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CN105025897B - 具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性的2‑氨基‑1‑羟乙基‑8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮衍生物的盐 - Google Patents

具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性的2‑氨基‑1‑羟乙基‑8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮衍生物的盐 Download PDF

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CN105025897B CN201480011023.0A CN201480011023A CN105025897B CN 105025897 B CN105025897 B CN 105025897B CN 201480011023 A CN201480011023 A CN 201480011023A CN 105025897 B CN105025897 B CN 105025897B
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Abstract

本发明涉及(i)8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮衍生物与(ii)羟基羧酸、磺酸或硫酰亚胺、或其药学上可接受的溶剂合物的结晶性加成盐。

Description

具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活 性的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物的盐
技术领域
本发明涉及(i)2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物与(ii)羟基羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加成盐。本发明还涉及含该盐的药物组合物、使用其治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂双重活性相关的呼吸系统疾病的方法、以及用于制备所述盐的方法和中间体。
背景技术
WO 2011/141180 A1公开了已知具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂双重活性的化合物。然而，这些化合物中的一些不能被配制用于作为干粉通过吸入有效递送。作为干粉通过吸入递送具有挑战性。其要求仔细地控制待被吸入的粉末的粒径，以及仔细地控制粒径分布。而且，重要的是要避免颗粒附聚或聚集。另外，在制备用于这样的装置中的药物组合物和制剂时，高度期望的是具有结晶形式的治疗剂，这种治疗剂既不吸湿也不潮解，并且具有相对高的熔点(即大于约150℃)，从而允许这种材料被微粉化而不明显地分解或失去结晶性。
尽管WO 2011/141180 A1中公开的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物已显示适当的药理学行为，但已证实很难得到其这样的盐的形式，即是结晶性的、不吸湿也不潮解并具有相对高的熔点而能够微粉化。
目前为止，没有报道过WO 2011/141180中公开的任何化合物的结晶性盐具有期望的性质。
因此，需要具有可接受水平的吸湿性和相对高的熔点的这些化合物中至少一些化合物的稳定的、不潮解的盐形式。
发明内容
本发明提供(i)2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物与(ii)羟基羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加成盐，其中2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物具有下式(I):
其中：
·R1表示氢原子或C1-4烷基，
·R2和R3独立地表示氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和
氰基，
·A表示任选被一个或多个C1-2烷基取代的C1-4亚烷基，
·L表示直连键、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-基团，其中，在-NH(CO)O-情况中，氮原子连接至亚苯基取代基且氧原子连接至A取代基；
及其药学上可接受的溶剂合物。
本发明还提供包含治疗有效量的本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供包含本发明的盐与一种或多种其他治疗剂的结合物。
本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病。
本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物的用途，其用于制备治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病的药物。
本发明还提供用于治疗患有与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包括给予所述受试者有效量的本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物。
附图说明
图1显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。
图2显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图3显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)。
图4显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的差示扫描量热法(DSC)分析。
图5显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的热重(TG)分析。
图6显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。
图7显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。
图8显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐(disaccharinate)的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图9是反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的1H-NMR谱(500MHz,d4-甲醇)。
