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CN105636442B - 制备杀虫化合物的方法 - Google Patents

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CN105636442B CN201480056342.3A CN201480056342A CN105636442B CN 105636442 B CN105636442 B CN 105636442B CN 201480056342 A CN201480056342 A CN 201480056342A CN 105636442 B CN105636442 B CN 105636442B
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Abstract

本申请涉及从商业可得的起始原料制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效且经济的合成化学法。进一步，本申请涉及对于它们的合成而言所必需的某些新型化合物。具体地，提供了生产N‑酰基硫醚的方法，包括用3‑氯丙酰氯将氨基吡唑前体酰化，然后将所得产物硫烷基化。

Description

制备杀虫化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时申请的权益：2014年8月28日提交的序列号62/043,040；和2013年10月17日提交的序列号61/892,127，这些申请的整个公开内容通过参考明确并入本申请。
技术领域
本申请涉及制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效且经济的合成化学法。进一步，本申请涉及对于它们的合成而言所必需的某些新型化合物。将为有利的是，从商业可得的起始原料有效地和以高收率地制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。
具体实施方式
除非在特定情况中限定，否则以下定义适用于说明书通篇使用的的术语。
本申请使用的术语"烷基"表示支化或非支化的烃链。
本申请使用的术语"炔基"表示含有至少一个C≡C的支化或非支化的烃链。
除非另有指示，否则在本申请单独使用的术语"环烷基"是饱和环状烃基团，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
本申请作为另一个基团的一部分使用的术语"硫基"是指用作两个基团之间的连接基的硫原子。
本申请使用的术语"卤素"或本申请单独使用或作为另一个基团的一部分使用的"卤代"是指氯，溴，氟，和碘。
本申请的化合物和方法在以下详细描述于方案1。
方案1
在方案1的步骤a中，将4-硝基吡唑卤化和还原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)。通过使用浓(37wt％)盐酸(HCl)在3-碳发生卤化反应。使用三乙基硅烷(Et3SiH)和钯氧化铝(Pd/Al2O3，优选约1至10wt％钯氧化铝，更优选约5wt％)发生还原反应。该反应在约0℃至约40℃、优选约10℃至约20℃的温度进行。该反应可以在极性质子溶剂例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)、优选乙醇中进行。出乎意料地发现，通过在该步骤中使用约1当量至约4当量的三乙基硅烷、优选约2.5当量至约3.5当量的三乙基硅烷，同时使反应在约10℃至约20℃进行，可得到所需卤化产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)与不期望产物的摩尔比为约10:1
其中不期望的产物为1H-吡唑-4-胺盐酸盐。
在方案1的步骤b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)与约1当量至约2当量3-氯丙酰氯在碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，更优选为碳酸氢钠(NaHCO3))存在下反应，得到3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)。反应可以在四氢呋喃(THF)和水的混合物中进行。已经出乎意料地发现，为了使该反应进行完全以及为了避免过度酰化，氯取代基必须存在于3位。本申请也描述了在3位没有卤素的对比实施例，其得到双酰化的产物(参见“CE-1”)。此外，在3位具有溴基团的对比实施例所得到的产物具有出乎意料低的收率，与具有氯基团所得到的产物相比(参见“CE-2”)。
在方案1的步骤c中，3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)在无机碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选为氢氧化钾)存在下在极性溶剂(优选甲醇)存在下经历被硫醇(HS-R1)(其中R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基，优选地，R1选自CH2CH2CF3或CH2(2,2-二氟环丙基))亲核取代，得到硫醚(4b)。
