CN105413772B - 基于集成微通道的单/多组份液滴制备装置及其控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于集成微通道的单/多组份液滴制备装置及其控制方法。所述装置包括微通道塑料薄膜、离散相入口接头、离散相出口接头、连续相容器以及注射泵等。微通道塑料薄膜一端与离散相入口接头相连，另一端与离散相出口接头相连接。离散相入口接头与注射泵连接，而离散相出口接头浸入装有连续相的容器中。由注射泵推动离散相流动并控制流量，即可在连续相容器中产生离散相液滴。本发明可快速大通量地产生单分散液滴，并可制取多组分液滴，有望应用于药物制备、化学合成以及生物医学等领域。
Description
技术领域
本发明涉及微流控领域以及化工、生物制药技术领域，尤其涉及基于集成微通道的单/多组份液滴制备装置及其控制方法。
背景技术
液滴在药物颗粒制备、医学检测分析以及精细化工等领域得到了广泛的应用。目前制备液滴的方法主要有微流控制备法、喷雾法以及毛细管液滴控制方法等。其中，微流控方法利用微通道结构内的一些特殊流体流动机制制备液滴，其产生的液滴尺寸均匀度高，可控性强，与其他方法相比具有显著的优越性。
利用微流控制备液滴的方法主要包括T型通道法、流体聚焦法和阶梯式乳化法(step emulsification)等。其中，阶梯式乳化法具有单分散性好、能量消耗低以及生产频率易调等特点，在实际生产中优势尤为明显。然而，通过光刻等加工方法制造阶梯式乳化所需的微通道设备的生产周期长，成本较高，不利于实际工业化生产。此外，大批量制备含有多组分的液滴也是国内外长期以来的一个技术难题。实现单组份或多组分液滴的高效大通量且低成本的生产，无疑对于化工和生物制药等相关领域具有重要意义。
发明内容
鉴于以上技术问题，本发明提供了基于集成微通道的单/多组份液滴制备装置及其控制方法，其目的是实现液滴的大通量制备，简化液滴制备工艺，降低液滴制备的成本，且能生产包含多个组分的液滴，从而为化工和生物制药等领域的发展提供技术支持。
为了到达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：一种基于集成微通道的单组份液滴制备装置，包括离散相输入系统和液滴生成系统；所述离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述离散相输入系统包括：注射泵和离散相入口接头；所述注射泵和离散相入口接头通过管路连接；所述离散相入口接头包括：接头主体、针头和若干毛细管；所述接头主体具有内腔，针头插入接头主体的上部与接头主体的内腔相连通，针头通过胶水与接头主体相连并密封；若干毛细管均匀排列地插入接头主体的下部，并与接头主体的内腔相连，若干毛细管通过胶水与接头主体相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头、微通道塑料薄膜和连续相容器；所述离散相出口接头由两片夹板和两片垫板组成；两片夹板之间夹着两片垫板，两片夹板和两片垫板之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述微通道塑料薄膜含有一系列平行的集成微通道；所述两片夹板之间的距离为h，微通道塑料薄膜的底端到离散相出口接头的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器装有连续相，离散相出口接头浸没在连续相中；所述若干毛细管与微通道塑料薄膜的上端插接。
进一步地，所述离散相出口接头的材料与离散相间的接触角大于90度。
一种基于集成微通道的多组份液滴制备装置，包括液滴生成系统和N个离散相输入系统；其中，N为大于等于2的正整数；所述若干离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述N个离散相输入系统均包括：注射泵和离散相入口接头；所述注射泵和离散相入口接头通过管路连接；所述离散相入口接头包括：接头主体、针头和若干毛细管；所述接头主体具有内腔，针头插入接头主体的上部与接头主体的内腔相连通，针头通过胶水与接头主体相连并密封；若干毛细管均匀排列地插入接头主体的下部，并与接头主体的内腔相连，若干毛细管通过胶水与接头主体相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头、微通道塑料薄膜和连续相容器；所述离散相出口接头由两片夹板和两片垫板组成；两片夹板之间夹着两片垫板，两片夹板和两片垫板之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述微通道塑料薄膜含有一系列平行的集成微通道；所述两片夹板之间的距离为h，微通道塑料薄膜的底端到离散相出口接头的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器装有连续相，离散相出口接头浸没在连续相中；
