CN105473602B - 磺达肝素钠的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备磺达肝素钠的改进工艺，包括在不超过9.0的pH条件下，将式ABCDE4化合物转化成磺达肝素钠。在一些实施例中，也提供了用于合成磺达肝素钠的中间体。
Description
相关申请的交叉引用
不适用
发明背景
磺达肝素钠(Fondaparinux sodium，CAS114870-03-0)是寡糖/肝素的一员，由Choay,S.A.(参见US4,818,816)研发，其化学名称为氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐。该化合物是合成的伍糖因子Xa抑制剂，显示为一种抗凝血药物，用于预防已进行整形外科手术病人的深静脉血栓形成，也可用于治疗深静脉血栓和肺栓塞。该化合物于2001年由美国食品和药物管理局批准，以ArixtraTM商品名上市，以皮下给药方式施用。
美国专利4,818,816中公开的磺达肝素钠的制备过程不适合大规模生产，因为该过程需要超过60步，才能得到低产率的最终产物。
美国专利8,288,515中采用保护和脱保护步骤制备磺达肝素钠。然而，脱保护步骤导致了低产率并且消耗了额外的反应时间。
美国专利2011/0306757公开了另一种过程，但是叠氮化物的额外还原步骤需要进一步的纯化，最终的N-磺化步骤仍然导致了低产率(68％)。
美国专利2012/0116066描述了磺达肝素钠及其中间体的制备。然而，一些中间体例如EMod3的制备需要柱提纯。此外，C单体和D单体之间偶联中的低α/β比以及大量的费时过程并不是最理想的。
综上所述，仍需要研发高产量/纯度的简易工艺用于工业制备磺达肝素钠。
发明简要描述
本发明提供了一种经济的工艺来制备磺达肝素钠。
一方面，本发明提供了一种制备磺达肝素钠的工艺，包括：在不超过9.0的反应pH下，将式ABCDE4化合物与三氧化硫-胺复合物接触。
优选地，所述三氧化硫-胺复合物选自下组：三氧化硫三烷基胺复合物，如三氧化硫-三甲胺复合物、三氧化硫-三乙胺复合物和三氧化硫-二甲基乙胺复合物，三氧化硫-二烷基苯胺复合物例如三氧化硫-二甲基苯胺复合物和三氧化硫-二甲基甲酰胺复合物及其混合物。更优选地，所述三氧化硫-胺复合物为三氧化硫-三甲胺或三氧化硫-三乙胺复合物。
以前，在pH 9-9.5下，采用三氧化硫-吡啶复合物(SO3-Py)制备磺达肝素时，最终产物中存在杂质。参见美国专利2012/0116066。一些杂质的结构，例如脱硫酸根杂质，示于如下方案1。进一步地，使用SO3-Py制备的磺达肝素钠为褐色固体，并不是医药工业中优选的。
方案1
相比以前使用SO3-Py的方法，发现使用三氧化硫-三甲胺复合物会造成杂质减少，并且得到的磺达肝素钠为白色固体而不是褐色固体。此外，使用本文描述的方法降低了上述方案1所示的脱硫酸根杂质的产生。在一组实施例中，使用三氧化硫-三甲胺复合物制备的磺达肝素钠在最终产物中的脱硫酸根杂质小于约3％，或在最终产物中的脱硫酸根杂质小于约2％，优选地在最终产物中的脱硫酸根杂质小于约1.55％。
优选地，使用三氧化硫-三甲胺复合物的硫酸化反应在约8.0至9.0的pH范围进行。更优选地，用三氧化硫-三乙胺硫酸化进行的硫酸化反应，反应混合物的pH为8.0。当反应混合物的pH高于9.0时，可观察到ABCDE4的过硫酸化，并且，产生了下列过硫酸化杂质(ABCDE4-4S-1至ABCDE4-4S-6，示于下列方案2)作为主要杂质。
方案2
比较不同的反应pH范围时，当反应在pH＝8.5下进行时，发现过硫酸化杂质的总量更低(1.55％)，然而，当反应在pH＝10.5下进行时，产生了更多的杂质(13.37％)。此外，ABCDE4溶液和反应混合物的pH值都控制在pH 8.0-9.0的范围内时，磺达肝素钠中因过硫酸化产生的杂质量进一步降至0.7％。因此，本发明描述的方法降低了最终磺达肝素产物中的杂质(包括脱硫杂质和过硫酸化杂质)。在一组实施例中，使用三氧化硫-三甲胺复合物制备的磺达肝素钠最终产物中过硫酸化杂质的量小于约3％，或者最终产物中过硫酸化杂质的量小于约2％，优选地最终产物中过硫酸化杂质的量小于约1.55％，更优选地最终产物中过硫酸化杂质的量小于约1％或0.8％。在本方法中，粗磺达肝素钠的纯度为约90％。