图10显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的DSC分析。
图11显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的TG分析。
图12显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的FTIR图谱。
图13显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图14是反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的1H-NMR谱(500MHz,d6-DMSO)。
图15显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的DSC分析。
图16显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的TG分析。
图17显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的FTIR图谱。
具体实施方式
在提到本发明的盐、组合物和方法时，除非另有说明，以下术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”指的是当给药至需要治疗的患者时足以实现治疗的量。
本文中使用的术语“治疗”指的是在人患者中治疗疾病或医学病症，其包括：
(a)防止疾病或医学病症的发生，即，患者的预防治疗；
(b)改善疾病或医学病症，即，在患者中引起疾病或医学病症的消退；
(c)抑制疾病或医学病症，即，在患者中减缓疾病或医学病症的发展；或
(d)在患者中减轻疾病或医学病症的症状。
短语“与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂活性相关的疾病或病症”包括现在已知或将来发现的与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的所有疾病状态及/或病症。所述疾病状态包括但不限于肺部疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿))以及神经性障碍和心脏病。还已知，β2肾上腺素能受体活性与早产(参见公布号为WO 98/09632的国际专利申请)、青光眼和某些类型的炎症(参见公布号为WO 99/30703的国际专利申请及公布号为EP1 078 629的专利申请)有关。
另一方面，M3受体活性与以下疾病有关：胃肠道疾病，如肠易激综合征(IBS)(参见，例如，US5397800)、胃肠(Gl)溃疡、痉挛性结肠炎(参见，例如，US 4556653)；泌尿道疾病，如尿失禁(参见，例如，J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606)、尿频；晕动病(motionsickness)及迷走神经引起的窦性心动过缓。
术语“溶剂合物”指的是由一个或多个溶质分子(即本发明的盐或其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子所形成的络合物或聚集体。所述溶剂合物通常是结晶性固体，其具有基本上固定的溶质与溶剂摩尔比例。典型溶剂包括，例如，水、乙醇、异丙醇等。优选的溶剂合物是水合物。
本文中所使用的术语C1-C4烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
本文中所使用的术语C1-C4亚烷基包括通常具有1至4个碳原子的二价烷基部分。C1-C4亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
本文中所使用的术语C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包括各自具有1至4个碳原子的烷基部分的任选取代的、直链或支链的含氧基的基团。C1-C4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中所使用的术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。当术语卤代(halo)被用作前缀时具有相同的意思。
通常，在式(I)的化合物中，R1表示氢原子或甲基，优选甲基。
通常，在式(I)的化合物中，R2和R3独立地表示卤素原子或C1-4烷氧基，优选C1-2烷氧基。更优选地，R2和R3独立地表示氯原子或甲氧基，最优选R2表示甲氧基且R3表示氯原子。
通常，在式(I)的化合物中，A表示任选被一个或两个甲基取代的C1-2亚烷基，优选A表示任选被甲基取代的亚乙基，最优选的是未取代的亚乙基。
通常，在式(I)的化合物中，L表示-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-基团，更优选L表示-NH(CO)-或-NH(CO)O-基团。
优选地，在式(I)的化合物中，R1表示甲基，R2表示甲氧基，R3表示氯原子，A表示亚乙基且L表示-NH(CO)-或-NH(CO)O-基团。
通常，羟基羧酸选自柠檬酸、乳酸、粘酸、酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、扁桃酸和苹果酸。
通常，磺酸选自甲磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸和(1S)-2-崁酮(camphor)-10-磺酸。
通常，磺酰亚胺衍生物选自邻磺酰苯酰亚胺(benzoic sulfimide)(也为糖精(saccharin))、噻吩并[2,3-d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物和异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。
本发明的具体的单个盐化合物包括：
反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐，
反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)-甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)-环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐，和
反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)-甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯的左旋酒石酸盐。
一般合成方法
本发明的盐可使用本文描述的方法和步骤制备，或者使用类似的方法和步骤制备。应理解，除非另有说明，当给出了典型或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其他方法条件。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域的技术人员通过常规优化步骤来确定。
