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CN1049347A - 新颖的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物，含有该类衍生物的药物组合物以及制备它们的方法 - Google Patents

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CN1049347A
CN1049347A CN90106611A CN90106920A CN1049347A CN 1049347 A CN1049347 A CN 1049347A CN 90106611 A CN90106611 A CN 90106611A CN 90106920 A CN90106920 A CN 90106920A CN 1049347 A CN1049347 A CN 1049347A
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Abstract

本发明涉及式(I)新颖的1-氮杂-2-氧代-8- 氮杂螺(4，5)癸烷衍生物以及它们的酸加成盐和季铵 盐。
式中，各基团定义详见说明书。
本发明进一步涉及含有这些化合物的药物组合 物以及它们的制备方法。
式(I)化合物具有钙摄入抑制，抗低氧及抗缺氧 性质，且其毒性低，因此，它们用于治疗各种起因的脑 损伤是很有用的。

Description

新颖的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕 癸烷衍生物，含有该类衍生物的药物 组合物以及制备它们的方法
本发明涉及新颖的有治疗活性的具式(I)的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物，
其中
X表示氧或某个＞NR基团，其中R表示氢，C1-12烷基，C3-6环烷基，C6-10的碳环芳基，或C6-10的碳环芳基-C1-4烷基，后两者可任意地在其芳基部分被一或多个，相同或不同的卤素所取代，被一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
R1及R2一起表示亚甲基或，当X表示＞NR基团时，其中R定义同上，R1和R2之一可以表示羟基，而另一个为甲基；
R3表示氢或一个苯基，该苯基可任意地被一或多个卤素，一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基或羟基所取代；
R4表示氢，一或多个卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基或三卤甲基；且
n为1，2或3
以及它们的酸加成盐和季铵盐，还有含有这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及制备上述化合物及组合物的方法以及治疗方法。后者包括：将治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受酸的加成盐或其季铵盐引入到病人的机体中。
式(I)化合物可以各种立体导构形式而存在，如几何异构体及外消旋体，单独的光学异构体及它们的混合物，所有这些均可以各种溶剂化物或水合物的形式存在。所有这些化合物及混合物是在本发明的范围之中的。
许多有治疗作用的1-氧杂-2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物已在文献中描述过，例如，下列出版物中有该类化合物的报导：C.A.71，91359d(1969)；C.A.78，719668t(1973)；C.A.78，23876q(1973)；C.A.81，33153C及105368b(1974)；C.A.95，161765e(1981)；以及德国(DE)专利说明书No.2,013,729，2,013,668和2,163,000；比利时专利说明书No.775，984，774，170，786，631及825，444；英国专利说明书No.1,100,281；荷兰专利申请书No.7,214,689以及美国专利说明书No.3,555,033，3,594,386，4,244,961及4,255,432。
本发明中式(I)化合物与目前为止已知的类似衍生物的本质区别在于螺癸烷骨架上4-位及任意地在3-位上所结合的取代基的性质。
根据本发明的另一方面，提供了制备式(I)化合物，以及它们的酸加成盐及季铵盐的方法，该方法包括：
a)将具式(2)的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物
Figure 9010692000151
(其中R，R1及R2定义同上)，与式(III)苯基烷烃衍生物进行反应，
Figure 9010692000161
(其中R3，R4，及n定义同上且Y表示卤素，C1-4烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)。得到式(I)化合物，其中X表示＞NR基团且R，R1，R2，R3，R4及n定义同上；或
b)将式(IV)4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物，
(其中R3，R4及n定义同上)，与具式R-NCO的导氰酸酯(R定义同上)进行反应，且
α)在酸性条件下，将所得到的式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物
Figure 9010692000171
(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(VI)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐
(其中R，R3，R4及n定义同上)，或(VI)盐与水反应，得到式(I)化合物，(其中R1和R2一起代表亚甲基，X表示氧，且R，R3，R4及n的定义同上)或
β)在碱性条件下，将所得式(V)化合物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(I)化合物，其中X表示＞NR基团，R1和R2一起表示亚甲基且R，R3，R4以及n的定义同上；
或
c)在酸性条件下，将上述4-氨甲酰氧-4-乙炔基哌啶衍生物(式V)(其中，R，R3，R4及n定义同上)进行环合，并将所得的(VI)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐与水进行反应，(式VI中R，R3，R4及n的定义同上)，得到式(I)化合物，其中X表示氧；R3，R4及n的定义同上，且R1与R2一起表示亚甲基；
或
d)在碱存在下，将式(V)4-氨甲酰氧-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(I)化合物，其中X表示＞NR基团，R1与R2一起表示亚甲基，且R，R3，R4及n的定义同上；
或
e)将式(VII)4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物
其中R3，R4及n定义同上，与式R-NCO(其中R的定义同上)的异腈酸酯进行反应，并将所得的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物
Figure 9010692000192