赛诺菲圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo)在美国专利2005020536中报道，磺达肝素可在最后一步用活性炭纯化，以减少相关的示于如下表3的环己基杂质。相比之下，本发明的方法包括在三氧化硫胺复合物反应之前，用活性炭纯化式ABCDE4中间体化合物。本发明应用活性炭从中间体中去除杂质，即，从ABCDE4混合物中，而不是从最终产品即磺达肝素中。因此，本发明描述的方法允许在合成晚期的硫酸化步骤之前，早期使用活性炭除去环己基杂质，因此更进一步地增加最终产物磺达肝素的纯度。
方案3
发明详述
I.综述
本发明提供了制备磺达肝素钠的方法。本发明所述的新颖方法提供了高产率的磺达肝素钠，并且杂质更少。本发明创造性的方法减少了某些合成步骤的时间，从而降低了制造成本。
II.定义
如本文所用，术语“接触”指的是使至少两种不同种类物质接触使得他们能够反应的过程。然而，应该理解，所得到的反应产物可以直接从所添加的试剂之间的反应直接制得，或从一个或多个所添加试剂的中间体之间的反应制得，所述中间体可在反应混合物中产生。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”其本身或作为另一个取代基一部分指的是直链或支链烃基。烷基取代基，以及其它的烃取代基，可以含有标志取代基中碳原子数目的数字标识符(即，C1-C8表示1至8个碳原子)，尽管这种标识可以忽略。除另有规定外，本发明的烷基含有1至12个碳原子。例如，烷基可含有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、1-6个、1-7个、1-8个、1-9个、1-10个、1-11个、1-12个、2-3个、2-4个、2-5个、2-6个、3-4个、3-5个、3-6个、4-5个、4-6个、或5-6个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。
如本文所用，当术语“取代的”指烷基、苯基和苄基时，其指的是一个或多个取代基，通常是选择成为非干扰取代基的一至三个取代基，例如卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、低级烷基(例如C1-4烷基)、低级烷氧基(例如C1-4烷基-O-)、低级烷基氨基(例如C1-4烷基-NH-)、2-低级烷基氨基(例如2-C1-4烷基氨基)、和卤代烷基。本领域技术人员将理解、额外的取代的烷基、苯基和苄基在本发明中是已知的和可用的。
各种保护基和保护试剂，包括羟基保护试剂，是本领域普通技术人员所公知的，并且包括公开在《有机合成中的保护基团》中的化合物((Protective Groups in OrganicSynthesis)，第4版，TW Greene和PGM Wuts，John Wiley父子公司，2006年，纽约)，在此引入其全部内容。
III.本发明实施例
本发明方法所述的起始物料ABCDE4采用一系列以下步骤制备。首先，ABC1通过以下制备：
a)转化式A4化合物
以提供式A5化合物
b)在足够提供式ABC1化合物的条件下，将式A5化合物与下式BC8化合物接触
在上述步骤a)，A4到A5的转化是在碱和三氯乙腈的存在下进行。在一组实施例中，所述碱为无机碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、或任何其它此类无机碱)。很多碱类可用于该转化，尤其是DBU、碳酸钾及其组合。优选地，使用的碱类为碱(金属)碱。
在上述步骤b)，A5与式BC8化合物接触提供式ABC1化合物，通常在促进剂存在下在有机溶剂中进行。可以使用多种溶剂，例如醚类(例如，乙醚、四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、IPE、二甘醇二甲醚、甲苯、DCM、DCE及其组合。在一组实施例中，所述溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、IPE、二甘醇二甲醚，甲苯、DCM及其组合。在一组实施例中，溶剂为0-20％甲苯或DCM在MTBE中的混合物。在其他实施例中，溶剂是约15-25％的甲苯在MTBE中的混合物，更优选地为约20％甲苯在MTBE中的混合物。该组实施例中的促进剂选自：三烷基甲硅烷、三氟甲磺酸酯、和甲硅烷与三氟甲磺酸的混合物。在一组实施例中，所述促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基甲基硅酯(TESOTf)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸(TfOH)、及其组合。所述集合的各三氟甲磺酸三烷基硅酯(例如，TMSOTf、TESOTf和TBSOTf)或其组合在本文也称为“三烷基硅烷”。实施例1提供了制备ABC1的示例性过程。本领域技术人员将理解，可以使用其他离去基团代替化合物A5的三氯乙酰亚胺酯基团。本领域技术人员将理解，用BC8反应制备ABC1可根据离去基团的选择在其它条件下进行。
