JP2002517499A - ピロール誘導体、製造方法およびそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、場合によって立体異性体もしくはそれらの混合物および／またはそれらが存在する場合はそれらの塩の形態の一般式（Ｉ）［ここで：Ｒ₁はＣＯＮＨ₂、ＣＮ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニルもしくはアシルである；Ｒ₂は、Ｈ原子、ハロゲン原子、ＣＮ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニルもしくはトリハロゲノメチル基である；Ｒ₃は、Ｈ原子もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはＯＨ基である；Ｈｅｔは、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドもしくはチアゾリルである；Ｒ₄は、Ｈ原子もしくはハロゲン原子、アルキルチオもしくはアルキルオキシ基である；そしてＲ₅はＨ原子、またはヒドロキシもしくはアルキルオキシ基であるが；ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅がＨ原子でありかつＨｅｔがピリジン−２−イル基である場合には、Ｒ₁がアセチルもしくはメチルオキシカルボニルであり得ずかつＲ₂がＨ原子であるか、またはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂がメチルであり得ず、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₂−Ｃ₄アルケニル基は直鎖もしくは分枝状である］のピロール誘導体に関する。前記誘導体は、ヘルペス族のウイルスが関与しそして／もしくはＴＮＦ_αを包含するサイトカインが関与する疾患を治療および予防するためにとりわけ有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ヘルペス族のウイルスが関与しかつ／もしくはＴＮＦ_α（腫瘍壊死
因子α）を包含するサイトカインが関与する症状の治療および予防で有用である
、一般式：

【０００２】

【化６】

【０００３】 の新規ピロール誘導体に関する。

【０００４】 ヘルペス族のウイルスは多くの症状の原因であり、そのいくつかは非常に重大
である可能性がある。それは、とりわけ、単純ヘルペスウイルス１および２、水
痘−帯状疱疹、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルスタイプ６お
よび７（ＨＨＶ−６およびＨＨＶ−７）、エプスタイン−バーウイルスならびに
ヘルペスウイルスタイプ８（ＨＨＶ−８）を包含する、グループα、βおよびγ
のヘルペスウイルスを含んで成る。単純ヘルペス感染症による臨床的形態は、口
唇ヘルペスのような良性の形態から性器ヘルペスのようなより重大な形態まで変
動する可能性がある。単純ヘルペスは、患者の生命を危険にさらす脳炎の原因で
さえあるかも知れない。水痘−帯状疱疹は水痘および帯状疱疹の原因でもあるウ
イルスであり、それはまた脳炎を包含するより重大な状態の原因でもあるかも知
れない。サイトメガロウイルス感染症は健康被験者で一般に無症候性であるが、
しかし、免疫抑制された被験者（ＡＩＤＳまたはいずれかの他の免疫不全（例え
ば臓器移植後もしくは抗癌化学療法後）に罹っている患者）での罹病率［網膜炎
（失明につながることがある）、肺疾患など］および死亡率の原因である可能性
がある。サイトメガロウイルスはまた、妊娠の間もしくは血清陰性の新生児への
血清陽性血液の輸血の間の原発性感染症の場合の胎児もしくは新生児の重症の臨
床的症状発現の原因でもある。ヘルペスウイルスＨＨＶ−６および−７はバラ疹
の原因であり、また、免疫抑制された被験者で再活性化される可能性がある。Ｈ
ＨＶ−８ウイルスはカポジ肉腫に関与している。

【０００５】 現在までに存在している治療は重大な副作用を引き起こすことがありそうであ
る。さらに、これらのウイルスのいくつかについて、治療は、最もしばしば静脈
内経路によって使用することのみが可能である。

【０００６】 （ＴＮＦ_αを包含する）サイトカインは、多様なウイルスおよび／もしくはレ
トロウイルス、例えばサイトメガロウイルスもしくはヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）を活性化することが可能であり、そしてまた細胞の遺伝子、とりわけケモ
カイン、サイトカインおよび接着分子の遺伝子のような炎症過程に関与するもの
を活性化することも可能である。

【０００７】 欧州特許出願第ＥＰ １１８ ３２１号、第ＥＰ １４７ ３１７号および第
ＥＰ １２４ ３８４号、ならびに仏国特許出願第２ ５３９ ４１７号には、
抗血栓活性を有するかもしくは抗血栓薬誘導体の製造のための中間体としてはた
らくピロール誘導体が記述されている。ＴＮＦ_αの効果に対する阻害活性を有す
るピロール誘導体は、仏国特許出願第２ ７３５ ４７６号に記述されている。

【０００８】 一般式（Ｉ）において： −Ｒ₁は、カルボキサミド、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル
もしくはアシル基である、 −Ｒ₂は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、アルキル、アルキルオキ
シ、アルケニルもしくはトリハロメチル基である、 −Ｒ₃は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはヒドロキシル基
である、 −Ｈｅｔは、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドもしくはチアゾリル基である、 −Ｒ₄は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルチオもしくはアルキルオ
キシ基である、そして −Ｒ₅は、水素原子、またはヒドロキシルもしくはアルキルオキシ基であり、 Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子でありかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合に
は、Ｒ₁がアセチルもしくはメチルオキシカルボニルかつＲ₂が水素原子であり得
ないか、あるいは、Ｒ₁がプロピオニルかつＲ₂がメチルであり得ないことが理解
され、アルキル基は直鎖もしくは分枝状でありかつ１ないし４個の炭素原子を含
有し、また、アルケニル基は直鎖もしくは分枝状でありかつ２ないし４個の炭素
原子を含有する。

【０００９】 本発明により、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選ばれ
る。

【００１０】 本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物の製造は、一般式：

【００１１】

【化７】

【００１２】 ここで、Ｒ₂は水素原子またはアルキルもしくはアルキルオキシ基であり、そし
てＨａｌはハロゲン原子（例えば塩素原子）である、 のアクリル酸誘導体の、一般式：

【００１３】

【化８】

【００１４】 ここでＨｅｔおよびＲ₃は上記のとおり定義される、 の酸への作用により、一般式：

【００１５】

【化９】

【００１６】 ここで、ＨｅｔおよびＲ₃は上記のとおり定義され、そして、Ｒ₂は、上記のとお
り定義される、 のニトリル中間体を製造すること、次いで、適切な場合はＲ₂を導入すること、
芳香族化、そして基Ｒ₄および／もしくしはＲ₅を導入することの段階そして／ま
たは、適切な場合は、分子の残部を変えないいずれかの既知の方法により、ニト
リルをアミド、酸、エステルもしくはアシル基に転化すること、あるいは、適切
な場合は、エステル基を酸もしくはアシル基に転化することにより実施する。

【００１７】 例として、既知方法は、とりわけ、上記に引用された特許出願明細書に記述さ
れる方法、もしくは後に続く実施例に記述される方法、またはこれらの方法に類
似の方法であってよい。

【００１８】 一般式（ＩＩ）の生成物の一般式（ＩＩＩ）の酸との反応は、一般に、８０℃
と１３０℃との間の温度で、無水酢酸中、酸性塩（例えばナトリウム塩）を使用
して実施する。

【００１９】 Ｒ₂がシアノを表す誘導体を得ることが望ましい場合は、得られる生成物を、
アセトニトリルのような有機溶媒中、０℃と８５℃との間の温度で、塩化イソシ
アナトスルホニルとの反応にかける。

【００２０】 Ｒ₂がトリハロメチルもしくはアルケニルを表す誘導体を得ることが望ましい
場合は、得られる一般式（ＩＶ）の誘導体を、仏国特許出願第２ ７３５ ４７
６号に記述される方法に従うか、もしくはそれに類似のいずれかの方法により前
もって処理する。

【００２１】 Ｒ₂がハロゲン原子である誘導体を得ることが望ましい場合は、一般式（ＩＶ
）の生成物を、最初の場所でＮ−ハロスクシンイミドでの処理、次いで、例えば
炭素上パラジウムの存在下、酸性媒体中での触媒的水素化による得られた生成物
の還元にかける。該処置は、塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロ
ロエタン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中、反応混合物の還流温度
で、（その後望ましい置換基Ｒ₄およびＲ₅に依存して）１、３もしくは５等量の
Ｎ−ハロスクシンイミドを用いて、有利に実施する。

