CN105085279A - 制备r-5-氯-1-氨基茚满 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R-5-氯-1-氨基茚满的制备方法。本发明以5-氯-1-茚酮为起始原料，经成肟、加氢反应得5-氯-1-氨基茚满；手性拆分试剂拆分5-氯-1-氨基茚满得R-5-氯-1-氨基茚满的对映体盐，盐重结晶后用碱液碱化处理得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99%；所有含拆分剂成分的残液合并后，酸化处理可回收拆分剂。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，经济环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-氯-1-茚酮为起始原料制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法。
背景技术
R-5-氯-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-氯-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-5-氯-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-5-氯-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-氯-1-茚酮为起始原料，在醇溶剂中与羟胺及碱反应生成酮肟，酮肟经加氢催化剂催化加氢得5-氯-1-氨基茚满；上步所得5-氯-1-氨基茚满与一定量的手性拆分试剂L-扁桃酸在合适的醇溶液中反应，降温、结晶、抽滤得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶纯化后，溶解于水中，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99%；所用含L-扁桃酸成分的残液合并一起后，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸。
根据所述制备5-氯-1-茚酮肟所用羟胺为盐酸羟胺，所用碱为醋酸钠，反应所用溶剂为甲醇或乙醇；酮肟加氢还原制备5-氯-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为5-氯-1-茚酮质量的5%-20%；拆分R-5-氯-1-氨基茚满所用拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；盐碱化处理所用碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液；回收拆分剂时，酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。
本发明所述的工艺具备如下优点：（1）加氢催化剂廉价易得，加氢工艺绿色环保。（2）手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3）所得产品R-5-氯-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-5-氯-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）5-氯-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，166.6g（1.0mol）5-氯-1-茚酮，70g（1.0mol）盐酸羟胺，98.4g（1.2mol）醋酸钠，回流反应2h，点板检测5-氯-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得5-氯-1-茚酮肟168.7g，收率为93.2%。
（2）5-氯-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，168.7g5-氯-1-茚酮肟，17g雷尼镍，300ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.5MPa，于65℃下反应5h，5-氯-1-茚酮肟转化为5-氯-1-氨基茚满，过滤、浓缩得5-氯-1-氨基茚满。
（3）5-氯-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加16.7G（0.1mol）5-氯-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13.8g。用120ml甲醇重结晶，得12.3g精制R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为40.9%。
（2）制备R-5-氯-1-氨基茚满
将上步所得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐12.3g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-氯-1-氨基茚满6.4g，收率为38.3%，ee值为99.2%。
（3）拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸20.8，收率为91.2%。
实施例2
（1）5-氯-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，166.6g（1.0mol）5-氯-1-茚酮，83.8g（1.2mol）盐酸羟胺，123g（1.5mol）醋酸钠，回流反应3h，点板检测5-氯-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入5000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得5-氯-1-茚酮肟170.1g，收率为94.0%。
（4）5-氯-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1000ml甲醇，170.1g5-氯-1-茚酮肟，25g雷尼镍，150ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力2.0MPa，于70℃下反应3h，5-氯-1-茚酮肟转化为5-氯-1-氨基茚满，过滤、浓缩得5-氯-1-氨基茚满。
5-氯-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入18.2G（0.12mol）L-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50℃下滴加16.7G（0.1mol）5-氯-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.5g。用140ml甲醇重结晶，得13.1g精制R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为43.5%。
（2）制备R-5-氯-1-氨基茚满
将上步所得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.1g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-氯-1-氨基茚满6.7g，收率为40.1%，ee值为99.1%。
（3）拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸16.8，收率为92.3%。
Claims (7)
1.本发明公开了一种R-5-氯-1-氨基茚满的制备方法方法，本发明是以5-氯-1-茚酮为起始原料，在醇溶剂中与羟胺及碱反应生成酮肟，酮肟经加氢催化剂催化加氢得5-氯-1-氨基茚满；上步所得5-氯-1-氨基茚满与一定量的手性拆分试剂L-扁桃酸在合适的醇溶液中反应，降温、结晶、抽滤得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶纯化后，溶解于水中，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99％；所用含L-扁桃酸成分的残液合并一起后，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备5-氯-1-茚酮肟所用羟胺为盐酸羟胺，所用碱为醋酸钠，反应所用溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酮肟加氢还原制备5-氯-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为5-氯-1-茚酮质量的5%-20%。
4.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分R-5-氯-1-氨基茚满所用拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
6.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：盐碱化处理所用碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
7.根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：回收拆分剂时，酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151125 |