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CN105121429A - 补体途径调节剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物、制备本发明的化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

Description

补体途径调节剂和其用途
发明领域
本发明涉及在罹患与补体旁路途径激活相关的病症和疾病、诸如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和相关的眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是抑制D因子。
发明背景
补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织起来：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice(临床免疫学：原理和实践),R.R.Rich编撰,MosbyPress；1996,363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是钙/镁依赖性的级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。经典途径也可以通过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以不依赖于抗体的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，及某些生物聚合物材料)上C3的沉积和活化被激活。
因为D因子在人体血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径激活的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人.,NewEng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以D因子可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合的靶点。
黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’smembrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至1/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面(而非停留在感光细胞之上)，因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜以及视网膜色素上皮(RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间)。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见形式的黄斑变性，其与视野中心部的视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要的临床表现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是诸如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20％发展为AMD的第二种形式，其称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)。
新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。由AMD引起的法定盲病例的85％都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中，由于异常的血管液体及血液渗漏，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成(CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为诸如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起(BoraP.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制中涉及补体系统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的多态现象(EdwardsAO,等人.ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration(补体因子H的多态现象与年龄相关性黄斑变性).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；HagemanGS等人,AcommonhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration(补体调节基因因子H(HF1/CFH)中的一种常见的单元型使个体易患年龄相关性黄斑变性).ProcNatlAcadSciUSA.2005年5月17日；102(20):7227-32；HainesJL,等人.ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration.Science(补体因子H变体增加年龄相关性黄斑变性的风险).2005年4月15日；308(5720):419-21；KleinRJ等人,ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration(年龄相关性黄斑变性中的补体因子H的多态现象).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；LauLI,等人.AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgeneandneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients(在中国患者中补体因子H基因中的Y402H多态现象与新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系).InvestOphthalmolVisSci.2006年8月；47(8):3242-6；SimonelliF,等人.Polymorphismp.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforage-relatedmaculardegenerationinanItalianpopulation(在补体因子H蛋白中的多态现象p.402Y>H是意大利种群中年龄相关性黄斑变性的风险因素).BrJOphthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及ZareparsiS等人,StrongassociationoftheY402HvariantincomplementfactorHat1q32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration(补体因子H中在1q32的Y402H变体与对年龄相关性黄斑变性的易感性的强的联系).AmJHumGenet.2005年7月；77(1):149-53.)，补体因子B(CFB)和补体C2(GoldB,等人.VariationinfactorB(BF)andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmaculardegeneration(因子B(BF)和补体组分2(C2)基因中的变异与年龄相关性黄斑变性有关).NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和JakobsdottirJ,等人.C2andCFBgenesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandLOC387715genes(年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因及与CFH和LOC387715基因的联合作用).PLoSOne.2008年5月21日；3(5):e2199)，和最近的补体C3(DesprietDD等人,ComplementcomponentC3andriskofage-relatedmaculardegeneration(补体组分C3和年龄相关性黄斑变性的风险).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；MallerJB等人,Variationincomplementfactor3isassociatedwithriskofage-relatedmaculardegeneration(补体因子3中的变异与年龄相关性黄斑变性的风险相关).NatGenet.2007年10月；39(10):1200-1和ParkKH等人,Complementcomponent3(C3)haplotypesandriskofadvancedage-relatedmaculardegeneration(补体组分3(C3)单元型与晚期年龄相关性黄斑变性的风险).InvestOphthalmolVisSci.2009年7月；50(7):3386-93.电子版2009年2月21日。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80％的病例中的临床结果。
目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者变成法定盲人，虽然目前有使用抗VEGF剂、诸如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径的激活的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制D因子活性和/或D因子介导的补体途径激活的化合物。所述D因子调节剂优选为抑制补体因子D、诸如灵长类动物D因子、特别是人D因子的催化活性的高亲和性D因子抑制剂。
本发明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的补体系统的放大，而不论激活的起始机制如何(包括例如经典途径、凝集素途径和ficolin途径的激活)。
本文描述了本发明的多个实施方案。应理解的是，各实施方案中具体说明的特征可与其它的具体说明的特征组合以得到另外的实施方案。
在一些方面，本文提供的D因子调节剂为式I化合物及其盐：
在一些其它方面，本文提供的D因子调节剂为式I化合物及其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)或其子式定义的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或(II)或式其子式定义的化合物以及一种或多种治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：鉴别需要补体调节疗法的患者和施用式(I)或(II)或其子式化合物。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographicatrophy))、自身免疫疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
下文讨论了本发明的其它方面。
发明详述
如上文所示，本发明提供了调节D因子激活和/或D因子-介导的补体系统的信号转导的化合物。所述化合物可用于在多种情况中在体外或体内调节(优选抑制)D因子活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其药学上可接受的盐。式I化合物由以下结构表示：
其中
m是0、1、2或3；
p是1或2，其中m+p是1、2、3或4；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中至少Z1、Z2或Z3之一不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中各烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基是未被取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4-7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中至少X1和X2之一是碳；或
X1和X2一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接至X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2之一是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或
X2和X3一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接至X1；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，各烷基、烷氧基、烯基和炔基取代基可以被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；或者
R21选自氢、苯基和C1-C6烷基，该烷基基团是未被取代的或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基取代的；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8一起形成螺环的3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或
R7和R8一起形成环外的亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9一起形成环氧化物环或3-6元碳环系统，所述碳环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统，其被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或
R20和R22一起形成稠合的3碳环系统；
R9和R21一起形成1-3碳的亚烷基连接体；
R7和R20一起形成1-3碳的亚烷基连接体；
R10是氢或C1-C4烷基
R11是氢、卤素或C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；
n是0-5；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD一起形成具有4-7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
在第2个实施方案中，本发明提供式II化合物和其药学上可接受的盐，其调节补体系统的旁路途径。式II化合物由以下结构表示：
其中
m是0、1、2或3；
p是1或2，其中m+p是1、2、3或4；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中至少Z1、Z2或Z3之一不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中各烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基是未被取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4-7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟基甲基；
R9是氢或甲氧基；或
R6和R7一起形成环丙烷环；或
R8和R9一起形成环丙烷环；
R10是氢或C1-C4烷基
R11是氢、卤素或C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；
n是0-5；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD一起形成具有4-7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
在第3个实施方案中，提供了根据实施方案1或2的化合物或其盐。该第3个实施方案的化合物由式III表示：
在第4个实施方案中，提供了根据实施方案1至3中任何一个的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个不是N。
在第5个实施方案中，提供了根据实施方案1至4中任何一个的化合物或其盐，其中p是1且m是0、1或2。
在第6个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任何一个的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第7个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任何一个的化合物或其盐，其中Z1是N；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第8个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任何一个的化合物或其盐，其中Z2是N；
Z1是CH；
Z3是CR3；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第9个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任何一个的化合物或其盐，其中Z3是N；
Z1是CH；
Z2是CR2；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第10个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任何一个的化合物或其盐，其中Z1是CH；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第11个实施方案中，提供了根据实施方案1至10中任何一个的化合物或其盐，其中R6和R7一起形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟基甲基；且
R9是氢。
在第12个实施方案中，提供了根据实施方案1至10中任何一个的化合物或其盐，其中R6和R7是氢；且
R8和R9一起形成环丙烷环。
在第13个实施方案中，提供了根据实施方案1至10中任何一个的化合物或其盐，其中R6和R8是氢；
R7是氟；且
R9是氢或甲氧基。
在第14个实施方案中，提供了根据实施方案1至13中任何一个的化合物或其盐，其中R10是氢。
在第15个实施方案中，提供了根据实施方案2至14中任何一个的化合物或其盐，其中p是0。
在第16个实施方案中，提供了根据式(IV)的实施方案1至15中任何一个的化合物或其盐，
在第17个实施方案中，提供了根据实施方案1至16中任何一个的化合物或其盐，其中R11是氢、甲基或氟。
在第18个实施方案中，提供了根据实施方案1至17中任何一个的化合物或其盐，其中n是0、1、2或3；且R12在每次出现时独立地选自氟、氯、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基。
在第19个实施方案中，提供了根据实施方案2的化合物或其盐，其选自：
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
5,6-二甲氧基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5,6-二甲氧基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-乙基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-6,7-二氢-1H-5,8-二氧杂-1,2-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-1-甲基-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5,6-二氟-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氟-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H--3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2S)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2R)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[(1R,2S)-2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；和
3-乙酰基-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸。
下面的化合物作为两个或4个非对映异构体的混合物获得。
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(3,4-二甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-苯基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-(2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4-苯基-环己基)-酰胺；和
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。
上面所列的一些化合物已经以对映体纯形式(即大于约80％、大于约90％或大于约95％对映体纯度)被制备。其它化合物作为立体异构体的混合物例如两种或更多种非对映异构体的非对映异构混合物被分离得到。作为立体异构体的混合物分离的各化合物在前述列表中已标明为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的依据式(I)、(II)、(III)、(IV)或其子式的定义的化合物或本发明的具体公开的化合物中的任何一种以及包含一种或多种治疗活性剂(优选选自下文列出的那些)。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃基。除非另有说明，否则烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”指二价的上文所定义的具有1-20个碳原子的烷基。它包含1-20个碳原子，除非另有说明，亚烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是芳族单环或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如其是4-、5-、6-或7-元单环环系、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环环系或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成不同的氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个独立地选自以下基团的取代基所取代的本文所定义的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烷基指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。示例性的单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”指5-14元单环-或二环-或三环-芳族环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。典型地，杂芳基是5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中连接基或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可被1至5个独立地选自以下基团的取代基所取代:
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被……取代”或“任选取代的”涉及未取代的或被一个或多个、典型地是1、2、3或4个适宜的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指外消旋混合物。在化合物的名称中所示的星号(*)指示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述的化合物具有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性质并且通常不是生物学或其它方面不可取的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以与无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及周期表I至XII族的金属。在一些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺、包括自然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适宜的盐的列表可见于例如“Remington'sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文给出的任意式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出式所表示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢性研究(14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定)或用于患者的放射性治疗中。尤其是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是尤其理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过执行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物的选择性氘化包括当R5为烷酰基时的R5的氘化，例如C(O)CD3。在其它实施方案中，将脯氨酸环上的一些取代基选择性氘化。例如，当R8或R9中的任何一个为甲基或甲氧基时，优选将烷基部分氘化，例如CD3或OCD3。在一些其它化合物中，当脯氨酸环的两个取代基组合形成环丙基环时，将未取代的亚甲基碳选择性氘化。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例所述类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记试剂来制备。
本发明的化合物可以固有地或通过设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明意欲既包括溶剂化形式、又包括非溶剂化形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是药物领域常用的那些，已知其对接受者而言是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它普通有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,马克(Mack)出版公司,1990,第1289-1329页)。可关注任何常规载体在治疗性或药物组合物中的用途,除非其与活性成分不相容。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症或障碍或疾病或生物学过程(例如阻止再生和复制)，所述的病症或障碍或疾病或生物学过程(i)受D因子介导或(ii)与D因子活性相关或(iii)以补体旁路途径的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制D因子的活性；或者(3)降低或抑制D因子的表达；或者(4)降低或抑制补体系统的激活和特别是减少或抑制通过补体旁路途径的激活产生的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的产生。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制D因子和/或补体旁路途径的活性或者至少部分地降低或抑制D因子和/或补体旁路途径的表达。术语“治疗有效量”的含义如在用于D因子和/或补体旁路途径的以上实施方案中所述。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或压抑所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物学活性或过程的基线活性显著下降。