【００２２】 とりわけ、Ｒ₄およびＲ₅が同時に水素である一般式（Ｉ）の誘導体を得ること
が望ましい場合には、適切な場合には一般式（ＩＶ）の中間体で出発して上述さ
れた方法に従うかもしくはいずれかの他の類似の方法により置換基Ｒ₂を導入し
、そしてその後、例えば酸化セレンＳｅＯ₂、ＤＤＱもしくはクロラニルでの処
理により芳香族化を実施する。該処置は、混合物の還流温度で溶媒、例えばジオ
キサンもしくはキシレン中での酸化セレンの作用により有利に実施される。

【００２３】 とりわけ、Ｒ₄が水素原子でありかつＲ₅が水素原子を表すという例外を伴い上
のとおり定義され、そしてＲ₂がハロゲンである一般式（Ｉ）の誘導体を得るこ
とが望ましい場合は、一般式（Ｖ）：

【００２４】

【化１０】

【００２５】 ここでＨｅｔおよびＲ₃は上のとおり定義され、また、Ｒ₂はハロゲン原子である
、 の誘導体を得るように、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いた一般式（ＩＶ）の中間
体のハロゲン化、次いで、例えば炭素上パラジウムの存在下、酸性媒体中の触媒
的水素化による得られた生成物の還元を実施する。その後、一般式（Ｖ）の誘導
体の臭素化、次いでＲ₅がヒドロキシル基である誘導体を得るように脱ハロゲン
化水素、場合によっては次いでヒドロキシル誘導体のアルキルオキシへの転化を
実施する。

【００２６】 ハロゲン化は５等量のＮ−ハロスクシンイミドを用いて実施する。該処置は、
反応混合物の還流温度で塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロロエ
タン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中で有利に実施される。

【００２７】 臭素化は、１５℃と３０℃との間の温度での臭素の付加により有利に実施され
る。

【００２８】 脱ハロゲン化水素は、混合物の還流温度でジメチルホルムアミド中、アルカリ
金属臭化物、例えば臭化リチウムを用いて実施してよい。

【００２９】 ヒドロキシル基のアルキルオキシへの転化は、アルカリ金属水素化物、例えば
水素化ナトリウムの存在下でのハロアルキル化合物の作用により有利に実施され
る。好ましくは、ハロゲン原子はヨウ素、臭素もしくは塩素から選ばれる。

【００３０】 とりわけ、Ｒ₄が水素と異なり、Ｒ₅が水素原子であり、そしてＲ₂がハロゲン
原子である一般式（Ｉ）の誘導体を得ることが望ましい場合、一般式（ＩＶ）の
中間体のハロゲン化を、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いて実施し、次いで一般式
（ＶＩＩＩ）：

【００３１】

【化１１】

【００３２】 これについてＨｅｔおよびＲ₃は上のとおり定義され、そしてＲ₂およびＨａｌは
ハロゲン原子である、 の誘導体を得るように、例えば酸性媒体中、パラジウムの存在下での接触水素化
により得られる生成物の還元、そしてその後、適切な場合にはアルコラートもし
くはチオラートでの処理、そして最後に芳香族化を実施する。

【００３３】 ハロゲン化は５等量のＮ−ハロスクシンイミドを用いて実施する。該処置は、
反応混合物の還流温度で塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロロエ
タン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中で有利に実施される。

【００３４】 アルコラートもしくはチオラート（例えば、ナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムチオメトキシド）での処理は、トルエン中、反応混合物の還流温度で実
施する。

【００３５】 芳香族化は、反応混合物への塩基、例えば水酸化カリウムの添加により有利に
得られる。

【００３６】 とりわけ、Ｒ₄が水素と異なり、Ｒ₅が水素原子であり、Ｒ₂がハロゲン原子と
異なる一般式（Ｉ）の誘導体を得ることが望ましい場合は、上述された方法に従
うか、もしくはいずれかの類似の方法により置換基Ｒ₂を前もって導入し、そし
てその後、一般式（ＶＩ）：

【００３７】

【化１２】

【００３８】 これについてＨｅｔ、Ｒ₃およびＨａｌは上記のとおり定義され、そしてＲ₂はハ
ロゲンと異なる、 の中間体を得るように、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いて、得られた誘導体のハ
ロゲン化を実施し、そしてその後、適切な場合はチオラートもしくはアルコラー
トでの処理を実施し、そして最後に芳香族化を実施する。

【００３９】 ハロゲン化は２等量のＮ−ハロスクシンイミドを用いて実施する。該処置は、
反応混合物の還流温度で塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロロエ
タン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中で有利に実施される。

【００４０】 アルコラートもしくはチオラート（例えば、ナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムチオメトキシド）での処理は、反応混合物の還流温度でトルエン中で実
施する。

【００４１】 芳香族化は、反応混合物への塩基、例えば水酸化カリウムの添加により有利に
得られる。

【００４２】 とりわけ、Ｒ₄およびＲ₅が水素と異なる一般式（Ｉ）の誘導体を得ることが望
ましい場合は、一般式：

【００４３】

【化１３】

【００４４】 これについてＨｅｔおよびＲ₃は上記のとおり定義され、そしてＲ₂およびＨａｌ
はハロゲン原子である、 の誘導体を得るように、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いて一般式（ＩＶ）の中間
体のハロゲン化、次いで塩基性媒体中での処理を実施する。

【００４５】 ハロゲン化は５等量のＮ−ハロスクシンイミドを用いて実施する。該処置は、
反応混合物の還流温度で塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロロエ
タン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中で有利に実施される。

【００４６】 置換基Ｒ₂がハロゲン原子でないことが望ましい場合には、上述された方法に
従って置換基Ｒ₂の導入を前もって実施し、次いで得られた中間体を、Ｎ−ハロ
スクシンイミドを用いてハロゲン化する。ハロゲン化は、この場合には、好まし
くは塩素化溶媒（例えばジクロロメタンもしくはジクロロエタン）またはニトリ
ル（例えばアセトニトリル）中、反応混合物の還流温度で、４等量のＮ−ハロス
クシンイミドを用いて実施する。

【００４７】 塩基性媒体中での処理は、文献、すなわちＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９５
、２５、２３３７、あるいはＪＡＣＳ、１９５７、７９、１２０５に記述される
方法に類似である。とりわけ、該処置は、混合物の還流温度でアルコラート（例
えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムメトキシド）の存在下に
実施する。

【００４８】 １位でのニトリルのアミドへの加水分解は、既知の方法に従って、とりわけ、
例えばｔｅｒｔ−ブタノールのような有機溶媒中、アルカリ性媒体中で３０℃と
８５℃との間の温度で、もしくは濃酸媒体中２０℃と１００℃との間の温度で加
熱することにより実施する。

【００４９】 エステルもしくはニトリルの酸への加水分解は、既知の方法に従って、とりわ
け、高沸点アルコール中の塩基性媒体中、例えばエチレングリコール中水酸化カ
リウムの存在下、１００℃と反応混合物の還流温度との間の温度で実施する。

【００５０】 酸官能基のアルキルオキシカルボニル基への転化は、分子の残部を変えない通
常のエステル化方法により、とりわけ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３、６８３
（１９７７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４７５（１９７８
）もしくはＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｊａｐａｎ、４０、２３８０（１９６
７）に記述された方法の応用もしくは翻案により実施する。

【００５１】 アシル基への転化は、酸ハロゲン化物を製造すること、そしてその後マロン酸
誘導体（例えばマロン酸メチル）の作用、次いで得られた誘導体の脱カルボキシ
ル化により、出発原料としてＲ₁がカルボキシルである誘導体を使用して実施す
る。該処置は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１４、３２１、（１９６１）；Ｏｒｇ
．Ｓｙｎｔｈ．、３、１６９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５０、２６２２（１９
８７）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２８４（１９８２）に記述される条件下で、もし
くはこれらに記述される条件との類似物により実施する。

