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CN111100071A - 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 - Google Patents

一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 Download PDF

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CN111100071A
CN111100071A CN201911315336.6A CN201911315336A CN111100071A CN 111100071 A CN111100071 A CN 111100071A CN 201911315336 A CN201911315336 A CN 201911315336A CN 111100071 A CN111100071 A CN 111100071A
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CN
China
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aryl
arylethanone
dihalogen
compound
cyano
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CN201911315336.6A
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杨翠凤
陈涛
徐泽刚
苏天铎
戎豪杰
宁斌科
卫天琪
毛明珍
张媛媛
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Xian Modern Chemistry Research Institute
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Xian Modern Chemistry Research Institute
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物的方法，以α，α‑二卤素芳基乙酮和2,2‑二烷氧基乙醛为原料，在缚酸剂的作用下与氮源合环合成2‑(二烷氧甲基)‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物，然后经肟化、脱水等反应制备2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物；本发明的合成方法制备2‑(二烷氧甲基)‑5‑芳基‑1H‑咪唑的收率高达91％，产品纯度98.0％以上，四步合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物的收率≥82％，此发明公开的方法工艺简单，反应条件温和，原材料便宜易得。本发明主要应用于医药、农药中间体的合成。

Description

一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于农药原药及中间体合成领域，具体涉及一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。
背景技术
2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物2位二烷氧甲基经酸化脱除缩醛保护可以形成裸露醛基，醛基具有高反应活性，可以经过简单的官能团转化反应生成羧基、一级醇、酰胺、亚胺、氰基等衍生物，类似衍生物作为中间体可以合成多种具有生物活性的分子，例如2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑是合成4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺的重要中间体，4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1-磺酰胺是由日本石原产业株式会社开发的一种新型咪唑类杀菌剂，具有针对性强、高效、无交互抗性、持效期长和安全环保等优点，性能优异；可广泛用于瓜果、蔬菜类植物的杀菌，也适用于草坪，对霜霉病、疫病为代表的卵菌性病害和油菜科的根肿病有特效。本发明公开了一种由α,α-二卤素芳基乙酮为原料，与2,2-二烷氧基乙醛经过一步合环制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经过肟化反应，脱水反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。
目前，文献公开的2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法主要有以下三种：1)专利BR8801098A1所述的采用正丁基锂在咪唑环的2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料正丁基锂价格昂贵，而且反应需要-70℃的低温，反应条件苛刻，且丁基锂处理过程废水较多，造成水污染；2)专利EP0365030A1所述的利用生成酰亚胺结构在咪唑环2位引入氰基的方法。这种方法使用的原材料1-甲氧基-1-亚氨基-2,2-二乙氧基乙烷不易制备，易变质，价格较贵；3)专利EP0705823A1所述的采用乙二醛合环，再利用醛肟基在咪唑环的2位引入氰基的方法，中间体4(5)-氯-2-氰基-5(4)-(4'-甲基苯基)咪唑的合成采用一氯化硫作氯化剂和还原剂，反应生成的硫粒度极细，处理工艺较复杂，反应中N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂无法回收。以上方法存在原料价格昂贵，操作条件苛刻或溶剂无法回收等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原材料便宜易得，工艺简单，反应条件温和的一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。
该发明公开了一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，该方法的反应化学方程式如式(I)所示，
Figure BDA0002325687990000021
其中Ar为芳基，例如苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基、萘基等；X为I、Br、Cl中的一种或两种；R为甲基、乙基、异丙基等链状烷基中的一种或(CH2)2、(CH2)3等环状烷基；缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯等一种或多种混用；氮源为氨气、浓氨水、碳酸铵、草酸铵、醋酸铵等一种或多种混用；
实验步骤如下：
(1)依次将α,α-二卤素芳基乙酮、溶剂、2,2-二烷氧基乙醛、缚酸剂、液体或固体氮源加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中(如果是气体氮源氨气则为升温后再开始通氨气)；其中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种混用；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～3；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～5；α，α-二卤素芳基乙酮与氮源的摩尔比为1:2～16；
(2)在搅拌下升温至30℃～100℃,(如果是气体氮源氨气此时开始通氨气)，液相监测反应，原料α，α-二卤素芳基乙酮小于2％结束反应(约10h)；
(3)降温至40℃，加入水搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；其中加入水的质量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；
(4)上述过滤固体用热水(40℃)打浆搅拌1h，过滤，得产品2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑(i)，烘干备用；