ABC1然后通过一系列如下步骤转化成ABCDE4。(1)首先在促进剂、有机溶剂、碱和酰化剂存在下，ABC1转化为缩酮-水解产物ABC2。通常反应是在室温下进行(例如，从20℃到30℃)，任选地在高温下进行。合适的促进剂包括：三烷基硅烷(trialkylsilyls)、三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonates)、以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。实施例2中提供示例性的缩酮水解和异头酰化。(2)ABC2中异头位置的乙酰基在碱和非质子溶剂存在下裂解，制得化合物ABC3。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例3描述了一种示例性的乙酰基裂解。(3)在ABC3的异头位置引入离去基团，制得化合物ABC4。合适的离去基团的实例包括卤素、活化酯类、乙酰亚胺酯(acetimidates)等等。通常所述反应是在非质子溶剂中进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。实施例4中提供了三氯乙酰亚胺酯(TCA)离去基团的示例性引入。
(4)在有机溶剂中，通过ABC4和硫醇在促进剂存在下反应，从ABC4产生硫供体化合物ABC5。通常所述反应是在非质子溶剂中进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。合适的促进剂包括：三烷基硅烷(trialkylsilyls)、三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonates)、以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。实施例4中描述了苯硫基团的示例性引入。通常所述反应混合物包括碱。示例性的碱包括：有机碱，例如三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等等，或无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等等。本领域技术人员将理解，硫供体部分的引入可在不同的条件下进行，并取决于化合物中存在的离去基团。
(4)所述硫供体化合物ABC5与受体化合物例如DE4反应制得寡糖ABCDE1。在有机溶剂中，所述反应在自由基引发剂和/或促进剂存在下进行。通常所述反应是在非质子溶剂中进行。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。所述反应通常在温度范围约30℃至约40℃下进行。合适的促进剂包括：三烷基硅烷(trialkylsilyls)、三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonates)、以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。自由基引发剂的非限制性实例包括N-碘琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺等等。所述供体和受体化合物之间的示例性反应示于实施例5中。本领域技术人员将理解，供体-受体反应可在不同的条件下进行，并取决于化合物中存在的硫供体部分和受体部分。
ABCDE1至ABCDE5的转化如下进行。(6)在非质子溶剂中，ABCDE1中的酯基在过氧化氢和碱的存在下裂解，制得ABCDE2。非质子溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、THF、EA、DCM、DCE等等。通常，初始的反应在低于10℃下进行，然后升温至室温(例如20℃至30℃)。实施例6提供了寡糖中酯裂解的示例性过程。(7)在碱存在下，ABCDE2然后被氧-硫酸化，制得ABCDE3。通常所述反应在非质子溶剂中进行，通过使用硫酸化试剂引入硫酸基团，随后加入碱引入硫酸基团的抗衡离子。实施例7提供了用于引入硫酸钠基团的示例性过程。(8)ABCDE3中的CBZ保护基在适当条件下除去，制得ABCDE4。在一些情况下，采用氢化作用将叠氮基还原成胺基。典型地，氢化作用在室温(例如20℃至30℃)下进行，持续1-5天，优选1-3天。实施例8提供了ABCDE3到ABCDE4转化的示例性过程。