在一个实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一个实施方案中,“治疗”指在身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这类治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个/一种(a/an)”、“该(the)”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，就(R)-或(S)构型而言,不对称原子各自具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离与具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物而得到。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其可在体内转化为本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePracticeofMedicinalChemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic出版社,圣地亚哥,加利福尼亚洲,2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有例如提高摄取和/或定位传递到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的链接是共价键，该前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性前药是例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适宜的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明的化合物的特定预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，这些著作例如有：J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",Plenum出版社,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,纽约1999；"ThePeptides"，第3卷(编著：E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress，伦敦和纽约1981；"MethodenderorganischenChemie"(有机化学方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit的",Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach和Basel1982；JochenLehmann,"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(碳水化合物化学：单糖及其衍生物),GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)除去。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方法来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以按照本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
根据本发明可得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物,例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常适用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低的温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如以类似于“另外方法步骤”中所述的方法分离。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下那些形式的方法：其中将可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式进行使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,“MethodsofOrganicSynthesis”,Thieme,第21卷)。
通常，式(I)化合物可以按照下文提供的流程制得。
例如，式V化合物可以如下所述由相应保护的氨基酸制备：
例如，式IV或V化合物可以如下所述由相应的N-受保护的氨基酸制备：
通过使其中PG是保护基的N-受保护的氨基酸I或其反应性衍生物与氨基化合物在缩合条件下反应，得到式II化合物。除去保护基，使式III化合物与异氰酸酯反应，得到式IV化合物，或者与酸或其反应性衍生物在缩合条件下反应，得到式V化合物。
本发明还包括本发明的方法的任意变通形式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的材料形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和眼部施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂，其各自可以适用于眼部施用)。药物组合物可以进行常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪性乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和适当的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的工具。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于眼部应用，例如用于治疗眼部疾病，例如用于治疗性或预防性地应用于治疗年龄相关性黄斑变性和其它的补体介导的眼科障碍。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物外可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的抛射剂如氟氯烃和挥发性的未取代烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物受控递送至身体的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散至适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂以增加化合物跨过皮肤的流动。这类流动的速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散至聚合物基质或凝胶中而得到控制。
眼用制剂、眼用软膏、粉末、溶液剂等预期也包含在本发明范围内。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防性和治疗性应用
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物呈现出有价值的药理学性质，例如D因子调节性质、补体途径调节性质和补体旁路途径调节性质，例如如下面部分中所提供的体外和体内测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的方法。在一些方面，提供了治疗与补体途径的C3放大环(amplificationloop)活性增强相关的疾病的方法。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血性损伤而诱导的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适宜的。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面的方法，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的进展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力受损，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田(Vogt-Koyangi-Harada)综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎(birdshotretino-chorioditis)、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(oculardicatricialpemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变(nonarterticischemicopticneuropathy)、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征(GuillainBarreSyndrome)、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、克罗恩病、成人型呼吸窘迫综合征、热伤包括灼伤或冻伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病(fibrogenicdustdiseases)、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’sSyndrome)、肺血管炎、微量免疫血管炎(Pauci-immunevasculitis)、免疫复合物相关性炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病(Behcet’sdisease)和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征(Barraquer-SimonsSyndrome)、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGNII。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的方法。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有腔表面，所述腔表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
在其它实施方案中，本发明的化合物适宜用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于血液安瓿、诊断试剂盒和其它的用于血液收集和采样的装置中。本发明的化合物在此类诊断试剂盒中的应用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体激活。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
可以通过以下的体外&体内方法来评估本发明的化合物的活性。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗活性剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗活性剂的产品，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一个实施方案中，所述治疗是由补体旁路途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括包含一起在同一药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种另外治疗活性剂的组合物，或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)化合物和一种或多种另外治疗活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和一种或多种另外的治疗活性剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上文所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常包装片剂、胶囊等所用的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠道外剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物对另一种单独组合物进行剂量调整。为了增加顺应性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗活性剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗活性剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物被制备用于与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗活性剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗活性剂，其中另外的治疗活性剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗活性剂，其中另外的治疗活性剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗活性剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗活性剂用于治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。
药物组合物可以单独施用或与其它分子组合施用，所述其它分子己知对视网膜连接或损坏的视网膜组织具有有益作用，其包括能进行组织修复和再生和/或抑制炎症的分子。有用的辅因子的实例包括抗VEGF剂(如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或阿瓦斯丁)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白质)、白血病抑制因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、膜岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括减轻症状的辅因子，其包括抗菌剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。适于与本发明的化合物进行组合治疗的活性剂包括本领域已知的能调节补体组分的活性的活性剂。
组合治疗方案可以是加合性的，或者其可以产生协同结果(例如，补体途径活性的减少超出组合使用两种活性剂的预期)。在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和抗血管生成剂如抗VEGF剂(包括Lucentis和阿瓦斯丁)或光动力疗法(例如维替泊芬)来预防和/或治疗AMD或如上文所述的另外的补体相关眼病的组合疗法。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)来预防和/或治疗如上文所述的自身免疫性疾病的组合疗法。特别是，对于多发性硬化而言，疗法可包括本发明的化合物和选自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈滨、tysarbi、laquinimod、rebif、avonex等的第二种MS活性剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了在个体中调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的依据式(I)的定义的化合物。本发明还提供了在个体中通过调节D因子活性来调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的依据式(I)的定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物在个体中用于治疗由补体激活介导的障碍或疾病的用途。特别地，本发明提供了依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物用于治疗由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)的定义的化合物在制备用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的药物中的用途。更特别是，其在制备用于在个体中治疗特征为补体旁路途径过度激活的疾病或障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)或其子式的定义的化合物用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的用途。更特别是，本发明提供了本文提供的化合物在治疗特征为补体旁路途径或者旁路途径的C3放大环过度激活的疾病或障碍中的用途。在一些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的用途。在一些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3放大环的活性增强相关的疾病的用途。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血损伤诱导的。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适宜的。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面中的用途，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的发展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力受损，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(oculardicatricialpemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗补体相关疾病或障碍的用途。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、克罗恩病、成人型呼吸窘迫综合征、热伤包括灼伤或冻伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗补体相关疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGNII。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的用途。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有腔表面，所述腔表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度(℃)给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、典型地在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl,第4版,1952,MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明的化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来产生。
尤其可使用以下的体外测试
人补体因子D试验：方法1
将重组人D因子(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1MHepes缓冲液(pH7.5，含1mMMgCl2、1MNaCl和0.05％CHAPS)中孵育1小时。分别加入合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素至200μM和25μM的终浓度。在微孔板分光荧光计中记录荧光的增加(在485nm激发和在535nm发射)。由作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算IC50值。
人补体因子D试验：方法2
将重组人D因子(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1MPBS(pH7.4，含7.5mMMgCl2和0.075％(w/v)CHAPS)中孵育1小时。加入眼镜蛇蛇毒因子和人补体因子B底物复合物至200nM的终浓度。在室温孵育1小时后，通过加入0.1M碳酸钠缓冲液(pH9.0，含0.15MNaCl和40mMEDTA)使酶反应停止。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba进行定量。由作为测试化合物浓度的函数的D因子活性的抑制百分比计算IC50值。
以下实施例代表本发明的优选的实施方案，其用于阐述本发明而不限制其范围。
缩略语：
abs.绝对的
Ac乙酰基
AcOH乙酸
aq含水的，水性的
cc浓的
c-己烷环己烷
CSA樟脑磺酸
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCCN,N’-二环己基碳二亚胺
DCE二氯乙烷
DEA二乙胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
Dia非对映异构体
DIBALH二异丁基氢化铝
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMME二甲氧基甲烷
DMSO二甲亚砜
DPPA二苯基磷酰叠氮化物
EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N三乙胺
Et2O乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
Flow流速
h小时
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲
六氟磷酸盐甲铵(Methanaminium)
HMPA六甲基磷酰胺
HOBt1-羟基苯并三唑
HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼
酸盐
HPLC高效液相色谱法
IPA异丙胺
i-PrOH异丙醇
L升
LC-MS液相色谱法/质谱法
LDA二异丙基氨基锂
mCPBA3-氯过氧苯甲酸
Me甲基
MeI碘甲烷
MeOH甲醇
MesCl甲磺酰氯
min分钟
mL毫升
MS质谱法
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NMM4-甲基吗啉
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮
NMR核磁共振
Pd/C钯碳
Prep制备型
Ph苯基
RP反相
RT室温
sat.饱和的
scCO2超临界二氧化碳
SEM-Cl2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC超临界流体色谱法
TBAF四丁基氟化铵
TBDMS-Cl叔丁基二甲基氯硅烷
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基
TBME叔丁基甲基醚
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
TMEDA四甲基乙二胺
T3P丙基磷酸酐
tR保留时间
商标
Celite＝(Celite公司)＝基于硅藻土的助滤剂
NH2Isolute(＝NH2，由ArgonautTechnologies,
Inc.注册)＝基于硅胶的含氨基的离子交换
Nucleosil＝，Machery&Nagel,Düren,FRG的用
于HPLC材料的商标
PTFE膜＝ChromafilO-45/15MS聚四氟乙烯
Machereynagel)
PLThiol柱＝SPE,PL-ThiolMPSPE+,
500mg/6mL管,1.5mmol(标称)
以摄氏度测定温度。除非另外指出，否则反应在室温进行。
分相器：Biotage-Isolute分相器(部件编号：120-1908-F，对于70mL；部件编号：120-1909-J，对于150mL)
TLC条件：TLC的Rf值在5x10cmTLC板(硅胶F254,Merck,达姆施塔特,德国)上进行测定。
HPLC条件：
使用Agilent1100或1200系列设备进行HPLC。使用Agilent1100系列设备测定质谱和LC/MS。
a:AgilentEclipseXDB-C18；1.8um；4.6x50mm20-100％CH3CN/H2O/6min,100％CH3CN/1.5min,CH3CN和H2O含0.1％TFA，流速:1mL/min
b.AgilentEclipseXDB-C18,1.8um,4.6x50mm,5-100％CH3CN/H2O/6min,100％CH3CN/1.5min,CH3CN和H2O含0.1％TFA，流速:1mL/min
c.WatersSunfireC18,2.5um,3x30mm,10-98％进行2.5min,CH3CN和H2O含0.1％TFA，流速:1.4mL/min
d.AgilentEclipseXDB-C18；1.8um；2.1x30mm5-100％CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,CH3CN和H2O含0.1％TFA，流速:0.6mL/min
e.AgilentEclipseXDB-C18；1.8um；2.1x30mm20-100％CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,CH3CN和H2O含0.1％TFA，流速:0.6mL/min
UPLC条件:
UPLC/MS:WatersAcquity；UPLC柱:WatersAcquilityHSST3；1.8um；2.1x50mm10-95％CH3CN/H2O/1.5min,含0.05％HCOOH+3.75mMNH4OAc的H2O和含0.04％HCOOH的CH3CN，流速1.2mL/min
部分A：被取代的芳族或杂芳族结构单元的合成：
流程A1：2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮[4498-72-0](2g,12.46mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.97g,28.7mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.58mL,17.48mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。然后过滤，将固体用CH3CN洗涤，并在真空下浓缩滤液。如此获得的物质没有进一步纯化直接用于下一步骤。MS：275[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.78min.