在方案1的步骤d中，硫醚(4b)与卤代吡啶(优选为3-溴吡啶)在铜盐(例如氯化亚铜(I)(CuCl)，氯化铜(II)(CuCl2)或碘化亚铜(I)(CuI))、碱(例如磷酸钾(K3PO4)，或碳酸钾(K2CO3)，优选为碳酸钾)、和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺存在下反应，得到酰胺(4c)。与已知的杂芳基化方法相比，该合成方法比较简单并且降低起始原料的成本。该方法可以在极性溶剂例如乙腈(MeCN)、二氧杂环己烷、或N,N-二甲基甲酰胺中在约50℃至约110℃、优选约70℃至约90℃的温度进行。优选的是，反应混合物在加热下搅拌2小时至24小时。
在方案1的步骤e中，优选用R2-X2将杀虫硫醚(4c)烷基化，得到杀虫硫醚(4d)，其中X2是离去基团。离去基团可以选自卤素，甲磺酸基，或甲苯磺酸基。R2选自C1-C4-烷基，C2-C4-炔基，优选为甲基，乙基，和炔丙基。R2-X2可以选自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔丙基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙基酯，甲苯磺酸乙酯，和甲苯磺酸炔丙基酯。烷基化在无机碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选为碳酸铯(Cs2CO3))存在下在极性溶剂(优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF))存在下在约0℃至约50℃的温度进行。
或者，在方案1的步骤e中，杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在碱例如氢化钠(NaH)的存在下在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，和环丁砜)的存在下在约0℃至约50℃的温度进行。已经出乎意料地发现，使用环丁砜作为溶剂可使烷基化反应超过C1-C4-烷基-S-R1单元的竞争性逆-Michael-类型消除反应(参见“CE-3”)。已经发现，使用催化量的添加剂例如碘化钾(KI)或四丁基碘化铵(TBAI)可将反应进行所需的时间减至约24小时。
在方案1的步骤f中，在甲醇中用过氧化氢(H2O2)将硫醚(4d)氧化，得到所需的杀虫亚砜(4e)。
实施例
展示以下实施例以更好说明本申请的方法。
实施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)：
向装配有机械搅拌器、温度探针和氮气(N2)入口的1000-mL多颈圆筒夹套反应器中装入4-硝基吡唑(50.0g，429mmol)和钯氧化铝(5wt％，2.5g)。加入乙醇(150mL)，然后缓慢添加浓盐酸(37wt％，180mL)。将反应冷却至15℃，历时1小时经由添加漏斗缓慢加入三乙基硅烷(171mL，1072mmol)，同时保持内部温度在15℃。将反应在15℃搅拌72小时，其后将反应混合物过滤通过垫，将垫用温乙醇(40℃，2×100mL)冲洗。将合并的滤液分离，将水层(下层)浓缩至～100mL。加入乙腈(200mL)，将所得悬浮液浓缩至～100mL。加入乙腈(200mL)，将所得悬浮液在20℃搅拌1小时并过滤。将滤饼用乙腈(2×100mL)冲洗，并在真空下在20℃干燥，得到白色固体(1a和1H-吡唑-4-胺的～10:1混合物，65.5g，99％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(bs，3H)，8.03(s，1H)EIMS m/z 117([M]+)。
实施例2 3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)：
向250-mL的3颈烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺·盐酸盐(10.0g，64.9mmol)、四氢呋喃(50mL)、和水(50mL)。将所得悬浮液冷却至5℃，添加碳酸氢钠(17.6g，210mmol)，然后在<5℃逐滴添加3-氯丙酰氯(7.33g，57.7mmol)。将反应在<10℃搅拌1小时，此时的薄层色谱(TLC)[洗脱液：1:1乙酸乙酯(EtOAc)/己烷]分析表明起始原料消耗，形成所需产物。将其用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，使各层分离。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的有机层浓缩至干燥，得到浅棕色固体，将其通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将纯级分浓缩，得到白色固体(9.20g，77％)：mp：138-140℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，9.68(s，1H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，3.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.52，130.05，123.59，116.48，40.75，37.91；EIMSm/z 207([M]+)。
实施例3 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物3.4)：