本文所述方法中使用如上所述制备的ABCDE4。一方面，本文提供的是一种制备磺达肝素钠的方法，包括将式ABCDE4化合物转化为磺达肝素钠：
其中，所述转化在不超过9.0的反应pH下进行。
在一组实施例中，所述转化为硫酸化反应。在一组实施例中，所述转化是在约7.0至9.0、约7.5至9.0、约8.5至9.0的反应pH下进行，优选为约8.0至9.0。在另一组实施例中，所述转化是在约7.0至8.5的反应pH下进行，或约7.5至8.5的反应pH下进行。
在一组实施例中，所述转化在硫酸化试剂的存在下进行。在一组实施例中，所述转化是在三氧化硫-胺复合物存在下进行。所述三氧化硫-胺复合物通常选自芳基胺或烷基胺的三氧化硫复合物。在一组实施例中，所述三氧化硫-胺复合物选自下组：三氧化硫-吡啶复合物、三氧化硫-三甲胺复合物、三氧化硫-三乙胺复合物、三氧化硫-二甲基乙胺复合物、三氧化硫-二甲基苯胺复合物、及其组合。在一个选择实施例中，所述三氧化硫-胺复合物是三氧化硫-三甲胺复合物。
在一种情况下，当所述转化采用ABCDE4溶液进行，反应pH在约8.0至9.0时，使用上述方法制得的磺达肝素钠含有小于约1％的ABCDE4-4S-1、ABCDE4-4S-2、ABCDE4-4S-3、ABCDE4-4S-4、ABCDE4-4S-5、ABCDE4-4S-6的混合物，其中，ABCDE4-4S-1、ABCDE4-4S-2、ABCDE4-4S-3、ABCDE4-4S-4、ABCDE4-4S-5、ABCDE4-4S-6如发明综述所述。
在上述方法的一些实施例中，在转化步骤之前，采用活性炭纯化式ABCDE4化合物。在一些此类实施例中，ABCDE4是以水溶液的形式与活性炭接触。在一些此类实施例中，ABCDE4水溶液与活性炭的接触在室温下进行(例如，20℃-30℃)。在替代实施例中，ABCDE4水溶液与活性炭的接触在高温下进行(例如高于环境温度以及最高至溶剂沸点的温度)。
第二方面，提供一种制备磺达肝素钠的方法，包括在三氧化硫-三烷基胺复合物存在下，将式ABCDE4化合物转化为磺达肝素钠：
在一组上述实施例中，所述三氧化硫-三烷基胺复合物选自下组：三氧化硫-三甲胺复合物、三氧化硫-三乙胺复合物、及其组合，优选地，所述三氧化硫-三烷基胺复合物为三氧化硫-三甲胺复合物。
在一组实施例中，在三氧化硫-三烷基胺复合物存在下进行的反应为硫酸化反应。在一组实施例中，所述转化是在约7.0至9.0、约7.5至9.0、约8.5至9.0的反应pH下进行，优选为约8.0至9.0。在另一组实施例中，所述转化是在约7.0至8.5的反应pH下进行，或约7.5至8.5的反应pH下进行。
第三方面，提供一种制备磺达肝素钠的方法，包括在三氧化硫-三甲胺复合物存在下，在8.0至9.0的反应pH下，将式ABCDE4化合物转化为磺达肝素钠：
实施例
以下实施例以进一步详细地描述本发明。然而，本发明并不限定于这里描述的具体实施例。用于本说明书和实施例中的下列缩写：DCM是二氯甲烷；EA为乙酸乙酯；THF为四氢呋喃；MTBE为甲基叔丁基醚；DMAc为二甲基乙酰胺；OTCA是三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)基团；DCE为二氯乙烷；IPE是异丙醚；CBz为羧基苄基，一种氨基甲酸酯保护基。化合物BC8可以根据公开号为20120083594的美国申请来制备。化合物A4可根据J.Am Chem Soc.,2005,127,3767-3773或Tetrahedron:Asymmetry,2005,16(2),411–424制备。
实施例1
制备ABC1
A4到A5
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入A4(32g,75mmol,1.4当量)、甲苯(64mL)、K2CO3(52g,374mmol,7.0当量)、和CCl3CN(37mL,374mmol,7.0当量)。将该混合物在20-30℃下搅拌4小时。过滤该混合物，将滤饼用甲苯(64mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，得到在甲苯溶液中的A5。冷却至不超过-10℃之后，A5/甲苯溶液备用。
