CN105420319A - 一种那西肽纯品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种那西肽纯品的制备方法，包括：以那西肽闪蒸粉为原料，加入溶剂浸提，温度控制在20-60℃，以转速50-300转/分钟匀速搅拌1-3小时；将原料处理后得到的浸提液和固体菌渣分离，浸提液在30-70℃的旋转蒸发仪上浓缩，有机溶剂回收利用，得浓缩液；向浓缩液中加水和溶析剂，以转速100-400转/分钟搅拌1-5小时后，抽滤，得滤饼；将滤饼置于真空干燥箱中，20-70℃真空度-0.09MPa下干燥6-16小时，粉碎，得那西肽纯品。本发明具有生产工艺简单、操作方便、生产效率高、产品纯度高、经济且环保等优点，还可以根据需要将提取的那西肽制备成那西肽原料药或不同规格的那西肽预混剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种那西肽纯品的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
那西肽是一种含硫多肽类抗生素，其在肠道内不易吸收，排出体外可迅速分解，因此具有无残留，不易产生耐药性，与其他抗生素也无交叉耐药性，对环境影响小等特点。那西肽属于环保型饲料添加剂。
1961年法国科学家在Streptomycesactuosus40037发酵液中发现了那西肽，后由罗纳普朗克公司试生产并在比利时、法国、美国等多个国家和地区进行动物喂养试验，发现其是一个效果极好的促生长剂，但由于其产量低，成本太高而未能大规模推广。
1970年，日本三菱公司对那西肽生产菌进行了大量的选育研究，最后开发成新产品，在法国、美国、日本等地进行饲养试验及安全性评价。1978年，McGinnis在美国三个州总计11700只雏鸡进行了试验，其结果是添加那西肽0.354mg/kg以上直至2llmg/kg对日增重及饲料效率提高方面都有效。1984年，Cromwell等在美国进行大规模养猪试验，试验结果表明在饲料中添加那西肽，可使生长猪的日增重提高5.3％，肉料比提高13.1％，而且在冬天的环境条件下特别有效。1987年日本将那西肽于批准为法定的饲料添加剂，其商品名为Primofax，1988年2月上市，当年的销售额为10亿日元。河合宏报道，日本国内12个研究机关连续19次对仔猪进行了试验，结果显示，那西肽具有提高体重以及改善饲料效率的作用，特别从断乳后4周以内有明显的效果，并且具有抑制仔猪肠炎的作用。目前，很多国家和地区都允许使用那西肽。
国内关于那西肽的课题于1990年由复旦大学(原上海医科大学)立项。1991年列入上海市科学基金发展项目。1992年7月，被列入农业部“八五”攻关项目，于1998年批准为国家三类新兽药，2001年，农业部发文将那西肽列为可在饲料中长时间添加使用的饲料添加剂。2002年，杭州汇能生物技术有限公司与复旦大学药学院对那西肽进行产业化研究，同年取得产品批号，商品名“诺农”，于2003年大批量投放市场。
目前国内对那西肽原料的制备有以下几种办法：一是将环醚类溶剂作为提取剂与那西肽菌丝体混合，调节pH，弃去固体类物质，剩余的有机溶剂相中加入有机盐类，沉淀那西肽。二是将那西肽菌丝体与有机溶剂混合，调节pH值，固液分离，液体部分加入含有酸的水溶液沉淀那西肽。三是采用溶媒法将那西肽菌丝体发酵液中的那西肽直接提取出来，采用加入等体积酒精，然后匀浆、离心、收集上清、浓缩、用正丁醇萃取、浓缩蒸干、加入二氧六环溶解，再加入水沉淀那西肽、沉淀的那西肽再用水洗、烘干。如专利公开号为CN1899599A《一种制备那西肽预混剂的方法》。第一种方法采用环醚类溶剂提取菌丝体中的那西肽，提取过程中还需要调节pH值，并在沉淀那西肽时加入了有机盐类，这相当于在提纯的那西肽中又加入了其他的杂质，而且不容易将其除去。第二种方法在整个过程中也要进行体系pH值的调节，增加了一定的工作量，而且用酸性水溶液沉淀那西肽后，所使用额度有机溶剂就没办法重新利用，废弃的溶液也会带来环保方面的问题。第三种方法由于是直接利用发酵液提取那西肽，因此限制了该方法的适用范围，并且整个提取过程步骤繁琐，生产周期长，不适合进行工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种那西肽纯品的制备方法，本发明具有生产工艺简单、操作方便、生产效率高、产品纯度高、经济且环保等优点，还可以根据需要将提取的那西肽制备成那西肽原料药或不同规格的那西肽预混剂。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种那西肽纯品的制备方法，包括：
1)以那西肽闪蒸粉为原料，加入溶剂浸提，温度控制在20-60℃，以转速50-300转/分钟匀速搅拌1-3小时；
所述那西肽闪蒸粉的制备方法包括：