B.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(4g,12.4mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中加入TFA(15mL,195.0mmol)，并在RT持续搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2和MeOH稀释，并在减压下蒸发挥发物，得到标题化合物：MS：219[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.78min.
流程A2：用于制备(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐 的一般方案
A.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
向1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(SphinxScientificlaboratoryLLC,目录号：PPY-1-CS01)(2.45g14.44mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.99g,28.9mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.34mL,15.88mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将粗品倒入水中并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将反应混合物通过快速硅胶柱色谱法纯化(c-己烷/EtOAc1:0至0:1)，得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)＝0.7；MS：276[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.06min.
B.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
采用如用于制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的流程A1的步骤B中所述的类似方法从(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯制备标题化合物。MS：220[M+H]+；tR(HPLC条件e)：0.69min.
(3-乙酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
其由1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-乙酮(SphinxScientificlaboratoryLLC,目录号：PPY-CS0001)采用流程A2中对于合成(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐所述的类似方法制备。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：9.57(s,1H),8.52(m,1H),8.08(m,1H),5.56(s,2H),2.69(s,3H).
(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸
其由1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-乙酮(SphinxScientificlaboratoryLLC,[889451-31-4],PYP-3-0043)采用流程A2中对于合成(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐所述的类似方法制备。MS(UPLC/MS)：220[M+H]+,218.2[M-H]-；tR(HPLC条件d)：2.51min.
流程A3：2-(3-乙酰基-6-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.3-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
采用如用于制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯的流程A1的步骤A中所述的类似方法由3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯[192945-56-5]制备标题化合物。MS：392[M+Na]+,313[M-tBu]+；tR(HPLC条件d)：4.08min.
B.3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
将3-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.00g,2.71mmol)、正丁基乙烯基醚(1.75mL,13.5mmol)、乙酸钯(61mg,0.27mmol)、三苯基膦(142mg,0.54mmol)和TEA(0.45mL,3.25mmol)的干燥CH3CN(10mL)溶液在100℃、微波辐射下加热7h。然后，将混合物在微波辐射下、120℃再加热5h。蒸发溶剂，并将残留物在搅拌、RT下用4NHCl的二氧六环溶液处理16h。蒸发挥发物并将残留物用制备HPLC(WatersSunfire,C18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：5-100％CH3CN/H2O/20min,100％CH3CN/2min,CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，纯的流份冻干后得到标题化合物。MS(LC/MS)：333[M+H]+,355[M+Na]；tR(HPLC条件d)：3.83min.
C.2-(3-乙酰基-6-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
采用如用于制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的流程A1的步骤B中所述的类似方法由3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯制备标题化合物。MS：277[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.95min.
流程A4：2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
用G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的类似方法制备标题化合物：向5,6-二甲氧基吲唑[7746-30-7](356mg,2.00mmol)的THF(20mL)溶液中加入二环己基甲胺(0.51mL,2.40mmol)，然后加入SEM-Cl(0.43mL,2.40mmol)。将混合物在RT下搅拌24h，用EtOAc稀释并用aq.1NNaOH淬灭。分离各层并将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)并蒸发。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc4:1至1:1)纯化，除去不希望的区域异构体5,6-二甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，并得到标题化合物。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc1:1)＝0.37；MS(LC/MS)：309[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.70min.
B.1-(5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-基)乙酮
用G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的类似方法制备标题化合物：在-78℃下，向5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(200mg,0.65mmol)的THF(5mL)溶液中滴加2.5Mn-BuLi的己烷溶液(0.29mL,0.71mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20min。然后滴加乙酰氯(0.07mL,0.97mmol)，并将混合物在RT下搅拌16h。将Sat.aq.NH4Cl溶液加入到反应混合物，然后搅拌30min。将水层用EtOAc萃取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)和蒸发，得到粗标题化合物，其不需要进一步纯化直接用于下一步骤。
C.1-(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基)乙酮
用G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的类似方法制备标题化合物：向1-(5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-基)乙酮(200mg,0.57mmol)的THF(6mL)溶液中加入1MTBAF的THF溶液(2.85mL,2.85mmol)。将反应混合物回流16h，用EtOAc稀释并连续地用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)和蒸发。将粗产物通过制备HPLC纯化(WatersSunfire、C18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：5-100％CH3CN/H2O/20min,100％CH3CN/2min、CH3CN和H2O含有0.1％TFA)，纯化的流份冻干后得到标题化合物。MS(LC/MS)：221[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.61min.
D.2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
采用如用于制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯的流程A1的步骤A中所述的类似方法由1-(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基)乙酮制备标题化合物。MS：335[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.58min.
E.2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸
采用如用于制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的流程A1的步骤B中所述的类似方法由2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯制备标题化合物。MS：279[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.73min.
流程A5：(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在RT下，向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g,12.4mmol)和碳酸钾(4.12g,29.8mmol)的CH3CN(60mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(2.20mL,14.9mmol)，并将得到的混合物回流16h。然后将混合物冷却至RT并过滤，将固体用CH3CN洗涤，并在真空下浓缩滤液。残留的油状物不需要进一步纯化直接用于下一合成步骤。MS(LC/MS)：276.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.22min.
B.(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.42g,12.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(10mL,130mmol)并将得到的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩，将残留的固体混悬在MeOH中并再次浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：220[M+H]+；tR(HPLC条件d)：1.79min.
流程A6：用于制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸 的一般方案
A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g,33.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碘(12.8g,50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g,84.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(分相器)并浓缩。MS(LC/MS)：246.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.48min.
B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在RT下，向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g,22.9mmol)和碳酸钾(7.29g,52.7mmol)的CH3CN(50mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(4.06mL,27.5mmol)。将得到的混合物回流2h。将混合物冷却至RT并过滤，将固体用CH3CN洗涤并将滤液浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc4:1，接着2:1，然后1:1)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：360.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.93min.
C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下，将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g,10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg,1.05mmol)、Pd2(dba)3(959mg,1.05mmol)的水(4mL)和DMF(30mL)的混合物在100℃下搅拌16h。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水、sat.aq.NaHCO3(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc1:1至0:1)纯化。MS(LC/MS)：259.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.10min。用CH2Cl2/MeOH8:2进一步洗脱柱子并随后通过制备HPLC(Macherey-NagelNucleosil100-10C18,5μm,40x250mm,流速：40mL/min,洗脱剂：5-100％CH3CN/H2O/20min,100％CH3CN/2min,CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，获得2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS)：277.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.39min.
D.2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40mmol)的TFA(6mL)溶液在140℃下微波照射90min。将反应混合物在真空下浓缩，将残留的固体混悬在MeOH中并在真空下再次除去挥发物。MS：221.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.23min.
从2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯:
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，并将得到的混合物在RT下搅拌6h。将反应混合物在真空下浓缩，将残留的固体混悬在MeOH中并在真空下再次除去挥发物，得到标题化合物。
(3-氨基甲酰基-5-乙基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
采用如制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(流程A6)的相同方法由5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备其。MS(LC/MS)：249[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.49min.
5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三乙基铝(21.7mL,40.4mmol,25wt％的甲苯溶液)加入到剧烈搅拌的5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[929617-35-6](4.00g,20.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.17g,1.01mmol)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物在65℃搅拌60h，冷却至RT并倾入sat.aq.NH4Cl中。将得到的混悬液过滤，将固体用水洗涤并丢弃。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc5:5至0:10)纯化，得到预期的物质。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc1:3)＝0.22；MS(LC/MS)：148[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.71min.
流程A7：制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的 一般方案
A.3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[76006-06-9](1.00g,7.51mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碘(2.86g,11.3mmol)和氢氧化钾(1.05g,18.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌60h。将混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，将得到混悬液过滤。将固体用水洗涤，然后在真空下干燥。MS(LC/MS)：260.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.28min.
B.2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在RT下，向3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g,3.86mmol)和碳酸钾(1.28g,9.26mmol)的CH3CN(40mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.685mL,4.63mmol)并将得到的混合物回流16h。将混合物冷却至RT并过滤，将固体用CH3CN洗涤并将滤液浓缩。残留的油状物不需要进一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS)：374.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.96min.
C.2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下，将2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(1.00g,2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg,2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg,0.25mmol)、Pd2(dba)3(233mg,0.25mmol)的水(2.7mL)和DMF(20mL)混合物在120℃下微波照射30min。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤并将滤液用水和EtOAc稀释。将各相分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，浓缩并通过硅胶快速柱色谱(c-己烷/EtOAc2:1至1:1)纯化。MS(LC/MS)：273.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.04min.
D.(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
将2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(250mg,0.92mmol)的TFA(4mL)溶液在140℃下微波照射90min。将反应混合物在真空下浓缩，将残留的固体混悬在甲醇中并在真空下再次浓缩。MS：235.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.24min.
(3-氨基甲酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸
采用与制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的流程A7相同的方法由1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[271-73-8]制备。MS(LC/MS)：221[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.87min.
(3-氨基甲酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸
采用与制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的流程A7相同的方法由1H-吡唑并[4,3-c]吡啶[271-52-3]制备。MS(LC/MS)：221[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.19min.
(3-氨基甲酰基-6,7-二氢-5,8-二氧杂-1,2-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-1- 基)-乙酸
采用与制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的流程A7相同的方法由6,7-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-f]吲唑(Sinova,SL-06146)制备。MS(LC/MS)：278[M+H]+,tR(HPLC条件b)：2.89min.
流程A8：(3-氨基甲酰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.(3-氰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
采用如用于制备2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯的流程A6的步骤B中所述的类似方法由5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-腈[29281-09-2]制备标题化合物。MS：340[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：3.63min.
B.(3-氨基甲酰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酸
采用如用于制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的流程A7的步骤D中所述的类似方法由(3-氰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯制备标题化合物。MS：280[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.90min.
流程A9：(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.5-氟-1H-吲唑-3-腈
采用如用于制备2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯的流程A7的步骤C中所述的类似方法由3-溴-5-氟-吲唑-1-甲酸叔丁酯[885271-57-8]制备标题化合物。MS：162[M+H]+.
B.(3-氰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
采用如用于制备(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯的流程A2的步骤A中所述的类似方法由5-氟-1H-吲唑-3-腈制备标题化合物。MS：298[M+Na]+.
C.(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸
采用如用于制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的流程A7的步骤D中所述的类似方法由(3-氰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯制备标题化合物。MS：238[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.35min.
(3-氨基甲酰基-5,6-二氟-吲唑-1-基)-乙酸
采用如用于制备(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸的流程A9的步骤B和C中所述的类似方法由5,6-二氟-1H-吲唑-3-腈[885278-36-4]制备。MS(LC/MS)：256[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.53min.
