CN105233346B - 多孔生物支架浆料、三维多孔生物支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多孔生物支架浆料、三维多孔生物支架及其制备方法。本发明多孔生物支架浆料包括的组分有羟基磷灰石粉体、氧化锆粉体、分散剂和浆料稳定剂以及溶剂。本发明三维多孔生物支架由本发明多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成。本发明三维多孔生物支架制备方法包括直写成型坯体和对坯体热处理等步骤。本发明多孔生物支架浆料具有可以调控的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征，从而能顺利被挤出打印。本发明三维多孔生物支架内部呈现周期性排列，整体呈多层网格状立体结构，网格的交汇处上下层之间连接良好，无堆积塌陷，结构完整，其制备方法使得打印的线条即使在无任何支撑的时候也能维持线条形状和一定的跨距，效率高。

Description

多孔生物支架浆料、三维多孔生物支架及其制备方法

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，特别涉及一种用于直写成型的多孔生物支架浆料、利用所述多孔生物支架浆料直写成型的三维多孔生物支架及其制备方法。

背景技术

人体的骨组织缺损是一种常见的疾病，可能由皮肤外伤、内部感染以及肿瘤外科手术等因素造成。骨组织工程就是运用生命科学和工程学的基本原理和技术，人工模拟骨结构，并构建三维多孔生物相容性支架材料，同时激发诱导细胞在该支架上增殖、成骨的学科。目前，羟基磷灰石(HAp)是无机生物陶瓷中应用最广泛的材料，它的成分和理化性质与人体骨骼的无机成分相似，具有良好的生物相容性，还有诱导新骨形成的作用。三维多孔羟基磷灰石结构被大量用于仿生学材料的制备，但是，羟基磷灰石系列的生物支架的缺点是脆性较大、抗压强度低，不能很好地修复人体硬组织。氧化锆(ZrO₂)陶瓷材料的化学性质稳定，机械强度高，同时对细胞、肌肉以及骨组织均无任何毒性副作用。将氧化锆粉体与羟基磷灰石粉体混合，能够起到增韧羟基磷灰石结构的作用，提高多孔支架的机械性能。

但是当前一般是将两者混合物采用模压成型，然后烧结处理，如在中国专利CN1699270A中就是将羟基磷灰石与氧化锆两者形成混合物置于模具中，加压制得素坯，再置于高温炉中烧制。在中国专利CN1709829A也是采用模压的方式制备以氧化锆为基体中心层，并在其上下面分别铺上按不同比例混合的氧化锆和羟基磷灰石的混合中间层，最后铺上纯羟基磷灰石的表面层，形成一种梯度叠层复合结构。

但是在临床中由于患者的情况不同，对生物陶瓷支架的尺寸和形状的要求也不同，因此，如上述的现有采用模压成型费时费力，而且后续还需对烧制的支架根据患者的具体情况进行大量的修正工作，效率低。

近期出现了一种直写成型技术，其是一种新型的3D打印技术，成型过程不需要任何激光束或者紫外光辐射，也无需加热，在室温下通过简单的陶瓷原料就能制备出三维复杂形状产品。但是在采用直写成型过程中易出现浆料的堵塞或者打印的线条不完整连续，不对称，甚至出现塌陷等不利现象发生。而且当前也没有发现采用直写成型技术打印生物陶瓷支架的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种用于直写成型的多孔生物支架浆料，以解决现有多孔生物支架料只实用于模压成型或者采用打印不能有效被挤出或者被挤出而不能维持线条形状和跨距的技术问题。

本发明的另一目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种三维多孔生物支架及其制备方法，以解决现有多孔生物支架料采用模压成型费时费力，生产效率低的技术问题。

为了实现上述发明目的，作为本发明的一方面，本发明实施例提供了一种用于直写成型的多孔生物支架浆料。所述用于直写成型的多孔生物支架浆料包括的组分有羟基磷灰石粉体、氧化锆粉体、分散剂和浆料稳定剂以及溶剂；其中，以所述生物陶瓷支架浆料重量为100％计，所述生物陶瓷支架浆料的固相含量为30-60％wt，所述分散剂含量为0.5-1％wt，所述稳定剂含量为0.5-1％wt，且所述有羟基磷灰石粉体占所述氧化锆粉体与所述有羟基磷灰石粉体总重量的50％-75％。

作为本发明的另一方面，本发明实施例提供了一种三维多孔生物支架。所述三维多孔生物支架由本发明实施例多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成。