(其中R，R3，R4及n定义同上)，进行环合，得到式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一表示羟基且另一个为甲基，并且R，R3，R4以及n的定义同上)；
或
f)将式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n的定义同上)。进行环合，得到式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一为羟基另一个为甲基且R，R3，R4及n定义同上)，
然后，如果需要的话，
将所得式(I)化合物(其中X表示氧，R1及R2一起表示亚甲基，R3，R4及n定义同上)，与式R-NH2(其中R定义同上)胺进行反应，制得式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1和R2之一表示羟基，另一个为甲基，且R，R3，R4及n的定义同上)；
和/或
将制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上)，转化为另一个式(I)化合物，该物包括在式(I)的范围内；
和/或
将酸与所制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)，进行反应给出其酸加成盐和/或用碱处理式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)，得到盐，得出其碱的形式和/或将所制得的式(I)化合物，(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上，)转化为它的季铵盐。
在本发明的方法a)中，具式(II)的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物与具式(III)的苯基烷衍生物进行反应，其中Y表示甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，或卤素，较好地为氯或溴等离去基团。该反应最好在惰性有机溶剂中进行，并有碱存在，以结合反应中释放出的酸。各种溶剂，例如脂肪醇，如乙醇，异丙醇，丁醇；芳烃，如，氯苯，甲苯；醚，如二丁基醚或二噁烷；叔脂肪酸酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；酮，如丙酮，丁酮或甲基异丁基酮或上述溶剂的混合液，均可被采用；尽管用过量的式(II)化合物也可以达到同样的目地，但是作为酸结合剂，可以采用无机碱类，如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或叔有机碱类，如三乙胺，二甲基苯胺或吡啶。该反应在室温至反应混合液的沸点间进行，且任意地有催化剂存在，合适的催化剂是，如碱金属碘化物。反应最好在惰性气体如氮气或氩气中进行。
在本发明的方法b)的第一步中，式(IV)4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物与式R-NCO异氰酸酯胺已知的方法进行反应〔Houben Weyl：Methoden derOrganischen Chemie Vol.VIII/3，Pages 137 to 147(1952)〕给出式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物。为制备X为氧的式(I)化合物，将式(V)化合物在酸性溶媒中按步骤α)进行环化，然后将所形成的，以盐形式存在的式(VI)2-亚氨基-1，3-二噁烷衍生物与水进行反应；或，为制备X为＞NR的式(I)化合物，按步骤β)在碱性溶媒中将式(V)化合物进行环合。
步骤α)的环合反应是在惰性有机溶剂中进行的(即，该溶剂在反应条件下是惰性的)，并有合适的酸存在，较好地有干燥的卤化氢存在。脂肪或脂环醚如乙醚，丙醚，二异丙醚，丁醚，四氢呋喃或二噁烷以及低级脂肪羧酸，如乙酸或丙酸，均可被采用。
作为卤化氢，可采用氯化氢，溴化氢，碘化氢或氟化氢，较好地为氯化氢或溴化氢。在用水处理所形成的2-亚氨基-1，3-二氧戊环卤化氢盐后，得到式(I)1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物的酸加成盐，如果需要的话，可用已知方法将碱从盐中游离出来。
步骤β)的环合反应在碱的存在下实现。碱金属乙酸盐，碳酸盐，烷氧化物，氢氧化物和/或叔有机碱，如吡啶，三丙胺或甲基吡啶均可在该环合反应中作为碱性催化剂；有机碱还可做为反应的溶剂。另外合适的溶剂为脂肪醇如甲醇，乙醇，丙醇或丁醇；脂肪，脂环或芳香烃，如己烷，环己烷，苯，甲苯或二甲苯；酰胺，如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；醚如二丁基醚或二烷；腈如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜等以及上述溶剂的混合物。该反应也可在无溶剂条件进行，如在熔融状态下。为加速环合反应可适当提高温度，反应在40℃至反应混合液的沸点间较好的完成。在惰性气体如氩气或氮气下进行为宜。根据较好的实例，由式(IV)4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物与式R-NCO异氰酸酯反应，生成的式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物，不经分离，在同一反应混合物中，有合适的碱存在下，直接进行环合。
在本发明的c)和d)方法中，遵循步骤α)和β)项下所讨论的步骤。
在本发明的方法e)中，4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物(VII)与式R-NCO异氰酸酯反应，并将所得到的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物进行环合，根据第一步所进行的环合反应，是按本来已知的方法进行的〔Houben-WeylMothoden der OrganischenChemie Vol VIII/3，Pages 137至147(1952)〕。所得的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物最好在碱性条件下进行环合。该环合反应可按方法b)中β)步骤所述的反应条件进行。另外，根据该方法的较好的具体实例，由式(VII)4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物与式R-NCO异氰酸酯反应而得到的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物，不经分离，在原反应混合液中，合适的碱存在下，直接进行环合。
在采用本发明的方法f)时，原则上可采用方法e)的第二步。
如果需要的话，采用方法a)至f)所得到的式(I)化合物，可按本来已知方法转化为式(I)范围内的其它化合物。
因而，将式(I)化合物(其中X表示氧且R1与R2一同表示亚甲基)与式R-NH2胺反应，得到式(I)化合物，其中X表示＞NR基团，且R1和R2之一为羟基，而另一个为甲基。该反应可在合适的溶剂中或无溶剂条件下进行。常用的溶剂为，例如，脂肪，脂环或芳香醇如乙醇，丁醇，环己醇，苄醇；脂肪或芳香烃如己烷，庚烷，二甲苯，氯苯或硝基苯；醚类如二噁烷；酮类如二正丁基酮；叔有机碱，如甲基吡啶，三乙胺或吡啶，尽管过量的R-NH2胺也可在反应中作为溶剂。本步反应在室温至反应混合液的沸点间进行，较好地是在惰性气体，如氩或氮气中进行。