(3-氨基甲酰基-5-氯-吲唑-1-基)-乙酸
采用如用于制备(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸的流程A9的步骤B和C中所述的类似方法由5-氯-1H-吲唑-3-腈[29646-35-3]制备。MS(LC-MS)：254[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.63min.
部分B：各种5-元杂环的合成：
流程B1：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸 2-叔丁酯的制备
A.(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在25min中，在0℃、N2气氛中，将POCl3(7.59mL,83mmol)加入到DMF(6.39mL,83mmol)中，并将混合物在RT下搅拌20min。在0℃下加入干燥CH2Cl2(150mL)，然后加入(S)-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(10g,41.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。将混合物在RT下搅拌30min直至完成。将混合物缓慢地倾入NaOH的冰冷水溶液10N(150mL)中并用CH2Cl2(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(x2)、水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至9:1)纯化，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc4:1)＝0.2；MS(UPLC/MS)：270[M+H]+,170[M-Boc]+；tR(HPLC条件c)：1.93min.
B.(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在氮气气氛下，将(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(3.32g,12.3mmol)的CH2Cl2(51.4mL)溶液在-78℃下冷却。分次加入固体NaBH4(1g,24.7mmol)同时保持在-78℃温度下。滴加MeOH(25.7mL)并使反应混合物达到0℃并在0℃搅拌1.5h。将反应用aq.sat.NH4Cl溶液淬灭。并用CH2Cl2(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至0:10)纯化，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc1:1)＝0.30；MS(UPLC-MS)：272.2[M+H]+,316[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：1.74min.
C.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
在氩气、-20℃下，向(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(1.12g,4.13mmol)的CH2Cl2(115mL)溶液中缓慢滴加入二乙基锌(1M在己烷中,8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)并将反应混合物在-10℃下进一步搅拌2h。再次加入二乙基锌(1M在己烷中,8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)并将反应混合物在-10℃进一步搅拌2h直至反应完全。在-20℃下缓慢地加入(放热)sat.aq.NH4Cl，然后加入CH2Cl2。分离各层并将水层用CH2Cl2(x2)萃取。向合并的有机层中加入少许Na2S结晶和水(比率CH2Cl2/H2O20:1)并将两相混合物搅拌30min。加入水，分离层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc1:1)纯化，得到非对映异构体的混合物(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。非对映异构体的绝对立体化学通过NMR测定。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc1:1)＝0.25；MS(UPLC-MS)：186.1[M-Boc]+,230.2[M-tBu]+,286.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.75min.
D.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
将(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(360g)的混合物通过制备手性HPLC柱分离成它的非对映异构体：8SMB柱ChiralpakAD,20um,250x30mm；洗脱剂：庚烷–EtOH80:20，得到(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(ChiralpakAD-prep,20uM,250x4.6mm,正庚烷/EtOH80/20,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：6.94min和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(ChiralpakAD-prep,20uM,250x4.6mm,正庚烷/EtOH80/20,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：4.20min.
E.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
在0℃下，向(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(100mg,0.31mmol)的THF(1.5mL)和H2O(0.15mL)溶液中加入NaOH(1M在水中、0.63mL,0.63mmol)。将溶液在RT下搅拌1h并倾入10％KHSO4(直至pH1)中，加入EtOAc并分离各层(x3)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS：258.3[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H).
流程B2：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰 基]-2-氮杂二环[3.1.0]-己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯
将(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.5g,3.6mmol)、Cs2CO3(2.26g,6.9mmol)和烯丙基溴(0.6mL,3.9mmol)的DMF(20mL)溶液在RT下搅拌40h。蒸发DMF。将残留物溶解在EtOAc中并用HCl1N洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至4:6)纯化。MS(LC/MS):167.9[M-Boc]+,290.0[M+Na]+.
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯盐酸盐
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯(1.69g,6.32mmol)中加入4NHCl的二氧六环溶液(15.8mL,63.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌6h并随后冻干，得到标题化合物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。MS:168.0[M+H]+.
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯盐酸盐(1.03g,6.43mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A所述制备,1.3g,5.93mmol)和HBTU(2.70g,7.12mmol)的DMF(19.7mL)溶液中加入DIPEA(3.11mL,17.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。蒸发DMF。将残留物倾入sat.aq.NH4Cl并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至0:10)纯化。Rf,TLC(EtOAc)＝0.6；MS(LC/MS)：369.0[M+H]+,391.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：2.78min.
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
在氩气气氛下，将烯丙基二氯化钯二聚物(0.084g,0.231mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-甲基联苯(0.288g,0.923mmol)溶解在DMF(7.69mL)中。将反应混合物在RT下搅拌10min。将反应混合物冷却至10℃后，加入甲酸(0.513mL,13.38mmol)，然后加入TEA(1.865mL,13.38mmol)和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯(1g,2.3mmol)的DMF(15.38mL)溶液。将反应混合物在10℃下搅拌1h。蒸发DMF。将残留物倾入sat.aq.NH4Cl中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物溶解在MeOH中并通过PL-Thiol柱过滤。将滤液浓缩并将产物通过制备HPLC(WatersSunfireC18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：在20min内5％至80％CH3CN的H2O，CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，并将纯的流份合并并冻干。白色固体.MS(LC/MS)：328.9[M+H]+,351.0[MH+Na]；tR(HPLC条件e)：1.84min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.66(dd,1H),8.58(m,1H),7.35-7.50(m,1H),8.54-8.61(m,1H),5.88(d,1H),5.55(d,1H),4.14-4.24(m,1H),3.75-3.83(m,1H),2.64(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.80-1.95(m,1H),0.95-1.07(m,1H),0.67-0.81(m,1H).
流程B3：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰 基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄基酯2-叔丁酯
在0℃下，向冷的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(2g,8.8mmol)溶液中加入Cs2CO3(2.87g,8.8mmol)的水(12.3mL)溶液。30min搅拌后，将得到的混合物浓缩并残留物混悬在DMF(41mL)中。将混悬液冷却至0℃然后加入溴苄(1.045mL,8.8mmol)。将反应混合物在RT下拌拌16h。蒸发DMF，将残留物倾入水中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc8:2)＝0.45；MS(UPLC-MS)：318[M+H]+,tR(HPLC条件d)：3.89min.
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯盐酸盐
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(2.69g,8.48mmol)的二氧六环溶液中加入4MHCl的二氧六环溶液(10.6mL,42.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并随后冻干。MS(LC/MS)：218[M+H]+.
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯盐酸盐(2.98g,9.06mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A所述制备,3.2g,9.06mmol)和HBTU(5.15g,13.59mmol)的DMF(30.2mL)溶液中加入DIPEA(4.75mL,27.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。蒸发DMF。将残留物用EtOAc稀释，并用HCl1N的水溶液然后用aq.NaHCO35％洗涤。将有机层干燥(分相器)，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10：至0:10)纯化。TLC,Rf(EtOAc)＝0.33；MS(UPLC/MS)：419[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.97min.
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(2.26g,5.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入Pd/C10％(60mg)。将反应放置在氢气气氛下并搅拌72h。将催化剂通过硅藻土垫层过滤除去并用MeOH洗涤。将溶剂浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC-MS)：329[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.29min.
流程B4：(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的制 备
A.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯
向冷的(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(15g,133mmol)和NaOH(10.6g,265mmol)的THF(150mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(32mL,166mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发挥发物。将残留物倾入H2O中并将层用Et2O(2x200mL)萃取。将水层用6NHCl酸化并用EtOAc(2x200mL)萃取。将最后合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物直接用于下一步骤。MS(UPLC/MS)：248[M+H]+,tR(HPLC条件c)：1.66min.
B.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯
向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯(29.6g,120mmol)的DMF(250mL)溶液中加入NaI(2.15g,14.37mmol)、Cs2CO3(42.9g,132mmol)和溴苄(17.09mL,144mmol)。将反应混合物在RT下搅拌72h。然后通过加入H2O(500mL)来淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化。MS(UPLC/MS)：338[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.31min.
C.(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯
以如J.KennethRobinson等.,Tetrahedron,1998,54,981-996所述的类似方法制备标题化合物：向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯(7.5g,22.23mmol)的DCE(80mL)溶液中加入mCPBA(7.67g,44.5mmol)和4,4'-硫代双(6-叔丁基-间甲酚)(0.797g,2.22mmol)。然后将反应混合物加热至90℃过夜。将反应浓缩。将粗残留物用CH2Cl2(200mL)稀释并用Na2S2O55％水溶液和NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.24min.还分离得到(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.15min.
D.(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯(30g,85mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入Amberlyst15(30g)。将反应混合物在65℃下加热过夜，然后冷却至RT并过滤。将Amberlyst15残留物用MeOH洗涤。将合并的滤液浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至5:5)纯化，得到2种区域异构体的混合物，为黄色油状物.MS(UPLC/MS)：386[M+H]+,430[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.07min.
E.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
在氩气、-78℃下，将(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(17.8g,46.2mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液冷却，然后滴加DAST(12.2mL,92mmol)。使反应混合物达到RT并进一步搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用sat.aq.NaHCO3溶液小心淬灭。分离层，将水层用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至0:10)纯化，得到2种区域异构体的混合物，为黄色固体。MS(UPLC/MS)：388.3[M+H]+,405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件c)：2.34min.
F.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(430mg,1.11mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入Pd/C10％(100mg)。将反应放置在氢气气氛下并搅拌2h，然后通过玻璃纤维过滤，用MeOH(25mL)和水(25mL)冲洗。浓缩后，将残留物冻干过夜。将得到的粉末溶解在THF/水1/1(20mL)中，然后加入aq.1NNaOH(0.755mL)和Boc酐(412mg,2.22mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。浓缩后，将粗残留物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至6:4)纯化。MS(UPLC/MS)：264[M+H]+；tR(HPLC条件c)：0.65min.
G.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(200mg,0.760mmol)、(1R,2S)-2-苯基-环丙胺(如部分C所述制备,101mg,0.760mmol)和HATU(433mg,1.140mmol)的NMP(5mL)溶液中加入DIPEA(0.398mL,2.279mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h，用EtOAc稀释，用aq.HCl1N洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过制备HPLC(WatersSunFireC18OBD,5μm,30x100,梯度：20至100％CH3CN的H2O溶液，20min；CH3CN和H2O含有0.1％TFA,流速40mL/min)纯化。将纯的流份合并并冻干。MS(LC/MS)：323.0[M-tBu]+,423.1[M+HCOO]-.
部分C：2-苯基-环丙基胺中间体的合成：
流程C1：(1R,2S)-2-苯基-环丙基胺和(1S,2R)-2-苯基-环丙基胺的制备
A.(±)-反式2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺
将(±)-反式-2-苯基-环丙基胺盐酸盐(9.6g,57mmol)溶解在用aq.NaOH4N稀释的H2O中。将该溶液用CH2Cl2萃取4次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到8.2g(±)-反式-2-苯基环丙基胺。
向(±)-反式-2-苯基环丙基胺(8.2g,56.58mmol)的TBME(100mL)溶液中加入甲氧基乙酸甲酯(13.75g,132mmol)和脂肪酶33(NOVO435)(0.7g)。将反应混合物放在烧瓶振荡器上72h，过滤并浓缩至干。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.56.