相应地，作为本发明的又一方面，本发明实施例提供了一种三维多孔生物支架的制备方法。所述三维多孔生物支架的制备方法包括如下步骤：

将三维多孔生物支架设计图转换成计算机可识别的代码语言，沿着计算机根据所述代码语言而指定的路径，将本发明实施例多孔生物支架浆料采用直写成型法逐层挤出成型，形成多层有序三维多孔网络状结构的坯体；

将所述坯体经过干燥、烧结处理除去所述坯体中的有机成分。

与现有技术相比，本发明实施例用于直写成型的多孔生物支架浆料通过羟基磷灰石粉体与氧化锆粉体为基料，以分散剂和粘结剂为辅助剂，并对各组分的用量进行控制，实现各组分发挥增效作用的作用下，使得本实施例用于直写成型的多孔生物支架浆料具有可以调控的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征，从而能顺利被挤出打印，并能使得打印的线条即使在无任何支撑的时候也能维持线条形状和一定的跨距，从而能有效克服现有多孔生物支架料只实用于模压成型或者采用打印易发生堵塞不能有效被挤出或者被挤出但线条不完整连续，不对称，甚至出现塌陷等不利现象发生。

本发明实施例三维多孔生物支架由于是利用本发明实施例多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成，因此，其内部呈现周期性排列，整体呈多层网格状立体结构，网格的交汇处上下层之间连接良好，无堆积塌陷，结构完整，并且线条之间的杆间距和整体形状和尺寸可以通过预先的结构设计来精确而灵活调控。

本发明实施例三维多孔生物支架制备方法利用直写成型技术将本发明实施例多孔生物支架浆料直接打印成型，因此，能够精确而灵活的调控制备的三维多孔生物支架的形貌和尺寸，有效提高了其生产效率。而且由于本发明实施例多孔生物支架浆料具有如上述的可以调控的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征，使得打印的线条即使在无任何支撑的时候也能维持线条形状和一定的跨距，使得制备的三维多孔生物支架内部呈现周期性排列，整体呈多层网格状立体结构，网格的交汇处上下层之间连接良好，无堆积塌陷，结构完整。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1为将本发明实施例1提供的多孔生物支架浆料按照三维多孔生物支架实施例中的制备方法制备的三维多孔生物支架的扫描电子显微镜图片。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种具有可以调控的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征的用于直写成型的多孔生物支架浆料。在一实施例中，本发明实施例多孔生物支架浆料包括的组分有羟基磷灰石粉体、氧化锆粉体、分散剂和浆料稳定剂以及溶剂。

在本发明实施例生物陶瓷支架浆料中，所述氧化锆粉体与所述有羟基磷灰石粉体作为基料成分，对本发明实施例生物陶瓷支架浆料的生物学性能具有决定作用。其中，羟基磷灰石的成分和理化性质与人体骨骼的无机成分相似，具有良好的生物相容性，还有诱导新骨形成的作用。氧化锆的化学性质稳定，机械强度高，同时对细胞、肌肉以及骨组织均无任何毒性副作用。在本发明实施例中将氧化锆粉体与羟基磷灰石粉体混合，能够起到增韧羟基磷灰石结构的作用，提高多孔支架的机械性能。

在一实施例中，控制所述有羟基磷灰石粉体占所述氧化锆粉体与所述有羟基磷灰石粉体总重量的50％-75％。

在另一实施例中，控制所述氧化锆粉体的粒径为50-500nm，优选100-500nm。

在又一实施例中，控制所述有羟基磷灰石粉体的粒径为40-200nm。

将两者含量控制上述比例关系和对两者粒径该上述范围，一方面能使得保证制备的生物支架具有优异的生物相容性和与骨相近似的接卸性能，另一方面，能够提高本发明实施例用于直写成型的多孔生物支架浆料粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征。

上述分散剂能够提高本发明实施例多孔生物支架浆料所含各组分的分散性，从而保证本发明实施例多孔生物支架浆料体系的稳定性能，同时与粘结剂组分作用，以改善和提高浆料的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征。因此，

在一实施例中，控制所述分散剂在本发明实施例多孔生物支架浆料体系中的含量为0.5-1％wt，在一些具体实施例中，该分散剂选用柠檬酸铵、二水合柠檬酸三钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸铵中的至少一种。

在另一实施例中，控制所述粘结剂在本发明实施例多孔生物支架浆料体系中的含量为0.5-1％wt，在一些具体实施例中，该粘结剂选用聚乙烯醇(PVA)、PVB中的至少一种。