如果需要的话，式(I)化合物，其中R1和R2分别为羟基和甲基，可脱水至式(I)化合物，其中R1和R2一起表示亚甲基。该脱水反应可按常规的已知方法，在常压或减压下进行。异氰酸酯，脂肪羧酸，脂肪或芳香羧酸酐，Lewis酸，硫酸或芳香磺酸均可用于该脱水反应。本反应最好在有机溶剂中进行，合适的溶剂是：芳烃如苯，甲苯或二甲苯；醚如二噁烷，二正丁基醚；或脂肪羧酸如乙酸。反应中形成的水可任意地通过共沸蒸馏除去。
如果需要的话，可将一个水分子经加成反应引入到式(I)化合物(其中R1，R2一同表示亚甲基)中，给出含羟基和甲基的式(I)化合物(R1，R2分别为羟基和甲基)。该水合反应在水溶液中进行，且有矿酸和/或有机酸的存在。例如卤化氢，硫酸，磷酸，甲酸，芳香磺酸，草酸或三氟乙酸等酸可被采用。该反应在5℃至反应混合物的沸点间进行。
可用已知方法将式(I)化合物转化为其酸加成盐或季铵盐。为制备酸加成盐可采用无机或有机酸，例如卤化氢，如盐酸及氢溴酸，硫酸，磷酸及甲酸，乙酸，丙酸，草酸，乙醇酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，水杨酸，乳酸，苯甲酸，肉桂酸，天冬氨酸，谷氨酸，N-乙酰天冬氨酸或N-乙酰谷氨酸，以及烷基磺酸如甲磺酸或芳基磺酸如对甲苯磺酸等等。
盐的制成可按下列方法进行，例如将相应的酸加到溶于惰性溶剂如乙醇中的式(2)化合物的溶液中，较好地通过加入与水不相溶的有机溶剂，如乙酸乙酯，所形成的盐以沉淀析出。为制备季铵盐，最好采用低级烷基，烯基或苄基的卤化物或烷基硫酸酯，季铵化反应在有机溶剂中进行较为合适，如在丙酮，乙腈，乙醇或它们的混合液中，且反应温度在室温至溶剂的沸点之间为宜。所得的酸加成盐或季铵盐可经过滤分离，必要时经重结晶纯制。
相反地，可用碱处理盐后稀放出相应的碱。
本发明方法中所用的部分起始物为已知物，或可用已知方法来制备。
例如，式〔III)化合物可根据文献：CollectionCzechoslov，chem commun 38，3879(1973)；以及Chim Ther 3,185(1969)来制备。
式(II)化合物的制备见匈牙利专利申请No.4092/89中所述。
例如式(IV)化合物可通过适当的取代4-哌啶衍生物的乙炔化来制备，如匈牙利专利说明书No.166,769或Farmaco(Pavia)Ed.12，34(1957)中所述。
例如，式(IV)或式(VIII)化合物分别与式R-NCO异氰酸酯在文献中常见的条件下进行反应，分别得到式(V)和式(VIII)的氨基甲酸酯。〔Houben-Weyl：Methodender Organischen Chemie Vol.VIII/3，pages 137-147(1952)〕。
例如式(VIII)4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物可从相应的式(IV)4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物水合而制得〔见：Houben-Weyl：Methoden derOrganischen Chemie Vol.VIII/2a，pages 826-835(1973)〕，或用碱处理相应的式(I)1，3-二氧杂-2-氧代-4-亚甲基-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物来制备。
到目前为止，式(IV)，(V)，(VII)及(VIII)为新化合物，且未见文献描述，它们是合成本发明中新颖化合物的有价值的中间体，此外，它们也有生物活性。
式(I)化合物以及它们的立体异体体和盐类显示出有价值的药理性质，例如，抑制钙吸收，抗低氧、缺氧效应。因而它们可用于热血动物(包括人)的系统治疗(即通过口腔，直肠或非肠道)。它们用于治疗和预防各种来源的缺氧性脑损坏较为有利，这些来源有例如，老年性痴呆，阿尔茨海默(Alzheimer)病，局部缺血性损伤，识别功能紊乱，多梗塞性痴呆，动脉粥样硬化产生的缺氧等等。
在鼠脑突触体标体上进行新颖式(I)化合物的抑制钙吸收作用的研究，该标本按P.H.Wu等人〔J.Neurochem39,700(1982)〕的方法制备。
将180-200g重的Wistar大鼠断头，其脑收集于冰冷的生理盐水中，除去皮质并从白色物质中纯制.该组织在10倍体积的0.32M蔗糖溶液中，用玻璃-聚四氟乙烯瓶进行匀浆化，在4℃，1000×g转迷下离心该匀浆10分钟后，上层清液继续在1000×g转速下离心20分钟，将沉淀物放入0.32M蔗糖溶液中，并将制成品蛋白质含量调至20mg/ml。
将用于孵温培养的培养液(含有112mM氯化钠，5mM氯化钾，1.3mM氯化镁，1.2mM磷酸二氢钠，1.2mM氯化钙，10mM葡萄糖，20mMTRIS缓冲剂)用碳含气饱和至PH为7.4(碳含气由95％体积的氧与5％体积的二氧化碳构成)。将测试物加到培养液中后，加入相当于1mg蛋白质的突触体标本。在最终1ml体积内进行孵温培养。样品在34℃预孵温培养20分钟，采用75nCi活性的45Cacl2溶液进行钙摄入(实验)。用于研究钾诱发45Ca摄入的氯化钾浓度为600mM，而在对照样品中加入相同浓度的氯化钠。孵温培养持续20秒钟。加入5ml中止溶液使反应停止，该中止溶液含有120mM氯化钠，5mM的氯化钾，5mMEGTA及20mMTRISPH为7.4。样品经Whatman GF/C滤纸过滤，用洗涤液洗涤二次，每次5ml，洗涤液含有132mM氯化钠，5mM氯化钾，1.3mM氯化镁，1.2mM氯化钙及20mMTRIS PH为7.4。(上述缩略语：TRIS表示三(羟甲基)氨基甲烷；EGTA表示乙二醇双(β-氨基乙基)醚-N，N，N′，N′-四乙酸)。
将滤纸放到玻璃小池中，每个加进10ml闪烁液，用1219Rackbeta(LKB Wallace)型液体闪烁分光光度计测量样品的放射性。
考查浓度/效应的相关性而得出的IC50值见表I所示。IC值为：对所激发的45Ca摄入产生50％抑制时，所需的测试化合物的摩尔浓度。
                表  I
化合物号                       IC50uM
1                              5.8
2                              5.9
3                              2.1
4                              5.3
5                              6.1
表格中号码对应的化合物名称及缩写语如下：
1. 1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
2. 1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
3. 1-氧杂-2-氧代-3-苯基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
4. 1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
5. 1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
6. 1-氧杂-2-氧代-3，4-二甲基-4-羟基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
7. 1-氧杂-2-氧代-3-丙基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