BC8到ABC1
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入BC8(32g,53mmol,1当量)和MTBE(576mL)。将混合物加热至不超过45℃以便溶解。冷却至20-30℃后，向混合物中加入分子筛(15g)，所得混合物在该温度下搅拌2小时。所述混合物随后冷却至-35至-25℃。在-35至-25℃下，将TMSOTf(5mL,21mmol,0.4当量)加入，并且在该温度下搅拌该混合物15分钟。在MTBE中的包含BC8和分子筛的所得混合物备用。
在30分钟内，向含有A5/甲苯溶液的烧瓶中加入在MTBE中的含有BC8和分子筛的混合物，同时保持温度在-35至-25℃。将所述混合物在-35至-25℃下搅拌1小时。在-35至-25℃下依次添加三乙胺(23mL,160mmol,3当量)和Ac2O(5mL,53mmol,1当量)。将所述混合物加入至约50℃，搅拌6小时。过滤该混合物，将滤饼用MTBE(64mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩得到粗制ABC1溶液。使用硅胶柱色谱法提纯粗制ABC1溶液；洗脱溶剂：乙酸乙酯/正庚烷(第一洗脱溶剂为1:4，然后2:3)，然后浓缩制得乙酸乙酯/正庚烷(1/1)中的ABC1溶液(50g,88％)。
实施例2
制备ABC2
三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气中，向烧瓶中加入之前留存的乙酸乙酯/正庚烷(162mL,1/1(v/v))中的ABC1。所述混合物冷却至0-10℃之后，在该温度下依次添加Ac2O(16.3g,0.16mol,3.0当量)和TMSOTf(3.6g,0.02mol,0.3当量)。所述混合物在0-10℃下搅拌不少于10小时。在0-10℃下缓慢添加三乙胺(45mL,0.27mol,6.0当量)。所述混合物在0-10℃下搅拌1小时。在0-10℃下缓慢添加20％NaCl(水溶液)(64mL,2体积)。搅拌所述混合物2小时。将分离的水相部分丢弃。分离的有机相含有ABC2(在乙酸乙酯/正庚烷(1/1(v/v)中)，可在下一步骤中备用。
实施例3
制备ABC3
三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气中，向烧瓶中加入之前留存的乙酸乙酯/正庚烷(1/1(v/v)溶液中的ABC2。在20-30℃下加入H2NNH2-H2O(3.8g,80mmol,1.4当量)，所述混合物在此温度下搅拌3小时。在20-30℃下加入5％的NaCl(水溶液)(160mL)，所述混合物在此温度下搅拌1小时。停止搅拌进行相分离。将分离的水相部分丢弃。合并浓缩有机相和乳液部分，得到粗制的乙酸乙酯/正庚烷中的ABC3溶液。使用硅胶柱色谱法提纯粗制的ABC3溶液(含有0.05％(v/v)的Et3N,5/95(v/v)))，然后浓缩制得甲苯(44g,94％)溶液中的ABC3。
实施例4
制备ABC5
ABC3到ABC4
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入ABC3/甲苯溶液(约96mL,3体积)。在20-30℃下，依次添加K2CO3(74g,0.53mol,10当量)和CCl3CN(77g,0.53mol,10当量)。在20-30℃下，搅拌该混合物不低于4小时。过滤所述混合物，用甲苯(64mL,2vol)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液制得甲苯溶液中的ABC4。冷却至不超过–5℃之后，ABC4/甲苯溶液(约160mL,5体积)备用。
ABC4到ABC5
四颈圆底烧瓶配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃、氮气下，向该烧瓶中加入苯硫酚(24g,0.2mmol,4当量)和甲苯(260mL)。将混合物冷却至-20至-10℃下。在-20至-10℃加入TBSOTf(21g,0.08mol,1.5当量)。含有甲苯中的苯硫酚和TBSOTf的所得混合物备用。