用于制备本发明的盐的方法作为本发明的进一步的实施方案提供并通过下面的步骤描述。
本发明的盐可从式(I)的化合物以及从通常可商购获得(例如，从Aldrich)的合适的羟基羧酸、磺酸或磺酰亚胺衍生物而合成。
用于实施反应的合适的溶剂可由普通化学家选择，且可取决于待形成的具体的盐。可使用适当溶剂的混合物，任选含有水。例如，适当的溶剂可选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、水或其混合物。
在任何上述反应完成时，可通过任何常规方法，如沉淀、浓缩、离心等，从反应混合物中分离所述盐。
应理解，除非另有说明，当给出了具体的方法条件时(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其他方法条件。
为了制备本发明的盐，通常将游离碱溶于适当的溶剂中，所述溶剂在一些实施例中被加热到约60-80℃。随后，通常向加热的溶液中添加适当的羟基羧酸或磺酸或磺酰亚胺于合适的溶剂中的溶液，优选所述溶剂与溶解游离碱的溶剂相同。随后，任选将混合物在60-80℃或在室温下搅拌15-300分钟。然后，通常将混合物冷却，例如降至20-25℃或0-5℃。将所形成的沉淀物通过过滤分离，采用合适的溶剂洗涤并干燥如在真空中干燥。
药物组合物
本发明还包括药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的盐或其对映异构体或药学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载体。通常，将药物组合物配制为通过吸入给药，优选作为干粉。
通常，所述药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
药物制剂可方便地以单位剂量形式呈现，且其可通过药物领域熟知的任何方法来制备。所有方法均包括将活性成分与载体关联的步骤。一般而言，制剂是通过将活性成分与液态载体或细分散的固体载体或二者均匀且紧密地关联而制备的，且然后，必要时，使产物成型为期望的制剂。
用于通过吸入而局部递送至肺部的干粉组合物可，例如，以胶囊和药筒(例如明胶的胶囊和药筒)或泡罩(例如层压铝箔的泡罩)呈现，用于吸入器或吹入器中。制剂通常包含用于吸入本发明的盐的粉末混合物以及合适的粉末基质(载体物质)如乳糖或淀粉。优选使用乳糖。粉末基质可包含其他成分，如防腐剂、稳定剂、吸收促进剂或空气动力学改性剂。
各胶囊或药筒通常可含有介于0.1μg和9000μg之间的各治疗活性成分。或者，活性成分可不需辅助剂而存在。
制剂的包装可适合于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况中，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分成三类：(a)单一剂量装置、(b)多个单位剂量装置和(c)多剂量装置。
对于第一类吸入器，制造商已称量出单一剂量装入小容器中，所述小容器大多是药筒或硬明胶胶囊。因此，在药筒的情况中，单一剂量吸入器由包含吸入粉末并计量了单个剂量的药筒组成。用于吸入的粉末始终位于药筒的底部，在底部为计量滑尺(slide)且顶部为盖子的储库中。当使用胶囊作为容器时，需要从单独的盒子或容器中取出胶囊并将其插入吸入器的贮器区域(receptacle area)。接下来，需要打开胶囊或用针或切割刀片穿孔，以便允许部分吸气气流穿过胶囊而夹带粉末，或借助吸入时的离心力而将粉末经由这些穿孔从胶囊中排出。吸入后，需要再次将空胶囊从吸入器中移除。通常，在插入和移除胶囊时需要拆装吸入器，这对某些患者而言是困难且麻烦的。
与使用硬明胶胶囊用于吸入粉末相关的其他缺点是：(a)不易防止从大气中吸收水分、(b)在胶囊之前已暴露于极端相对湿度(引起碎裂或凹陷)后，打开或穿孔的问题，以及(c)可能吸入胶囊碎片。此外，已报道了很多胶囊吸入器的排除不完全(例如，Nielsen等,1997)。
某些胶囊吸入器具有匣子(magazine)，单个胶囊可从中转送到接收室中，在接收室内发生穿孔和排空，如WO 92/03175中所描述的。其他胶囊吸入器具有旋转的匣子，旋转的匣子具有胶囊室，所述胶囊室可与空气管道成一直线以排出剂量(如WO91/02558和GB2242134)。它们包括具有泡罩吸入器的多个单位剂量吸入器，其在圆盘或条带上供应有限数目的单位剂量。
泡罩吸入器比胶囊吸入器对药物提供更好的水分防护。通过将盖子以及泡罩箔穿孔或通过将盖子箔剥离而获得粉末。当使用泡罩条带代替圆盘时，可增加剂量的数目，但替换空的条带，这对患者而言是不便的。因此，由于内装的剂量系统，包括用于传送条带和打开泡罩袋的技术，这种装置通常是用完即弃的。
多剂量吸入器不包含预先测量的量的粉末制剂。它们由相对大的容器和需由患者操作的剂量测量原理组成。所述容器携带多个剂量，所述多个剂量通过容积置换而从大量粉末中单独地分离出来。存在多种剂量测量原理，包括可旋转的薄膜(如，EP0069715)或圆盘(如，GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋转的圆筒(如，EP0166294、GB 2165159和WO 92/09322)及可旋转的平截头体(frustum)(如，WO 92/00771)，均具有空腔，所述空腔需要填充来自容器的粉末。其他多剂量装置具有测量柱塞，所述测量柱塞具有局部的或圆周的壁凹，以将一定体积的粉末从容器转移到递送室或空气管道(如，EP 0505321、WO 92/04068和WO 92/04928)或测量滑尺，如装置(以前称为Novolizer SD2FL)，其描述于下列专利申请中：WO 97/000703、WO 03/000325和WO2006/008027。
其他治疗剂
本发明的盐还可用于与其他已知在治疗上述疾病或紊乱中有效的药物结合。例如，本发明的盐可与以下药物结合：(a)皮质类固醇或糖皮质激素，(b)抗组胺药，(c)趋化因子受体拮抗剂，如马拉韦罗(maraviroc)或恩夫韦肽(enfuvirtide)，(e)CRth2拮抗剂，(f)白三烯受体拮抗剂，(g)JAK抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)或INCB018424，(h)Syk抑制剂，(i)磷酸二酯酶(phosdiesterase)IV抑制剂，(j)p38抑制剂，如ARRY797，(k)PKC抑制剂，如NVP-AEB071，(l)5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂，如维夫拉朋(veliflapon)，(m)5-脂氧合酶抑制剂，(n)CYSLTR1拮抗剂，(o)CYSLTR2拮抗剂，(p)BLT1拮抗剂，(q)BLT2拮抗剂，(r)血栓素A2拮抗剂，如雷马曲班(ramatroban)，(s)DP1受体拮抗剂，如拉罗匹仑(laropiprant)，(t)DP1受体激动剂，如BW245C，(u)IP受体激动剂，如RO-1138452，(v)抗-IgE，如奥马珠单抗(omalizumab)，(w)IL5抗体，如美泊利单抗(mepolizumab)，(x)白三烯形成抑