CN102584705B - 3-羟基-取代吡唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，公开了一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法。反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-羟基-取代吡唑的制备方法。
背景技术
3-羟基-取代吡唑是一类重要的中间体，广泛应用于农药、医药等有机化学品的制备，例如可用作制备农用杀虫杀菌剂(WO2010060379A1)。关于3-羟基-取代吡唑制备方法的文献报道很少，Synlett，2004，5：795-798给出了用原料(II，R3＝H)，经过两步反应获得3-羟基-取代吡唑(I)的方法，但如果R3不是氢，该方法就难以实现。
J Chem Soc Perkin trans 2：1987，8：969通过从反应机理上分析、给出了一种在制备5-羟基-取代吡唑(IV)的同时获得3-羟基-取代吡唑(I)的方法，但并没有提供具体实例，反应式如下：
该制备方法生成3-羟基-取代吡唑(I)的反应选择性低，5-羟基-取代吡唑(IV)的生成量大于目的产物；同时，由于5-羟基-取代吡唑与3-羟基-取代吡唑处于同一反应体系中，要得到3-羟基-取代吡唑产品的分离过程比较麻烦。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性好、产品收率高的3-羟基-取代吡唑的制备方法。
本发明人经过深入研究发现，仍以通式(II)所示的取代苯甲酰基乙酸酯与通式(III)所示的取代肼为反应原料，当选择特定的溶剂时，控制适宜的反应条件，即可高选择性的制备如式(I)所示的目的产物3-羟基-取代吡唑。反应完成后，经过简单的后处理即可得到高品质的目的产物。进一步的研究发现，最适宜的反应溶剂是原料之一的通式(III)所示的取代肼，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下：
一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自C1-6烷基；R2选自C1-C4烷基；R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基或苯氧基；R选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或R4；R4选自芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基或杂芳基C1-C12烷基，或者被1-5个独立选自以下基团进一步取代的上述基团：卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基；R5选自氢或C1-C6烷基；n＝0-4；
反应以式(III)所示的取代肼作为溶剂、在0℃至40℃之间进行，反应时间0.5-10小时。
研究表明，各种浓度的(III)所示的取代肼均可以作为本发明的原料和溶剂。但是，当选用低浓度取代肼时，反应体系中需要加入无机盐以保证顺利制备式(I)化合物。所谓低浓度，是指取代肼的浓度为35％至低于90％。随着所用溶剂浓度的提高，无机盐的加入量可逐渐降低。以甲基肼作溶剂为例，采用35-98％的甲基肼溶液均可很好地完成反应。但是当以40％甲基肼作为反应原料和溶剂时，需要加入与原料(II)等重量的无机盐；而采用浓度90％及以上的甲基肼时，无需加入无机盐。更优选的，(III)选自95-98％的甲基肼。
适宜的加料比为(II)、(III)及无机盐质量比为1∶(3-10)∶(0-1)。
当选用低浓度取代肼作为溶剂时，反应体系中加入的无机盐选自氯化铵、氯化钠、硫酸钠、硫酸镁或氧化钙等。
本发明的制备方法优选采用以下原料和溶剂制备目的产物(I)：
式中：R1选自甲基；R2选自甲基或乙基；R3选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或R4；R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或苄基，或者被1-3个独立选自以下基团进一步取代的上述基团：卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基磺酰基；R5选自C1-C4烷基；n＝0-3。
由于烯醇式与酮式结构的互变，烯醇式结构的通式(I)也可表示为酮式结构的通式(IA)：
所以，采用本发明的制备方法制备通式(I)化合物也包括了制备通式(IA)目标化合物。
反应所用原料部分有市售，也可以按照已知方法自制。
制备如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的优选反应条件如下：
控制加料温度在0-10℃，然后于15-30℃反应时间1-8小时，原料(II)与同时作为溶剂的原料(III)(浓度为90％及以上的取代肼)的加料质量比为1∶3-5。通常更为简便的操作是在加料结束后，自然升温至室温即为适宜的反应温度。
或者，选用低浓度取代肼，操作条件同上，原料(II)、(III)及无机盐的加料质量比为1∶(5-10)∶(0.2-1)。例如，选用浓度为40％的式(III)所示的取代肼，原料(II)、(III)及无机盐的加料质量比为1∶10∶1，按照上述反应条件即可得到目的产物。
特别优选的技术方案为：
式(III)所示的取代肼选自浓度95％及以上的甲基肼；原料(II)中各基团选择如下：R2选自甲基或乙基；R3选自氢、氯、溴、氟或C1-C4烷基；R选自氯、溴、氟、碘、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或R4；R4选自苯基，或者被1-2个独立选自以下基团进一步取代的苯基：氟、氯、溴、CN、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；n＝0-2；
