CN105130824A - 一种制备s-5-溴-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法。具体操作是：在醇溶剂中，羟胺、碱与原料酮反应制备5-溴-1-茚酮肟；酮肟在高压釜内，经加氢催化剂催化还原得5-溴-1-氨基茚满；用D-扁桃酸拆分加氢所得S-5-溴-1-氨基茚满后，结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐纯化后碱化处理得ee值大于99%的S-5-溴-1-氨基茚满；含有拆分剂D-扁桃酸盐的残液合并，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，节约成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-溴-1-茚酮为原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-5-溴-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的S-5-溴-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-溴-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-溴-1-茚酮为原料制备S-5-溴-1-氨基茚满，具体操作如下：（1）以5-溴-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得5-溴-1-茚酮肟，检测反应结束，搅拌条件下加入3-6倍于溶液体积的水，析出固体，抽滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟备用；（2）在高压釜内加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、加氢催化剂雷尼镍，通入氢气进行反应，待-溴-1-茚酮肟完全转化，停止反应，过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满（3）以D-扁桃酸为拆分剂，在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得S-5-溴-1-氨基茚满，回流反应一定时间，降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐再溶于一定量的醇溶剂中重结晶后得纯化后的S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐待用；（4）步骤3所得盐溶于一定量水中，用碱调节PH值进行碱化处理，再萃取、干燥、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满；（5）将拆分与重结晶合并母液蒸除醇后与碱化后残余水层再合并在一起，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂D-扁桃酸；根据所述本发明在制备5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，硫酸羟胺加入当量为5-溴-1-茚酮的1-3倍，碱为40%氢氧化钠溶液，其加入量为调节反应体系PH值至6-7。；发明中在氢化还原时所用的加氢催化剂为5%Pd/C，其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20%；拆分5-溴-1-氨基茚满反应时所用拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；碱化所用的碱为氨水溶液；回收拆分剂时酸化步骤所用酸为盐酸或硫酸溶液。。
本发明所述的工艺具备如下优点：（1）5-溴-1-氨基茚满制备过程简单、方便。（2）拆分过程中手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（3）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（4）所得产品S-5-溴-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（5）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）5-溴-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，210g（1.0mol）5-溴-1-茚酮，164g（1.0mol）硫酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6.0-7.0，回流反应2h，点板检测5-溴-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量淡黄色固体，过滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟211g，收率为93.8%。
（2）5-溴-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，211g5-溴-1-茚酮肟，20g雷尼镍，200ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.0MPa，于65℃下反应5h，5-溴-1-茚酮肟转化为5-溴-1-氨基茚满，过滤、浓缩得5-溴-1-氨基茚满。
（3）5-溴-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下加入21.1G（0.1mol）5-溴-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得粗产品S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐15.8g。用140ml甲醇重结晶，得14.2g精制S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为41.1%。
（2）制备S-5-溴-1-氨基茚满
将上步所得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐14.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满8.1g，收率为38.4%，ee值为99.5%。
（3）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用盐酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸21.2，收率为93.0%。
Claims (7)
1.本发明公开的是一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法，具体步骤操作如下：（1）在溶液甲醇或乙醇中，以5-溴-1-茚酮为原料，与羟胺、碱反应得5-溴-1-茚酮肟，点板检测5-溴-1-茚酮消失，则反应结束；搅拌条件下加入3-6倍于溶液体积的水，析出固体，抽滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟备用；（2）在高压釜内加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、加氢催化剂5%Pd/C，通入氢气进行反应，待氢气压力不再变化，停止反应，过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满（3）以D-扁桃酸为拆分剂，在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得S-5-溴-1-氨基茚满，回流反应一定时间，降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐再溶于一定量的醇溶剂中重结晶后得纯化后的S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐待用；（4）步骤3所得盐溶于一定量水中，用碱调节PH值进行碱化处理，再萃取、干燥、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满；（5）将拆分与重结晶合并母液蒸除醇后与碱化后残余水层再合并在一起，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂D-扁桃酸；其反应方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，硫酸羟胺加入当量为5-溴-1-茚酮的1-3倍，碱为40%氢氧化钠溶液，其加入量为调节反应体系PH值至6-7。
3.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备5-溴-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为5%Pd/C，其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20%。
4.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分5-溴-1-氨基茚满反应时所用拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：碱化所用的碱为氨水溶液。
7.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：回收拆分剂时酸化步骤所用酸为盐酸或硫酸溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151209 |