向100mL的3颈圆底烧瓶中装入3-氯-N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(1.00g，4.81mmol)和甲醇(10mL)，添加氢氧化钾(KOH，0.324g，5.77mmol)，然后添加3,3,3-三氟丙烷-1-硫醇(0.751g，5.77mmol)。将混合物在50℃加热4小时，此时的薄层色谱分析[洗脱液:乙酸乙酯]表明反应完全，唯一地得到新产物。将其冷却至20℃，并用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。使各层分离，将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，并浓缩至干燥，得到淡黄色油状物，将其通过使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化，浓缩后得到白色固体(1.02g，70％)：mp83-85℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62-2.48(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.97，129.95，126.60(q，J＝277.4Hz)，123.42，116.60，35.23，33.45(q，J＝27.3Hz)，26.85，23.03(q，J＝3.4Hz)；EIMS m/z 301([M]+)。
实施例4 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物4.4)：
向100mL的3颈圆底烧瓶中装入碘化亚铜(I)(0.343g，1.80mmol)、乙腈(50mL)、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.318g，3.61mmol)、N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(2.72g，9.02mmol)、碳酸钾(2.49g，18.0)和3-溴吡啶(1.71g，10.8mmol)。将混合物用氮气吹洗三次，加热至80℃并保持4小时，此时的薄层色谱分析[洗脱液:乙酸乙酯]表明仅留有痕量的起始原料。将混合物过滤通过垫，将垫用乙腈(20mL)冲洗。将滤液浓缩至干燥，将残余物通过使用0-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将包含纯产物的级分浓缩至干燥，进一步在真空下干燥，得到白色固体(1.82g，53％)：mp 99-102℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.05(d，J＝2.7Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.54(dd，J＝4.5，1.4Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(td，J＝6.5，5.6，4.2Hz，4H)，2.59(ddd，J＝11.7，9.7，7.4Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.32，147.49，139.44，135.47，133.40，126.60(q，J＝296Hz)，125.49，124.23，122.30，120.00，35.18，33.42(q，J＝27.2Hz)，26.77，23.05(q，J＝3.3Hz)；EIMS m/z 378([M]+)。
实施例5 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物5.4)：
向装备有机械搅拌器、温度探针和氮气入口的100mL的3颈圆底烧瓶中装入碳酸铯(654mg，2.01mmol)、N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(380mg，1.00mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。逐滴添加碘乙烷(0.089mL，1.10mmol)。将反应在40℃搅拌2小时，此时的薄层色谱分析[((洗脱液:乙酸乙酯]表明仅留有痕量的起始原料。将反应混合物冷却至20℃，加入水(20mL)。将其用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机层在<40℃浓缩至干燥。将残余物通过使用0-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将包含纯产物的级分浓缩至干燥，得到无色油状物(270mg，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝2.7Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.4，2.8，1.4Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，4.7，0.8Hz，1H)，3.62(q，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.57-2.44(m，2H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)；EIMS m/z 406([M]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙 酰胺(化合物5.4)的替代合成路线：向3颈圆底烧瓶(50mL)中添加氢化钠(60％在油中，0.130g，3.28mmol)和环丁砜(16mL)。