8. 1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
9. 1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
缩写语：
n：动物个数
P.O：口服给药
i.v静脉注射
S.E：标准误差
抗缺氧效应可用两种方法来研究。根据C.Caillard等人〔Life Sci.15，1607(1975)〕的方法，窒息作用是在绝食16个小时的雄性及睢性CFLP小鼠(体重24-26g)身上测定的。将每只封好瓶子至可见的呼吸运动停止时的间隔时间定为存活时间，当动物的存活时间比对照组动物的平均存活时间长30％时，即视为有保护作用。在开始实验前60分钟，按50mg/kg的剂量，经口服给测试化合物。结果归纳于表II。
                表II
化合物号        被保护动物％       动物数
6               60                 10
7               40                 10
8               60                 10
9               60                 10
注：对照组平均存活时间为23.5±2.51秒(X±S.E.)
氰化钾测试方法用于测定对组织毒的缺氧的保护效应。此类缺氧的发展是通过快速静脉注射5.0mg/kg的氰化钾，使动物腹部收缩，并阵挛性抽搐，导致动物在2分钟内死亡。
在该实验中采用雄性体重160-170g的Hannoverwistar大鼠。动物存活时间长于对照组动物平均存活时间30％时，即视为有保护作用。在开始实验前60分钟，按不同剂量给动物口服测试化合物。ED50值，即是使半数被试动物对缺氧有保护作用的剂量，是从与各个不同剂量有关的被保护动物的百分数(即从量-效曲线)，用概率单位分析而计算出的。结果归纳于表III。
                   表III
化合物号               ED P.O.(mg/kg)
1                      40.9
2                      39.9
4                      37.9
本发明化合物具有较强的钙拮抗作用和抗缺氧活性，并且毒性小，发现它们的口服LD50值(即是使50％动物死亡的剂量)大于1000mg/kg，因而它们的治疗指数很理想。
因而，本发明涉及在钙摄入抑制以及对哺乳动物进行抗低氧及抗缺氧症治疗的方法。该方法包括给患有缺氧证的病人口服预防或治疗有效量的本发明化合物，或其药学可接受的酸加成盐或季铵盐，上述缺氧症与老年性痴呆，阿尔茨海默病，局部缺血性损伤，识别功能紊乱，多梗塞性痴呆，动脉粥样硬化产生的缺氧等等相关。根据病情及病人的条件，每日剂量为0.1至40mg/kg该剂量可一次或分次经口服，经直肠，或非肠道途径给药。
可按已知方法将本发明的化合物转化为药物组合物。该药物组合物可经口服，直肠和/或非肠道途径给药。当口服给药时，该组合物可配制成，例如，片剂，糖衣剂或胶囊。为了制备口服组合物，乳糖和淀粉可用做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉胶是合适的结合剂或成粒剂。作为崩解剂，尽管也可采用超支链淀粉或甲醛酪蛋白等等，但是主要采用马铃薯淀粉或微晶纤维素。滑石，胶体硅酸，硬脂精，硬脂酸钙或镁等等为合适的抗粘剂和润滑剂。本发明化合物的液体口服组合物可制成悬浮液，糖浆或配剂等剂型，这些剂型中可含有水份，乙二醇，油，醇以及着色剂和调味剂。
例如，片剂可通过压制湿颗粒来制备。活性成份与载体，以及任意地与部分崩解添加剂的混合物，同结合剂的含水，醇性或水-醇的溶液，在合适的设备中成粒，然后将颗粒干燥。随后，与其它崩解添加剂，润滑剂和抗粘添加剂混合后，将该混合物压制成片剂。如果需要，该片剂上可刻有标记以便于服用。片剂也可直接从含有活性成份和合适的添加剂的混合物来制备。该片剂可任意地通过采用常用的药物添加剂而转化为糖衣片剂，添加剂系指的是例如，保护剂，调味剂和着色剂，如糖，纤维素衍生物(甲基-，或乙基-纤维素，羧甲基纤维素钠等等)，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸钙，碳酸钙，食物染料，着色漆，芳香剂，氧化铁颜料等。将活性成份与添加剂的混合物装填入胶囊内制成胶囊剂。
在直肠给药时，将本发明的组合物配制成栓剂，该栓剂除含有本发明活性成分外，还含有载体，所谓的“栓剂用动物脂(adepsprosuppositorio)”。植物油如硬化植物油或C脂肪酸的三甘酯(较好地是商品名为Witepsol的载体)可做为载体。将活性成份平均地分散在熔化的载体团块中，经模制而成栓剂。
在非肠道余径给药时，将本发明的组合物配制成注射液。为制备该注射液，将活性成份溶于蒸馏水和/或各种有机溶剂中，如乙二醇醚，如果需要的话，分别有助溶剂如聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，或单油酸酯或单硬脂酸酯(吐温20，吐温60，吐温80)存在。该注射液还可含有各种添加剂(辅助剂)，如保存剂如乙二胺四乙酸以及PH-调节剂及缓冲物质。如果需要的话，加进局麻长如利多卡因。在注入安瓿前，将含有本发明组合物的注射液过滤，在灌装后，灭菌。
在使用本发明的药物组合物时，按达到预期疗效所需的剂量给病人服药。该剂量取决于各种因素，像病情，病人的体重及给药途径。在每一病例中所用的剂量由医生决定。
本发明还涉及治疗各种来源的缺氧性脑损伤的方法，如老年性痴呆，阿尔茨海默病，动物粥样硬化产生的缺氧，多梗塞性痴呆有及识别功能紊乱等。该方法包括给病人服用治疗有效量的式(I)活性成份，或其药学可接受的酸加成盐。
借助下列非限制性实例，具体说明本发明。
实例1
制备1-氧杂-2-氧代-3-丙基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
将含有8.4g 1-氧杂-2-氧代-3-丙基-4-亚甲基-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，22.4g 4，4-双(4-氟苯基)丁基氯，16.6g无水碳酸钾及0.3g碘化钾于90ml甲基异丁基酮的混合物在搅拌下回流8小时，然后，减压蒸除溶剂。向残余物中加入苯和水，分出有机相，用水洗至中性，经无水硫酸镁干燥后减压蒸发，所得的粗品在硅胶柱上进行层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并洗脱液，蒸干，残留物用二异丙基醚重结晶，给出标题化合物，产率89％，m.p.107-108℃
元素分析：理论值(C27H32F2N2O2)
  C71.34；H7.10；F8.36；N6.16％实测值C71.50；H7.23；F8.28；N6.07％
实例2
制备1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
将含有10.3g 1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-亚甲基-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，16.2g 2-(4-氟苯基)乙基溴及11.2ml三乙胺于100ml甲基异丁基酮的混合物在搅拌下，氩气中回流2.5小时，冷却后，向反应混合物中加水，分出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，所得残留物在己烷中用活性碳脱色，然后用二异丙基醚重结晶，得出标题化合物，产率31.8％，m.p.100-101℃
