CN104557865A - 一种埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法，其制备方法包括：埃索美拉唑游离酸在可与水共沸的良性溶剂中溶解后，加入氢氧化钠成盐，通过蒸馏共沸脱水将溶液体系内的水分降低至0.2％以下，再降温结晶，以高收率得到埃索美拉唑钠。本发明有操作简单，工艺收率大幅提升，得到的产品纯度高，采用优良单一溶剂，容易实现产业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及的埃索美拉唑钠的制备方法。
技术背景
埃索美拉唑钠(Esomeprazole Sodium)，化学名为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。结构式如下：
由阿斯利康研发新一代质子泵抑制剂，1999年首次上市，现在已在多国上市。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐。
埃索美拉唑钠不易重结晶以及埃索美拉唑游离酸本身的易氧化不稳定性，造成其成盐过程中所使用的溶剂以及成盐后结晶的收率一直是影响产品工业化生产成本较高的一个重要问题，因此对该产品的结晶收率进行研究具有十分重要的意义。
CN102321071A中采用合成的埃索美拉唑经乙酸乙酯提取后浓缩加入丙酮和氢氧化钠溶液成盐析晶，得到埃索美拉唑钠，工艺中由于没有考虑到埃索美拉唑游离酸和氢氧化钠成盐反应时生成的少量水对整个结晶体系的影响，导致最终工艺的收率在50-70％，大量产品滞留在母液之中，工艺收率较低。
CN102603621A中埃索美拉唑游离酸在乙醇中制备，浓缩后加入甲醇成盐，后又加入甲苯和丙酮进行结晶。整个结晶工艺采用了多达四种溶剂，回收困难，三废较高。
CN102746274A、CN102887885A、CN1029931A77等多篇专利中均采用混合溶剂结晶，解决了工艺收率较低的问题，但是多采用醚类和烷烃类低沸点溶剂，工业化生产危险系数较高，同时混合溶剂回收也比较困难。
WO2007/013743A1公开了埃索美拉唑及其盐的制备方法，埃索美拉唑的萃取液和氢氧化钠成盐，加入晶种进行诱导析晶，制得埃索美拉唑钠。单纯的蒸除水分需要较高的加热温度， 不仅可能会使埃索美拉唑钠分解，也不适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种埃索美拉唑钠的制备方法采用单一溶剂，通过对溶液体系中水分的控制达到提高结晶收率的目的，解决了现有技术中多采用混合溶剂进行结晶，溶剂回收困难，收率较低的缺点。
实施本发明的优选实施方案通常为：合成得到的埃索美拉唑游离酸用有机溶剂萃取后，减压蒸馏至干，得到埃索美拉唑游离酸溶解在醇类溶剂、丙酮或乙酸乙酯中，加入氢氧化钠成盐，常压或减压蒸馏脱水，当水分达到要求时，停止蒸馏，降温结晶，分离得到目标产品。
本发明的优选结晶溶剂为醇类、丙酮或乙酸乙酯，醇类优选异丙醇、乙醇、甲醇。
本发明的水分控制范围优选≤0.2％。
之所以埃索美拉唑钠在醇类等溶剂中结晶收率较低的原因，并不是埃索美拉唑钠在这些有机溶剂中本身的溶解度较高，而是体系中少量的水分对埃索美拉唑钠在有机溶剂中有极高的增溶效果。
埃索美拉唑钠在几种有机溶剂中的溶解度曲线如图1所示
通过溶解度曲线可以发现埃索美拉唑钠低温时在甲醇、乙醇、丙酮中的溶解度并不高，每100g溶剂仅能溶解1-2g的埃索美拉唑钠，这样的溶解度对于结晶时的收率影响较小。
埃索美拉唑钠在含水的甲醇中的溶解度曲线如图2所示
通过溶解度曲线可以发现埃索美拉唑钠含水的甲醇中溶解度有着明显的变化，当水分超过0.5％时，溶解度增加非常明显，而埃索美拉唑钠成盐反应时生成的水、埃索美拉唑游离酸带来的少量水分、有机溶剂中的少量水富集后会对产品的结晶收率有着明显的影响，所以对结晶体系进行除水，脱水操作显得非常必要。
通过无水硫酸钠，分子筛等常规干燥剂对溶液进行除水，效果非常有限，当溶液水分降至1-2％时，常规干燥剂已经无法起到应有的效果。所以我们采用蒸馏共沸脱水的方法对溶液中的水分进行控制，蒸馏过程中对体系进行监控，当水分符合要求时方可停止蒸馏，降温结晶，可以以较高收率得到埃索美拉唑钠。
有益效果：
本发明采用有机溶剂共沸脱水的方法精制产品，得到的产品不仅纯度高，收率高，工艺采用单一溶剂成盐，溶剂易回收，生产成本低，适合工业规模实施。
本发明能够以单一溶剂在较低成本，较简单的操作条件下以较高的产率生产出纯度符合 要求的埃索美拉唑钠盐，并且在放大到工业规模也没有任何问题，因此，省去复杂的操作过程和混合溶剂使用，而且单一溶剂的回收利用也更易实现，从而降低了生产成本，提高了生产产能，显著的提高了生产中的可操作性。