B.(1R,2S)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺和(1S,2R)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺
将(±)-反式2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralcelOJ,20um,500x100mm；洗脱剂：庚烷:EtOH60:40,流速60mL/min)分成它的对映异构体，得到(1R,2S)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺：tR(ChiralcelOJAD,5uM,250x4mm,庚烷:EtOH60:40,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：7.18min和(1S,2R)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺：tR(ChiralcelOJAD,5uM,250x4mm,庚烷:EtOH60:40,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：10.9min.
C.(1R,2S)-2-苯基-环丙基胺
向(1R,2S)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺(5.61g,27mmol)中加入2NHCl溶液(50mL)并将反应混合物回流过夜。冷却至RT后，将反应混合物用CH2Cl2萃取。将水层用4NaqNaOH调节至碱性pH并用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干，得到标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.34.
(1S,2R)-2-苯基-环丙基胺
如合成(1R,2S)-2-苯基-环丙基胺的流程C1的步骤C中所述那样由(1S,2R)-2-甲氧基-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺制备标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.34.
流程C2：(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺和(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环 丙基胺的制备
将(±)-反式-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺盐酸盐(5.5g,27.2mmol)溶解在aq.K2CO3中，并将该水层用CH2Cl2(4x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到(±)-反式-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺。
在0℃下向(±)-反式-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺(4.6g,26.8mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中，加入甲氧基乙酸甲酯(2.7g,30mmol)、DCC(6.2g,30mmol)和DMAP(cat.)。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后将混悬液过滤，并将滤液浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc100％)纯化。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.64.
B.N-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺和N-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺
将(±)-反式-N-[2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,500x50mm；洗脱剂：庚烷:EtOH90:10,流速70mL/min)分成它的对映异构体，得到N-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH90:10,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：7.74min和N-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH90:10,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：12.31min。
C.(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺
向N-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺(3.02g,12.6mmol)加入2NaqHCl(50mL)并将反应混合物回流3h。使反应混合物回至RT并用CH2Cl2洗涤。随后将水层用aq.4NNaOH调节至碱性pH并用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干，得到标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.38.
(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺
如合成(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基胺的流程C2的步骤C中所述那样由N-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺制备标题化合物。RfTLC(CH2Cl2/MeOH9:1)＝0.38.
流程C3：(1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基胺盐酸盐和(1S,2S)-2-氟-2-苯基- 环丙基胺盐酸盐的制备
A.((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯和((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(±)-反式-(2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(ChemPacific,309242-31-7)的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakIC,20um,375x76.5mm；洗脱剂：庚烷:i-PrOH90:10,流速80mL/min)分成它的对映异构体，得到((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakIC,5uM,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH(90:10),流速1mL/min,检测：UV，220nm)：6.22min和((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakIC,5uM,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH(90:10),流速1mL/min,检测：UV，220nm)：8.04min。
B.(1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基胺盐酸盐
向((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.79mmol)的二氧六环(2.6mL)溶液中加入4MHCl/二氧六环(0.995mL)并将反应混合物在RT下搅拌48h。冻干获得标题化合物，为白色粉末。MS(LC/MS)：151.9[M+H]+,tR(HPLC条件d)：1.67min.
(1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基胺盐酸盐
如制备(1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基胺盐酸盐的流程C3的步骤B中所述那样由((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(LC/MS)：151.9[M+H]+,tR(HPLC条件d)：1.43min.
流程C4：用于制备(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基胺的一般方案
A.(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷甲酸乙酯
在氩气下，将2-膦酰丙酸三乙酯(3.57mL,16.65mmol)溶解在干燥DME(20mL)中并滴加n-Bu-Li1.6M的己烷溶液(10.40mL,16.65mmol)。将混合物在RT下搅拌5min然后一次性加入(S)-2-苯基-环氧乙烷(1g,8.32mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。冷却至RT后，将反应混合物倾入sat.aq.NH4Cl中并用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将产物通过制备HPLC(WatersSunfireC18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：40％至100％CH3CN的H2O溶液，历经20min；CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，将纯的流份合并并冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：205[M+H]+,tR(HPLC条件b)：5.41min.
B.(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷甲酸
向(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷甲酸乙酯(815mg,3.99mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH.H2O(251mg,5.98mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后在85℃下加热6h。冷却至RT后，将反应混合物倾入aq.1NHCl并用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：177[M+H]+,tR(HPLC条件d)：3.23min.
C.(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷羰基叠氮化物
在N2气氛下，向(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷甲酸(730mg,4.14mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入TEA(0.635mL,4.56mmol)，然后加入DPPA(0.982mL,4.56mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h然后浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至9:1)纯化，得到标题化合物。tR(HPLC条件d)：3.95min.
D.((1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙烷羰基叠氮化物(714mg,3.55mmol)的t-BuOH(11.8mL)溶液在70℃下加热6h。冷却至RT后，蒸发挥发物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至7:3)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：270[M+Na]+,tR(HPLC条件d)：3.95min.
E.(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基胺
向((1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(635mg,0.77mmol)中加入4NHCl的二氧六环溶液(0.960mL,3.85mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。然后加入H2O并将溶液用EtOAc洗涤。随后将水层用6Naq.NaOH调节至碱性pH并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。MS(LC/MS)：148.0[M+H]+.
(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-环丙基胺
采用与制备(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基胺的流程C4中所述相同的方法由(R)-2-苯基-环氧乙烷制备标题化合物。MS(LC/MS)：148.0[M+H]+.
流程C5：2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的制备
A.2-(2,4-二氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯
在N2气氛下，向Cu(acac)2(双(2,4-戊二酮)铜(II))(50mg,0.214mmol)的CH2Cl2(12.5mL)溶液中加入数滴苯肼和2,4-二氟-1-乙烯基苯[653-34-9](1g,7.14mmol)。将反应混合物在回流下搅拌并通过注射器泵历经5h加入重氮乙酸乙酯(1.32mL,10.7mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。将反应混合物保持回流5h。冷却至RT后，将反应混合物倾入sat.aq.NaHCO3中并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化，得到标题化合物。tR(HPLC条件c)：2.18-2.28min.
B.2-(2,4-二氟-苯基)-环丙烷甲酸
向2-(2,4-二氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(1.2g,5.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％aqNaOH(6.37mL,15.91mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用Et2O萃取，随后将水层用6Naq.HCl酸化，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。产物不需要进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS)：197[M-H]-,tR(HPLC条件c)：1.69-1.79min.
C.[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2,4-二氟-苯基)-环丙烷甲酸(720mg,3.63mmol)的c-己烷(30mL)溶液中加入DPPA(1100mg,4mmol)、t-BuOH(3.47mL,36.3mmol)和TEA(0.608mL,4.36mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。然后加入Boc-酐(1189mg,5.45mmol)并将反应在80℃下另外加热3h。冷却至RT后，将反应混合物浓缩。将残留物溶解在EtOAc(100mL)中并用aq.sat.NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：270[M+H]+,tR(HPLC条件c)：2.28min.
D.2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐
向[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.41mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(1.087mL,14.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发挥发物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：170[M+H]+,tR(HPLC条件c)：1.06min.
流程C6：2-(3-氯-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的制备
A.(±)-反式-[2-(3-氯-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向(±)-反式-2-(3-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1g,5.09mmol)的干燥t-BuOH(17mL)溶液中加入DPPA(1.315mL,6.1mmol)和TEA(1.063mL,7.63mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜。冷却至RT后，蒸发挥发物并将残留物倾入0.5Naq.HCl中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至0:10)纯化，然后通过制备HPLC(WatersSunfireC18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：在20min中，20％至80％CH3CN的H2O溶液；CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，并将纯的流份合并并冻干。MS(LC/MS)：290[M+Na]+,167[M-Boc]+；tR(HPLC条件e)：3.69min.
B.(±)-反式-2-(3-氯-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐
采用与用于制备2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的流程C5的步骤D中所述相同的方法由(±)-反式-[2-(3-氯-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(LC/MS)：168[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.41min.
流程C7：2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的制备
A.(E)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
在30min内，0℃下，向(E)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸(1g,4.99mmol)的MeOH(20mL)溶液中滴加三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(2M的Et2O溶液)(4.98mL,10mmol)。然后将反应混合物在RT下搅拌过夜并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至5:5)纯化。MS(LC/MS)：215[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：3.75(s,3H),6.75(d,J＝16.14Hz,1H),7.29(t,1H),7.62-7.74(m,2H),7.86(t,1H).
B.(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸甲酯
在0℃下，向(E)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸甲酯(590mg,2.75mmol)和Pd(OAc)2(6.2mg,0.027mmol)的干燥CH2Cl2/Et2O(1:2；100mL)溶液中加入重氮甲烷的Et2O溶液(27.5mL,5.5mmol)。使反应混合物放置在RT历经30min，然后将其在RT下搅拌2h。将反应通过加入10mL的AcOH淬灭。将得到的混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(分相器)并浓缩。MS(LC/MS)：229[M+H]+.
C.(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸
向(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(660mg,2.8mmol)的THF(10mL)和水(10mL)溶液中加入LiOH.H2O(207mg,4.93mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物倾入aq.1NHCl并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)，浓缩并通过制备HPLC(WatersSunfireC18-OBD,5μm,30x100mm,流速：40mL/min,洗脱剂：在20min内，20％至100％CH3CN的H2O溶液；CH3CN和H2O含有0.1％TFA)纯化，并将纯的流份合并并冻干。MS(LC/MS)：215[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.85min.
D.(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷羰基叠氮化物
采用与用于制备(1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基叠氮化物的流程C4的步骤C中所述相同的方法由(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸制备标题化合物。tR(HPLC条件e)：3.47min.
E.(±)-反式-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙烷羰基叠氮化物(280mg,1.168mmol)的t-BuOH(3.8mL)溶液在80℃下加热过夜。冷却至RT后，蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至8:2)纯化。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc8:2)＝0.67；MS(LC/MS)：308[M+Na]+,tR(HPLC条件e)：3.71min.
F.(±)-反式-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐
采用与用于制备2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的流程C5的步骤D中所述相同的方法由(±)-反式-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(LC/MS)：186[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.55min.
流程C8：2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的制备
A.1-(2-溴-1-氟-乙基)-2-氟-苯
在0℃下，向1-氟苯乙烯(5g,40.9mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入NBS(8.74g,49.1mmol)，然后加入三乙胺三氢氟酸盐(20mL,123mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后将反应温度升至RT并在RT下持续搅拌另外16h。将反应混合物倾入冰/水中并用aqsat.NaHCO3溶液中和，用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc95:5)纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.41-7.62(m,2H),7.12-7.41(m,2H),5.80-6.13(m,1H),3.89-4.04(m,2H).
B.1-氟-2-(1-氟-乙烯基)-苯
向1-(2-溴-1-氟-乙基)-2-氟-苯(6g,29.5mmol)的戊烷(200mL)溶液中加入叔丁醇钾(6.63g,59.1mmol)，并将反应混合物回流1h。冷却至RT后，将反应混合物倾入冰/水中。将有机层分离并用洗涤盐水，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.60(m,1H),7.45-7.55(m,1H),7.26-7.43(m,2H),5.23-5.35(m,1H),5.20(d,1H).