A、将那西肽产生菌接入种子罐中，种子罐温度为25-29℃，pH＝6.8-7.2,经过逐级扩大培养后，按发酵罐体积20％的接种量接入发酵罐中，按发酵液与空气的体积比为1:0.5-1:2通气，搅拌的转速为150转/分钟，控制温度为25-29℃进行有氧发酵，发酵过程中控制pH＝6.8-7.2,发酵周期为240-260小时，得那西肽发酵液；
B、向那西肽发酵液中加入絮凝剂硫酸铝，搅拌60分钟，硫酸铝加入量占那西肽发酵液体积总量的0.5％，得预处理后的那西肽发酵液；
C、将预处理后的那西肽发酵液进行板框过滤，控制压滤压力为1.5-3MPa，压滤后得到那西肽湿滤饼；
D、将那西肽湿滤饼在闪蒸塔中闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为180℃，出风温度为40-70℃，干燥到干燥失重为10％，后得到那西肽闪蒸粉；
2)将1)原料处理后得到的浸提液和固体菌渣分离，浸提液在30-70℃的旋转蒸发仪上浓缩，有机溶剂回收利用，得浓缩液；
3)向2)得到的浓缩液中加水和溶析剂，以转速100-400转/分钟搅拌1-5小时后，抽滤，得滤饼；
4)将3)得到的滤饼置于真空干燥箱中，20-70℃真空度-0.09MPa下干燥6-16小时，粉碎，得那西肽纯品。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在1)中，所述溶剂的用量为那西肽闪蒸粉体积的3-7倍，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水与N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:8-2:1的混合液或水与四氢呋喃体积比为1:8-2:1的混合液中的一种。
进一步，检测2)得到的固体菌渣，如果里面含有那西肽含量≥0.8％，则将固体菌渣回收利用，重复1)-4)的操作,直到固体菌渣中那西肽含量<0.8％。
进一步，在2)中，所述浓缩液的体积为浸提液体积的0.4-0.6倍。
进一步，在3)中，所述水的用量为0.5-3倍浸提液的体积，所述溶析剂的用量为0.3-2倍浸提液的体积。
进一步，在3)中，所述溶析剂为石油醚、甲叔醚、正己烷中的一种或任意两种的混合液。
本发明的有益效果是：
本发明一种那西肽纯品的制备方法，是用溶剂将那西肽闪蒸粉中的那西肽提取处来，然后将溶剂除去，进一步处理后得到那西肽纯品，具有生产工艺简单、操作方便、生产效率高、产品纯度高、经济且环保等优点，而且那西肽菌渣和溶剂可以重复利用。还可以根据需要将提取的那西肽制备成那西肽原料药或不同规格的那西肽预混剂。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
下面实施例所用那西肽闪蒸粉的制备方法包括：
A、将那西肽产生菌接入种子罐中，种子罐温度为25-29℃，pH＝6.8-7.2,经过逐级扩大培养后，按发酵罐体积20％的接种量接入发酵罐中，按发酵液与空气的体积比为1:2通气，搅拌的转速为150转/分钟，控制温度为25-29℃进行有氧发酵，发酵过程中控制pH＝7,发酵周期为250小时，得那西肽发酵液；
2)预处理：向1)得到的那西肽发酵液中加入絮凝剂硫酸铝，搅拌60分钟，硫酸铝加入量占那西肽发酵液体积总量的0.5％；
3)压滤：将2)预处理后的那西肽发酵液进行板框过滤，控制压滤压力为1.5MPa，压滤后得到那西肽湿滤饼；
4)滤饼闪蒸干燥：将3)得到的那西肽湿滤饼在闪蒸塔中闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为180℃，出风温度为60℃，干燥到干燥失重为10％，后得到那西肽闪蒸粉。
实施例1
称量那西肽闪蒸粉1000g,加入1000mL水和3000mLN，N-二甲基甲酰胺，用速度为50转/分钟的机械搅拌进行匀速搅拌1小时，整个体系的温度控制在25℃；将体系固液分离后，固体菌渣备用，浸提液置于旋转蒸发仪中，在70℃水浴中将N，N-二甲基甲酰胺蒸去2000mL，并将有机溶剂回收，得浓缩液1880ml。向浓缩液中加入2000mL水和2000mL石油醚，25℃下100转/分钟搅拌3小时，抽滤后，滤饼转移至真空干燥箱中，60℃真空度-0.09MPa下干燥16小时，粉碎后得到含量为85.4％的那西肽49.7g。本发明制备的那西肽纯品可制成各种规格的预混剂或进一步纯化制成含量较高的那西肽原料药。
实施例2
称量那西肽闪蒸粉1000g,加入2500mL水和2500mL四氢呋喃，用速度为150转/分钟的机械搅拌进行匀速搅拌，搅拌时间2小时，整个体系的温度控制在35℃；将体系固液分离后，固体菌渣备用，浸提液置于旋转蒸发仪中，在40℃水浴中将四氢呋喃蒸去2000mL，并将溶剂回收,得浓缩液2850mL。向浓缩液中加入3000mL水和3000mL甲基叔丁基醚，35℃下100转/分钟搅拌3小时，抽滤后，滤饼转移至真空干燥箱中，60℃真空度-0.09MPa下干燥10小时，粉碎后得到含量为92.5％的那西肽46.3g。本发明制备的那西肽纯品可制成各种规格的预混剂或进一步纯化制成含量较高的那西肽原料药。