制剂，(y)减充血剂，如麻黄碱、左旋脱氧麻黄碱、萘甲唑林、羟甲唑林、去氧肾上腺素、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、环己丙甲胺(propylhexedrine)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、昔奈福林(synephrine)或四氢唑啉(tetrahydrozoline)；(z)粘液溶解剂(mucolytic)，如乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦(carbocisteine)、多米奥醇(domiodol)、依普拉酮(eprazinone)、厄多司坦(erdosteine)、来托司坦(letosteine)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替罗宁(stepronin)或硫普罗宁(tiopronin)；(aa)镇咳药(antitussive)，如右美沙芬(dextromethorphan)，(bb)镇痛药(analgesic)，如阿司匹林、扑热息痛、诺菲呋酮(rofecoxid)、塞来考昔(celecoxib)、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢吗啡或氟吡汀(flupirtine)；以及(cc)祛痰药(expectorant)，如五硫化二锑(antimony pentasulfide)、愈创木酚磺酸酯(guaiacolsulfonate)、愈创甘油醚(guaifenesin)、碘化钾或泰洛沙泊(tyloxapol)。
因此，本发明的另一实施方案是一种结合物产品，包含(i)至少一种之前所定义的盐化合物和(ii)一种或多种如上所述的活性成分，其同时、分别或顺序地用于治疗人体或动物体。
本发明的优选实施方案是之前所定义的结合物产品，其用于治疗或预防与β2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症、疾病和障碍，特别地，其中所述病理学病症或疾病选自哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、或慢性阻塞性肺病(COPD)，优选哮喘和COPD；以及用于治疗患有与β2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，特别地，其中所述病理学病症或疾病为如上所述；其包括给予所述受试者有效量的之前所定义的结合物产品。
如上所述，本发明的盐还可与如上所定义的其他治疗活性剂结合。
当然，实现治疗效果所要求的各活性成分的量随特定的活性成分、给药途径、接受治疗的受试者以及正在治疗的具体障碍或疾病而变化。
活性成分可一天给予1-6次，足以发挥期望的活性。优选地，活性成分一天给予一次或两次。
可与本发明的盐化合物结合的合适的PDE4抑制剂的实例是二马来酸氢苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥米司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、费明斯特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)-吡啶-2-(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-羰基甲氧基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、CDC-801和5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)。
可与本发明的盐化合物结合的合适的皮质类固醇和糖皮质激素的实例是泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松塞培酯(dexamethasone cipecilate)、奈非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、去曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氯可托龙戊酸酯(clocortolone pivalate)、醋丙甲波尼龙(methylprednisolone aceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、泼尼松龙法呢酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541、丙酸地泼罗酮(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫烷基)乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、德西索丁酰环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、波尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)以及丁丙氢化可的松(hydrocortisone probutate)、波尼松龙偏磺甲苯酸钠(Prednisolone sodium metasulfobenzoate)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
可与本发明的盐结合的合适的抗组胺药的实例是美沙吡林(methapyrilene)、美喹他嗪(mequitazine)、盐酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)、阿伐斯汀(acrivastine)、二富马酸依美斯汀(emedastine difumarate)、富马酸依美斯汀(emedastine fumarate)、氯雷他定(loratadine)、盐酸赛庚啶(cyproheptadinehydrochloride)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、盐酸多塞平(doxepinhydrochloride)、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、盐酸左卡巴斯汀(levocabastine hydrochloride)、地氯雷他定(desloratadine)、桂利嗪(cinnarizine)、盐酸司他斯汀(setastine hydrochloride)、咪唑斯汀(mizolastine)、依巴斯汀(ebastine)、盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、盐酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)、盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)、苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)、盐酸曲普利啶(triprolidine hydrochloride)、富马酸卢帕他定(rupatadine fumarate)、盐酸非索那定(fexofenadine hydrochloride)、盐酸左西替利嗪(levocetirizine dihydrochloride)、酮替芬(ketotifen)、马来酸阿扎他定(azatadinemaleate)、马来酸二甲茚定(dimethindene maleate)、富马酸氯马斯汀(clemastinefumarate)、阿卡他定(alcaftadine)、比拉斯汀(bilastine)、盐酸伐匹他定(vapitadinehydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