将灰色悬浮液搅拌5分钟，然后历时5分钟将溶解于环丁砜(25mL)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(1.20g，3.16mmol)缓慢逐滴添加。在3分钟后混合物变为淡灰色悬浮液，将其搅拌5分钟，其后先后添加溴乙烷(0.800mL，10.7mmol)和碘化钾(0.120g，0.720mmol)。然后将混浊的悬浮液在室温搅拌。在6小时之后通过将反应逐滴滴入冷甲酸铵/乙腈溶液(30mL)中将反应淬灭。搅拌所得橙色溶液，加入四氢呋喃(40mL)。使用苯辛酮作为标准物测定混合物，发现其包含(1.09g，85％)的所需产物，其中相对于逆-Michael-类分解产物的选择性为97:3。
实施例6 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亚砜)丙酰胺(化合物6.4)：
将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(57.4g，141mmol)在甲醇(180mL)中搅拌。使用注射器向所得溶液中逐滴添加过氧化氢(43.2mL，423mmol)。将溶液在室温搅拌6小时，此时的LCMS分析表明起始原料消耗。将混合物倒入二氯甲烷(CH2Cl2，360mL)中，用碳酸钠(Na2CO3)水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到浓稠黄色油状物。将粗产物通过使用0-10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱纯化，将纯级分合并、浓缩，得到作为油状物的所需产物(42.6g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，4.7，0.8Hz，1H)，3.61(q，J＝7.4，7.0Hz，2H)，3.20–2.97(m，2H)，2.95–2.78(m，2H)，2.76–2.57(m，2H)，2.58–2.45(m，2H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 423([M+H]+)。
实施例PE-1预先制备(2,2-二氟环丙基)甲硫醇：
在约0℃至约40℃的温度可以向2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(约1当量)在溶剂例如甲醇的溶液(浓度为约0.01M至约1M)中添加硫代乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。在约30分钟至2小时的时间之后可以将另外量的碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)添加到混合物中，以移除酰基。可以搅拌反应，直到确定反应完全。然后可以使用后处理和纯化的标准有机化学技术获得产物。
(2,2-二氟环丙基)甲硫醇的替代预先制备法：在约0℃至约40℃的温度可以向2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(约1当量)在溶剂例如甲醇的溶液(浓度为约0.01M至约1M)中添加硫代乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。然后可以使用后处理和纯化的标准有机化学技术获得中间体硫酯产物。在约0℃至约40℃的温度可以向硫酯(约1当量)在溶剂例如甲醇的溶液(浓度为约0.01M至约1M)中添加碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。可以搅拌反应，直到确定反应完全。然后可以使用后处理和纯化的标准有机化学技术获得产物。
生物学实施例
实施例A 桃蚜(Green Peach Aphid，“GPA”)(Myzus persicae)(桃蚜(MYZUPE))的生物测定。
GPA是桃树的最重要的蚜虫害虫，导致减少的生长、叶子的干皱和各种组织的死亡。它也是危险的，因为它充当植物病毒运输的传病媒介，例如马铃薯Y病毒和马铃薯卷叶病毒(对于龙葵/马铃薯家族茄科的成员)，和各种花叶病病毒(对于许多其它粮食作物)。GPA攻击诸如以下的植物：绿花椰菜、牛蒡、白菜、胡萝卜、花椰菜、萝卜(daikon)、茄子、菜豆、莴苣、澳大利亚坚果、番木瓜、胡椒、蕃薯、番茄、水田芥菜和西葫芦等。GPA也攻击许多观赏作物如康乃馨、菊花、开花白菜(flowering white cabbage)、猩猩木和玫瑰。GPA已经形成了对许多杀虫剂的耐药性。
使用以下描述的操作，针对GPA测试本文中公开的某些分子。