第一离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜的第一通道相连；第二离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜的第二通道相连；第三离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜的第三通道相连；第N离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜的第N通道相连；第一离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜的第N+1通道相连；第二离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜的第N+2通道相连；第N离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜的第2N通道相连，依次类推。
所述离散相输入系统中相邻两个毛细管的距离大于5(N+1)h；所述微通道塑料薄膜中连接第i离散相输入系统的第j毛细管的通道与连接第i+1离散相输入系统的第j毛细管的通道的距离小于5h；其中，i为小于N的正整数，j为正整数。
进一步地，所述离散相出口接头的材料与离散相间的接触角大于90度。
一种基于集成微通道的单组份液滴制备装置的控制方法，具体包括以下步骤：
在注射泵中装入离散相，在连续相容器中装入连续相，启动注射泵，注射泵推动离散相运动，根据所需的制备速率确定注射泵的流量Q1；当流量超过临界值时，会导致液滴产生机制发生转变，使得液滴尺寸迅速增大；该转变过程由毛细管数Ca1＝ηU/γ决定，其中η为离散相的粘度，U为离散相流速，γ为离散相与连续相之间的表面张力；由于临界毛细管数在0.04至0.06之间，为确保不会因为流量过大而发生机制性转变，取毛细管数小于等于0.04，即Ca1≤0.04，则流量满足Q1≤0.01nγπd2/η，其中，n为微通道塑料薄膜中实际使用的通道数量，d为微通道塑料薄膜中微通道的直径；离散相在离散相出口接头处发生台阶式乳化，从而生产单组份液滴。
一种基于集成微通道的多组份液滴制备装置的控制方法，具体包括以下步骤：
在注射泵中装入离散相，在连续相容器中装入连续相，启动所有注射泵，注射泵推动离散相运动，根据所需的制备速率确定各个注射泵的流量Q，各个注射泵的流量相等；当流量超过临界值时，会导致液滴产生机制发生转变，使得液滴尺寸迅速增大；该转变过程由毛细管数Ca2＝ηaU2/γa决定，其中ηa为不同离散相的粘度的平均值，U2为离散相流速，γa为不同离散相与连续相之间的表面张力的平均值；由于临界毛细管数在0.04至0.06之间，为确保不会因为流量过大而发生机制性转变，取毛细管数小于等于0.04，即Ca2≤0.04，则流量满足Q≤0.01nγaπd2/1.4N-1ηaN，其中，N为大于等于2的正整数；离散相在离散相出口接头处发生台阶式乳化，从而生产多组分液滴。
制备单组份液滴时，根据需要选择互不相溶的连续相和离散相。连续相或离散相中可加入适量的表面活性剂。离散相的密度大于连续相的密度。制备多组分液滴时，根据需要选择连续相和多种离散相。连续相和各离散相均不互溶，但各离散相之间互溶。连续相或离散相中可加入适量的表面活性剂。各离散相的密度均大于连续相的密度。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)相比于喷雾法等传统工业化液滴生产方法，本发明所述的装置和方法制备得到的液滴的单分散性好。
(2)相较于T型结构及流体聚焦结构等微流控液滴制备方法，本发明所述方法具有结构和操作简单，所需的泵的数量少，制备液滴的速度显著提高并且便于实现工业集成化等优点。
(3)本发明可以在较大的通量下制备多组份液滴等复杂功能液滴。
附图说明
图1为本发明中制备单组份液滴的装置示意图；
图2为本发明中离散相入口接头剖视图；
图3为本发明中离散相入口接头A‐A向剖视图图；
图4为本发明中离散相出口接头主视图；
图5为本发明中离散相出口接头俯视图；
图6为本发明中微通道塑料薄膜和离散相出口接头的装配图；
图7为本发明实施例1中单组份液滴制备示意图；
图8为本发明实施例2中单通道液滴制备时机制转变的临界流量；
图9为本发明中制备多组份液滴的装置示意图；
图10为本发明实施例3中双组份液滴制备示意图；
图11为本发明实施例4中双通道液滴制备时机制转变的临界流量；
图中，注射泵1、离散相入口接头2、接头主体3、针头4、毛细管5、离散相出口接头6、微通道塑料薄膜7、连续相容器8、夹板9、垫板10。
具体实施方式