元素分析：理论值(C23H25FN2O2)
  C72.61；H6.62；F4.99；N7.36％实测值C72.8；H6.54；F5.22；N7.53％
实例3
制备1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-(3，3-二苯基丙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
将含有7.9g 1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，26g 3，3-二苯基-1-对甲苯磺酰氧基丙烷及7.4g无水碳酸钠于100ml甲基异丙基酮的混合物在氮气中搅拌回流5小时。在减压后蒸发，向残余物中加水，用氯仿提取，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发，所得残留物溶于丙酮，加入马来酸的醚溶液使标题物的盐沉淀出来，m.p.168-170℃
加入氢氧化钠水溶液可将碱从上述盐中游离出来。
游离碱的元素分析：理论值(C25H30N2O2)
  C76.89；H7.74；N7.17％实测值C76.95；H7.89；N7.24％
实例4
1-氧杂-2-氧代-3-癸基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐的制备
将5.5g 1-氧杂-2-氧代-3-癸基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷溶于11ml甲酸中，在搅拌下，将100ml浓度为3mol/升的盐酸滴加到该溶液中，之后，使该反应混合物搅拌30分钟。滤出结晶状沉淀，用水洗涤，干燥，给出标题盐酸盐，产率97.2％，m.p.：109-111℃。向该盐酸盐中加入碳酸钠水溶液使碱游离出来，将其提取至氯仿中，有机相用水洗至中性，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发后，用二异丙醚重结晶，得到碱，m.p.89-90℃。
元素分析：理论值(C34H48F2N2O3)：
  C71.54；H8.48；F6.66；N4.91％实测值C71.54；H.831；F6.73；N4.99％
实例5
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-〔4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕-癸烷的制备
将含有8.14g 1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂〔4，5 〕癸烷和0.8g对甲苯磺酸-水合物于100ml二甲苯的混合物在搅拌下煮沸，反应中生成的水经共沸蒸馏除去。反应用薄层层析监测。反应停止后将其冷却，用5％(重量比)的氢氧化钠水溶液使其呈碱性，然后，将有机相用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，所得粗品经乙醇重结晶，得到标题化合物纯品，产率92.4％，m.p.134-135℃。
元素分析：理论值(C22H29clN2O2)
  C67.93；H7.52；cl9.12；N7.20％实测值C67.88；H7.65；cl9.25；N7.11％
实例6
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-(3-苯基丙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5 〕癸烷的制备
将溶于100ml浓度为0.09mol/升乙醇钠乙醇液的7.5g 4-乙炔基-4-甲基氨酰氧基-1-(3-苯基丙基)哌啶溶液在氩气中回流3至4小时，冷却后，向反应减压蒸馏除去。残留物用水稀释，用苯提取，用水将苯相洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，所得残留物经己烷重结晶，给出标题化合物，产率68％，m.p.：35-36℃。
元素分析：
理论值(C18H24N2O2)
      C71.97；H8.05；N9.33％
实测值C71.88；H8.19；N9.52％
实例7
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-苯基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
将含有6.2g 4-乙酰基-4-羟基-1-(2-苯基乙基)哌啶，2ml三乙胺及11ml异氰酸苯酯于20ml二甲苯的混合液在氩气下回流6小时。冷却后，用二甲苯稀释，将反应混合液过滤，滤液被减压蒸发。所得粗品用活性炭在乙醇中脱色并重结晶，得到标题物，产率49.4％，m.p.：137-138℃。
元素分析：
理论值(C22H24N2O2)
      C75.83；H6.94；N8.04％
实测值C76.00；H6.97；N8.15％
实例8
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐的制备
将10.7g 1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷与13.2g 2-(4-氯苯基)乙基溴，8.2g无水碳酸钾粉末及0.7g碘化钾在110ml甲基异丁基酮中的混合物在氮气下回流搅拌6小时。减压蒸除溶剂，并向残余物中加水，用苯提取，合并苯提取液，用水将其洗至中性，经无水硫酸钠干燥，然后，将该苯溶液用氧化铝层过滤，减压蒸发。在用己烷将残留物重结晶后，在二异丙醚溶液中加入氯化氢使碱转化为盐酸盐，从而得到标题盐酸盐，产率58.4％，分解点，310-315℃
游离碱的元素分析：理论值(C22H31clN2O3)
  C63.93；H7.68；c；8.71；N6.88％实测值C65.10；H7.53；c；8.60；N7.00％
用适当的起始物，按与实例1至3或8中类似的方法制备下列化合物：
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.：119-120℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-苯基-8-〔2-(4-氯苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.：134-135℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-〔2(4-甲基苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：280-282℃
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-〔2(4-氟苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.125-126℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-苯基-8-〔2(4-氟苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.：145-147℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.121-122℃