【００５２】 ピリジル基のピリジルＮ−オキシドへの酸化は、分子の残部を変えないいずれ
かの酸化方法により実施する。とりわけ、該処置は、アルコール性媒体（例えば
エタノール）中、１５℃と３０℃との間の温度で、ｍ−クロロ過安息香酸のよう
な過酸によって実施する。

【００５３】 式（ＩＶ）の誘導体を５等量のＮ−ハロスクシンイミドで処理しそしてその後
触媒的水素化を実施する場合は、式（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の生成物の混合物
を得、この生成物をその後既知の方法、とりわけクロマトグラフィーにより分離
する。

【００５４】 本発明は、これらが存在する場合の一般式（Ｉ）の生成物の立体異性体、なら
びにそれらの混合物にもまた関することが理解される。

【００５５】 アミノもしくはアルキルアミノ基をもつ本発明の生成物は、既知の方法により
酸付加塩に転化することができる。これらの塩もまた本発明の範囲内にあること
が理解される。

【００５６】 製薬学的に許容できる酸との付加塩の例として、無機酸（塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）もしくは有機酸（コハク酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩など）、またはこれらの化合
物の置換誘導体と形成される塩を挙げることができる。

【００５７】 本発明は、上に定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子であ
りかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキ
シカルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂
がメチルである、一般式（Ｉ）のピロール誘導体により形成される医薬にもまた
関する。

【００５８】 ヘルペス族のウイルスに対する一般式（Ｉ）の誘導体の作用は、ナイツ（ＮＥ
ＹＴＳ）ら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１７９、４１−５０（１９９０）；アンドレイ
（Ａｎｄｒｅｉ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃ
ｔ．Ｄｉｓ．、１０、１０２６−１０３３（１９９１）により記述される技術で
；もしくは、アンドレイ（Ａｎｄｒｅｉ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１１、１４３−１５１（１９９２）、レ
イメン（Ｒｅｙｍｅｎ）ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．、２８、３４３−３
５７（１９９５）により記述される技術で立証されている。

【００５９】 使用される技術は、ウイルスの細胞変性効果および一般式（Ｉ）の生成物の使
用によるその保護の測定に存する。抗ウイルス活性はＩＣ₅₀（該ウイルスにより
誘導される細胞変性効果の５０％を阻害するのに必要な濃度）の測定により評価
する。

【００６０】 サイトメガロウイルスに対する本発明の生成物の活性がデイヴィス（Ｄａｖｉ
ｓ）株およびＡＤ−１６９株で研究されている。デイヴィス（Ｄａｖｉｓ）株に
対して、本発明の生成物は０．００５μｇ／ｍｌと１５μｇ／ｍｌとの間のＩＣ ₅₀ 値で活性と判明し、また、ＡＤ−１６９株に対しては、本発明の生成物は０．
０１μｇ／ｍｌと１５μｇ／ｍｌとの間のＩＣ₅₀値で活性と判明した。

【００６１】 さらに、いずれの生成物も１５μｇ／ｍｌの用量で細胞傷害効果を明示しない
。

【００６２】 ＴＮＦ_αに対する本発明の誘導体の阻害活性は以下の様式で立証されている。
すなわち、ＴＮＦ_α（１０単位／ｍｌ）もしくはホルボールミリステートアセテ
ート（１０−７ＭのＰＭＡ）によるＨＩＶウイルスの再活性化に対する本発明の
誘導体の効果が、前単球系統Ｕ９３７由来のＵ１細胞で研究された［フォルクス
（Ｆｏｌｋｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、８００（１９８７）］。 ＴＮＦ_αに対する阻害活性の実験的研究 研究されるべき生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ストック溶液を４℃の温度で保存し、そし
て溶媒濃度が一定（０．１％）となるように、実験の日に培養培地で希釈する。

【００６３】 Ｕ１細胞は、０．００１μＭから１０μＭまでの範囲にわたる生成物濃度で、
刺激の５時間前に前処理する。誘導３日後にウイルス上清を収集し、そしてウイ
ルス産生を反映する逆転写酵素活性を評価する（ＳＰＡ試験）。

【００６４】 逆転写酵素活性は２検体ずつ既知の技術により測定する［シュトレベル（Ｓｔ
ｒｅｂｅｌ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、３２８、７２８（１９８７）］。

【００６５】 いくつかの対照は活性化剤(activator)を受けていない。他の対照は研究され
るべき生成物を受けていない。他者は生成物も活性化剤も受けていない。 結果： 本発明の誘導体により引き起こされるウイルス産生の減少は有意、かつ、ＴＮ
Ｆ_αもしくはＰＭＡで処理されたＵ１細胞の場合に用量依存性である。第３日に
、逆転写酵素の産生の最低５０％の減少が、１０単位／ｍｌのＴＮＦ_αで処理さ
れかつ１０μＭの濃度の生成物で補充されたＵ１細胞について観察される。

【００６６】 さらに、試験生成物の細胞傷害性は１μＭの濃度で細胞の生存率に対して観察
されない。

【００６７】 本方法では、本発明の化合物は０．０１μＭと１０μＭとの間の濃度で活性と
判明した。

【００６８】 上に定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子でありかつＨｅ
ｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキシカルボニ
ルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂がメチルで
ある、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を含有する製薬学的組成物は、それらがウ
イルス起源の多くの疾患、とりわけ網膜炎、肺疾患、脳炎、ＣＭＶにより引き起
こされる消化器感染症および脳炎、カポジ肉腫、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、
ヘルペス脳炎、水痘、バラ疹、帯状疱疹、（サイトメガロウイルスにより引き起
こされる）肝炎、眼科感染症で、または感染症もしくはウイルス再活性化の予防
で応用を見出すという事実のため、とりわけ有利である。それらはまた、心血管
系疾患の治療および予防、とりわけ血管形成の後に続くかも知れない再狭窄でも
高度に有利であることができる。

【００６９】 同様に、上に定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子であり
かつＨｅｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキシ
カルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいは、Ｒ₁がプロピオニルかつＲ₂
がメチルである、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を含有する製薬学的組成物はま
た、それらがＴＮＦ_αを包含するサイトカインを巻き込む病状のいずれかで応用
を見出すという事実のためとりわけ有利でもある。例として、炎症起源の骨関節
疾患、喘息、糖尿病、（感染症もしくは腫瘍に続発性の）悪液質、クローン病お
よび潰瘍出血性直腸結腸炎のような消化器系の疾患、中枢および／もしくは末梢
神経系の障害、移植片対宿主疾患および同種移植片拒絶を包含する免疫学的疾患
、灌流および／もしくは虚血による傷害、ならびにＨＩＶおよび結核に関連する
病状を包含するウイルス性もしくは感染性疾患を挙げることができる。

【００７０】 それらはまた、乾癬、消化管の炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、喘息、灌流によ
り誘発される傷害、血栓症、腎炎、および炎症性の骨関節の病状のような、ＴＮ
Ｆ_αにより再活性化されるＩＬ−８に関連する病状でのそれらの応用にも有利で
ある。

【００７１】 それらはまた、接着分子を巻き込む病状、例えば心血管系の疾患（とりわけ動
脈硬化症もしくは血栓症）、虚血−再灌流に関連する傷害、神経学的障害、消化
器、肺もしくは関節の炎症性の病状、移植片拒絶を包含する免疫学的疾患でも使
用し得る。

【００７２】 制限が意味されずに与えられる以下の実施例は本発明を具体的に説明する。 実施例１ ２−クロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルを以
下の方法に従って製造する。