实施例3
称量那西肽闪蒸粉1000g,加入1000mL水和4000mL四氢呋喃，用速度为100转/分钟的机械搅拌进行匀速搅拌，搅拌时间3小时，整个体系的温度控制在25℃；将体系固液分离后，固体菌渣备用，浸提液置于旋转蒸发仪中，在40℃水浴中将四氢呋喃蒸去3000mL，并将溶剂回收，得浓缩液2410mL。向浓缩液中加入3000mL水和3000mL正己烷，25℃下100转/分钟搅拌3小时，抽滤后，滤饼转移至真空干燥箱中，60℃真空度-0.09MPa下干燥10小时，粉碎后得到含量为96.0％左右的那西肽51.2g。本发明制备的那西肽纯品可制成各种规格的预混剂或进一步纯化制成含量较高的那西肽原料药。
实施例4
上述3个实施例中，固体菌渣经质量检测后仍然含有残留的那西肽，其中，实施例1含1:2.9％，实施例2含2.9％，实施例3含2.8％，收集上述三个实验的固体菌渣1000g,加入2000mL水和3000mL四氢呋喃，用速度为120转/分钟的机械搅拌进行匀速搅拌，搅拌时间2小时，整个体系的温度控制在25℃；将体系固液分离后，浸提液置于旋转蒸发仪中，在40℃水浴中将四氢呋喃蒸去2500mL，并将有机溶剂回收，得浓缩液2310ml。向浓缩液中加入3000mL水和3000mL正己烷，25℃下100转/分钟搅拌3小时，抽滤后，滤饼转移至真空干燥箱中，60℃真空度-0.09MPa下干燥10小时，粉碎后得到含量为73.3％的那西肽1.6g。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种那西肽纯品的制备方法，其特征在于，包括：
1)以那西肽闪蒸粉为原料，加入溶剂浸提，温度控制在20-60℃，以转速50-300转/分钟匀速搅拌1-3小时；
所述那西肽闪蒸粉的制备方法包括：
A、将那西肽产生菌接入种子罐中，种子罐温度为25-29℃，pH＝6.8-7.2,经过逐级扩大培养后，按发酵罐体积20％的接种量接入发酵罐中，按发酵液与空气的体积比为1:0.5-1:2通气，搅拌的转速为150转/分钟，控制温度为25-29℃进行有氧发酵，发酵过程中控制pH＝6.8-7.2,发酵周期为240-260小时，得那西肽发酵液；
B、向那西肽发酵液中加入絮凝剂硫酸铝，搅拌60分钟，硫酸铝加入量占那西肽发酵液体积总量的0.5％，得预处理后的那西肽发酵液；
C、将预处理后的那西肽发酵液进行板框过滤，控制压滤压力为1.5-3MPa，压滤后得到那西肽湿滤饼；
D、将那西肽湿滤饼在闪蒸塔中闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为180℃，出风温度为40-70℃，干燥到干燥失重为10％，得到那西肽闪蒸粉；
2)将1)原料处理后得到的浸提液和固体菌渣分离，浸提液在30-70℃的旋转蒸发仪上浓缩，有机溶剂回收利用，得浓缩液；
3)向2)得到的浓缩液中加水和溶析剂，以转速100-400转/分钟搅拌1-5小时后，抽滤，得滤饼；
4)将3)得到的滤饼置于真空干燥箱中，20-70℃真空度-0.09MPa下干燥6-16小时，粉碎，得那西肽纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在1)中，所述溶剂的用量为那西肽闪蒸粉体积的3-7倍，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水与N，N-二甲基甲酰胺体积比为1:8-2:1的混合液或水与四氢呋喃体积比为1:8-2:1的混合液中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，检测2)得到的固体菌渣，如果里面含有那西肽含量≥0.8％，则将固体菌渣回收利用，重复1)-4)的操作,直到固体菌渣中那西肽含量<0.8％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在2)中，所述浓缩液的体积为浸提液体积的0.4-0.6倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在3)中，所述水的用量为0.5-3倍浸提液的体积，所述溶析剂的用量为0.3-2倍浸提液的体积。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，在3)中，所述溶析剂为石油醚、甲叔醚、正己烷中的一种或任意两种的混合液。
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