C.2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯
采用如用于制备2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的流程C5的步骤A中所述的类似方法由1-氟-2-(1-氟-乙烯基)-苯制备标题化合物。非对映异构体的1:1混合物1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.72-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,2H),4.23-4.11(m,2H),2.66(m,0.5H),2.34(m,0.5H),2.07-1.90(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.27-1.19(m,3H).
D.2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙烷甲酸
向冷的2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(1.7g,5.64mmol)的MeOH(45mL)溶液中加入氢氧化钾(3.16g,56.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物在水和EtOAc之间分配。分离各层，将水层用HCl6N酸化并随后用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将最后合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.32(bs,1H),7.60-7.47(m,2H),7.35-7.24(m,2H),2.52-2.61(m,0.5H),2.23(m,0.5H),1.99-1.85(m,1H),1.78-1.67(m,1H).
E.[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
采用如用于制备2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的流程C5的步骤C中所述的类似方法由2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙烷甲酸制备标题化合物。MS(UPLC/MS)：287[M+NH4]+,214[M-tBu]+.
F.2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐
采用如用于制备2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐的流程C5的步骤D中所述的类似方法由[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(UPLC/MS)：170[M+H]+.
流程C9：用于制备(S)-3-苯基-环戊基胺的一般方案
A.(S)-3-苯基-环戊酮肟
向(S)-3-苯基-环戊酮(1.1g,6.87mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(0.811g,11.67mmol)和NaOAc(0.957g,11.67mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物在100℃下加热2.5h。蒸发溶剂并将残留物在水和CH2Cl2之间分配。分离层，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：176.1[M+H]+,tR(HPLC条件b)：4.03min.
B.(S)-3-苯基-环戊基胺
向(S)-3-苯基-环戊酮肟(1.2g,6.85mmol)的AcOH(35mL)溶液中加入锌粉(1.344g,20.54mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，通过Celite过滤，用水洗涤并将滤液浓缩。将粗残留物在CH2Cl2和1NaqHCl之间分配。分离各层，将水层用CH2Cl2(2x100mL)洗涤。将水层用aq.sat.NaHCO3调节至pH9并用CH2Cl2(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：162.2[M+H]+,tR(HPLC条件b)：3.09min.
(R)-3-苯基-环戊基胺
采用如制备(S)-3-苯基-环戊基胺的流程C9所述的方法由(R)-3-苯基-环戊酮制备(R)-3-苯基-环戊基胺。MS(LC/MS)：162.3[M+H]+,tR(HPLC条件b)：3.07min.
部分D：实施例1至87的合成
选择的化合物的1HNMR数据在部分D结尾处能够看到。
流程D1：用于制备实施例1：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)- 乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺的一 般方案
A.(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(400mg,1.76mmol)、(1S,2R)-2-苯基-环丙基胺(如部分C所述制备,258mg,1.93mmol)和HBTU(1.00g,2.64mmol)的DMF(5.8mL)溶液中加入DIPEA(0.92mL,5.28mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。蒸发DMF。将残留物溶解在EtOAc中并用1NHCl和5％aqNaHCO3洗涤。将有机层干燥(分相器)并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至3:7)纯化。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc8:2)＝0.23；MS(LC/MS)：243[M-Boc]+,365[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.08min.
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(602mg,1.75mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液中加入TFA(6mL,78mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并随后在减压下浓缩，得到预期产物。MS(LC/MS)：243[M+H]+；tR(HPLC条件e)：0.67min.
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(63mg,0.15mmol)、(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所述制备,30mg,0.137mmol)和HBTU(78mg,0.2mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入DIPEA(72μL,0.41mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h并直接通过制备HPLC(WatersSunFireC18OBD,5μm,30x100,洗脱剂：在20min内，20％至80％CH3CN的H2O溶液；CH3CN和H2O，其含有0.1％TFA,流速40mL/min)纯化。纯的流份通过VariPureIPE柱过滤除去TFA并冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：443[M+H]+；tR(HPLC条件e)：3.09min.
如果没有其它说明(见表格1结尾处注释)，根据如制备实施例1的流程D1中所述的一般方法，从商业上可购得的结构单元制备下述的实施例：
表格1：
(1)在步骤B中使用HCl(4M的二氧六环溶液)代替TFA的CH2Cl2溶液；(2)步骤A中使用的被取代的环丙基胺衍生物如部分C[流程]所述那样制备；(3)步骤A中使用的被取代的脯氨酸衍生物如部分B[流程]所述那样制备；(4)步骤C中使用的被取代的酸衍生物如部分A[流程]所述那样制备。
实施例28：(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺
将(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯(96mg,0.142mmol)和aq.NaOH1N(0.71mL,0.71mmol)的THF(0.7mL)溶液在RT下搅拌5h。将反应混合物倾入sat.aq.NaHCO3并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)，浓缩通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化并将纯的流份合并并冻干；MS(LC/MS)：474[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.57min.
(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮 杂-二环[3.1.0]己-5-基甲基酯。
根据流程D1步骤A、B和C，在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF，在步骤B中使用HCl4N的二氧六环溶液代替TFA，并且在步骤C中使用2当量的(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A所述)，由(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(如部分B所述制备)制备标题化合物N,O双-乙酰化的。在步骤C中将粗产物倾入sat.aq.NaHCO3并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。粗产物不需要进一步纯化。MS(LC/MS)：675[M+H]+,697[M+Na]+.
实施例29：(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺
将(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲基酯(如对实施例28的N,O双-乙酰化类似物所述那样制备,96mg,0.142mmol)和aq.NaOH1N(0.71mL,0.71mmol)的THF(0.7mL)溶液在RT下搅拌5h。将反应混合物倾入sat.aq.NaHCO3并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将产物通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化并将纯的流份合并并冻干；MS(LC-MS)：474[M+H]+,496[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：1.98min.
实施例30：1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯(如对实施例28的N,O双-乙酰化类似物所述那样制备)130mg,0.183mmol)和LiOH.H2O(39mg,0.92mmol)的THF/H2O(1:1；1mL)溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物倾入水中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将粗产物通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化并将纯的流份合并并冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：508[M+H]+,530[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：2.52min.
实施例31：(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺
将(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲基酯(如对实施例28的N,O双-乙酰化类似物所述那样制备)130mg,0.175mmol)和LiOH.H2O(37mg,0.87mmol)的THF(0.3mL)/H2O(0.3mL)溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将产物通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化。将纯的流份合并并冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：508[M+H]+,530[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：2.33min.
流程D2：用于制备实施例32：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c] 吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)- 环丙基]-酰胺的一般方案
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(如部分B所述制备,20mg,0.061mmol)、2-(4-二氟甲氧基-苯基)-环丙基胺(11mg,0.067mmol)和HBTU(28mg,0.073mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.032mL,0.18mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将粗物质通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化。将纯的流份合并并冻干，得到标题化合物，为4个非对映异构体的混合物。MS(LC/MS)：510.1[M+H]+,532.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：3.05min.
如果没有另外说明(见表格2结尾处注释)，根据如制备实施例32的流程D2中所述的一般方法，从商业上可购得的结构单元制备下述的实施例：
表格2:
(1)使用的被取代的脯氨酸衍生物如部分B[流程]所述制备；
流程D3：用于制备实施例38：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯 基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑 -3-甲酰胺和实施例39：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨 基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺的一 般方案
A.(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向((1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(666mg,2.93mmol)、(±)-反式-2-氟-2-苯基环丙基胺(500mg,2.66mmol)和HBTU(1.51g,4mmol)的DMF(8.8mL)溶液中加入DIPEA(1.4mL,8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。蒸发DMF。将残留物溶解在EtOAc中并用aq.1NHCl然后用aq.5％NaHCO3洗涤。将有机层干燥(分相器)并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至5:5)纯化。Rf,TLC(c-己烷/EtOAc5:5)＝0.48；MS(LC/MS)：261[M-Boc]+,383[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.18min.
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐
向((1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(950mg,2.64mmol)的CH2Cl2(8.8mL)溶液中加入TFA(2.03mL,26.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并随后在减压下浓缩，得到预期产物。MS(LC/MS)：261[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.57-2.62min.
C.1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐(95mg,0.23mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所述制备,50mg,0.23mmol)和HBTU(130mg,0.34mmol)的DMF(0.76mL)溶液中加入DIPEA(120μL,0.68mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将粗产物通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化。将纯的流份合并并冻干；MS(LC/MS)：462[M+H]+,484[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：2.72min.
D.实施例38：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺和实施例39：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H--3-甲酰胺
将标题化合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：EtOH:MeOH50:50,流速11mL/min)分成它们的非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺38：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH:MeOH50:50,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：5.06min和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺39：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH:MeOH50:50,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：8.06min.
如果没有另外说明(见表格3结尾处注释)，根据如制备实施例38和39的流程D3中所述的一般方法，从商业上可购得的结构单元制备下述的实施例：
表格3：
(1)在步骤A中使用NMP代替DMF；(2)步骤A中使用的被取代的环丙基胺衍生物如部分C[流程]所述那样制备；(3)步骤C中使用的被取代的酸衍生物如部分A[流程]所述那样制备，(4)对于分离条件参见分离部分[方法]。
流程D4：用于制备实施例54：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)- 环丙基]-酰胺和实施例55：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]- 酰胺的一般方案
A.((1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(如部分B所述制备,65mg,0.20mmol)、(±)-反式-2-(3-氯-苯基)-环丙基胺三氟乙酸盐(如部分C所述制备,79mg,0.23mmol)和HBTU(113mg,0.29mmol)的DMF(0.66mL)溶液中加入DIPEA(0.104mL,0.59mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物倾入aqNaHCO3(5％)中，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。将产物通过制备HPLC(X-BridgeC18OBD30x100mm,5μm,流速：45mL/min,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mMNH3)纯化，将纯的级分合并并冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：478[M+H]+,502[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.17min.
B.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺实施例54和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺实施例55
将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：EtOH:MeOH50:50,流速20mL/min)分离成它的非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH:MeOH50:50,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：8.60min和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH:MeOH50:50,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：13.96min。
如果没有另外说明(见表格4结尾处注释)，根据如制备实施例54和55的流程D4中所述的一般方法，从商业上可购得的结构单元制备下述的实施例：
表格4：
(1)步骤A中使用的被取代的环丙基胺衍生物如部分C[流程]所述那样制备，(2)对于分离条件参见分离部分[方法]。
流程D5：用于制备实施例58：1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯- 苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺的一般方案
A.((1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(585mg,2.57mmol)、(±)-反式-2-(2-氯苯基)环丙胺盐酸盐(烯胺EN300-61510)(500mg,2.45mmol)、HBTU(1.40g,3.68mmol)和DIPEA(1.29mL,7.4mmol)的DMF(8.2mL)溶液在RT下搅拌16h。蒸发DMF，将残留物溶解在EtOAc中并用aq.1NHCl和aqNaHCO3(5％)洗涤。将有机层干燥(分相器)并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(c-己烷/EtOAc10:0至3:7)纯化。TLC,Rf(c-己烷/EtOAc5:5)＝0.35；MS(LC/MS)：377[M+H]+,399[MH+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.35min.