【００７３】 すなわち、１．５ｇの酸化セレンを、５０ｃｍ³のキシレン中の溶液中の０．
５ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ンドリジン−１−カルボニトリルに添加する。反応混合物をキシレンの還流温度
で２４時間加熱し、そしてその後セライト上で濾過し、そして減圧（２．７ｋＰ
ａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られる生成物を５０ｃｍ³
の水に溶解し、そして３回の５０ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。有機相を
合わせ、そして２回の５０ｃｍ³の水で洗浄し、そしてその後硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで濃縮す
る。０．７８ｇの橙色固形物を得、この固形物を２０ｃｍ³のイソプロパノール
から再結晶する。０．１６５ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イルインドリ
ジン−１−カルボニトリルを、１８４℃で融解するベージュ色固形物の形態で得
る。

【００７４】 ２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインド
リジン−１−カルボニトリルは以下の方法に従って製造する。

【００７５】 すなわち、２．２３ｃｍ³の塩酸（１Ｎ）を、７５０ｃｍ³のエタノールおよび
１２０ｃｍ³の酢酸中の７．４１ｇの２，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イ
ル−５，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニトリルの懸濁液に添加する。
澄明な黄色溶液が得られる。アルゴンでパージした後に、２．６２ｇの炭素上１
０％パラジウムを添加し、そしてその後水素流を２時間通過させる。反応混合物
をセライト上で濾過し、そしてケーキを２００ｃｍ³のエタノール／酢酸（２／
１）混合物で洗浄する。濾液を減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾
燥まで蒸発させる。得られた黄色油状物を２００ｃｍ³の水に溶解し、そして粉
末状炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９にする。混合物を濾過し、そ
して沈殿物を２回の２０ｃｍ³の水で洗浄する。５．６ｇの白色固形物を得、こ
の固形物を、８００ｇのシリカ（０．０２〜０．０４５）を含有する直径５．７
ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離する。溶出はジクロロメタンを用いて
１５０ｋＰａの圧で実施し、５０ｃｍ³の画分を収集する。均質な画分を合わせ
、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、４０℃に近い温度で乾燥まで濃縮する。４．
１３ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ
インドリジン−１−カルボニトリルを、１５１℃で融解する帯黄の白色固形物の
形態でかように得る。

【００７６】 ２，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロインドリジン
−１−カルボニトリルを以下の方法に従って製造する。

【００７７】 すなわち、１０００ｃｍ³のアセトニトリル中の溶液中の１０ｇの３−ピリジ
ン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリ
ルに１８．５５ｇのＮ−クロロスクシンイミドを添加する。混合物をアセトニト
リルの還流温度で１時間加熱する。反応混合物を減圧（２．７ｋＰａ）下、６０
℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られた黄色油状物を２００ｃｍ³の水に
溶解し、そして、粉末状炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９にする。
混合物を濾過し、そして２回の３０ｃｍ³の水で洗浄する。１３ｇの黄色固形物
を得、この固形物を、１５００ｇのシリカ（０．０２〜０．０４５）を含有する
直径８ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離する。溶出はジクロロメタン／
メタノール（９８／２）混合物を用いて１５０ｋＰａの圧で実施し、５０ｃｍ³
の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、４０
℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。７．４１ｇの２，７−ジクロロ−３−ピリ
ジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルを、２１６℃で融解する淡黄
色固形物の形態でかように得る。

【００７８】 ３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−
カルボニトリルは、特許出願第ＥＰ１２４ ３８４号に記述されている。 実施例２ ２−クロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキサミドは以
下の方法に従って製造する。

【００７９】 すなわち、１００ｃｍ³のｔｅｒｔ−ブタノール中の１．６９ｇの２−クロロ
−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルおよび１．３ｇの
水酸化カリウムの混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノールの還流温度で１８時間加熱す
る。反応混合物を減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発さ
せる。得られた褐色固形物を１００ｃｍ³の水に溶解し、そしてその後濾過しか
つ２回の１０ｃｍ³の水で洗浄する。１．６ｇの橙色固形物を得、この固形物を
１３０ｃｍ³のイソプロパノールから再結晶する。０．８６９ｇの２−クロロ−
３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキサミドを、２３４℃で融解
する白色固形物の形態でかように得る。

【００８０】 ２−クロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルは実
施例１に記述されたとおり製造する。 実施例３ ３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキサミドを以下の方法に従
って製造する。

【００８１】 すなわち、２０ｃｍ³のｔｅｒｔ−ブタノール中の０．９５ｇの３−ピリジン
−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルおよび０．８６ｇの水酸化カリウ
ムの混合物をｔｅｒｔ−ブタノールの還流温度で５時間加熱する。反応混合物を
、減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られた
橙色固形物を１００ｃｍ³の水に溶解し、そしてその後濾過しかつ２回の１０ｃ
ｍ³の水で洗浄する。０．９ｇの橙色固形物を得、この固形物を２３ｃｍ³のアセ
トニトリルから再結晶する。０．３６ｇの３−ピリジン−３−イルインドリジン
−１−カルボキサミドを、１６０℃で融解する淡黄色固形物の形態でかように得
る。

【００８２】 ３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルは以下の方法に従
って製造する。

【００８３】 すなわち、５０ｃｍ³のキシレン中の溶液中の１．４２ｇの３−ピリジン−３
−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルの懸
濁液を８０℃で加熱し、そしてその後４．９３ｇの酸化セレンを添加する。澄明
な溶液が得られる。反応混合物をキシレンの還流温度で４時間加熱し、そしてそ
の後セライト上で濾過し、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で
乾燥まで蒸発させる。得られた褐橙色固形物を５０ｃｍ³に溶解し、そしてその
後２回の１０ｃｍ³の水で洗浄する。０．９５ｇの３−ピリジン−３−イルイン
ドリジン−１−カルボニトリルを橙褐色固形物の形態でかように得る（Ｒｆ＝０
．７３；溶離液：９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）。

【００８４】 ３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−
カルボニトリルは、特許出願第ＥＰ １２４ ３８４号に記述されている。 実施例４ ２，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキサミ
ドを以下の方法に従って製造する。

【００８５】 すなわち、２９ｃｍ³の６０％硫酸中の０．４７７ｇの２，７−ジクロロ−３
−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルの褐色溶液を、溶媒の
還流温度で２時間および３０分間加熱する。反応混合物を６０ｇの氷に添加し、
３Ｓブラック（３Ｓ ｂｌａｃｋ）で処理し、焼結ガラス上で濾過し、３Ｓブラ
ックを用いて詰まらせ、そしてその後２回の３ｃｍ³の水で洗浄する。水性アン
モニア（２８％）の添加により濾液のｐＨを８〜９にする。黄色懸濁液をかよう
に得、これに６０ｃｍ³の水を添加する。混合物を濾過し、そして２回の５ｃｍ³ の水で洗浄する。クリーム色粉末を得、これを１６ｃｍ³のエタノールから再結
晶する。０．１９ｇの２，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン
−１−カルボキサミドを、２２８℃で融解するクリーム色粉末の形態でかように
得る。

【００８６】 ２，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリ
ルは以下の方法に従って製造する。

【００８７】 すなわち、エタノール中の水酸化カリウムの混合物（０．８Ｍ）３０ｃｍ³中
の溶液中の１．５ｇの２，７，８−トリクロロ−３−ピリジン−３−イル−５，
６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニトリルジヒドロクロリド塩を、溶媒の
還流温度で３時間加熱する。褐色懸濁液を得、これに７５ｃｍ³の水を添加する
。混合物を濾過し、そしてケーキを２回の１５ｃｍ³の水で洗浄する。ベージュ
色粉末を得、これを４０ｃｍ³のエタノールから再結晶する。０．１８５ｇの２
，７−ジクロロ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボニトリルを
、２４８℃で融解するベージュ色粉末の形態でかように得る。

【００８８】 ２，７，８−トリクロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロインド
リジン−１−カルボニトリルジヒドロクロリド塩は以下の方法に従って製造する
。