可与本发明的盐结合使用的合适的白三烯拮抗剂的实例是CYSLTR1拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；或CYSLTR2拮抗剂，如普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)或tipilukast。
可与本发明的盐结合使用的合适的CRTH2拮抗剂的实例是雷马曲班(ramatroban)、AMG-009、OC-000459。
可与本发明的盐结合使用的合适的Syk激酶抑制剂的实例是fosfamatinib(来自Rigel)、R-348(来自Rigel)、R-343(来自Rigel)、R-112(来自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-氨乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(来自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(来自Rigel的R-406)、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(来自Novartis的QAB-205)、CI-1002(来自Pfizer)、VRT-750018(来自Vertex)、PRT-062607、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(来自Bayer的BAY-61-3606)和AVE-0950(来自Sanofi-Aventis)。
与β2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症或疾病的治疗
本发明的盐、本发明的药物组合物和结合物可用于治疗与β2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症或疾病，通常是呼吸系统疾病。呼吸系统疾病优选为预期使用支气管扩张剂具有有益效果的疾病，例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、或慢性阻塞性肺病(COPD)。更优选哮喘或慢性阻塞性肺病。
结合物中的活性化合物与上面所定义的第二种治疗剂，可在同一药物组合物中一起给予或在不同组合物中用于通过相同或不同的途径而分开、同时、相伴(concomitant)或顺序给予。
应理解，所有活性剂同时给予或在时间上非常接近地给予。或者，一种或两种活性剂可在一天中的早晨或其他较晚的时间服用。或者在另一方案中，一种或两种活性剂可一天服用两次，且其他活性剂一天服用一次，它们可与每天两次给药中的一次同时给予，或分开给予。优选地，各活性剂中的至少两种且更优选所有的活性剂一起同时服用。优选地，至少两种且更优选所有活性剂作为掺混物给予。
本发明的活性物质组合物优选以吸入组合物的形式给予，所述吸入组合物借助于吸入器、尤其是干粉吸入器递送；然而，任何其他形式或肠胃外或口腔应用是可能的。在本文中，吸入组合物的应用体现了优选的应用形式，尤其是在阻塞性肺病的治疗中或用于哮喘的治疗。
活性化合物制剂通常包含合适的载体，所述载体可以是用于MDI给药的推进剂或用于通过喷雾器给药的水。制剂可包含其他成分如防腐剂(例如，苯扎氯铵、山梨酸钾、苯甲醇)、pH稳定剂(如，酸剂、碱剂、缓冲系统)、等渗稳定剂(例如氯化钠)、表面活性剂和湿润剂(例如，聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯)和/或吸收促进剂(例如，壳聚糖、透明质酸、表面活性剂)。制剂还可包含添加剂来改善其他活性化合物与本发明的盐混合时的溶解度。溶解度增强剂可包含成分如环糊精、脂质体或共溶剂如乙醇、甘油和丙二醇。
用于本发明的活性盐的制剂的其他合适的载体可见于Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。
用于干粉形式的药物组合物的载体通常选自淀粉或药学上可接受的糖，如乳糖或葡萄糖。活性成分相对于载体的量通常在0.001％-99％之间变化。
本发明还包括在哺乳动物中治疗与β2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症通常是呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或结合物。所述哺乳动物优选是人类。
实施例
试剂、起始材料和溶剂都购自商业供应商且原样使用。
已进行了式(I)化合物的盐与宽范围的药学上可接受的酸(其中，包括富马酸、琥珀酸、硫酸、1-羟基-2-萘甲酸、左旋酒石酸、氢溴酸、4-乙酰氨基苯甲酸、山梨酸、盐酸、草酸、三苯基乙酸、甲磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸、糖精、左旋扁桃酸、马来酸、1S-崁酮-10-磺酸、左旋苹果酸、左旋焦谷氨酸和萘-1,5-二磺酸)在一些不同的药学上可接受的溶剂(其中，包括丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、2-丁醇、乙醇、氯仿、甲醇、四氢呋喃和水或其混合物)中的结晶测试。
得自4-乙酰氨基苯甲酸和山梨酸的盐呈现油状物或无定形固体。获得了固体形式的得自硫酸的盐，但其结晶性非常低。另一方面，得自盐酸和氢溴酸的盐不稳定。
只有本发明的盐具有很好的结晶性。另外，这种结晶性盐既不吸湿也不潮解并具有相对高的熔点，使其可被微粉化并具有长期稳定性。
制备本发明的加成盐的特别好的方法在以下实施例中描述。
FTIR图谱是使用Brukerα光谱仪或Perking Elmer的(图谱I光谱仪)记录的，所述Brukerα光谱仪配有Bruker Diamond单反射ATR系统、中红外源作为激发源及DTGS检测器，所述Perking Elmer的(图谱I光谱仪)配有Diamond单反射ATR系统、中红外源作为激发源及DTGS检测器。图谱是4000-400cm-1范围内、在4cm-1的分辨率下、在32次扫描中采集的。