原料(II)与(III)的加料质量比为1∶3-5，控制加料温度0-10℃，然后于15-30℃反应1-6小时。
当(III)选自90％及以上浓度的甲基肼时，采用以下加料方式对反应更为有利：将原料(II)于0-10℃滴加至原料(III)中。
反应终点以液相色谱监测，此时原料(II)反应完全。生成物中副产物(即异构体5-羟基取代吡唑)含量小于20％；如果以40％的甲基肼水溶液作为反应试剂和溶剂、加入氯化钠，则反应生成物中5-羟基-取代吡唑含量小于40％。
反应结束后，减压脱除70-95％溶剂(可回收套用)，加水搅拌稀释物料，过滤、水洗、干燥即得固体产品。如果以低浓度取代肼、例如40％的甲基肼水溶液反应时，反应结束后，先直接过滤得到一部分产品，滤液用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取后，经干燥、柱层析处理得到第二部分产品。产品含量采用液相色谱测定。
本发明提供的制备方法产品收率可以达到50-80％，含量95％以上，其中异构体杂质(5-羟基-取代吡唑)含量小于5％。因而该方法具有原料易得、操作简单、副产少、收率高、产品易纯化等优点，适宜于实验室合成及工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些例子。
实例1：2-苯基-1，3-二甲基-吡唑-1H-3-醇(化合物35)的制备
向带有温度计125mL的三口瓶中加入30mL甲基肼(含量95％)，冰浴控温在10℃以下，在此温度下将4g(20mmol)2-甲基-3-羰基苯丙酸甲酯(合成方法参考Tetrahedron，2008，64，3471-3476)加到反应瓶中(约10min)，加完后室温搅拌反应约4h。液相色谱检测反应液中原料2-甲基-3-羰基苯丙酸甲酯反应完全。50℃减压蒸馏回收甲基肼溶液28mL，冷却至室温析出浅黄色固体。加入40mL水，搅拌、过滤，再用40mL石油醚洗涤滤饼，收集固体，干燥得到2-苯基-1，3-二甲基-吡唑-3-醇2.82g；再将洗涤液用100mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，干燥旋蒸，柱层析(梯度洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3-1)，又得到0.17g 2-苯基-1，3-二甲基-吡唑-1H-3-醇，共得到浅黄色固体2.99g，含量99.2％，收率76.3％，熔点：194-197℃。
实例2：5-(4-甲苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物37)的制备
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入40mL甲基肼(含量95％)，冰浴控温在10℃以下，在此温度下将5g(22.1mmol)3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯(合成方法参考Tetrahedron，2008，64，3471-3476)加入到甲基肼中，室温搅拌反应约4h。液相色谱检测反应液中3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯原料完全反应，后续操作同实例1，共得到5-(4-甲苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-醇3.7g，白色固体，含量98.7％，收率75％，熔点222-224℃。
实例3：5-(4-甲苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-醇的制备(化合物37)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(4-甲苯基)-2-甲基-3-羰基丙酸甲酯5g(22.1mmol)，40mL甲基肼(含量40％)水溶液和5g氯化钠，加料过程中冰浴控温在10℃以下，加料完毕室温反应8h至反应完全，反应过程中不断有固体析出。反应完全后过滤收集滤饼，并用40mL石油醚洗涤，干燥得到2.1g产品。滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，旋蒸，柱层析(梯度洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3-1)得到0.7g产品，共得到产品2.8g，白色固体，含量99.2％，收率56％。熔点222-224℃。
实例4：5-(3，4-二甲苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物26)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(3，4-二甲苯基)-3-羰基丙酸甲酯4g(19.4mmol，合成方法参考Tetrahedron，2008，64，3471-3476)，20mL甲基肼(含量95％)，加料过程中冰浴控温在10℃以下，加料完毕室温反应4h，液相色谱检测反应液中3-(3，4-二甲苯基)-3-羰基丙酸甲酯原料反应完全，后续操作同实例1，共得到5-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-醇2.7g，白色固体，含量98.9％，收率68.8％，熔点174-176℃。
实例5：5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(化合物2)