B.(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
将(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH90:5:5,流速18mL/min)分成它的非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH85:10:5,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：6.3min和(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH85:10:5,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：9.29min.
C.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(400mg,1.06mmol)的CH2Cl2(3.5mL)溶液中加入TFA(0.82mL,10.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并随后在减压下浓缩，得到预期物质。MS(LC/MS)：277[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.67min.
D.1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺58
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺三氟乙酸盐(35mg,0.081mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所述制备,18mg,0.082mmol)和HBTU(46mg,0.12mmol)的DMF(0.3mL)溶液中加入DIPEA(43μL,0.24mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h并通过制备HPLC(XBridgeC18OBD,5μm,30x100,洗脱剂：在12min内20％至99％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有7.3mM的NH3,流速45mL/min)直接纯化。将纯的流份合并并冻干。MS(LC/MS)：478[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.81min.
如果没有另外说明(见表格5结尾处注释)，根据制备实施例58的流程D5中所述的一般方法，从商业上可购得的结构单元制备下述的实施例：
表格5：
(1)步骤A中使用的被取代的环烷基胺衍生物如部分C[流程]所述那样制备；(2)步骤C中使用的被取代的酸衍生物如部分A[流程]所述那样制备；(3)对于分离条件参见分离部分[方法]。
实施例87：3-乙酰基-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸
将3-乙酰基-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(40mg,0.077mmol)和LiOH.H2O(7mg,0.16mmol)的THFH2O(1:1)溶液在RT下搅拌2h。将反应混合物过滤并将产物通过制备HPLC(WatersSunFireC18OBD,5μm,30x100,流速40mL/min,洗脱剂：在17min内20％至100％CH3CN的H2O溶液，CH3CN和H2O含有0.1％的TFA)纯化。并将纯的流份合并和冻干，得到标题化合物。MS(LC/MS)：505[M+H]+,527[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：2.87min.
3-乙酰基-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰 基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
根据流程D5使用4NHCl的二氧六环溶液代替步骤C中的TFA和在步骤D中使用3-乙酰基-1-羧基甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(如部分A所述)制备标题化合物。MS(LC/MS)：519[M+H]+,541[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.23min.
分离部分：
方法1:
将实施例40和实施例41的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,250x4.6mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH50:25:25,流速50mL/min)分成它的非对映异构体，得到1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH50:25:25,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：13.26min和1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH50:25:25,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：25.60min。
方法2:
将实施例42和实施例43的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：EtOH100,流速8mL/min)分成它的非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH100,流速0.75mL/min,检测：UV，220nm)：19.93min和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,EtOH100,流速0.75mL/min,检测：UV，220nm)：41.00min。
方法3:
将实施例44和实施例45的混合物通过制备手性SFC(柱：ChiralpakIC,250x30mm；洗脱剂：scCO2:i-PrOH:IPA70:30:0.3,流速80mL/min,压力150bar)分成它的非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺：tR(SFC，ChiralpakIC,250x4.6mm,scCO2:i-PrOH:IPA70:30:0.3,流速3mL/min,检测：UV，304nm,压力150bar)：8.75min和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺：tR(SFC，ChiralpakIC,250x4.6mm,scCO2:i-PrOH:IPA70:30:0.3,流速3mL/min,检测：UV，304nm,压力150bar)：7.47min。
方法4:
将实施例46和实施例47的混合物通过制备手性SFC(柱：ChiralpakAS-H,250x30mm；洗脱剂：scCO2:MeOH85:15,流速80mL/min.压力150bar)分成它的非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺：tR(SFC，ChiralpakAS-H,250x4.6mm,scCO2:MeOH75:25,流速3mL/min,检测：UV，308nm,压力150bar)：2.72min和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺：tR(SFC，ChiralpakAS-H,250x4.6mm,scCO2:MeOH75:25,流速3mL/min,检测：UV，308nm,压力150bar)：2.39min。
方法5:
将实施例48和实施例49的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralcelOD-prep；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH:TFA70:20:10:0.1)分成其非对映异构体，得到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralcelOD-prep,庚烷:EtOH:MeOH:TFA60:20:20:0.1,检测：UV，230nm)：5.49min和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺：tR(ChiralcelOD-prep,庚烷:EtOH:MeOH:TFA60:20:20:0.1,检测：UV，230nm)：3.49min。
方法6:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,200x20mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH80:10:10,流速8mL/min)分离为其非对映异构体，得到1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia1：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH80:11:9,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：7.14min,1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia2：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH80:11:9,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：10.28min,1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia3：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH80:11:9,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：22.73min和1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺–Dia4：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH80:11:9,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：29.29min。
方法7:
将实施例56和实施例57的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：庚烷:i-PrOH60:40,流速11mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷：i-PrOH50:50,流速1.1mL/min,检测：UV，220nm)：8.3min和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺：tR(ChiralpakAD-H,5uM,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH50:50,流速1.1mL/min,检测：UV，220nm)：15.11min。
方法8:
将(2S,4R)-4-氟-2-((±)-反式-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,320x76.5mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH91:6:3,流速70mL/min)分离为其非对映异构体，得到(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH91:6:3,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：10.14min和(2S,4R)-4-氟-2-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH91:6:3,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：14.64min.
方法9:
将(1R,2S,5S)-2-((±)-反式-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,320x76.5mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH80:10:10,流速70mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,2S,5S)-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:18:12,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：3.45min和(1R,2S,5S)-2-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD,20uM,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:18:12,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：5.00min。
方法10:
将(1R,3S,5R)-3-[(±)-反式-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性SFC(柱：ChiralpakIC,5um,250x30mm；洗脱剂：scCO2:i-PrOH80:20,流速120mL/min,压力150bar)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakIB,5uM,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH90:10,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：7.5min和(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakIB,5uM,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH90:10,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：8.89min。
方法11:
将(2S,4R)-4-氟-2-[(±)-反式-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralcelOD-H,5um,250x30mm；洗脱剂：庚烷:i-PrOH90:10,流速42mL/min)分离为其非对映异构体，得到(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralcelOD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH90:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：6.38min和(2S,4R)-4-氟-2-[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralcelOD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH90:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：8.39min.
方法12:
将(2S,4R)-2-[2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,500x50mm；洗脱剂：庚烷:EtOH:MeOH70:20:10,流速60mL/min)分离为其非对映异构体，得到(2S,4R)-2-[2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯–Dia1：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:20:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：5.31min,(2S,4R)-2-[2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:20:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：5.74min,(2S,4R)-2-[(1R,2S)-2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:20:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：9.30min和(2S,4R)-2-[(1S,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH:MeOH70:20:10,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：12.10min.
方法13:
将(1R,3S,5R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H,5um,250x20mm；洗脱剂：庚烷:i-PrOH:EtOH:MeOH77.5:12.5:5:5,流速40mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia1：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：4.92min,(1R,3S,5R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：6.67min,(1R,3S,5R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia3：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：8.01min和(1R,3S,5R)-3-[2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia4：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7,流速1mL/min,检测：UV，210nm)：10.94min。
方法14:
将(1R,3S,5R)-3-(3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakIC,20um,375x76.5mm；洗脱剂：庚烷:i-PrOH:MeOH67:30:3,流速80mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-(3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia1：tR(ChiralpakIC,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:MeOH67:30:3,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：9.73min,(1R,3S,5R)-3-(3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(ChiralpakIC,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:MeOH67:30:3,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：12.09min,(1R,3S,5R)-3-(3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia3：tR(ChiralpakIC,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:MeOH67:30:3,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：14.72min和(1R,3S,5R)-3-(3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia4：tR(ChiralpakIC,5um,250x4.6mm,庚烷:i-PrOH:MeOH67:30:3,流速1.5mL/min,检测：UV，220nm)：19.44min.
方法15:
将(1R,3S,5R)-3-((S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD-prep,20um,500x50mm；洗脱剂：庚烷:EtOH65:35,流速80mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia1：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH70:30,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：4.27min和(1R,3S,5R)-3-((S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH70:30,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：6.00min。
方法16:
将(1R,3S,5R)-3-((R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备手性HPLC(柱：ChiralpakAD,20um,500x50mm；洗脱剂：庚烷:EtOH65:35,流速80mL/min)分离为其非对映异构体，得到(1R,3S,5R)-3-((R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia1：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH70:30,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：4.3min和(1R,3S,5R)-3-((R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯–Dia2：tR(ChiralpakAD-H,5um,250x4.6mm,庚烷:EtOH70:30,流速1mL/min,检测：UV，220nm)：5.60min.
选取的化合物的1HNMR数据：
实施例18：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)：旋转异构体的4:1混合物δ(ppm)：8.73(d,0.2H),8.30(d,0.8H),8.18(d,1H),7.68(bs.,1H),7.62(d,1H),7.42(t,1H),7.36(bs.,1H),7.19-7.31(m,3H),7.10-7.16(m,1H),7.04(d,2H),5.34-5.70(m,3H),4.78(t,0.2H),4.30(t,0.8H),4.10-4.22(m,1H),3.80-4.03(m,1H),2.92(m,0.2H),2.71-2.80(m,0.8H),2.35-2.46(m,1H),1.97-2.16(m,1H),1.85(m,1H),1.16-1.28(m,0.4H),1.00-1.12(m,1.6H).
实施例22：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.23(s,1H),8.42(d,1H),8.24(bs.,1H),8.03-8.10(m,1H),7.23-7.36(m,4H),7.13-7.23(m,1H),6.01(d,1H),5.69(d,1H),4.13(m,1H),3.67-3.76(m,1H),2.66(s,3H),2.23(m,1H),2.02-2.17(m,1H),1.77-1.91(m,1H),0.96-1.12(m,4H),0.76-0.89(m,4H).
实施例31：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.20(d,1H),8.44(d,1H),7.97-8.21(m,2H),7.40(m,1H),7.13-7.33(m,2H),7.08(dd,1H),5.96(dd,1H),4.74-4.91(m,1H),4.23(m,1H),3.44-3.64(m,3H),2.96(m,1H),2.66(s,3H),2.25-2.37(m,1H),2.06-2.23(m,2H),1.01-1.30(m,4H).
实施例36：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：旋转异构体的4:1混合物,δ(ppm)：8.65(m,1H),8.58(m,1H),8.27(m,0.2H),8.03(m,0.8H),7.46(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.25(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.06-7.14(m,1H),5.57-5.88(m,2H),4.11-4.26(m,2H),3.76(m,1H),3.30(m,1H),2.65(s,3H),2.55-2.63(m,2H),2.18-2.43(m,2H),2.13(m,1H),2.01(m,1H),1.87(m,1H),0.97-1.09(m,1H),0.64-0.76(m,1H).
实施例39：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.28(bs.,1H),8.18(d,1H),7.56-7.76(m,2H),7.17-7.52(m,8H),5.33-5.90(m,2H),4.26(m,1H),3.62-3.81(m,1H),2.89(m,1H),2.03-2.30(m,1H),1.85(m,1H),1.58-1.74(m,1H),1.39-1.57(m,1H),0.94-1.10(m,1H),0.66-0.78(m,1H).