以下结合附图和附表实施例对本发明作进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1‐6所示，一种基于集成微通道的单组份液滴制备装置，包括离散相输入系统和液滴生成系统；所述离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述离散相输入系统包括：注射泵1和离散相入口接头2；所述注射泵1和离散相入口接头2通过管路连接；所述离散相入口接头2包括：接头主体3、针头4和若干毛细管5；所述接头主体3具有内腔，针头4插入接头主体3的上部与接头主体3的内腔相连通，针头4通过胶水与接头主体3相连并密封；若干毛细管5均匀排列地插入接头主体3的下部，并与接头主体3的内腔相连，若干毛细管5通过胶水与接头主体3相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头6、微通道塑料薄膜7和连续相容器8；所述离散相出口接头6由两片夹板9和两片垫板10组成；两片夹板9之间夹着两片垫板10，两片夹板9和两片垫板10之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜7插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述微通道塑料薄膜含有一系列平行的集成微通道；所述两片夹板9之间的距离为h，微通道塑料薄膜7的底端到离散相出口接头6的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器8装有连续相，离散相出口接头6浸没在连续相中；所述若干毛细管5与微通道塑料薄膜7的上端插接；所述离散相出口接头6的材料与离散相间的接触角大于90度。
如图9所示，一种基于集成微通道的多组份液滴制备装置，包括液滴生成系统和N个离散相输入系统；其中，N为大于等于2的正整数；所述若干离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述N个离散相输入系统均包括：注射泵1和离散相入口接头2；所述注射泵1和离散相入口接头2通过管路连接；所述离散相入口接头2包括：接头主体3、针头4和若干毛细管5；所述接头主体3具有内腔，针头4插入接头主体3的上部与接头主体3的内腔相连通，针头4通过胶水与接头主体3相连并密封；若干毛细管5均匀排列地插入接头主体3的下部，并与接头主体3的内腔相连，若干毛细管5通过胶水与接头主体3相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头6、微通道塑料薄膜7和连续相容器8；所述离散相出口接头6由两片夹板9和两片垫板10组成；两片夹板9之间夹着两片垫板10，两片夹板9和两片垫板10之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜7插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述微通道塑料薄膜含有一系列平行的集成微通道；所述两片夹板9之间的距离为h，微通道塑料薄膜7的底端到离散相出口接头6的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器8装有连续相，离散相出口接头6浸没在连续相中；
第一离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜7的第一通道相连；第二离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜7的第二通道相连；第三离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜7的第三通道相连；第N离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜7的第N通道相连；第一离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜7的第N+1通道相连；第二离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜7的第N+2通道相连；第N离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜7的第2N通道相连，依次类推。
所述离散相输入系统中相邻两个毛细管5的距离大于5(N+1)h；所述微通道塑料薄膜7中连接第i离散相输入系统的第j毛细管的通道与连接第i+1离散相输入系统的第j毛细管的通道的距离小于5h；其中，i为小于N的正整数，j为正整数；所述离散相出口接头6的材料与离散相间的接触角大于90度。
一种基于集成微通道的单组份液滴制备装置的控制方法，具体包括以下步骤：
在注射泵1中装入离散相，在连续相容器8中装入连续相，启动注射泵，注射泵推动离散相运动，根据所需的制备速率确定注射泵的流量Q1；当流量超过临界值时，会导致液滴产生机制发生转变，使得液滴尺寸迅速增大；该转变过程由毛细管数Ca1＝ηU/γ决定，其中η为离散相的粘度，U为离散相流速，γ为离散相与连续相之间的表面张力；由于临界毛细管数在0.04至0.06之间，为确保不会因为流量过大而发生机制性转变，取毛细管数小于等于0.04，即Ca1≤0.04，则流量满足Q1≤0.01nγπd2/η，其中，n为微通道塑料薄膜7中实际使用的通道数量，d为微通道塑料薄膜7中微通道的直径；离散相在离散相出口接头6处发生台阶式乳化，从而生产单组份液滴。