上述溶剂可以选用医药可接受的溶剂。在一实施例中，该溶剂选用水，如去离子水等。选用水不仅成本低，更重要的是能形成稳定的水基胶体浆料。

在直写成型技术中，制备高性能、稳定的浆料是成型过程的基础，是决定成型产品质量的重要因素。本发明实施例以水如去离子为基本溶剂来配制胶体浆料，使得其粘弹性可以在多个数量级范围内进行调控，并成型有图案和跨距的线条。

因此，多孔生物支架浆料是通过控制所述氧化锆粉体与所述有羟基磷灰石粉体的含量和组分粒径等因此，能有效赋予本发明实施例多孔生物支架浆料制备的支架具有良好的生物相容性和诱导新骨形成的作用以及优异的机械能。通过对所述氧化锆粉体、所述有羟基磷灰石粉体、分散剂和浆料稳定剂以及溶剂等组分含量的控制和种类选则，赋予本发明实施例多孔生物支架浆料一方面具有可以调控的粘弹性响应以保证其在打印过程中的顺利挤出，并且沉积到基板上以后保证即使是在下面无任何支撑的时候也能维持线条形状和一定的跨距；另一方面，浆料呈现出良好的剪切变稀的流变学特征，保证了浆料在剪切应力的作用下能顺利挤出。从而能有效克服现有多孔生物支架料只实用于模压成型或者采用打印易发生堵塞不能有效被挤出或者被挤出但线条不完整连续，不对称，甚至出现塌陷等不利现象发生。

另外，上文所述用于直写成型的多孔生物支架浆料的配制，可以按照浆料的上文配方量称取各组分原料，将各组分进行混料处理。其中，在混料处理之前，优选将羟基磷灰石粉末和氧化锆粉末进行混合，并以酒精为助磨剂将该混合物进行球磨处理，24h后置于恒温干燥箱，48h后得到充分混合的陶瓷原料。

向羟基磷灰石粉末和氧化锆粉末的混合物中加入分散剂、粘结剂和溶剂后可借助超声振动促进粉体溶解成均一体系。

本发明实施例的另一方面，本发明实施例还提供了一种三维多孔生物支架，所述三维多孔生物支架由上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成。因此，本发明实施例三维多孔生物支架其内部呈现周期性排列，整体呈多层网格状立体结构，网格的交汇处上下层之间连接良好，无堆积塌陷，结构完整，并且线条之间的杆间距和整体形状和尺寸可以通过预先的结构设计来精确而灵活调控。另外，由于是利用直写成型技术打印形成，因此，本发明实施例三维多孔生物支架还能根据患者的具体需求，灵活被涉及形状和控制尺寸。

本发明实施例的又一方面，本发明实施例还提供了上文所述的三维多孔生物支架的制备方法。在一实施例中，所述三维多孔生物支架的制备方法包括如下步骤：

步骤S01：将三维多孔生物支架设计图转换成计算机可识别的代码语言，沿着计算机根据所述代码语言而指定的路径，将上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料采用直写成型技术逐层挤出成型，形成多层有序三维多孔网络状结构的坯体；

步骤S02：将所述坯体经过干燥、烧结处理除去所述坯体中的有机成分。

具体地，上述步骤S01中，三维多孔生物支架设计图是整个直写成型过程的基础之一。直写成型基于离散-叠加的原理成型，离散叠加过程大致分为体离散、面离散和线离散。体离散就是将三维实体分解成连续的平面，面离散这是把体离散出的切面继续分解为一系列线段用于后续的成型路径，最后一步线离散，将上述的小段分成一系列实体点群，对应着成型中的最小单元。

在打印本发明实施例三维多孔生物支架的过程中，直写成型系统由三部分组成：首先是计算机软件，完成图形的设计，并将其转换成代码语言；其次是三维高精度运动平台，接收计算机发出的指令，沿着预先设计的路径运动；最后是浆料挤出系统，如由挤出针筒、气压调节阀和气瓶组成，能够提供1-70psi的挤出动力。

基于上述的直写成型系统的原理，本发明实施例采用三维的木堆结构，其相邻两层之间相互正交，各向同性，以打印本发明实施例三维多孔生物支架。具体的是，先设计出本发明实施例三维多孔生物支架的三维木堆结构图，然后将该三维木堆结构图转换成计算机可识别的代码语言，计算机以此代码语言将指令三维运动平台按照代码语言指定轨迹运动，从而进行直写成型。

将上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料置入浆料挤出系统中，在一实施例中，将上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料置于容量为10ml的针筒中，选择针头内径0.4mm。三维运动平台接收到计算机的指令后，带动挤出针筒沿着既定的轨迹运动，在基板上沉积出第一层结构，接着沿Z轴上升到合适的高度成型第二层结构，反复进行得到最终的三维木堆结构坯体。