在30分钟内，向含有ABC4溶液的烧瓶中加入甲苯中的含有苯硫酚和TMSOTf的混合物，同时保持温度在–20至–10℃。在-20至-10℃下搅拌混合物2小时。在约30分钟内，缓慢加入Et3N/甲苯(15mL/65mL)，同时保持温度不超过-5℃。在不超过-5℃下搅拌该混合物30分钟。浓缩该混合物，制得甲苯中的粗制ABC5溶液。ABC5溶液用柱提纯(硅胶；洗脱溶剂:乙酸乙酯/甲苯(含有0.05％(v/v)的Et3N,2/98,(v/v)))制得甲苯溶液中的ABC5(42g,88％)。
实施例5
制备ABCDE1
在20-40℃、氮气下，将ABC5(35g,0.03mol,1.0当量),DE4(28g,0.033mol,1.1当量)和DCM(700g)加入配有机械搅拌器和温度计的四颈圆底烧瓶中。在20-40℃下搅拌该混合物30分钟，得到一均相溶液。在20-40℃下加入分子筛(35g)，并且在此温度下搅拌该混合物1小时。
混合物冷却至-30至-20℃后，在此温度下加入N-碘代-琥珀酰亚胺(NIS)(10.2g,1.5当量,0.045mol)，并搅拌15分钟。在-30至-20℃下，缓慢加入DCM(10mL)中的TfOH(1.8g,0.012mol,0.4当量)，并且在该温度下搅拌该混合物2小时。在-30至-20℃下，加入Et3N(6.1g,0.06mol,2当量)，并且在该温度下搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物，用DCM(140mL)洗涤滤饼。在20-40℃下向合并后的滤液和洗涤液中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(105mL,3体积)。在20-40℃下搅拌该混合物1小时后，停止搅拌约5分钟以产生相分离。将分离的水相部分丢弃。浓缩分离的有机相以制得粗制ABCDE1溶液(在DCM中)。使用硅胶柱色谱法提纯粗制的ABCDE1溶液(硅胶；洗脱溶剂:乙酸乙酯/甲苯(含有Et3N(0.1％(v/v))1/9(v/v))，以制得甲苯溶液中的ABCDE1。
在氮气下，将甲苯溶液中的ABCDE1(约105mL)加入配有机械搅拌器和温度计的四颈圆底烧瓶中。所述混合物加热至35-45℃后，在此温度下连续加入IPA(105mL)和正庚烷(105mL)。在35-45℃下，加入ABCDE1晶种(0.035g)，在该温度下搅拌所述混合物1小时。在35-45℃下加入正庚烷(175mL)后，将所述混合物冷却至15-25℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，滤饼用正庚烷(70mL)洗涤。在不超过60℃下干燥湿滤饼，制得白色固体ABCDE1(39g,65％)。
实施例6
制备ABCDE2
在20-40℃、氮气下，将THF(250mL)和ABCDE1(50g,26.4mmol,1.0当量)装入四颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至10℃，在此温度下加入35％H2O2(水溶液)(102.5mL,1161mmol,44当量)。在10℃下加入2N NaOH(水溶液)(356mL,712.4mmol,27当量)。将所述混合物加热至20-30℃，并搅拌48小时。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(250mL,5体积)，并且搅拌所述混合物约5分钟。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中加入30％Na2S2O3·5H2O(水溶液)(250mL,5体积)，并且搅拌所述混合物约5分钟。停止搅拌约5分钟以产生相分离。保留分离的有机相，丢弃分离的水相部分。向保留的有机相中添加H2O(500mL,10体积)和1N HCl(水溶液)(45mL,0.9体积)，直至溶液的pH达到4-5。加入丙酮(250mL,5体积)，在35-60℃下浓缩所述混合物，直至体积达到约700mL。加入1N HCl(水溶液)(5mL)直至混合物的pH达到2.5-3.5。在20-30℃下搅拌30分钟后，过滤所述混合物，用H2O(250mL)洗涤滤饼。在不超过60℃下干燥湿滤饼，制得白色固体ABCDE2(38.4g,收率82％)。
实施例7
制备ABCDE3