实施例53：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.22-8.29(m,1H),8.19(m,1H),7.73(m,1H),7.68(br.s.,1H),7.65(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.38(bs.,1H),7.23-7.31(m,3H),5.47和5.78(ABq,2H),4.33(m,1H),3.71(m,1H),3.02(m,1H),2.23-2.36(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.47-1.65(m,2H),1.00-1.10(m,1H),0.73-0.79(m,1H).
实施例79：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.17(d,1H),7.50-7.74(m,3H),7.31-7.44(m,2H),7.09-7.31(m,6H),5.73(d,1H),5.42(d,1H),4.08-4.20(m,1H),3.54-3.71(m,2H),2.53-2.63(m,1H),2.04-2.24(m,2H),1.64-1.89(m,5H),1.23-1.49(m,3H),1.07-1.23(m,1H),0.92-1.04(m,1H),0.61-0.72(m,1H).
实施例86：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.21(s,1H),8.38(d,1H),8.10(d,1H),7.81-7.94(m,2H),7.56(br.s.,1H),7.13-7.34(m,5H),5.95(d,1H),5.63(d,1H),4.04-4.24(m,2H),3.68-3.80(m,1H),2.90-3.07(m,1H),2.17-2.32(m,2H),2.05-2.17(m,1H),1.79-2.04(m,3H),1.51-1.76(m,2H),1.38-1.51(m,1H),0.98-1.07(m,1H),0.72-0.80(m,1H).
采用测定IC 50 值的方法1的D因子抑制数据
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 0.386 30 0.022 59 0.037
2 0.029 31 0.037 60 0.294
3 0.147 32 0.326 61 0.776
4 0.702 33 0.550 62 0.131
5 0.106 34 0.112 63 0.064
6 0.789 35 0.902 64 0.791
7 4.501 36 0.466 65 0.030
8 0.123 37 1.055 66 0.044
9 0.065 38 0.635 67 0.035
10 0.040 39 0.048 68 0.037
11 0.226 40 0.142 69 0.764
12 0.060 41 1.188 70 0.125
13 0.172 42 3.652 71 0.090
14 0.118 43 0.214 72 0.309
15 0.115 44 0.066 73 0.045
16 1.238 45 10.359 74 3.76
17 0.117 46 0.032 75 7.76
18 0.044 47 0.991 76 0.036
19 0.031 48 0.030 77 0.640
20 0.368 49 1.186 78 2.004
21 1.402 50 3.879 79 0.114
22 0.870 51 0.992 80 0.475
23 13.151 52 0.367 81 5.653
24 17.592 53 0.036 82 0.230
25 0.110 54 0.225 83 1.292
26 0.060 55 1.575 84 1.454
27 0.119 56 0.109 85 1.231
28 0.172 57 1.614 86 0.648
29 0.119 58 0.039 87 0.046

Claims (29)

1.根据式(I)的化合物或其盐:
其中
m是0、1、2或3；
p是1或2，其中m+p是1、2、3或4；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中至少Z1、Z2或Z3之一不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中各烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基是未被取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4-7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中至少X1和X2之一是碳；或
X1和X2一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接至X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2之一是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或
X2和X3一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接至X1；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，各烷基、烷氧基、烯基和炔基取代基可以被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自氢、苯基和C1-C6烷基，该烷基基团是未被取代的或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基取代的；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8一起形成螺环的3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或
R7和R8一起形成环外的亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9一起形成环氧化物环或3-6元碳环系统，所述碳环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统，其被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或
R20和R22一起形成稠合的3碳环系统；
R9和R21一起形成1-3碳的亚烷基连接体；
R7和R20一起形成1-3碳的亚烷基连接体；
R10是氢或C1-C4烷基
R11是氢、卤素或C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；
n是0-5；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD一起形成具有4-7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
2.式(II)化合物或其盐：
其中
m是0、1、2或3；
p是1或2，其中m+p是1、2、3或4；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中至少Z1、Z2或Z3之一不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中各烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基是未被取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4-7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟基甲基；
R9是氢或甲氧基；或
R6和R7一起形成环丙烷环；或
R8和R9一起形成环丙烷环；
R10是氢或C1-C4烷基
R11是氢、卤素或C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；
n是0-5；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRCRD一起形成具有4-7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
3.根据式(III)的权利要求1或权利要求2的化合物或其盐：
4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个不是N。
5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物或其盐，其中p是1且m是0、1或2。
6.根据权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
7.根据权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐，其中Z1是N；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐，其中Z2是N；
Z1是CH；
Z3是CR3；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
9.根据权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐，其中Z3是N；
Z1是CH；
Z2是CR2；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
10.根据权利要求1至5中任意一项的化合物或其盐，其中Z1是CH；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7一起形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟基甲基；且
R9是氢。
12.权利要求1至10中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7是氢；且
R8和R9一起形成环丙烷环。
13.权利要求1至10中任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R8是氢；
R7是氟；且
R9是氢或甲氧基。
14.权利要求1至13中任意一项的化合物或其盐，其中R10是氢。
15.权利要求2至14中任意一项的化合物或其盐，其中p是0。
16.根据式(IV)的权利要求1至15中任意一项的化合物或其盐，
17.权利要求1至16中任意一项的化合物或其盐，其中R11是氢、甲基或氟。
18.权利要求1至16中任意一项的化合物或其盐，其中n是0、1、2或3；且R12在每次出现时独立地选自氟、氯、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基。
19.权利要求2的化合物或其盐，其选自
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
5,6-二甲氧基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5,6-二甲氧基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-乙基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2S)-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-6,7-二氢-1H-5,8-二氧杂-1,2-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2R)-1-甲基-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2R)-1-甲基-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5,6-二氟-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氟-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[2-(3,4-二甲基-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-苯基-环丁基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-(2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4-苯基-环己基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H--3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,2R)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,2S)-2-氟-2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2S)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2R)-2-氟-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸((1S,2R)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1S,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-4-氟-2-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[(1R,2S)-2-(4-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氯-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1S,2R)-(2,4-二氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(-3-苯基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-苯基-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；和
3-乙酰基-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(1R,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸。
20.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1-19中任意一项的化合物。
21.组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-19中任意一项的化合物以及第二种治疗活性剂。
22.在个体中调节补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-19中任意一项的化合物。
23.在个体中治疗由补体激活介导的、特别是由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-19中任意一项的化合物。
24.权利要求22的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、克罗恩病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
25.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括给有需要的个体施用有效量的包含权利要求1-18中任意一项的化合物的组合物。
26.用作药物的权利要求1-19中任意一项的化合物。
27.权利要求1-19中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗由补体激活或补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病。
28.权利要求1-19中任意一项的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
29.权利要求1-19中任意一项的化合物，其用于治疗个体中的由补体激活或补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
LT3105218T (lt) 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
EA201691594A1 (ru) 2014-02-13 2017-02-28 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
CA2940645A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of complement mediated disorders
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
JP6225939B2 (ja) * 2015-04-09 2017-11-08 トヨタ自動車株式会社 車両上部構造
DK3334709T3 (da) 2015-08-12 2025-02-03 Incyte Holdings Corp Salte af en lsd1-hæmmer
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
WO2017035405A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
SG11201811491YA (en) 2016-06-27 2019-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
EP3661493A4 (en) 2017-08-02 2021-04-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT DIET FOR THE TREATMENT OF PAROXYSTIC NOCTURAL HEMOGLOBINURIA
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JP7443375B2 (ja) * 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
AU2019336238A1 (en) 2018-09-06 2021-04-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of Complement factor D inhibitors
BR112021005506A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de inibidores de fator complementar d
CA3123583A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Targeted dosing for the treatment of complement mediated disorders
US10807973B2 (en) 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
JP2023515073A (ja) 2020-02-20 2023-04-12 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物
WO2021231470A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement factor d inhibitors alone or in combination with anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
US11541039B2 (en) 2020-10-08 2023-01-03 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds and their use as therapeutically active substances in the treatment and/or reducing signs or symptoms of diseases involving the retinal pigment epithelium

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006039252A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
WO2010066684A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Novartis Ag Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease
US20120004245A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Alcon Research, Ltd. Compounds for the treatment of posterior segment disorders and diseases
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
SK65094A3 (en) 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1999062484A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamate or urea hair growth compositions and uses
EP1082301A1 (en) 1998-06-03 2001-03-14 GPI NIL Holdings, Inc. Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
CA2321348A1 (en) 2000-09-27 2002-03-27 Blaise Magloire N'zemba Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties
WO2002032879A1 (en) 2000-10-19 2002-04-25 Naeja Pharmaceutical Inc. Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TWI317634B (en) 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
NL1021590C1 (nl) 2002-10-05 2004-04-06 Johannes Antonius Josep Visser Oogstinrichting voor het oogsten van gewassen en sorteerinrichting.
US7528163B2 (en) 2002-11-08 2009-05-05 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
MXPA05007394A (es) 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.
WO2004062607A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Ying Zhang Use of weak acids or their precursors for the treatment of tuberculosis (tb) and drug resistant tb
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2521069C (en) 2003-04-03 2012-09-18 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
US7959919B2 (en) 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
EP2340850A1 (en) 2004-02-10 2011-07-06 The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate Inhibition of factor B, the alternative complement pathway and methods related thereto
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1856102B1 (en) 2005-02-28 2009-06-17 Tseti, Ioulia Medicaments for alzheimer
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CA2609203A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc Proline bis-amide orexin receptor antagonists
JP2009505966A (ja) 2005-08-02 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼのインヒビター
CN103505718B (zh) 2005-10-08 2018-11-23 阿佩利斯制药公司 用于眼部病症的补体抑制素和其类似物
WO2007070600A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
PL2596807T3 (pl) 2006-03-08 2016-06-30 Archemix Llc Aptamery wiążące dopełniacza i środki anty-C5 użyteczne w leczeniu zaburzeń ocznych
WO2008036967A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds as lasy activators
RU2474589C9 (ru) 2006-11-02 2019-08-15 Дженентек, Инк. Гуманизированные антитела к фактору d и их применения
TW200827368A (en) 2006-11-21 2008-07-01 Genelabs Tech Inc Amido anti-viral compounds
EP1988098A1 (en) 2007-04-27 2008-11-05 AEterna Zentaris GmbH Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
AR066660A1 (es) 2007-05-23 2009-09-02 Genentech Inc Prevencion y tratamiento de condiciones del ojo asociadas con su complemento
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
BRPI0917791B1 (pt) 2008-08-22 2022-03-22 Novartis Ag Compostos de pirrolopirimidina como inibidores de cdk, bem como composição farmacêutica e combinação
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006039252A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
WO2010066684A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Novartis Ag Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease
US20120004245A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Alcon Research, Ltd. Compounds for the treatment of posterior segment disorders and diseases
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)

Also Published As

Publication number Publication date
JP6273274B2 (ja) 2018-01-31
JP2015526405A (ja) 2015-09-10
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ES2710491T3 (es) 2019-04-25
US20150141455A1 (en) 2015-05-21
CN105121429B (zh) 2017-12-12
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WO2014002051A2 (en) 2014-01-03
EP2867226B1 (en) 2018-11-14

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