【００８９】 すなわち、５．３ｃｍ³の塩酸（１０Ｎ）を、２１００ｃｍ³のエタノールおよ
び６４０ｃｍ³の酢酸中の約８０モル％の２，７，７−トリクロロ−８−オキソ
−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニトリ
ルおよび約２０モル％の２，７，８−トリクロロ−３−ピリジン−３−イル−５
，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニトリルを含有する２１．４ｇの混合
物の懸濁液に添加する。褐色溶液が得られる。６．３ｇの炭素上１０％パラジウ
ムを添加する。アルゴンでパージした後に、水素流を１時間および２０分間通過
させる。反応混合物をセライト上で濾過し、そしてケーキを２回の１００ｃｍ³
のエタノール／酢酸（２／１）混合物で洗浄する。得られる褐色の濾液を、減圧
（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。褐色蝋状物を得
、これを２５０ｇのシリカ（０．０２〜０．０４５）を含有する直径４ｃｍのカ
ラム上でクロマトグラフィー分離する。溶出をジクロロメタン／メタノール（９
０／１０）の混合物で実施し、２０ｃｍ³の画分を収集する。均質な画分を合わ
せ、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、５０℃に近い温度で乾燥まで濃縮する。３
．５ｇの２，７，８−トリクロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ
インドリジン−１−カルボニトリルジヒドロクロリド塩を、２４０℃で融解する
ベージュ色粉末の形態でかように得る。

【００９０】 約８０モル％の２，７，７−トリクロロ−８−オキソ−３−ピリジン−３−イ
ル−５，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニトリルおよび約２０モル％の
２，７，８−トリクロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロインドリ
ジン−１−カルボニトリルを含有する混合物は、以下の方法に従って製造する。

【００９１】 すなわち、５６．９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを、１５４０ｃｍ³のアセ
トニトリル中の溶液中の１９ｇの３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テ
トラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルに添加する。混合物をアセトニト
リルの還流温度で４時間および３０分間加熱する。反応混合物を、減圧（２．７
ｋＰａ）下、５０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られた橙色固形物を１
５０ｃｍ³の水に溶解し、そして粉末状炭酸水素ナトリウム（３３ｇ）の添加に
よりｐＨを８〜９にする。混合物を濾過し、そして２回の２５ｃｍ³の水で洗浄
する。２６．６６ｇの赤煉瓦色粉末が得られる。この粉末を１００ｃｍ³の水に
溶解し、濾過し、そして２回の２５ｃｍ³の水で洗浄する。約８０モル％の２，
７，７−トリクロロ−８−オキソ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ
インドリジン−１−カルボニトリルおよび約２０モル％の２，７，８−トリクロ
ロ−３−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボニト
リルを含有する２１．４ｇの混合物を、１８０℃で融解する褐色粉末の形態でか
ように得る。

【００９２】 ３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−
カルボニトリルは、特許出願第ＥＰ １２４，３８４号に記述されている。 実施例５ メチル２−メチル−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキシレ
ートメタンスルホネート塩を、以下の方法に従って製造する。

【００９３】 すなわち、１ｃｍ³のエタノール中の溶液中の０．１６ｇのメチル２−メチル
−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキシレートを０℃に冷却し
、そしてエタノール中のメタンスルホン酸溶液（４．１Ｎ）０．３ｃｍ³、次い
で１ｃｍ³のエタノールを添加する。反応混合物の温度を３時間０℃に保つ。混
合物を濾過し、そして０．０３９５ｇのメチル２−メチル−３−ピリジン−３−
イルインドリジン−１−カルボキシレートメタンスルホネート塩を、１１１℃で
融解する黄色固形物の形態でかように得る。

【００９４】 メチル２−メチル−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カルボキシレ
ートは、以下の方法に従って製造する。

【００９５】 すなわち、２．８７ｇの酸化セレンを、１００ｃｍ³のキシレン中の溶液中の
１ｇのメチル２−メチル−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロインドリジン−１−カルボキシレートに添加する。反応混合物を１００℃で
２７時間加熱し、そしてその後、それをセライト上で濾過し、そして減圧（２．
７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られた生成物を１０
０ｃｍ³の水に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９に
し、そしてその後、混合物を３回の１００ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。
有機層を合わせ、そして２回の１００ｃｍ³の水で洗浄し、そしてその後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥
まで蒸発させる。０．３４ｇの橙色ラッカーを得、これを９０ｇのシリカ（０．
０２〜０．０４５）を含有する直径４ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離
する。溶出をジクロロメタンで実施し、１００ｃｍ³の画分を収集する。均質な
画分を合わせ、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、４０℃に近い温度で乾燥まで蒸
発させる。０．１ｇの黄色油状物を得、これを５ｃｍ³のジイソプロピルエーテ
ルに溶解する。０．１ｇのメチル２−メチル−３−ピリジン−３−イルインドリ
ジン−１−カルボキシレートを、白色固形物の形態でかように得る（Ｒｆ＝０．
４７、溶離液：８０／２０ ジクロロメタン／酢酸エチル）。

【００９６】 メチル２−メチル−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ
インドリジン−１−カルボキシレートは以下の方法に従って製造する。

【００９７】 すなわち、６．９ｃｍ³のトリエチルアミンを、８０ｃｍ³の１，２−ジクロロ
エタン中の１１ｇのＮ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸ナトリウムの
クリーム色懸濁液に添加し；クリーム色懸濁液を得、これを室温で１時間攪拌さ
れたまま保つ。９０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の溶液中の２０．４ｃｍ³ のメチル２−メチル−２−ブロモブテノエートを、８０ｃｍ³の１，２−ジクロ
ロエタン中の９ｇの塩化パラ−トルエンスルホニルの澄明な溶液に添加する。澄
明な黄色溶液が得られる。この溶液を、上で得られたクリーム色懸濁液に一滴ず
つ添加する。反応混合物を０℃に冷却し、そしてその後、３６ｃｍ³のトリエチ
ルアミンを添加し、そして混合物を室温に戻させる。反応混合物を攪拌されたま
まかつ室温で１２時間保ち、そしてその後それを５５℃で７時間加熱する。反応
混合物を３回の２５０ｃｍ³の水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する
。それを減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。３
１．０６ｇの黒色油状物を得、この油状物を、１９５０ｇのシリカ（０．０２〜
０．０４５）を含有する直径７．５ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離す
る。溶出は、ジクロロメタン／酢酸エチル（８０／２０）の混合物を用いて１５
０ｋＰａの圧で実施し、７０ｃｍ³の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そ
して減圧（２．７ｋＰａ）下、４０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。１．０
８ｇのメチル２−メチル−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロインドリジン−１−カルボキシレートを、６８℃で融解する褐色固形物（ガ
ム状物）の形態でかように得る。

【００９８】 Ｎ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩は以下の方法に
従って製造する。

【００９９】 すなわち、１８．６ｃｍ³の水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を、４２０ｃｍ³のア
セトニトリルおよび４２ｃｍ³のメタノール中の４４．４８ｇのエチルＮ−ニコ
チノイルピペリジン−２−カルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を濾
過し、そしてケーキを２回の５０ｃｍ³のジエチルエーテルで洗浄する。Ｎ−ニ
コチノイルピペリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩３５ｇを、２６０℃より
高い温度で融解する白色固形物の形態でかように得る。

【０１００】 エチルＮ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボキシレートは、特許出願第Ｅ
Ｐ １２４，３８４号に記述されるとおり製造する。 実施例６ ２−クロロ−８−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カ
ルボキサミドは以下の方法に従って製造する。

