Inc Liver X receptor (LXR) módosítók
EP3124620B1 (en) * 2015-07-27 2018-08-08 Chanel Parfums Beauté Activators of uc.291 for use for improving skin barrier function and/or for preventing and/or attenuating skin ageing and/or for hydrating skin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002559A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024632A2 (en) 2000-09-18 2002-03-28 Glaxo Group Limited Substituted aminopropoxyaryl derivatives useful as agonists for lxr
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
MXPA04011691A (es) 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
US6822120B2 (en) 2002-05-24 2004-11-23 Pharmacia Corporation Sulfone liver X-receptor modulators
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US20060270628A1 (en) * 2003-04-29 2006-11-30 Jagattaran Das Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006193426A (ja) 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
WO2005113499A1 (ja) 2004-05-20 2005-12-01 Sankyo Company, Limited インドール化合物
WO2006003923A1 (ja) 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
EP2295429A1 (en) 2004-08-03 2011-03-16 Wyeth LLC 3-((hetero)aryl)-indazoles as Liver X receptor (LXR) and Th-1 inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
WO2006109633A1 (ja) 2005-04-07 2006-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換インドール化合物
US7213797B2 (en) 2005-05-20 2007-05-08 Garland Jerome Gaskins Deck board straightener
CN101248048B (zh) 2005-06-27 2013-08-28 埃克塞利希斯专利有限责任公司 吡唑基lxr调节剂
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
WO2007034279A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. C3a antagonists and pharmaceutical compositions thereof
WO2007092065A2 (en) 2005-11-14 2007-08-16 Irm Llc Compounds and compositions as lxr modulators
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
TW200825054A (en) 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Quinoline compounds
EP2121621B1 (en) * 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
AU2008284224A1 (en) 2007-05-18 2009-02-12 Wyeth Llc Quinazoline compounds
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
BRPI0815479A2 (pt) 2007-08-13 2015-02-10 Hoffmann La Roche Compostos derivados de amido de piperazina, composições farmacêuticas que os contem , método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e processo de produção dos compostos
WO2009086123A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
CN101952257A (zh) 2007-12-21 2011-01-19 惠氏有限责任公司 苯并咪唑化合物
US20120015988A1 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone Compounds Which Modulate The CB2 Receptor
US8063088B2 (en) 2008-06-11 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidine derivatives
JP2012508250A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 ワイス・エルエルシー キノキサリン系のｌｘｒモジュレーター
JP2012509334A (ja) 2008-11-19 2012-04-19 ワイス・エルエルシー 肝ｘ受容体（ｌｘｒ）モジュレーターとしての極性キナゾリン類
AU2009330233A1 (en) * 2008-12-22 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
WO2010096170A2 (en) 2009-02-19 2010-08-26 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
LT2435410T (lt) 2009-05-28 2017-04-10 Exelixis Patent Company Llc Lxr moduliatoriai
US20120263646A1 (en) 2009-10-15 2012-10-18 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
GB0919757D0 (en) 2009-11-12 2009-12-30 Johnson Matthey Plc Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
JPWO2012020820A1 (ja) 2010-08-11 2013-10-28 大正製薬株式会社 ヘテロアリール−ピラゾール誘導体
CA2809830C (en) 2010-08-27 2019-09-10 Calcimedica, Inc. Compounds comprising n-acyl-2-amino-1,3-thiazole for modulating intracellular calcium
CN102584705B (zh) 2011-01-18 2015-05-13 中国中化股份有限公司 3-羟基-取代吡唑的制备方法
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
HRP20181623T1 (hr) 2012-03-02 2018-12-14 Ralexar Therapeutics, Inc. Modulatori x receptora jetre (lxr) za liječenje bolesti, poremećaja i stanja kože
EP4218935A1 (en) 2012-08-13 2023-08-02 The Rockefeller University Lxrbeta agonist for the treatment of cancer
HUE051094T2 (hu) 2013-09-04 2021-03-01 Ellora Therapeutics Inc Liver X receptor (LXR) módosítók

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002559A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

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