(5)将上述化合物(i)加入10％稀硫酸与甲醇的混合溶液中，35℃搅拌两小时，用10％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤得2-醛基-5-芳基-1H-咪唑(ii)，烘干备用；其中10％稀硫酸与甲醇的质量比为1:3；稀硫酸与甲醇的混合溶液与化合物(i)的质量比为3:1；
(6)将2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与硫酸羟胺混合于甲醇中，回流2小时后蒸干甲醇，得化合物(iii)，烘干后备用；其中2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与硫酸羟胺的摩尔比为1:1.1，2-醛基-5-芳基-1H-咪唑与溶剂甲醇的质量比为1:3；
(7)将化合物(iii)悬浮于甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；其中化合物(iii)与甲苯质量比为1:3；化合物(iii)与氯化亚砜摩尔比为1:1.05。
所述的合环最优化的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯等有机碱一种或多种混用；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～3。
所述的合环反应最优化反应温度为30～80℃。
所述的合环反应最优化反应溶剂为二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇和甲苯；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～5：1。
所述的合环反应最优化的α，α-二卤素芳基乙酮与氮源碳酸铵、草酸铵的摩尔比为1:2～3，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源醋酸铵的摩尔比为1:4～6，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源氨气、浓氨水的摩尔比为1:10～16。
本发明的优点：
通过便宜易得的α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二甲氧基乙醛反应制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物经过肟化、脱水等步骤制备出2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；反应条件温和，本发明反应温度≤80℃，水浴加热即可；操作简单，中间体无需提纯；收率高，四步反应总收率≥82％。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好的理解本发明的内容所体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、醋酸铵29.6g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约10h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑19.2g，收率91％,含量96.3％。
实施例2
依次将α,α-二氯苯基乙酮18.9g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、醋酸铵29.6g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二氯苯基乙酮消失结束反应(约16h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑18.4g，收率84.3％，含量95.8％。
实施例3
依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、甲醇139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g、碳酸铵19.2g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至40℃,搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约10h)；40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑19.7g，收率90.2％,含量96.1％。
实施例4
方法与实施例1基本相同，所不同的是所用氮源醋酸铵用量为44.4g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑18.3g，收率84.0％，含量95.7％。
实施例5
方法与实施例1基本相同，所不同的是反应温度为80℃，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑17.9g，收率82.2％，含量93.9％。
实施例6
方法与实施例1基本相同，所不同的是所用溶剂为二甲基亚砜139g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑14.36g，收率65.8％，含量97.6％。
实施例7
方法与实施例1基本相同，所不同的是所用溶剂为水139g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑16.85g，收率77.2％，含量94.5％。
实施例8
方法与实施例1基本相同，所不同的是所用缚酸剂为碳酸钠21.2g，得2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑9.1g，收率41.8％，含量91.2％。
实施例9
依次将α,α-二溴苯基乙酮27.8g、水139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至50℃开始通氨气，搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二溴苯基乙酮消失结束反应(约8h)，通氨气量为17.5g；降温至40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑17.5g，收率80.1％,含量96.4％。
实施例10
依次将α,α-二氯(4-甲基)苯基乙酮20.3g、水139g、2,2-二甲氧基乙醛60％水溶液34.7g、三乙胺30.4g加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中；在搅拌下升温至50℃开始通氨气，搅拌反应，TLC监测反应，原料α,α-二氯(4-甲基)苯基乙酮消失结束反应(约10h)，通氨气量为18g；降温至40℃加入水139g搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；上述过滤固体用40℃温水50g打浆搅拌1h，过滤，烘干得产品2-(二甲氧甲基)-5-(4'-甲基)苯基-1H-咪唑18.86g，收率81.3％,含量96.4％。
实施例11
将30克10％的稀硫酸与90克甲醇混合，搅拌均匀后备用；2-(二甲氧甲基)-5-苯基-1H-咪唑21.8g与65.4克稀硫酸与甲醇的混合溶液搅拌混合，在35℃搅拌两小时，用10％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤烘干得2-醛基-5-苯基-1H-咪唑16.7克，收率97％，含量96％；
将2-醛基-5-苯基-1H-咪唑16.7克与8.75克硫酸羟胺加入50克甲醇中，回流2小时后降至室温，滴加10％氢氧化钠溶液中和至PH＝7，蒸干甲醇，得固体产品，烘干后称重为17.8克，收率98％，含量96.9％；
将17.8克上述化合物悬浮于53.4克干燥甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜11.9克，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体，经真空烘箱烘干后的干燥2-氰基-5-苯基-1H-咪唑15.3克，收率95％，含量96.5％。