一种基于集成微通道的多组份液滴制备装置的控制方法，具体包括以下步骤：
在注射泵1中装入离散相，在连续相容器8中装入连续相，启动所有注射泵，注射泵推动离散相运动，根据所需的制备速率确定各个注射泵的流量Q，各个注射泵的流量相等；当流量超过临界值时，会导致液滴产生机制发生转变，使得液滴尺寸迅速增大；该转变过程由毛细管数Ca2＝ηaU2/γa决定，其中ηa为不同离散相的粘度的平均值，U2为离散相流速，γa为不同离散相与连续相之间的表面张力的平均值；由于临界毛细管数在0.04至0.06之间，为确保不会因为流量过大而发生机制性转变，取毛细管数小于等于0.04，即Ca2≤0.04，则流量满足Q≤0.01nγaπd2/1.4N-1ηaN，其中，N为大于等于2的正整数；离散相在离散相出口接头6处发生台阶式乳化，从而生产多组分液滴。
利用本发明所述装置制备液滴的过程如下：注射泵1推动离散相运动，离散相进入离散相入口接头2，然后通过毛细管5进入微通道塑料塑料薄膜7的微通道中。离散相从微通道塑料薄膜7中的微通道进入离散相出口接头6后发生台阶式乳化，其原理为：离散相在出口接头中按圆形进行膨胀，根据表面张力理论，其内部的Laplace压力为其中r1为圆形的半径。由于h远小于r1，所以当离散相前端离开离散相出口接头进入连续相时，离散相脱离夹板9的约束，开始进行球形膨胀，其Laplace压力为其中r2为球形的半径。当r2增大到一定程度后，P1远大于P2，在这个压力差下，离散相出口接头中的离散相流体迅速进入连续相容器中，从而断裂形成液滴。在多组分液滴制备过程中，相邻的N条微通道中的不同离散相在进入离散相出口接头6后会发生融合，然后再通过台阶式乳化形成多组分液滴。
液滴直径的测量方法如下：对液滴产生的过程进行拍照，用图像处理软件根据实际部件的尺寸确定图片的比例，然后根据比例测量出液滴的直径。
实施例1单组份水相液滴的制备
(1)选择连续相为硅油，离散相为去离子水。在硅油中加入5％质量分数的表面活性剂(道康宁749)，并装在连续相容器中。在去离子水中加入少量罗丹明b，并装入注射器中。
(2)根据上述方法制作单组份液滴的制备装置。其中离散相出口接头的两块夹板间的距离为h＝0.3mm，微通道出口与离散相出口接头下侧的距离为1.3mm。本实施例中使用两条通道(第3条与第6条)同时制备液滴，本例根据需要设置去离子水流量为5mL/h。打开注射泵并调到所述流量。
(3)去离子水到达离散相出口接头后即开始产生液滴，液滴直径约为1.1mm，如图7所示。水相液滴收集于硅油容器的底部。
实施例2单通道液滴制备时机制转变临界流量的确定
(1)选择连续相为硅油加5％道康宁749，离散相为去离子水加少量罗丹明b。水的粘度为1.005mPa·s，硅油与水之间的表面张力约为2mN/m，通道内径为500微米。
(2)根据上述方法制作单组份液滴的制备装置。其中离散相出口接头的两块夹板间的距离为h＝0.3mm，微通道出口与离散相出口接头下侧的距离为1.3mm。
(3)本实施例中使用单条通道制备液滴，流量为2mL/hr到66mL/hr之间每隔4mL/hr取一个值，所得液滴尺寸如图8所示。可见，当流量增大到58mL/hr时发生机制性转变，液滴尺寸迅速增大。此时的毛细管数Ca为0.041。本发明中采用的临界Ca数为0.04，故在本发明建议的范围内不会发生液滴形成机制的转变。
实施例3双组份水相液滴的制备
(1)选择连续相为硅油，在硅油中加入5％质量分数的表面活性剂(道康宁749)，并装在连续相容器中。选择第一离散相为添加了少量罗丹明b的去离子水并装入注射器中。选择第二离散相为添加了少量尼罗蓝的去离子水并装入另一注射器中。
(2)根据上述方法制作双组份液滴的制备装置。其中离散相出口接头的两块夹板间的距离为h＝0.3mm，微通道出口与离散相出口接头下侧的距离为1.3mm。本实施例中使用两条通道制备双组份液滴，两条通道分别通加罗丹明b的去离子水和加尼罗蓝的去离子水。两条通道的间距应小于5h＝1.5mm，此处为0.8mm。本例根据需要设置去离子水流量为1mL/h。打开两个注射泵并调到所述流量。
(3)两种去离子水到达离散相出口接头后相互融合并开始产生双组份液滴，液滴直径约为1.4mm，如图10所示。双组份水相液滴收集于硅油容器的底部。
实施例4双通道液滴制备时机制转变临界流量的确定
(1)选择连续相为硅油加5％道康宁749，第一离散相为去离子水加少量罗丹明b，第二离散相为去离子水加少量耐尔蓝。水的粘度为1.005mPa·s，硅油与两种离散相之间的表面张力均为2mN/m，通道内径为500微米。
(2)根据上述方法制作单组份液滴的制备装置。其中离散相出口接头的两块夹板间的距离为h＝0.3mm，微通道出口与离散相出口接头下侧的距离为1.3mm。