【０１０１】 すなわち、２０ｃｍ³のジメチルホルムアミド中の２ｇの７−ブロモ−２−ク
ロロ−３−ピリジン−３−イル−８−オキソ−５，６−ジヒドロインドリジン−
１−カルボキサミドおよび２．３６ｇの臭化リチウムの混合物を１３０℃で４０
分間加熱する。反応混合物を、減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾
燥まで蒸発させる。得られた橙色油状物を１００ｃｍ³の水に溶解し、そして炭
酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを９にする。混合物を１００ｃｍ³のジクロ
ロメタンで抽出する。乳濁液を得、これを濾過する。褐色のケーキを６回の１０
０ｃｍ³のジクロロメタン／メタノール（５０／５０）の混合物に溶解する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、５０℃に近
い温度で乾燥まで蒸発させる。得られる生成物を２００ｃｍ³のジクロロメタン
／メタノール（５０／５０）混合物に溶解し、そしてその後、７ｇのシリカ（０
．０２〜０．０４５）に結合させ、そして６００ｇのシリカ（０．０２〜０．０
４５）を含有する直径５ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離する。溶出は
ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を用いて実施し、８０ｃｍ³
の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そして減圧（２．７ｋＰａ）下、４０
℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。０．５１ｇのクリーム色の結晶化された固
形物を得、これを１２０ｃｍ³の１−ブタノールから再結晶する。０．３７７ｇ
の２−クロロ−８−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１−カ
ルボキサミドを、２６０℃より高い温度で融解する白色粉末の形態でかように得
る。

【０１０２】 ７−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−８−オキソ−５，６−ジ
ヒドロインドリジン−１−カルボキサミドを、以下の方法に従って製造する。

【０１０３】 すなわち、１６０ｃｍ³の酢酸中の溶液中の１．７７ｃｍ³の臭素を、２時間に
わたって８００ｃｍ³の酢酸中の１０ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イル
−８−オキソ−５，６，７−トリヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの混
合物に添加する。反応混合物を室温に８２時間保つ。減圧（２．７ｋＰａ）下、
５５℃に近い温度で、溶媒を乾燥まで蒸発させる。得られた褐色残渣を２５０ｃ
ｍ³の水に溶解し、そして２５ｃｍ³の塩酸（４Ｎ）の添加によりｐＨを１にする
。混合物を濾過し、そして濾液のｐＨを炭酸水素ナトリウムの添加により８〜９
にする。１１．２ｇの７−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−８−
オキソ−５，６−ジヒドロインドリジン−１−カルボキサミドを、２５９℃で融
解する（分解）黄土色粉末の形態でかように得る。

【０１０４】 ２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７−トリヒドロ−８−オキソ
インドリジン−１−カルボキサミドを、以下の方法に従って製造する。

【０１０５】 すなわち、８２ｃｍ³の６０％硫酸中の１２．１ｇの２−クロロ−３−ピリジ
ン−３−イル−５，６，７−トリヒドロ−８−オキソインドリジン−１−カルボ
ニトリルを９７℃で２時間加熱する。反応混合物を４５０ｇの氷／水混合物上に
注ぎ、そして水性アンモニア（２８％）の添加によりｐＨを９〜１０にする。沈
殿物を濾過し、そしてその後７００ｃｍ³のジクロロメタンに溶解する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後、減圧（２．７ｋＰａ）下、５０℃
に近い温度で乾燥まで蒸発させる。１０ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イ
ル−５，６，７−トリヒドロ−８−オキソインドリジン−１−カルボキサミドを
、２４５℃で融解する黄土色の結晶化された生成物の形態でかように得る。

【０１０６】 ２−クロロ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７−トリヒドロ−８−オキソ
インドリジン−１−カルボニトリルは、以下の方法に従って製造する。

【０１０７】 すなわち、１００ｃｍ³のエタノール中の懸濁液中の４．９９ｇの炭素上パラ
ジウム（１０％）を、１６ｇの２，７，７−トリクロロ−８−オキソ−３−ピリ
ジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニト
リル、１５００ｃｍ³のエタノール、５００ｃｍ³の酢酸および４ｃｍ³の塩酸（
１２Ｎ）の混合物に添加する。水素流を３時間通過させる。反応混合物をセライ
ト上で濾過し、そしてその後減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥
まで蒸発させる。得られた淡褐色固形物を１５０ｃｍ³の水に溶解し、そして炭
酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８〜９にし、そしてその後濾過しかつ２回
の２０ｃｍ³の水で洗浄する。１２．１ｇの２−クロロ−３−ピリジン−３−イ
ル−５，６，７−トリヒドロ−８−オキソインドリジン−１−カルボニトリルを
、２６４℃で融解する濃ベージュ色粉末の形態でかように得る。

【０１０８】 ２，７，７−トリクロロ−８−オキソ−３−ピリジン−３−イル−５，６，７
，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルは、実施例４に記述され
たとおり製造する。 実施例７ ２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）インドリジン−１−カル
ボキサミドを、実施例２に記述されたとおり、しかし、６０ｃｍ³のｔｅｒｔ−
ブタノール中の０．８ｇの２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）
インドリジン−１−カルボニトリルおよび１．６ｇの水酸化カリウムで出発して
製造する。０．０７ｇの２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）イ
ンドリジン−１−カルボキサミドを、２６０℃より上で融解するクリーム色固形
物の形態でかように得る（Ｒｆ＝０．５３；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
ィー；溶離液 ジクロロメタン／メタノール ９５／５）。

【０１０９】 ２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）インドリジン−１−カル
ボニトリルは、実施例１に記述されたとおり、しかし、６５ｃｍ³のキシレン中
の溶液中の１．４６ｇの２−クロロ−（３−ピリジン−３−イル）−５，６，７
，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルで出発して製造し、３．
３６ｇの酸化セレンを添加する。１．１５ｇの２−クロロ−３−（５−ブロモピ
リジン−３−イル）インドリジン−１−カルボニトリルを、１９６℃で融解する
褐色固形物の形態でかように得る。

【０１１０】 ２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルは、以下の方法に従って製造する。

【０１１１】 すなわち、１．７ｇのＮ−クロロスクシンイミドを、１７０ｃｍ³のアセトニ
トリル中の溶液中の３．３２ｇの３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５，
６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルに添加する。混合
物をアセトニトリルの還流温度で５時間加熱する。反応混合物を、減圧（２．７
ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。得られた黄色油状物を５
０ｃｍ³の水に溶解し、そして粉末状炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨを８
〜９にする。混合物を濾過し、そして２回の１０ｃｍ³の水で洗浄する。３．６
ｇの黄色固形物を得、この固形物を、１００ｇのシリカ（０．０２〜０．０４５
）を含有する直径３．５ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離する。溶出は
、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５）の混合物を用いて１５０ｋＰａの圧
で実施し、２０ｃｍ³の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そして減圧（２
．７ｋＰａ）下、４０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。１．８ｇの白色固形
物を得、この固形物を５ｃｍ³のアセトニトリルで洗浄する。１．４６ｇの２−
クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロインドリジン−１−カルボニトリルを、１６２℃で融解する白色固形物の形態
でかように得る。

【０１１２】 ３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイン
ドリジン−１−カルボニトリルを、実施例５に記述されたとおり、しかし１５．
８９ｇのＮ−（５−ブロモニコチノイル）ピペリジン−２−カルボン酸ナトリウ
ム、９．９３ｇのパラ−トルエンおよび４．５６ｇのクロロアクリロニトリルで
出発して製造する。９．５１ｇの３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５，
６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルを、１４８℃で融
解するベージュ色固形物の形態でかように得る。

【０１１３】 Ｎ−（５−ブロモニコチノイル）ピペリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩
は、実施例５に記述されたとおり、しかし、２３．１５ｇのエチルＮ−（５−ブ
ロモニコチノイル）ピペリジン−２−カルボキシレートおよび２０．３ｃｍ³の
１０Ｎ水酸化ナトリウムで出発して製造する。Ｎ−（５−ブロモニコチノイル）
ピペリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩１５．８９ｇを、１９０℃で融解す
る白色固形物の形態でかように得る。