DSC分析是在Mettler Toledo DSC822e中或使用DSC-821 Mettler-Toledo(序列号5117423874)记录的。在Mettler Toledo DSC822e装置的情况中，称量1-3mg样品(使用微量MX5，Mettler)置于具有针孔盖子的40μl铝坩埚中，在氮气流中(50ml/min)以10℃/min的加热速率从30℃加热到300℃。采用软件STARe完成信息收集和评估。在DSC-821Mettler-Toledo(序列号5117423874)的装置的情况中，称量样品置于铝盘中，在样品上面放置一个铝针孔盖子，并用黄铜棒压扁。使在25℃下平衡，并以10℃/min的速率加热到300℃。采用铟和锌标准品校准该仪器。
热重量分析是在Mettler Toledo SDTA851e中记录的。称量1-3mg样品(使用微量MX5，Mettler)置于具有真空盖子的40μl铝坩埚中，并在氮气流中(50ml/min)以10℃/min的速率加热到30-300℃之间。用软件STARe完成数据收集和评估。
质子核磁共振分析是在Bruker Avance 500Ultrashield核磁共振波谱仪中和配有低温探针的Varian VNMRS 600MHz中在氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中记录的。将8–10mg样品溶解于0.5ml氘代溶剂中采集波谱。
为了采集所得固体的粉末衍射图，使用聚乙酸箔在标准样品试架中配制大约20mg未处理的样品。
粉末衍射图是在Bruker D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统中采集的，其使用透射几何学中的CuKα1-辐射(1.54060A)。该系统配有单光子计数PSD、锗单色器、90个位置的自动变换器样品台、固定的发散狭缝和径向梯台(soller)。所使用的程序：采用DIFFRAC加XRD Commander V.2.4.1收集数据，并且采用EVA V.12.0评估。
也在配有Cu X-射线源的Brucker X-射线粉末衍射仪、模型D2Phaser上进行了粉末衍射图。该方法在5-40度2θ之间使用Lynxeye检测器运行，梯度大小为0.01度2θ且在各梯度时的收集时间为0.4秒。
实施例1——反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩)乙酸酯乙二磺酸盐的制备。
1.1由其氢氟酸盐制备反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩)乙酸酯的游离碱。
向1.15g反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)-(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩)乙酸酯氢氟酸盐(WO 2011/141180的实施例9)于50ml CHCl3中的悬浮液中，加入过量的饱和NaHCO3水溶液。将该混合物在室温下搅拌5分钟。固体变成油状物，加入CHCl3/MeOH(10:1)溶液直至观察到溶解。分离各相，水相再次用30ml CHCl3/MeOH(10:1)溶液萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩溶剂，得到1.09g游离碱，其为黄色的干泡沫。(收率：97.17％)。
图1显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯游离碱的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。该游离碱化合物的明显信号出现在:2939,1728,1652,1588,1524,1448,1397,1224,1163,1042,833和700cm-1。
1.2由反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基-(二-2-噻吩)乙酸酯游离碱直接制备结晶性乙二磺酸盐。
1.2.1使用甲醇作为溶剂。
在磁搅拌下并使用偶尔的超声处理，将105mg游离碱(0.132mmol)溶解于14ml甲醇中。使该溶液过滤通过0.45μm的注射器式过滤器以除去一些淡黄色的混浊，然后保持适度的搅拌，滴加27.6mg(0.145mmol)乙二磺酸于1ml甲醇中的溶液。添加后得到澄清溶液。几分钟后开始形成白色混浊，随后沉淀物的量逐渐增多。搅拌持续1小时，之后使混合物在室温下静置24小时。将白色固体滤出，用甲醇/异丙醚(1:1)溶液洗涤一次，用乙醚洗涤三次，干燥后得到76mg标题盐。(收率：58.5％)。
1.2.2使用CH2Cl2/EtOH作为溶剂
在磁搅拌下，将105mg游离碱(0.132mmol)溶解于3ml二氯甲烷中，加入3ml乙醇。使该溶液过滤通过0.45μm的注射器式过滤器以除去一些淡黄色的混浊，然后保持适度搅拌，滴加27.6mg(0.145mmol)乙二磺酸于1ml乙醇中的溶液。加入第一滴酸溶液后立即形成白色混浊，随后沉淀物逐渐增多。持续搅拌1小时，然后使该混合物在室温下静置24小时。将白色固体滤出，用乙醇/异丙醚(3:1)溶液洗涤一次，用乙醚洗涤三次，干燥后得到99mg标题盐。(收率：76.1％)。
图2显示该乙二磺酸盐的粉末X-射线衍射图。观察到大量的峰，从而证实了该盐的结晶性。XRPD角和相对强度的总结在表1中给出。
表1
从表1中可看出，反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)-甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基-(二-2-噻吩)乙酸酯的乙二磺酸盐是通过这样的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱表征的，其在19.95±0.2的2θ值处具有明显的峰，优选在14.53±0.2、19.83±0.2和19.95±0.2的2θ值处具有明显的峰。
图3显示该乙二磺酸盐的1H NMR谱。其清楚地显示1:1游离碱/乙二磺酸的化学计量比，如从对应于酸的亚烷基的质子的积分值与母体结构的喹诺酮部分的一个单个质子的积分值之间的对比中所推断的。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.51(m,2H),1.59-1.79(m,2H),1.99-2.07(m,4H),2.61(s,4H),2.74(d,3H),2.93-2.98(m,2H),3.00-3.08(m,2H),3.22-3.33(m,2H),3.46-3.53(m,1H),3.79(s,3H),4.12-4.25(m,2H),4.74-4.81(m,1H),5.31-5.36(m,1H),6.18(d,1H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.95-7.00(m,3H),7.07(d,2H),7.14(d,1H),7.31(s,1H),7.48(d,2H),7.55(s,1H),7.61(s,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),8.78(s,2H),9.21(s,1H),9.85(s,1H),10.46(s,1H),10.56(s,1H)。
图4显示该乙二磺酸盐的DSC分析，只显示在206℃处有最大值的强吸热曲线，表明该盐可能熔化/分解。