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔4，4-双〔4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.90-92℃
1-氧杂-2-氧代-3-异丙基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.118-119℃
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.90-91℃
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.106-107℃
1-氧杂-2-氧代-3-异丙基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.101-102℃
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.74-75℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.111-112℃
1-氧杂-2-氧代-3-异丙基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)-乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.103-104℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-苯基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.125-126℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-丙基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.78-79℃
1-氧杂-2-氧代-3-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-亚甲基-8-(2-苯乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.114-115℃
1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.81-82℃
1-氧杂-2-氧代-3-癸基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷马来酸氢盐，m.p.106-107℃
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.121-122℃
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-亚甲基-8-(2-苯乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.：70-71℃
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.118-119℃
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.104-105℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.83-84℃
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.278-280℃；以及
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.93-94℃。
实施例9
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-(1-萘基)-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
在氩气存在下，将9.9g 4-乙炔基-4-羟基-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶与7.0ml 1-萘基异氰酸酯一起加热，产生剧裂的放热反应。采用外浴冷却使温度保持在170-180℃之间，时间为1小时。冷却后，将固体残渣溶于氯仿，溶液经氧化铝层过滤，减压蒸发滤液。残留物经乙醇重结晶得标题化合物，产率为65％，m.p.：160-161℃。
元素分析：理论值(C26H25FN2O2)
  C74.98；H6.05；F4.56；N6.73％实测值C75.10；H6.25；F4.37；N6.55％
实施例10
1-氧杂-2-氧代-3-正丁基-4-亚甲基-8-〔 4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
于氩气存在及搅拌的条件下，将3.3g正丁基异氰酸酯的11ml苯溶液分份加入到一个温和沸腾的悬浮液中，该悬浮液含有11g 4-乙炔基-4-羟基-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕哌啶及0.09g甲醇钠的45ml苯溶液，然后将反应混合物继续回流3-4小时，冷却后，用水洗涤苯溶液，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残留物经二异丙醚重结晶，得标题化合物，产率为79.5％，m.p.：94-95℃。
元素分析：理论值(C8H34F2N2O2)
  C71.77；H7.31；F8.11；N5.98％实测值C71.98；H7.40；F8.24；N6.13％
实施例11
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
在氩气下，0.2g无水醋酸钾存在下，将13.2g 4-乙炔基-4-羟基-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶与6.5g异氰酸正丁酯在40ml 2-甲基吡啶中回流6小时，减压蒸发溶剂后，将残留物溶于苯，用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，用氧化铝层过滤此苯溶液，并减压蒸发，所得粗品用己烷重结晶，得到标题化合物，产率74.5％，m.p.：86-87℃。
元素分析：理论值(C20H27clN2O2)
  C66.19；H7.50；cl9.77；N7.72％实测值C66.23；H7.57；cl9.90；N7.64％
用合适的起始物，按与实例9，10或11中所述类似的方法制备下列化合物：
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-丙基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.82-83℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.106-107℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-(1-萘基)-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.127-128℃