在20-40℃、氮气下，将ABCDE2(8g,1.0当量,5.02mmol),SO3-TMA复合物(38.4g,55当量,275.92mmol)和DMAc(88mL)加入配有机械搅拌器和温度计的四颈圆底烧瓶中。将浆液混合物加热至55-65℃并且搅拌6小时。冷却至不超过10℃后，在不超过30℃下，向混合物中加入8％NaHCO3(水溶液)(40mL)。过滤该混合物，并用DMAc(96mL)洗涤滤饼。合并的滤液和洗涤液冷却至不超过10℃后，缓慢加入水(88mL)，同时保持温度在30℃。如此得到含有粗制ABCDE3DMAc/水溶液的混合物。通过洗脱溶剂为NaCl(水溶液)(10％)、甲醇、然后更换为水，使用HP20SS树脂提纯ABCDE3制得ABCDE3水溶液。
实施例8
制备ABCDE4
在20-30℃下，将ABCDE3水溶液(基于8g的ABCDE2)，和10％Pd/C(3.2g,40％wt)加入高压釜中。在20-30℃下，将该混合物暴露于氢气中(0-0.5kg,表压力)48小时。用硅藻土垫过滤所得混合物，用水(32mL)洗涤滤饼。在20-30℃下，向合并的滤液和洗涤液中加入活性炭(1.6g)后，在该温度下搅拌混合物3小时。通过硅藻土垫过滤混合物，保留滤液。用水(32mL)冲洗反应器，用0.2微米的过滤器过滤溶液。合并两份滤液制得ABCDE4水溶液。
实施例9
制备磺达肝素钠
在20-40℃下，将ABCDE4水溶液(基于8g的ABCDE2)加入配有机械搅拌器和温度计的圆底烧瓶中。向混合物中加入1N HCl(水溶液)直至pH达到8-9。20-40℃下加入SO3·TMA(23.04g,33当量,165.5mmol)后，将混合物加热至40-50℃并搅拌10小时。将混合物冷却至不超过10℃。过滤混合物，用水(32mL)洗涤滤饼。向滤液中加入1N NaOH(水溶液)直至pH达到9-10。将混合物加热至45-55℃并搅拌20小时。将混合物冷却至不超过30℃。如此得到含有粗制磺达肝素钠水溶液的混合物。
用琼脂糖快速流动树脂(Q Sepharose Fast Flow resin(QSFF)(190mL))提纯粗制磺达肝素钠水溶液(2.4g)，使用洗脱溶剂为0.4M NaCl(水溶液),0.8M NaCl(水溶液)和2MNaCl(水溶液)制得磺达肝素钠溶液。用0.1m2的1kDa再生纤维素(RC)膜，采用正切流动过滤(TFF))将磺达肝素钠脱盐，然后冻干制得磺达肝素(2.2g,80％)。
尽管出于清楚理解的目的在一定程度上通过举例和实施例的方式详细描述前述发明，本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内进行某些改动和修改。此外，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。当本申请和本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。
Claims (6)
1.一种制备磺达肝素钠的方法，包括将式ABCDE4化合物转化为磺达肝素钠:
其中，在开始转化前式ABCDE4化合物在pH8.0-9.0的溶液中；和
所述转化在三氧化硫-胺复合物存在下在7.5至小于9.0的反应pH下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述转化在7.5-8.5的反应pH下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氧化硫-胺复合物选自下组：三氧化硫-吡啶复合物、三氧化硫-三甲胺复合物、三氧化硫-三乙胺复合物、三氧化硫-二甲基乙胺复合物、三氧化硫-二甲基苯胺复合物、或其组合。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述三氧化硫-胺复合物为三氧化硫-三甲胺复合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，形成的磺达肝素钠包含低于1％的ABCDE4-4S-1、ABCDE4-4S-2、ABCDE4-4S-3、ABCDE4-4S-4、ABCDE4-4S-5、ABCDE4-4S-6的混合物：
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，转化前，采用活性炭纯化式ABCDE4化合物。
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Granted publication date: 20180213 Termination date: 20200725 |