向带有温度计的250mL的三口瓶中加入3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯10g(47.1mmol，合成方法参考Tetrahedron，2008，64，3471-3476)，80mL甲基肼(含量95％)，加料时冰浴控温在10℃以下，加料完毕室温反应4h，液相色谱检测反应液中3-(4-氯苯基)-3-羰基丙酸甲酯原料反应完全，后续操作同实例1，共得到5-(4-氯苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-醇5.9g，白色固体，含量99.1％，收率60.1％，熔点243-245℃。
采用本发明的方法制备的部分式(I)所示的3-羟基-取代吡唑类化合物列举于下表。
| 编号 | Rn | R1 | R3 | 熔点℃ |
| 1 | H | CH3 | H | |
| 2 | 4-Cl | CH3 | H | 243-245 |
| 3 | 4-F | CH3 | H | |
| 4 | 4-NO2 | CH3 | H |
| 5 | 4-CF3 | CH3 | H | |
| 6 | 4-CN | CH3 | H | |
| 7 | 4-CH3CO2 | CH3 | H | |
| 8 | 4-CH3S | CH3 | H | |
| 9 | 4-CH3SO2 | CH3 | H | |
| 10 | 4-CF3O | CH3 | H | |
| 11 | 2，4-2Cl | CH3 | H | |
| 12 | 4-Cl | CH3 | H | |
| 13 | 4-CH3O | CH3 | H | |
| 14 | 2-Cl-4-F | CH3 | H | |
| 15 | 2-CH3 | CH3 | H | |
| 16 | 4-Br | CH3 | H | |
| 17 | 4-CH3 | CH3 | H | |
| 18 | 4-C2H5 | CH3 | H | 160-162 |
| 19 | 4-CF3CH2O | CH3 | H | |
| 20 | 4-PhO | CH3 | H | |
| 21 | 2-Cl | CH3 | H | 150-152 |
| 22 | 3，4-2CH3O | CH3 | H | |
| 23 | 3，5-2Cl | CH3 | H | |
| 24 | 2-CH3O | CH3 | H | |
| 25 | 2，4-2CH3 | CH3 | H | 208-210 |
| 26 | 3，4-2CH3 | CH3 | H | 174-176 |
| 27 | 2，5-2CH3 | CH3 | H | |
| 28 | 2，6-2CH3 | CH3 | H | |
| 29 | 4-(4-Cl-Ph) | CH3 | H | |
| 30 | 4-i-C3H7 | CH3 | H | |
| 31 | 4-n-C3H7 | CH3 | H | |
| 32 | 3-CF3 | CH3 | H | 158-160 |
| 33 | 2，4，6-3CH3 | CH3 | H | |
| 34 | 2，4，6-3Cl | CH3 | H | |
| 35 | H | CH3 | CH3 | 194-197 |
| 36 | 4-Cl | CH3 | CH3 | 234-236 |
| 37 | 4-CH3 | CH3 | CH3 | 222-224 |
| 38 | 4-C2H5 | CH3 | CH3 | 198-202 |
| 39 | 4-F | CH3 | CH3 | |
| 40 | 4-NO2 | CH3 | CH3 | |
| 41 | 4-CF3 | CH3 | CH3 | |
| 42 | 4-CN | CH3 | CH3 | |
| 43 | 4-CH3CO2 | CH3 | CH3 | |
| 44 | 4-CH3S | CH3 | CH3 | |
| 45 | 4-CH3SO2 | CH3 | CH3 | |
| 46 | 4-CF3O4 | CH3 | CH3 | |
| 47 | 2，4-2Cl | CH3 | CH3 | |
| 48 | 4-CH3O | CH3 | CH3 | 209-213 |
| 49 | 4-C2H5O | CH3 | CH3 | 227-230 |
| 50 | 2-Cl-4-F | CH3 | CH3 | |
| 51 | 3-Cl | CH3 | CH3 | |
| 52 | 4-Br | CH3 | CH3 | |
| 53 | 4-CF3CH2O | CH3 | CH3 | 246-248 |
| 54 | 4-PhO | CH3 | CH3 | |
| 55 | 2-Cl | CH3 | CH3 | |
| 56 | 3，4-2CH3O | CH3 | CH3 | |
| 57 | 3，5-2Cl | CH3 | CH3 | |
| 58 | 2-CH3O | CH3 | CH3 | |
| 59 | 2，3-2CH3 | CH3 | CH3 | |
| 60 | 2，4-2CH3 | CH3 | CH3 | 154-157 |
| 61 | 3，4-2CH3 | CH3 | CH3 | 180-183 |
| 62 | 2，5-2CH3 | CH3 | CH3 | 176-178 |
| 63 | 2，6-2CH3 | CH3 | CH3 | |
| 64 | 4-(4-Cl-Ph) | CH3 | CH3 | |
| 65 | 4-i-C3H7 | CH3 | CH3 | 216-218 |
| 66 | 4-n-C3H7 | CH3 | CH3 | |
| 67 | 4-t-C4H9 | CH3 | CH3 | 213-215 |
| 68 | 2，4，6-3CH3 | CH3 | CH3 | |
| 69 | 2，4，6-3Cl | CH3 | CH3 |
部分化合物的核磁数据(1HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂DMSO)如下：
化合物1：δppm 9.52(s，1H，OH)，7.40(m，5H，Ph-5H)，5.53(s，1H，Pyrazol-H)，3.63(s，3H，NCH3)。