图5显示该乙二磺酸盐的TG分析。该图谱在40-90℃之间显示轻微的质量减少。未观察到明显的变化直到约250℃，该盐在250℃分解。
图6显示该乙二磺酸盐的FTIR图谱。该乙二磺酸盐的明显信号出现在:3046,1738,1689,1652,1607,1526,1450,1409,1332,1293,1221,1164,1103,1051,1024,994,908,841,768和708cm-1。
实施例2反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的制备
2.1从氢氟酸盐制备反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)-乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯游离碱。
向1.26g反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)-乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯氢氟酸盐(WO 2011/141180的实施例12)于58ml CHCl3中的悬浮液中，添加过量的饱和NaHCO3水溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。水层用氯仿萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩溶剂，得到1.2g游离碱，其为黄色的干泡沫。(收率：97.58％)
图7显示反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯游离碱的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。该游离碱化合物的明显信号出现在:2939,1729,1651,1589,1520,1448,1402,1206,1040,985,891,833,699,624,533和452cm-1。
2.2无定形形式的反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基-氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的制备。
在室温下，将糖精(18mg,0.1mmol)于THF(2ml)中的溶液加入到反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(40mg,0.5mmol)于THF(2ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，并将所得沉淀物滤出，在真空下干燥，得到95mg标题产物(收率75％)。
2.3从无定形形式制备反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的结晶性盐。
将反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸基酯的非结晶性二糖精盐(25mg,0.031mmol)悬浮在乙醇(0.5ml)中，并在70℃下搅拌2小时。使该悬浮液冷却至室温，并将所得灰白色粉末滤出，在真空和60℃下干燥过夜。收率10mg(40％)。
2.4直接制备反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐的结晶性盐。
将225mg糖精直接添加到反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基-氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯的热(70℃)乙醇溶液中(500mg于3.7ml乙醇)。将该溶液剧烈搅拌1小时，变成浓的灰白色悬浮液。用刮铲刮烧瓶壁，并将该混悬液再搅拌15分钟。然后将固体滤出并用乙醇洗涤两次(2x 2ml)，得到500mg(70％收率)的淡黄色固体。任选将该糖精盐在6ml水中泥浆化30分钟。
图8显示该二糖精盐的粉末X-射线衍射(PXRD)谱。观察到大量的峰，因此证实该盐的结晶性。XRPD角和相对强度的总结在表2中给出。
表2
从表2中可看出，反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯的二糖精盐是通过这样的X-射线粉末衍射图表征的，其在16.94±0.2的2θ值处具有明显的峰，优选在16.41±0.2、16.94±0.2和23.89±0.2的2θ值处具有明显的峰。
图9对应该二糖精盐的1H NMR谱。其清楚地显示，1:2游离碱/糖精的化学计量比，如从对应于糖精分子的芳环的质子的积分值与母体结构的羟基基团的单个质子的积分值的比较中所推断的。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)ppm):1.67(m,2H),1.81(m,2H),1.95(m,2H),2.24(m,4H),3.00(s,3H),3.26(dd,1H),3.34(dd,1H),3.52(m,1H),3.62(m,2H),3.81(m,2H),3.94(s,3H),4.34(m,2H),4.65(m,2H),5.50(dd,1H),6.68(d,1H),7.04(dd,2H),7.11(d,1H),7.20(dd,2H),7.36(d,1H),7.44(dd,2H),7.50(s,1H),7.75(m,4H),7.80-7.86(m,5H),8.25(d,1H)。
图10显示该二糖精盐的DSC分析，只显示在197℃处具有最大值的强吸热曲线，说明该盐可能熔化/分解。
图11显示该二糖精盐的TG分析。该图谱显示40-80℃之间有非常轻微的质量损失。未观察到明显的变化直到约160℃，该盐在160℃分解。
图12显示二糖精盐的FTIR图谱。当与游离碱化合物比较时，二糖精盐的红外光谱具有明显的差异。图12中还包括了两种图谱间的比较。二糖精盐的明显信号出现在：3106,2954,1742,1636,1600,1530,1456,1328,1259,1210,1136,1117,946,831,770,751,631,603和527cm-1。
实施例3反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)-乙基)(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐的制备。
将115mg左旋酒石酸于15ml甲醇中的溶液加入到600mg反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯游离碱(见上述制备2.1)于20ml甲醇中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。将所得沉淀物滤出，在真空和40℃下干燥过夜。收率80％。
图13显示该左旋酒石酸盐的X-射线衍射(PXRD)谱。观察到大量的峰，因此证实了该盐的结晶性。XRPD角和相对强度的总结在表3中给出。
表3.