【０１１４】 エチルＮ−（５−ブロモニコチノイル）ピペリジン−２−カルボキシレートは
以下の方法に従って製造する。

【０１１５】 すなわち、２４．９ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩および７．７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
を、７００ｃｍ³のジクロロメタン中の１７．３ｇのエチル２−ピペリジンカル
ボキシレートの懸濁液に添加し、そしてその後、２０．２ｇの５−ブロモニコチ
ン酸を添加する。２１．２ｃｍ³のトリエチルアミンを添加する。混合物を室温
で一夜攪拌されたまま保つ。反応混合物を３回の２００ｃｍ³の水で洗浄する。
その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２．７ｋＰａ）下に
濃縮する。得られた油状物を、３４３ｇのシリカ（０．０４〜０．０２）を含有
する直径７ｃｍのカラム上で濾過する。酢酸エチルで溶出を実施し、１２０ｃｍ ³ の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そして減圧（２．７ｋＰａ）下に濃
縮する。８２３．１５ｇのエチルＮ−（２−ブロモニコチノイル）ピペリジン−
２−カルボキシレートを黄色油状物の形態でかように得る（Ｒｆ＝０．６１；シ
リカゲルでの薄層クロマトグラフィー；溶離液 酢酸エチル）。 実施例８ ２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
を、実施例２に記述されたものと同一の方法に従って、しかし、２００ｃｍ³の
ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．７ｇの２−メチル−（３−ピリジン−３−イル）
インドリジン−１−カルボニトリルおよび２．２９ｇの水酸化カリウムで出発し
て製造する。１．４ｇの２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン
−１−カルボキサミドを、１８０℃で融解するクリーム色固形物の形態でかよう
に得る。

【０１１６】 ２−メチル−（３−ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボニトリル
は、実施例３に記述されたものと同一の方法に従って、しかし３５０ｃｍ³のキ
シレン中の溶液中の７．９ｇの２−メチル−（３−ピリジン−３−イル）−５，
６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボニトリルおよび２５．８６
ｇの酸化セレンで出発して製造する。２．９ｇの２−メチル−（３−ピリジン−
３−イル）インドリジン−１−カルボニトリルを、１４０℃で融解する橙色固形
物の形態でかように得る。

【０１１７】 ２−メチル−（３−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ンドリジン−１−カルボニトリルは、以下の方法に従って製造する。

【０１１８】 すなわち、１００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の２３．４ｇのＮ−ニコ
チノイルピペリジン−２−カルボン酸ナトリウムのクリーム色懸濁液に１６．４
ｃｍ³のトリエチルアミンを添加し；白色の懸濁液を得、それを室温で２時間攪
拌されたまま保つ。

【０１１９】 ９．６ｃｍ³の２−クロロメチルアクリロニトリルを、１２０ｃｍ³の１，２−
ジクロロエタン中の２０ｇの塩化パラ−トルエンスルホニルの溶液に添加する。
橙色溶液が得られる。この溶液を、上で得られたクリーム色懸濁液に一滴ずつ添
加する。次に、１６．４ｃｍ³のトリエチルアミンを添加し、そして混合物を還
流温度で４時間加熱する。反応混合物を攪拌されたままかつ室温で１２時間保ち
、そしてその後混合物を３回の５００ｃｍ³の水で洗浄する。水相を５００ｃｍ³ の１，２−ジクロロエタンで抽出し、そしてその後有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥する。混合物を減圧（２．７ｋＰａ）下、６０℃に近い温度で乾燥まで蒸発
させる。２１ｇの黒色油状物を得、この油状物を、５５０ｇのシリカ（０．０２
〜０．０４５）を含有する直径９ｃｍのカラム上でクロマトグラフィー分離する
。溶出は、シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）の混合物を用いて１５０
ｋＰａの圧で実施し、１００ｃｍ³の画分を収集する。均質な画分を合わせ、そ
して減圧（２．７ｋＰａ）下、４０℃に近い温度で乾燥まで蒸発させる。１０．
４１ｇの２−メチル−（３−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロインドリジン−１−カルボニトリルを、１１７℃で融解する橙色固形物の形
態でかように得る。

【０１２０】 Ｎ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩は、特許出願第
ＥＰ １２４，３８４号に記述されるとおりに製造する。

【０１２１】 ２−クロロクロトニトリルは、ポムレ（Ｊ．Ｃ ＰＯＭＭＥＬＥＴ）、ニン（
Ｃ．ＮＹＮＳ）、ラオース（Ｆ．Ｆ ＬＡＨＯＵＳＳＥ）、メレニル（Ｒ．ＭＥ
ＲＥＮＹＬ）とヴィーエ（Ｈ．Ｇ ＶＩＥＨＥ）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｔ．Ｅｄ．２１、５８５（１９８１）に従って製造する。 実施例９ ２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド
を、実施例２に記述された方法に従って、しかし、１００ｃｍ³のｔｅｒｔ−ブ
タノール中の１．１ｇの２−シアノ−３−ピリジン−３−イルインドリジン−１
−カルボニトリルおよび０．８９ｇの水酸化カリウムで出発して製造する。０．
０４２ｇの２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボ
キサミドを、２５８℃で融解するベージュ色固形物の形態でかように得る。

【０１２２】 ２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボニトリル
を、実施例１に記述されたとおり、しかし、２５８℃で融解するクリーム色固形
物の形態の２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロインドリジン−１−カルボニトリル３．５ｇで出発して製造する。

【０１２３】 ２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ンドリジン−１−カルボニトリルは、特許出願第ＷＯ ９８／２５６１２号に記
述されるとおり製造する。

【０１２４】 本発明はまた、場合によっては塩の形態、純粋な状態または１種もしくはそれ
以上の適合性かつ製薬学的に許容できる希釈剤もしくは補助物質との組み合わせ
剤の形態の、上に定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子であ
りかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキ
シカルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂
がメチルである、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を含有する、ヘルペス族の１種
もしくはそれ以上のウイルスが関与しそして／またはＴＮＦ_αを包含するサイト
カインが関与する状態の治療および／もしくは予防に意図される製薬学的組成物
にも関する。

【０１２５】 本発明の製薬学的組成物は、疾患への進行を遅延させる、もしくは感染した被
験者でのその重症度を低下させることが可能である。

【０１２６】 それらは、免疫抑制された被験者において、ヘルペス族のウイルスに感染した
被験者の、疾患の悪化された状態への進行を予防もしくは遅延させることが可能
である。

【０１２７】 本発明の製薬学的組成物は、レトロウイルスの複製を阻害する、そして、従っ
て、疾患への進行を遅延させかつ感染した被験者でのその重症度を低下させるこ
ともまた可能である。とりわけ、ＨＩＶ感染症の場合、それらは、このウイルス
の複製を阻害することによりＡＩＤＳへの進行を遅延させる、もしくは感染した
被験者でのその重症度を低下させることが可能である。本発明の製薬学的組成物
は予防的もしくは治療的目的上使用し得る。「予防的」は、免疫不全を示しそし
て／もしくはレトロウイルスに感染した被験者での進行の予防を意味することが
理解される。

【０１２８】 もちろん、免疫抑制された個体での治療の場合には、これらの組成物の構成要
素は、これらの被験者の消化管の特定の場合に適合させることができる。

【０１２９】 該組成物は、経口、非経口、局所もしくは直腸経路により使用し得る。

【０１３０】 非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性である溶液
、懸濁剤もしくは乳剤であってよい。溶媒もしくはベヒクルとして、水、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入
可能な有機エステル、例えばエチルオレエート、もしくは他の適する有機溶媒を
使用してよい。これらの組成物は、補助物質、とりわけ湿潤剤、等張剤、乳化剤
、分散助剤および安定剤もまた含有してよい。滅菌は、いくつかの様式で、例え
ば滅菌濾過、組成物中に滅菌剤を組込むこと、照射もしくは加熱により達成し得
る。それらはまた、使用の時点で滅菌の注入可能な媒体に溶解し得る固体の滅菌
組成物の形態でも製造し得る。

【０１３１】 経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤もしくは顆粒剤を使用
してよい。これらの組成物においては、（場合によっては別の製薬学的に適合性
の生成物と組み合わせられた）本発明の有効成分を、ショ糖、乳糖もしくはデン
プンのような１種もしくはそれ以上の不活性の希釈剤もしくは補助物質と混合す
る。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤も含んでよい。

【０１３２】 経口投与のための液体組成物として、水もしくはパラフィン油のような不活性
希釈剤を含有する、製薬学的に許容できる乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤を使用してよい。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば
湿潤剤、甘味剤もしくは矯味矯臭剤も含んでよい。