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔4，4-双〔4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.90-92℃
1-氧杂-2-氧代-3-庚基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷马来酸氢盐，m.p.121-122℃
1-氧杂-2-氧代-3-(3，4-二氯苯基)-4-亚甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，292-295℃时分解；
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.152-153℃
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-丙基-8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.97-98℃；以及
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.91-92℃
实例12
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双〔4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐的制备
在搅拌下，将溶于3ml苯的3ml丁胺滴加到溶于17ml无水苯的8.3g 1，3-二氧杂-2-氧代-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的溶液中，同时反应混合液的温度升至38-45℃。而后在室温下该反应混合液再搅拌16小时，之后减压蒸发。将残留物溶于无水乙醚中，向其中加氯化氢乙醚溶液使标题盐酸盐沉淀出来，得到标题盐酸盐，产率为87％，m.p.：218-221℃。
加入氢氧化铵溶液，由盐酸盐得到碱。
游离碱的元素分析：理论值(C28H36F2N2O3)：
  C69.11；H7.46；F7.81；N9.86％实测值C69.20；H7.50；F7.64；N9.72％
实例13
1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8，8-双(3-苯基丙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷-8-鎓碘化物的制备
在氮气中，将6.0g 1-氧杂-2-氧代-3-甲基-4-亚甲基-8-(3-苯基丙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷与5.4g 3-苯基丙基碘在60ml甲基异丁基酮中回流4小时，然后，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙烷，滤出固体沉淀，用乙醇重结晶，给出标题化合物，产率86％，m.p.：219-220℃。
实施例14
1，3-二氧杂-2-氧二代-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷马来酸氢盐的制备
于15-20℃下，用干燥的气态氯化氢将16.0g 1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-4-丁基-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶的90ml无水二噁烷溶液进行饱和，然后使反应混合物放置过夜。于40-50℃减压下蒸发溶剂。向残渣加水后，用碳酸氢钠使碱游离出来并用苯进行提取。苯溶液经无水MgSO干燥，减压蒸发溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯中，溶液经硅胶柱过滤，减压蒸发所得的溶液。残渣丙用再酮提取后，用马来酸沉淀标题马来酸氢盐，所得标题盐产率为55％，m.p.：149-150℃。
游离碱的元素分析：理论值(C24H25F2NO3)
  C69.72；H6.09；F9.19；N3.39％；实测值C69.85；H6.17；F9.35；N3.12％。
实例15
1-氧杂-2-氧代-3，4-二甲基-4-羟基-8-(2-苯乙基)-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷的制备
在氩气存在下，将含有9.1g 4-乙酰基-4-甲基-氨甲酰氧基-1-(2-苯乙基)哌啶及0.5g甲醇钠的100ml甲醇溶液回流4至5小时。冷却后，加入氯化铵水溶液使甲醇钠分解，用水稀释反应混合物，减压蒸除甲醇。过滤后，将所得沉淀用乙醇进行重结晶，得标题产物，产率72.1％，m.p.184-185℃。
元素分析：
理论值(C17H24N2O3)
  C67.08；H7.95；N9.20％实测值C67.11；H7.90；N9.03％
实例16
1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐的制备
将6.1g 1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-亚甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕-癸烷的120ml 0.2M的盐酸溶液回流10分钟，然后减压蒸发溶剂至70ml。将混合物冷却至1-5℃，并保持30分钟，过滤出结晶性沉淀并干燥，得标题盐酸盐，产率98％，分解点295℃。
加入氢氧化铵水溶液使碱从盐酸盐中释放出来。
游离碱的元素分析：理论值(C23H27FN2O3)
  C69.32；H6.83；F4.77；N7.03％实测值C69.04；H6.64；F4.85；N7.16％
使用合适的起始物，按照实例12或16所述的方法，可制得下列化合物：
1-氧杂-2-氧代-3，4-二甲基-4-羟基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.197-198℃
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.189-190℃
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：286-288℃
1-氧杂-2-氧代-3，4-二甲基-4-羟基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：220-223℃
1-氧杂-2-氧代-3-苄基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：177-179℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-3-异丙基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.157-158℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-苯基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：274-276℃