在直接成型过程中，根据浆料的流变性调整相应的挤出压力，使其下落到基板上能够迅速固化并保持形状。黏度大的浆料相应挤出压力较大，反之，则较小。针筒的运动速度要与挤出压力相匹配，运动速度小的时候，相应的挤出压力也要调小，压力太大浆料瞬间挤出过多堆积在某一个位置将会引起整个结构的不对称，甚至塌陷。针头运动速度增大的时候，挤出压力要调大，否则压力过小，浆料来不及挤出，均一线条中断，导致结构不完整连续。因此，根据上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料的特性，在一实施例中，在上述步骤S01中的直接成型过程中，控制所述多孔生物支架浆料打印的速率为3-5mm/s，控制所述多孔生物支架浆料被挤出的压力为40-60psi。对多孔生物支架浆料挤出压力和打印速率控制，以配合上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料优异的粘弹性响应和剪切变稀的流变学特征，使浆料能够被顺利被挤出打印，并能使得打印的线条即使在无任何支撑的时候也能维持线条形状，连续完整，且网格的交汇处上下层之间连接良好，无浆料堆积塌陷。

在另一实施例中，控制同一层中的相邻直线即相邻杆的间距为50-300μm，杆直径为50-300μm。这样使得形成的多层有序三维坯体不仅具有多孔网络状结构，具有优异的生物相容性，而且能有效保证坯体的完整性，避免发生塌陷等不良现象。

在一实施例中，上述步骤S01形成的三维多孔网络状结构的坯体宽度可为5-15mm，高度可为1-5mm。

上述步骤S02中，步骤S01形成的坯体经过干燥以出去打印线条中残存的溶剂。经过过烧结处理后，有效出去有机物质，如除去上文所述的本发明实施例多孔生物支架浆料中的分散剂和粘结剂等组分。在一实施例中，上述步骤S02中的烧结处理包括预烧处理和后续的高烧烧结处理两个阶段。在具体实施例中，是先将所述坯体在100-200℃下预烧1-2h，后以100-200℃/h的升温速率至1100-1250℃高温烧结2h以上。通过将所述烧结处理设置两个阶段，并各阶段的烧结工艺控制该范围，不仅能有效除去胚体中的有机物质，还能使得羟基磷灰石粉体与氧化锆粉体烧结，发挥两者的协效作用，赋予制备的三维多孔生物支架优异的生物相容性和与骨相近的优异机械能力如韧性。与此同时，烧结后的三维生物支架内部呈现周期性排列，整体结构较为完整，无明显的塌陷，杆横截面保持了很好的圆形。

以下通过多个实施例来举例进一步说明上述用于直写成型的多孔生物支架浆料、三维多孔生物支架及其制备方法。

实施例1

本实施例一种用于直写成型的多孔生物支架浆料。所述多孔生物支架浆料(陶瓷浆料)包括羟基磷灰石粉体和氧化锆粉体混合、物柠檬酸铵分散剂和PVA粘结剂，羟基磷灰石粉体含量为混合粉体的50％wt，羟基磷灰石粉体粒径约为40-100nm，氧化锆粉体粒径约为100-200nm；所述柠檬酸铵分散剂在多孔生物支架浆料中的含量为0.5％wt，所述PVA粘结剂在多孔生物支架浆料中的含量为0.5％wt。

所述生物陶瓷支架浆料的固相含量为55％wt，浆料的溶剂为去离子水。

本实施例1多孔生物支架浆料在配制前，先以酒精为助磨剂将羟基磷灰石粉体和氧化锆粉体混合物进行球磨处理，24h后置于恒温干燥箱，48h后得到充分混合的陶瓷原料，然后与剩余组分加入去离子水中混合并于用超声细胞粉碎机震动至均一稳定的陶瓷浆料。

实施例2

本实施例一种用于直写成型的多孔生物支架浆料(陶瓷浆料)。所述陶瓷浆料包括羟基磷灰石粉体和氧化锆粉体混合物、甲基纤维素分散剂和PVB粘结剂；羟基磷灰石粉体含量为混合粉体的60％，羟基磷灰石粉体粒径约为100-150nm，氧化锆粉体粒径约为200-300nm；所述甲基纤维素分散剂含量为1％wt，所述PVB粘结剂含量为1％wt。