从表3中可以看出，反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)(甲基)-氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯的左旋酒石酸盐是通过这样的X-射线粉末衍射(XRPD)谱表征的，其在11.10±0.2的2θ值处具有明显的峰，优选在11.10±0.2和24.01±0.2的2θ值处具有明显的峰。
图14对应该左旋酒石酸盐的1H-NMR谱。其清楚地显示1:1游离碱/左旋酒石酸的化学计量比，如从对应于左旋酒石酸分子的羟基基团的质子的积分值与母体结构的羟基基团的单个质子的积分值的比较中所推断的。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.38(m,4H),1.74(m,2H),1.92(m,2H),2.24(s,3H),2.37(q,1H),2.47(m,3H),2.55(m,1H),2.64(q,1H),2.67(t,2H),2.85(m,2H),3.76(s,3H),3.90(bs,2H),4.04(bs,2H),4.12(t,2H),4.70(m,1H),5.18(t,1H),6.53(d,2H),6.94(d,1H),6.98(dd,2H),7.08(dd,2H),7.10(d,1H),7.27(bs,1H),7.43(bs,1H),7.47(dd,2H),8.11(d,1H),9.02(s,1H),10.40(bs,1H)。
图15显示该左旋酒石酸盐的DSC分析，只显示在173℃处具有最大值的强吸热曲线，说明该盐可能熔化/分解。
图16显示该左旋酒石酸盐的TG分析。该图谱显示在37-90℃之间有轻微的很可能对应于水分子的质量减少。未观察到明显的变化直至约173℃，该盐在173℃分解。
图17显示该左旋酒石酸盐的FTIR图谱。该左旋酒石酸盐的明显信号出现在3213,2949,2868,1729,1658,1592,1530,1338,1292,1212,1171,1068,1041,841,702,623和524cm-1。
列举以下的制剂形式作为组合物(制剂)实施例：
组合物实施例1
制剂实施例1(有DPI的吸入制剂)
制剂实施例2(有DPI的吸入制剂)
制剂实施例3(有DPI的吸入制剂)
制剂实施例4(MDI制剂)
制剂实施例5(MDI制剂)
制剂实施例6(MDI制剂)

Claims (28)

1.药学上可接受的结晶性加成盐，其为以下化合物之一：
反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐，
反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯二糖精盐，和
反-4-((2-(2-氯-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基)乙基)-(甲基)氨基)环己基2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯左旋酒石酸盐。
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1中所定义的盐和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2的药物组合物，其被配制作为干粉用于吸入给药。
4.根据权利要求2或3的药物组合物，其还包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自：
(a)皮质类固醇，
(b)抗组胺药，
(c)趋化因子受体拮抗剂，
(e)CRth2拮抗剂，
(f)白三烯受体拮抗剂，
(g)JAK抑制剂，
(h)Syk抑制剂，
(i)磷酸二酯酶IV抑制剂，
(j)p38抑制剂，
(k)PKC抑制剂，
(l)5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂，
(m)5-脂氧合酶抑制剂，
(n)CYSLTR1拮抗剂，
(o)CYSLTR2拮抗剂，
(p)BLT1拮抗剂，
(q)BLT2拮抗剂，
(r)血栓素A2拮抗剂，
(s)DP1受体拮抗剂，
(t)DP1受体激动剂，
(u)IP受体激动剂，
(v)抗-IgE，
(w)IL5抗体，
(x)白三烯形成抑制剂，
(y)减充血剂；
(z)粘液溶解剂；
(aa)镇咳药，
(bb)镇痛药；和
(cc)祛痰药。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述趋化因子受体拮抗剂是马拉韦罗或恩夫韦肽。
8.根据权利要求5的药物组合物，其中所述JAK抑制剂是托法替尼或INCB018424。
9.根据权利要求5的药物组合物，其中所述Syk抑制剂是R-343。
10.根据权利要求5的药物组合物，其中所述p38抑制剂是ARRY-797。
11.根据权利要求5的药物组合物，其中所述PKC抑制剂是NVP-AEB071。
12.根据权利要求5的药物组合物，其中所述5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂是维夫拉朋。
13.根据权利要求5的药物组合物，其中所述血栓素A2拮抗剂是雷马曲班。
14.根据权利要求5的药物组合物，其中所述DP1受体拮抗剂是拉罗匹仑。
15.根据权利要求5的药物组合物，其中所述DP1受体激动剂是BW-245C。
16.根据权利要求5的药物组合物，其中所述IP受体激动剂是RO-1138452。
17.根据权利要求5的药物组合物，其中所述抗-IgE是奥马珠单抗。
18.根据权利要求5的药物组合物，其中所述IL5抗体是美泊利单抗。
19.根据权利要求5的药物组合物，其中所述减充血剂是麻黄碱、左旋脱氧麻黄碱、萘甲唑林、羟甲唑林、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、环己丙甲胺、伪麻黄碱、昔奈福林或四氢唑啉。
20.根据权利要求5的药物组合物，其中所述粘液溶解剂是乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、多米奥醇、依普拉酮、厄多司坦、来托司坦、奈替克新、索布瑞醇、司替罗宁或硫普罗宁。
21.根据权利要求5的药物组合物，其中所述镇咳药是右美沙芬。
22.根据权利要求5的药物组合物，其中所述镇痛药是阿司匹林、扑热息痛、诺菲呋酮、塞来考昔、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢吗啡或氟吡丁。
23.根据权利要求5的药物组合物，其中所述祛痰药是五硫化二锑、愈创木酚磺酸酯、愈创甘油醚、碘化钾或泰洛沙泊。
24.结合物，其包含权利要求1中所定义的盐以及一种或多种如权利要求5-23中任一项所定义的其他治疗剂。
25.根据权利要求1中的盐、权利要求2-23中任一项所定义的药物组合物或权利要求24中所定义的结合物的用途，用于制备治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症或疾病的药物。
26.根据权利要求25的用途，其中所述病理学病症或疾病为呼吸系统疾病。
27.根据权利要求26的用途，所述病理学病症或疾病为哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺病(COPD)。
28.根据权利要求27的用途，其中所述病理学病症或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
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