将在3英寸罐(pot)中生长的卷心菜幼苗(具有2-3片小的(3-5cm)真叶(trueleaf))用作试验底物。用20-50个桃蚜(无翅成虫和若虫阶段)对所述幼苗进行侵害1天，然后进行化学施用。每种处理使用具有各株幼苗的四个罐。将试验化合物(2mg)溶于2mL丙酮/甲醇(1:1)溶剂中，形成浓度为1000ppm试验化合物的储备溶液。储备溶液用0.025％吐温20在水中的溶液稀释5倍以得到浓度为200ppm的测试化合物溶液。使用手持抽吸器型喷雾器将溶液喷雾到卷心菜叶子的两面直到形成径流(runoff)。对照植物(溶剂检测)用仅含20体积％丙酮/甲醇(1:1)溶剂的稀释剂喷雾。将经处理的植物在保育室中在约25℃和环境相对湿度(RH)的条件下保持三天，然后评级。评价通过在显微镜下计数每株植物上的活蚜虫数目来进行。百分比防治通过使用Abbott校正公式(W.S.Abbott,“A Method of Computingthe Effectiveness of an Insecticide”J.Econ.Entomol.18(1925),pp.265-267)如下测量。
经校正的百分比防治＝100*(X-Y)/X
其中
X＝溶剂检测植物上的活蚜虫数目，以及
Y＝经处理的植物上的活蚜虫数目
结果显示在题目为“表1：GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(sweetpotato whitefly-crawler)(BEMITA)评级表”的表中。
实施例B对甘薯粉虱(烟粉虱(Bemisia tabaci))(甘薯粉虱(BEMITA))进行的生物测定
自19世纪末以来，美国已经报告了甘薯粉虱(烟粉虱(Bemisia tabaci))(粉虱)。在1986年的弗罗里达州，甘薯粉虱变为极度影响经济的害虫。烟粉虱通常以它们的宿主植物叶片的下表面为食。卵孵化后是短暂的爬虫(crawler)阶段，在该阶段粉虱在叶片上爬来爬去，直到其将微小的线状口器插入叶子以通过从韧皮部吸吮树液来进食。成虫和幼虫分泌甘汁(大部分为来自在韧皮部进食的植物糖分)，这是一种粘性的粘滞液体，其中可生长暗色烟霉。成虫及其后代的严重侵害可以导致秧苗死亡、或强健性下降以及较年长植物的产量，仅仅是由于树液的移除。甘汁可将皮棉粘在一起，使其更难轧棉去籽，由此降低其价值。甘汁覆盖的底物上的暗色烟霉，掩盖叶子并减少其光合作用，并降低果实质量等级。其运输从未侵袭过耕种作物的植物病原病毒并诱导植物生理疾病，例如番茄不规则成熟和西葫芦银叶病。烟粉虱对许多之前有效的杀虫剂具有耐药性。
将在3英寸罐中生长的棉花植物(具有1片小的(3-5cm)真叶)用作试验底物。将植物置于具有粉虱成虫的场所中。允许成虫产卵2-3天。在2-3天的产卵期后，将植物从成虫粉虱场所取出。使用手持式Devilbiss喷雾器(23psi)将成虫从叶片吹掉。将具有卵感染的植物(每株植物100-300个卵)在储存室中在82°F和50％RH放置5-6天，进行卵孵化和爬虫阶段发育。对于每一处理，使用四株棉花植物。将化合物(2mg)溶解在1mL丙酮溶剂中，形成2000ppm的储备溶液。将储备溶液用0.025％Tween 20在水中的溶液稀释10倍，得到200ppm的试验溶液。使用手持式Devilbiss喷雾器将溶液喷至棉花叶片的两侧，直到径流(runoff)。参照植物(溶剂检测)仅用稀释剂喷雾。将经处理的植物在储存室中在约82°F和50％RH储存8-9天，然后分级。评价通过在显微镜下计数每株植物上的活若虫数目来进行。杀虫活性通过使用Abbott校正公式(参见上文)测量，并在表1中提供。
表1：GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(BEMITA)评级表
实施例化合物 BEMITA MYZUPE
1a B B
4a B D
化合物3.4 B B
化合物4.4 B A
化合物5.4 A A
化合物6.4 A A
对比实施例
实施例CE-1 N-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺：
向250-mL的3颈烧瓶中装入1H-吡唑-4-胺(5g，60.2mmol)和二氯甲烷(50mL)。将所得悬浮液冷却至5℃并加入三乙胺(TEA，9.13g，90.0mmol)，然后在<20℃加入乙酸酐(Ac2O，7.37g，72.2mmol)。将反应在室温搅拌18h，此时的薄层色谱[洗脱液:乙酸乙酯]分析表明反应完全。添加另外的三乙胺(4.57g，45.0mmol)和乙酸酐(3.70g，36.0mmol)，将反应在30℃加热另外3小时，得到深色溶液，此时的薄层色谱分析表明仅留有痕量的起始原料。将反应混合物通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将包含纯产物的级分合并，浓缩至干燥，得到灰白色固体。将固体在真空下在室温干燥18小时(5.55g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.39(d，J＝0.7Hz，1H)，7.83(d，J＝0.7Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.03(s，3H)；EIMS m/z 167([M]+)。
实施例CE-2 N-(3-溴-1H-吡唑-4-基)乙酰胺：