【０１３３】 局所投与のための組成物は、例えばクリーム剤、軟膏剤もしくはローション剤
であってよい。

【０１３４】 直腸投与のための組成物は坐剤もしくは直腸カプセル剤であり、それらは、有
効成分に加えて、カカオバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコ
ールのような賦形剤を含有する。

【０１３５】 一般に、医師は、年齢、体重および該生成物に特異的な因子、ならびに治療さ
れるべき被験者に従って最も適切な判断される投薬量を決定することができる。
一般に、成人での用量は１日あたり２５ｍｇと２０００ｍｇとの間である。

【０１３６】 さらに、上で定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子であり
かつＨｅｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキシ
カルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂が
メチルである、一般式（Ｉ）のピロール誘導体が、それらがヘルペス族のウイル
スに対し活性の他の抗ウイルス薬と組み合わせられる場合、もしくはそれらがあ
る種の抗ＨＩＶ薬と組み合わせられる場合に相乗的に作用することが示されてい
る。本発明はまた、場合によっては製薬学的に許容できる賦形剤の存在下での、
上で定義されたような、またはＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子でありかつＨｅｔ
が２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもしくはメチルオキシカルボニル
かつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂がメチルであ
る、一般式（Ｉ）のピロール誘導体、およびヘルペス族のウイルスに対するその
活性について既知の、でなければその抗レトロウイルス活性について既知の有効
成分より成る組み合わせ剤にも関する。

【０１３７】 組み合わせてよい、ヘルペス族のウイルスに対するそれらの活性について既知
の作用物質は、本発明のピロール誘導体に対し適合性かつ化学的に不活性である
作用物質から選ばれる。制限しない様式で、これらの作用物質は、例えば、シド
フォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、ＧＳ９３０および１２６３Ｗ９
４などから選ばれる。

【０１３８】 組み合わせ得る抗ＨＩＶ薬は、本発明の誘導体に対し適合性かつ化学的に不活
性である作用物質から選ばれる。いかなる制限も意味せずに、これらの作用物質
は、逆転写酵素の阻害剤［ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデ
オキシシチジン（ＤＤＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ＴＩＢＯ、ネビパリン、Ｐ
ＭＥＡなど］から、プロテアーゼ阻害剤［例えばサキノビル、ＡＢＴ−５３８、
ＭＫ−６３９など］のあいだで、もしくはｔａｔおよびｒｅｖタンパク質阻害剤
から選ばれる。

【０１３９】 こうした組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物もまた本発明の範囲内にあ
る。

【０１４０】 制限が意味されることなく与えられる以下の実施例は本発明の組成物を具体的
に説明する。 実施例 −２−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド ２５ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム：１％ ２ｍｇ −アクディゾル（ＡＣＤＩＳＯＬ）：１％ ２ｍｇ −コロイド状シリカ：０．５％ １ｍｇ −乳糖 １７０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＳ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB04 DD01 EE02 HH01 JJ01 JJ02 JJ05 KK02 KK03 KK05 KK08 LL02 PP12 QQ03 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA20 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA96 ZB07 ZB11 ZB33 ZB35 ZC02 ZC35 ZC54 ZC55

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 式について： −Ｒ₁は、カルボキサミド、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル
   もしくはアシル基であり、 −Ｒ₂は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、アルキル、アルキルオキ
   シ、アルケニルもしくはトリハロメチル基であり、 −Ｒ₃は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはヒドロキシル基
   であり、 −Ｈｅｔは、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドもしくはチアゾリル基であり、 −Ｒ₄は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルチオもしくはアルキルオ
   キシ基であり、そして −Ｒ₅は、水素原子、またはヒドロキシルもしくはアルキルオキシ基である、 Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素原子でありかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合に
   は、Ｒ₁がアセチルもしくはメチルオキシカルボニルかつＲ₂が水素原子であるこ
   とができず、あるいはＲ₁がプロピオニルかつＲ₂がメチルであることができない
   と理解されており、アルキル基は直鎖もしくは分枝状でありかつ１ないし４個の
   炭素原子を含有しており、そして、アルケニル基は直鎖もしくは分枝状でありか
   つ２ないし４個の炭素原子を含有している、 に対応し、適切であり、存在する場合には立体異性体もしくはそれらの混合物、
   ならびにそれらの塩に対応することを特徴とするピロール誘導体。
2. 【請求項２】 それらが、以下の一覧、すなわち ２−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボニトリル、
   ２−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
   ３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、 ２，７−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミ
   ド、 メチル２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキシ
   レート、 ２−クロロ−８−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−
   カルボキサミド、 ２−クロロ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボ
   キサミド、 ２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
   ２−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）インドリジン−１−カルボキサミド、
   から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のピロール誘導体。
3. 【請求項３】 一般式： 【化２】 式中、ＨｅｔおよびＲ₃は上記のとおり定義され、そして、Ｒ₂は水素原子または
   アルキルもしくはアルキルオキシ基である、 のニトリル中間体を、 一般式： 【化３】 式中、ＨｅｔおよびＲ₃は上記のとおり定義される、 の酸に対する 一般式： 【化４】 式中、Ｒ₂は上記のとおり定義され、そしてＨａｌはハロゲン原子である、 のアクリル酸誘導体の作用により製造し、 次いで、適切な場合には、基Ｒ₂の導入、芳香族化、ならびに基Ｒ₄および／もし
   くはＲ₅の導入、ならびに／または、適切な場合には、分子の残部を変えないい
   ずれかの既知の方法により、ニトリルのアミド、酸、エステルもしくはアシル基
   への転化、あるいは、適切な場合には、エステル基の酸もしくはアシル基への転
   化の段階により、次いで、適切な場合には、得られた生成物を場合によってはそ
   の立体異性体に分離し、そして／もしくは得られた生成物を塩に転化することを
   特徴とする、請求項１に記載のピロール誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式： 【化５】 式について： −Ｒ₁は、カルボキサミド、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル
   もしくはアシル基である、 −Ｒ₂は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、アルキル、アルキルオキ
   シ、アルケニルもしくはトリハロメチル基である、 −Ｒ₃は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはヒドロキシル基
   である、 −Ｈｅｔは、ピリジル、ピリジルＮ−オキシドもしくはチアゾリル基である、 −Ｒ₄は、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルチオもしくはアルキルオ
   キシ基である、そして −Ｒ₅は、水素原子、またはヒドロキシルもしくはアルキルオキシ基である、 の最低１種のピロール誘導体を含んで成ることを特徴とする医薬。
5. 【請求項５】 請求項１で特定されるような、あるいは、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ ₅ が水素原子でありかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合には、Ｒ₁がアセチル
   もしくはメチルオキシカルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプ
   ロピオニルかつＲ₂がメチルである最低１種のピロール誘導体を、純粋な状態で
   、場合によってはヘルペス族のウイルスに対し活性の１種もしくはそれ以上の抗
   ウイルス薬との組み合わせで、あるいは、それらの抗レトロウイルス活性につい
   て既知の１種もしくはそれ以上の作用物質との組み合わせで、そして／または場
   合によっては１種もしくはそれ以上の適合性かつ製薬学的に許容できる希釈剤お
   よび／もしくは補助物質との組み合わせで含んで成ることを特徴とする、製薬学
   的組成物。
6. 【請求項６】 請求項１で特定されるような、または、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅
   が水素原子でありかつＨｅｔが２−ピリジル基である場合にＲ₁がアセチルもし
   くはメチルオキシカルボニルかつＲ₂が水素原子であるか、あるいはＲ₁がプロピ
   オニルかつＲ₂がメチルである、最低１種のピロール誘導体、ならびにヘルペス
   族のウイルスに対し活性の最低１種の他の抗ウイルス薬、あるいは最低１種の他
   の抗レトロウイルス薬を含んで成ることを特徴とする、相乗作用を示す組み合わ
   せ剤。