所述生物陶瓷支架浆料的固相含量为65％wt

浆料的溶剂为去离子水。

实施例3

本实施例一种用于直写成型的多孔生物支架浆料(陶瓷浆料)。所述陶瓷浆料包括羟基磷灰石粉体和氧化锆粉体混合物、聚乙二醇分散剂和PVA粘结剂；羟基磷灰石粉体含量为混合粉体的75％，羟基磷灰石粉体粒径约为150-200nm，氧化锆粉体粒径约为300-500nm。所述聚乙二醇分散剂含量为1％wt，所述PVA粘结剂含量为1％wt。

所述生物陶瓷支架浆料的固相含量为70％wt，浆料的溶剂为去离子水。

三维多孔生物支架实施例

本实施例提供了一种三维多孔生物支架及其制备方法。该三维多孔生物支架是由上述实施例1中提供的多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成。

本实施例三维多孔生物支架制备方法如下：

步骤S11：根据需要利用CAD软件完成三维多孔生物支架的三维结构图形设计，然后将其转换成计算机可识别的代码语言；

步骤S12：将实施例1中提供的多孔生物支架浆料置入挤出针筒，并在三维平台的带动下沿着计算机指定的路径运动，同时逐层挤出成型，形成多层有序三维多孔网络状结构坯体；其中，在选用针头内径0.4mm，在所述挤出成型的过程中，所述多孔生物支架浆料打印的速率(即针头移动速率)为3-5mm/s，所述多孔生物支架浆料被挤出的压力为40-60psi；

步骤S13：将成型后的坯体置于低温烧结炉在200℃下预烧1h，进一步固化，然后在高温烧结炉中以100℃/h的升温速率从室温升至1200℃保温4h进行烧结处理，随炉冷却至室温得到三维生物支架。

将烧结后的三维生物支架进行表征，使用扫描电子显微镜观察三维生物支架的内部结构，如图1所示，可以看出，烧结后的样品内部呈现周期性排列，整体结构较为完整，无明显的塌陷，截面保持了很好的圆柱形；烧结后的细丝线条直径约为300μm。

将实施例2-3提供的用于直写成型的多孔生物支架浆料按照本三维多孔生物支架实施例制备方法分别按照直写成型技术进行成型三维多孔生物支架。将制备的三维多孔生物支架分别利用扫描电子显微镜进行表征，观察结果得知，制备的三维多孔生物支架形貌均匀图1近似。均表现出内部呈现周期性排列，整体结构较为完整，无明显的塌陷，杆横截面保持了很好的圆形。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种用于直写成型的多孔生物支架浆料，由羟基磷灰石粉体、氧化锆粉体、分散剂和粘结剂以及溶剂组成；其中，以所述多孔生物支架浆料重量为100％计，所述多孔生物支架浆料的固相含量为30-60％wt，所述分散剂含量为0.5-1％wt，所述粘结剂含量为0.5-1％wt，且所述羟基磷灰石粉体占所述氧化锆粉体与所述羟基磷灰石粉体总重量的50％-75％；

所述分散剂为柠檬酸铵、二水合柠檬酸三钠、甲基纤维素、聚乙二醇中的至少一种，所述粘结剂为PVA、PVB中的至少一种，所述溶剂选用水。

2.如权利要求1所述的多孔生物支架浆料，其特征在于：所述多孔生物支架浆料的流变学特征为剪切变稀型。

3.如权利要求1或2所述的多孔生物支架浆料，其特征在于：所述氧化锆粉体的粒径为50-500nm；和/或

所述羟基磷灰石粉体的粒径为40-200nm。

4.一种三维多孔生物支架，其特征在于：所述三维多孔生物支架由权利要求1-3任一所述的多孔生物支架浆料采用直写成型技术打印形成。

5.一种三维多孔生物支架的制备方法，包括如下步骤：

将三维多孔生物支架设计图转换成计算机可识别的代码语言，沿着计算机根据所述代码语言而指定的路径，将权利要求1-3任一所述的多孔生物支架浆料采用直写成型技术逐层挤出成型，形成多层有序三维多孔网络状结构的坯体；

将所述坯体经过干燥、烧结处理除去所述坯体中的有机成分。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在所述挤出成型的过程中，所述多孔生物支架浆料打印的速率为3-5mm/s，所述多孔生物支架浆料被挤出的压力为40-60psi。

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述坯体中的相邻杆间距为50-300μm，杆直径为50-300μm。

8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述坯体的宽度为5-15mm，高度为1-5mm。

9.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述烧结处理包括先将所述坯体在100-200℃下预烧1-2h，后以100-200℃/h的升温速率至1100-1250℃高温烧结2h以上。