向250mL的3颈圆底烧瓶中装入1H-吡唑-4-胺氢溴酸盐(4.00g，24.7mmol)和水(23mL)。历时10分钟向混合物中缓慢加入碳酸氢钠(8.30g，99.0mmol)，然后加入四氢呋喃(23mL)。将混合物冷却至5℃，历时30分钟加入乙酸酐(2.60g，25.4mmol)，同时保持内部温度在<10℃。将反应混合物在～5℃搅拌20分钟，此时的1H NMR和UPLC分析表明起始原料消耗，且形成所需产物以及双乙酰化副产物。将反应用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁(MgSO4)干燥并浓缩。将粗制混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)研磨，从而除去双乙酰化产物，从而得到～1.24g白色固体。1H NMR分析显示其为所需产物与不期望的双乙酰化产物的1:1.1混合物。将固体通过使用50-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化，得到作为白色固体的所需产物(380mg，7.5％)和作为白色固体的双乙酰化产物(～800mg)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，9.36(s，1H)，7.92(s，1H)，2.03(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.94，123.93，119.19，119.11，22.63；ESIMS m/z 204([M+H]+)。
实施例CE-3 烷基化相对于逆-Michael-类分解：
将氢化钠(60％在油中，1.03当量)和溶剂(1体积)的悬浮液搅拌5分钟。历时5分钟逐滴缓慢添加溶解于溶剂(2体积)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(1当量)。相继添加溴乙烷(3.3当量)和添加剂(0.22当量)。然后将悬浮液在室温搅拌，直到观察到起始原料消耗完。通过HPLC确定化合物6.3相对于分解产物的选择性(参见表2)。
表2
应该理解，尽管本文已经就详细记载的具体实施方式描述了本发明，但是这些实施方式的展示是为了说明本发明的一般原理，并不能认为本发明必须限于这些实施方式。在不背离本发明的实质精神和范围的情况，本领域技术人员容易想到任何所给材料、方法步骤或化学式的某些修改和变型，而所有这些修改和变型都应认为落入所附权利要求的范围内。

Claims (17)

1.制备用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)的方法，
所述方法包括在碱存在下用3-氯丙酰氯将3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)酰化
2.权利要求1的方法，其中所述碱是碳酸氢钠。
3.权利要求1的方法，其中所述反应在四氢呋喃和水的混合物中进行。
4.制备用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的硫醚(4b)的方法，
其中R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基，所述方法包括使3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)与HS-R1在碱存在下反应
5.权利要求4的方法，其中R1是C1-C4卤代烷基。
6.权利要求5的方法，其中R1是CH2CH2CF3。
7.权利要求4的方法，其中R1是C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基。
8.权利要求7的方法，其中R1是CH2(2,2-二氟环丙基)。
9.权利要求4的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
10.具有以下结构的化合物
3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)
11.将权利要求10的化合物施用于所在地以防治昆虫。
12.一种方法，其包括：
(a)用浓盐酸在10℃至20℃的温度用1当量至4当量的三乙基硅烷和1至10wt％的钯氧化铝将4-硝基吡唑卤化和还原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)
(b)用3-氯丙酰氯在碱存在下将(1a)酰化，得到3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)
(c)使(4a)与HS-R1在碱存在下反应，得到杀虫硫醚(4b)，其中R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基，
(d)在铜盐、胺和碱存在下用卤代吡啶将(4b)杂芳基化，得到硫醚(4c)
(e)用R2-X2在碱存在下将硫醚(4c)烷基化，得到硫醚(4d)
其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，且
其中X2是离去基团，
13.权利要求12的方法，其中R1是C1-C4卤代烷基。
14.权利要求12的方法，其中R1是CH2CH2CF3。
15.权利要求12的方法，其中R1是C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基。
16.权利要求12的方法，其中R1是CH2(2,2-二氟环丙基)。
17.权利要求12的方法，其中硫醚(4d)如下制备：
用R2-X2在碱存在下在极性非质子溶剂存在下和在添加剂存在下将硫醚(4c)烷基化，
其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，其中X2是离去基团。
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