Claims (7)

1.一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，其反应化学方程式如式(I)所示，
Figure FDA0002325687980000011
首先α,α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛在氮源环境中经合环反应制备2-(二烷氧甲基)-5-芳基-1H-咪唑类化合物，然后经酸化、肟化、脱水反应制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；其中
Ar为苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基或萘基；
X为I、Br、Cl中的一种或两种；
R为甲基、乙基、异丙基中的一种或(CH2)2、(CH2)3的环状烷基；
缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、二甲胺、二乙胺、吡咯、吗啉、2-甲基吡咯中的一种或多种混用；
氮源为氨气、浓氨水、碳酸铵、草酸铵、醋酸铵中一种或多种混用。
2.根据权利要求1所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)依次将α,α-二卤素芳基乙酮、溶剂、2,2-二烷氧基乙醛、缚酸剂、液体或固体氮源加入带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的三口圆底烧瓶中，若是气体氮源氨气则为升温后再开始通氨气；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种混用；溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～3；α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～5；α，α-二卤素芳基乙酮与氮源的摩尔比为1:2～16；
(2)在搅拌下升温至30℃～100℃，若是气体氮源氨气此时开始通氨气，液相监测反应，原料α，α-二卤素芳基乙酮小于2％结束反应10h；
(3)降温至40℃，加入水搅拌1h，有大量固体生成，过滤得粗品产物；其中加入水的质量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～10：1；
(4)步骤(3)过滤固体用热水打浆搅拌1h，过滤，烘干备用得到化合物i；
(5)将化合物i加入10wt％稀硫酸与甲醇的混合溶液中，35℃搅拌两小时，用10wt％氢氧化钠中和至PH＝7后，蒸干甲醇，有固体悬浮物，过滤得2-醛基-5-芳基-1H-咪唑，化合物ii，烘干备用；其中10wt％稀硫酸与甲醇的质量比为1:3；10wt％稀硫酸与甲醇的混合溶液与化合物i的质量比为3:1；
(6)将化合物ii与硫酸羟胺混合与甲醇溶液中，回流2小时后蒸干甲醇，得到化合物iii，烘干后备用；其中化合物ii与硫酸羟胺的摩尔比为1:1.1，化合物ii与溶剂甲醇的质量比为1:3；
(7)将化合物iii悬浮于甲苯中，加热至50℃，搅拌下滴加氯化亚砜，30分钟滴加完，然后保温反应3小时后，降温至室温，搅拌下滴加10％氢氧化钠中和至PH＝7，分层，分离甲苯层，无水硫酸钠干燥后，蒸干甲苯，得固体2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
其中化合物iii与甲苯质量比为1:3；化合物iii与氯化亚砜摩尔比为1:1.05。
3.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑的方法，其特征在于，所述的α，α-二卤素芳基乙酮与缚酸剂摩尔比为1:2～3。
4.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的合环反应最优反应温度为50～80℃。
5.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述溶剂用量与α，α-二卤素芳基乙酮质量比为3～5：1。
6.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述α，α-二卤素芳基乙酮与2,2-二烷氧基乙醛摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的α，α-二卤素芳基乙酮与氮源碳酸铵或草酸铵的摩尔比为1:2～3，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源醋酸铵的摩尔比为1:4～6，α，α-二卤素芳基乙酮与氮源氨气或浓氨水的摩尔比为1:10～16。
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CN115385860B (zh) * 2022-07-20 2024-05-10 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

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