化合物2：δppm 9.53(s，1H，OH)，7.45(d，4H，Ph-2，3，5，6-4H)，5.57(s，1H，Pyrazol-H)，3.62(s，3H，NCH3)。
化合物26：δppm 9.52(s，1H，OH)，7.19(d，2H，Ph-5，6-2H)，7.15(s，1H，Ph-2-H)，5.49(s，1H，Pyrazol-H)，3.60(s，3H，NCH3)，2.27(d，6H，Ph-3，4-2CH3)。
化合物35：δppm 9.42(s，1H，OH)，7.39(m，5H，Ph-5H)，3.52(d，3H，NCH3)，1.81(s，3H，Pyrazol-3-CH3)。
化合物37：δppm 9.56(s，1H，OH)，7.23(m，4H，Ph-2，3，5，6-4H)，3.28(s，3H，NCH3)，2.37(s，3H，Ph-4-CH3)，1.79(s，3H，Pyrazol-3-CH3)。
化合物38：δppm 9.36(s，1H，OH)，7.27(d，2H，Ph-2，6-2H)，7.21(d，2H，Ph-3，5-2H)，3.50(s，3H，NCH3)，2.68(t，2H，CH2)，1.78(s，3H，Pyrazol-3-CH3)，1.27(t，3H，CH3)。
化合物47：δppm 9.38(s，1H，OH)，7.60(d，1H，Ph-3-H)，7.45(m，1H，Ph-5-H)，7.35(d，1H，Ph-6-H)，3.39(s，3H，NCH3)，1.68(s，3H，Pyrazol-3-CH3)。
化合物48：δppm 7.23(d，2H，Ph-2，6-2H)，7.00(d，2H，Ph-3，5-2H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.48(s，3H，NCH3)，1.77(s，3H，Pyrazol-3-CH3)。
化合物59：δppm 9.39(s，1H，OH)，7.20(d，1H，Ph-6-H)，7.08(s，1H，Ph-2-H)，7.03(d，1H，Ph-5-H)，3.47(s，3H，NCH3)，2.27(s，6H，Ph-3，4-2CH3)，1.76(s，3H，Pyrazol-3-CH3)。
(1HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)
化合物65：δppm 7.31(d，2H，Ph-2，6-2H)，7.08(d，2H，Ph-3，5-2H)，3.62(s，3H，NCH3)，2.95(m，1H，CH)，1.93(s，3H，Pyrazol-3-CH3)，1.30(d，6H，2CH3)。
Claims (3)
1.一种如式(I)所示的3-羟基-取代吡唑的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自甲基；R2选自C1-C4烷基；R3选自氢或C1-6烷基；R选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或R4；R4选自芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基或杂芳基C1-C12烷基，或者被1-5个独立选自以下基团进一步取代的上述基团：卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基；R5选自氢或C1-C6烷基；n＝0-4；
反应以式(Ⅲ)所示的取代肼作为溶剂、在0℃至40℃之间进行，反应时间0.5-10小时；
所述的取代肼为35-98％的甲基肼；
当选用浓度为35％至低于90％的式(Ⅲ)所示取代肼作为溶剂时，反应体系中需要加入无机盐；随着所用溶剂浓度的提高，无机盐的加入量逐渐降低；适宜的加料比为(Ⅱ)、(Ⅲ)及无机盐质量比为1:3-10:0-1；
所述的无机盐选自氯化铵、氯化钠、硫酸钠、硫酸镁。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：采用以下原料和溶剂制备目的产物(I)：
式中：R1选自甲基；R2选自甲基或乙基；R3选自氢或C1-C4烷基；R选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或R4；R4选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或苄基，或者被1-3个独立选自以下基团进一步取代的上述基团：卤素、NO2、CN、CO2R5、CONHR5、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基磺酰基；R5选自C1-C4烷基；n＝0-3；
控制加料温度在0-10℃，然后于15-30℃反应时间1-8小时，原料(Ⅱ)与浓度为90％及以上的式(Ⅲ)所示的取代肼的加料质量比为1:3-5；
当选用浓度为35％至低于90％的式(Ⅲ)所示取代肼作为溶剂时，原料(Ⅱ)、(Ⅲ)及无机盐的加料质量比为1:5-10:0.2-1。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(Ⅲ)所示的取代肼选自浓度95％及以上的甲基肼；原料(Ⅱ)中各基团选择如下：R2选自甲基或乙基；R3选自氢或C1-C4烷基；R选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或R4；R4选自苯基，或者被1-2个独立选自以下基团进一步取代的苯基：氟、氯、溴、CN、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；n＝0-2；
原料(Ⅱ)与(Ⅲ)的加料质量比为1:3-5，控制加料温度0-10℃，然后于15-30℃反应1-6小时。
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