(3)本实施例中使用两条通道制备液滴，流量为2mL/hr到50mL/hr之间每隔4mL/hr取一个值，所得液滴尺寸如图11所示。可见，当流量增大到42mL/hr时发生机制性转变，液滴尺寸迅速增大。此时的毛细管数Ca为0.03。本发明中建议的两种离散相的总流量应小于0.01Nγaπd2/1.4ηa，计算得临界流量为41mL/hr，所以在本发明建议范围内不会发生液滴形成机制的转变。
Claims (4)
1.一种基于集成微通道的单组份液滴制备装置，其特征在于，包括离散相输入系统和液滴生成系统；所述离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述离散相输入系统包括：注射泵(1)和离散相入口接头(2)；所述注射泵(1)和离散相入口接头(2)通过管路连接；所述离散相入口接头(2)包括：接头主体(3)、针头(4)和若干毛细管(5)等；所述接头主体(3)具有内腔，针头(4)插入接头主体(3)的上部与接头主体(3)的内腔相连通，针头(4)通过胶水与接头主体(3)相连并密封；若干毛细管(5)均匀排列地插入接头主体(3)的下部，并与接头主体(3)的内腔相连，若干毛细管(5)通过胶水与接头主体(3)相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头(6)、微通道塑料薄膜(7)和连续相容器(8)；所述离散相出口接头(6)由两片夹板(9)和两片垫板(10)组成；两片夹板(9)之间夹着两片垫板(10)，两片夹板(9)和两片垫板(10)之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜(7)插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述两片夹板(9)之间的距离为h，微通道塑料薄膜(7)的底端到离散相出口接头(6)的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器(8)装有连续相，离散相出口接头(6)浸没在连续相中；所述若干毛细管(5)与微通道塑料薄膜(7)的上端插接。
2.根据权利要求1所述的基于集成微通道的单组份液滴制备装置，其特征在于，所述离散相出口接头(6)的材料与离散相间的接触角大于90度。
3.一种基于集成微通道的多组份液滴制备装置，其特征在于，包括液滴生成系统和N个离散相输入系统；其中，N为大于等于2的正整数；所述若干离散相输入系统和液滴生成系统相连；所述N个离散相输入系统均包括：注射泵(1)和离散相入口接头(2)；所述注射泵(1)和离散相入口接头(2)通过管路连接；所述离散相入口接头(2)包括：接头主体(3)、针头(4)和若干毛细管(5)；所述接头主体(3)具有内腔，针头(4)插入接头主体(3)的上部与接头主体(3)的内腔相连通，针头(4)通过胶水与接头主体(3)相连并密封；若干毛细管(5)均匀排列地插入接头主体(3)的下部，并与接头主体(3)的内腔相连，若干毛细管(5)通过胶水与接头主体(3)相连并密封；
所述液滴生成系统包括：离散相出口接头(6)、微通道塑料薄膜(7)和连续相容器(8)；所述离散相出口接头(6)由两片夹板(9)和两片垫板(10)组成；两片夹板(9)之间夹着两片垫板(10)，两片夹板(9)和两片垫板(10)之间形成一个空腔；所述微通道塑料薄膜(7)插入到所述空腔中，并通过胶水粘接；所述两片夹板(9)之间的距离为h，微通道塑料薄膜(7)的底端到离散相出口接头(6)的下底面的距离为l，则l≥3h；所述连续相容器(8)装有连续相，离散相出口接头(6)浸没在连续相中；
第一离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第一通道相连；第二离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第二通道相连；第三离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第三通道相连；第N离散相输入系统的第一毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第N通道相连；第一离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第N+1通道相连；第二离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第N+2通道相连；第N离散相输入系统的第二毛细管与微通道塑料薄膜(7)的第2N通道相连，依次类推；
所述离散相输入系统中相邻两个毛细管(5)的距离大于5(N+1)h；所述微通道塑料薄膜(7)中连接第i离散相输入系统的第j毛细管的通道与连接第i+1离散相输入系统的第j毛细管的通道的距离小于5h；其中，i为小于N的正整数，j为正整数。
4.根据权利要求3所述的基于集成微通道的多组份液滴制备装置，其特征在于，所述离散相出口接头(6)的材料与离散相间的接触角大于90度。
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