附图说明
图1为埃索美拉唑钠在几种有机溶剂中的溶解度曲线
图2为埃索美拉唑钠在含水的甲醇中的溶解度曲线
具体实施方式
下面的实施例描述了实验室及工业规模的本发明方法，实施例举例说明本发明，但并非限制本发明
埃索美拉唑游离酸的制备
本发明中埃索美拉唑游离酸的制备方法采用目前WO94/27988已经公开的通用的合成方法，方法如下：
于干燥反应釜中依次投入30kg甲苯、5kg D-(-)-酒石酸二乙酯、40kg5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌升温至60±，再加入3.0kg钛酸四异丙酯和2.2kgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟，在想釜内滴加26kg过氧化氢异丙苯，滴加完毕室温下反应1小时，反应完毕，加入45kg氢氧化钾甲醇溶液(氢氧化钾10kg，甲醇35kg)，搅拌萃取，所得水相加入16kg碳酸氢钠，用200kg二氯甲烷萃取，萃取完毕，二氯甲烷层加入5kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得32kg棕色粘稠油状物，即为埃索美拉唑游离酸，HPLC分析化学纯度99.0％，光学纯度99.9％。
实施例1
埃索美拉唑钠的制备
将5kg(14.5mol)埃索美拉唑、25kg甲醇投入反应釜，室温下于搅拌溶解，缓慢向釜内加入0.57kg(14.4mol)氢氧化钠，加完，搅拌反应0.5小时。反应完毕，将反应液40下减压浓缩至水分≤0.15％，浓缩完毕，釜内析出大量白色固体，缓慢将釜内温度降至0±5，搅拌2小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品4.5kg，收率84.9％。
实施例2
埃索美拉唑钠的制备
将5kg(14.5mol)埃索美拉唑、50kg异丙醇投入反应釜，室温下于搅拌溶解，缓慢向釜 内加入0.57kg(14.4mol)氢氧化钠，加完，搅拌反应0.5小时。反应完毕，将反应液40下减压浓缩至水分≤0.15％，浓缩完毕，釜内析出大量白色固体，缓慢将釜内温度降至0±5，搅拌2小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品4.8kg，收率90.5％。
实施例3
埃索美拉唑钠的制备
将5kg(14.5mol)埃索美拉唑、40kg丙酮投入反应釜，室温下于搅拌溶解，缓慢向釜内加入0.57kg(14.4mol)氢氧化钠，加完，搅拌反应0.5小时。反应完毕，将反应液50下常压蒸馏至水分≤0.10％，蒸馏完毕，釜内析出大量白色固体，缓慢将釜内温度降至0±5，搅拌4小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品4.9kg，收率92.5％。
实施例4
埃索美拉唑钠的制备
将5kg(14.5mol)埃索美拉唑、50kg乙醇投入反应釜，室温下于搅拌溶解，缓慢向釜内加入0.57kg(14.4mol)氢氧化钠，加完，搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液40下减压蒸馏至水分≤0.10％，蒸馏完毕，釜内析出大量白色固体，缓慢将釜内温度降至0±5，搅拌4小时，过滤，真空干燥得埃索美拉唑钠成品4.7kg，收率88.7％。
Claims (6)
1.一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：埃索美拉唑游离酸在与水共沸的良性溶剂中溶解后，加入氢氧化钠成盐，通过蒸馏共沸脱水将溶液体系内的水分降低至0.2％以下，再降温结晶，得到埃索美拉唑钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的良性溶剂为C1-C4醇类、丙酮、乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：蒸馏脱水的温度控制在30-60℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的共沸脱水方法为常压或减压蒸馏脱水。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：采用的良性溶剂的溶剂量为埃索美拉唑游离酸的质量的5～20倍(ml/g)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：结晶的温度为-10～25℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150429 |