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.155-156℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-丙基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：248℃；碱于138-139℃下熔化；
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：235℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-(1-萘基)-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：180-182℃
1-氧杂-2-氧代-3-庚基-4-羟基-4-甲基-8-〔4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.128-129℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-(1-萘基)-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点：288-290℃
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷，m.p.139-140℃
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.258-260℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-3-异丙基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.251-253℃
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.218-220℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-丙基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.134-136℃
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-3-苯基-8-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.346-350℃
1-氧杂-2-氧代-3-(3，4-二氯苄基)-4-羟基-4-甲基-8-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，分解点.310-315℃；以及
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-4-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.130-132℃。
实例17
4-乙炔基-4-羟基-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕哌啶盐酸盐的制备
搅拌下，于0℃～-5℃下将乙炔导入含有38.4g叔丁醇钾的250ml四氢呋喃溶液中，并保持30分钟，将78.0g1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-4-哌啶酮的200ml四氢呋喃溶液滴加到其中，继续导入乙炔1小时。然后将反应混合物冷却至-10℃，在氮气保护下加入饱和氯化铵水溶液。减压蒸除四氢呋喃，残渣用苯进行提取。苯溶液经水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸发。残渣经两酮提取后，加入氯化氢的二异丙醚溶液使盐酸盐沉淀。得到的标题化合物的产率为91.0％，m.p.：166-168℃。
游离碱的元素分析：理论值(C23H25F2NO)
  C74.77；H6.82；F10.28；N3.79％实测值C74..5；H6.66；F10.15；N4.00％
实例18
4-丁基氨甲酰氧基-4-乙炔基-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕哌啶盐酸盐的制备
在氮气氛中，于回流并搅拌下，将6.4ml溶于19ml苯的异氰酸丁酯滴加到由18.5g 4-乙炔基-4-羟基-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕哌啶，0.35g无水粉末状碳酸钾及74ml苯组成的混合物中，混合物继续回流1小时，冷却并加入水。两相分离后，苯溶液用水洗涤至中性，无水MgSO4干燥，溶液经硅胶柱过滤并于减压下蒸发。残渣用二异丙基醚提取后，加入氯化氢的二异丙醚溶液使盐酸盐沉淀。所得标题化合物的产率87.5％，m.p.84-89℃。
游离碱的元素分析：理论值(C28H24F2NO2)
  C71.77；H7.31；F8.11；N5.98％；实测值C71.88；H7.50；F8.28；N5.83％。
实例19
4-乙酰基-4-羟基-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕哌啶盐酸盐的制备
在有氩气存在并80-90℃下，将1，3-二氧杂-2-氧代-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷于100ml 2.8M氢氧化钠的溶液进行搅拌。冷却后，反应混合物用苯提取，苯层用水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。将蒸发后的残渣溶于二异丙醚中，加入氯化氢的二异丙醚溶液使盐酸盐沉淀。所得的标题盐酸盐产率为61％，m.p.：62-67℃。
游离碱的元素分析：理论值(C23H27FNO2)
  C71.29；H7.02；F9.81；N3.61％实测值C71.27；H7.18；F9.63；N3.80％
实例20
根据本发明，含有如下列成份的药物组合物从本发明的化合物来制备。
a)药片的制备
将50.0g活性成分与92g乳糖，40g土豆淀粉，4g聚乙烯吡咯烷酮，6g滑石，1g硬脂酸镁，1g胶态的二氧化硅(Aerosil)及6g超支链淀粉一起混合，经湿法成粒后，将所得产品压片，使每片含有50mg活性成分。
b)糖衣丸的制备
用已知方法将上述制得的片子以糖和滑石构成的包衣剂进行包衣。然后用蜂蜡及巴西棕榈蜡的混合物对糖衣丸进行磨光处理。每个糖衣丸重250mg。
c)胶囊的制备
将100mg活性成分，30g十二烷基硫酸钠，280g淀粉，280g乳糖，4g胶性二氧化硅(Aerosil)及6g硬脂酸镁一起充分混合，过筛后，将所得混合物填装入硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg活性成分。
d)栓剂的制备
将30.0mg活性成分与60.0mg乳糖充分混合，同时，将1910.0mg栓剂基质(如Witepsol 4)熔化(所有的重量均以一个栓剂来计算)，冷却至35℃，然后用均化剂进一步混合活性成分与乳糖的混合物，将所得产品倾入锥形的模子中，每个栓剂重2000mg。
e)悬浮剂的制备
100ml悬浮剂中的成分：
活性成分                          1.00g
氢氧化钠                          0.26g
柠檬酸                            0.30g
尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠盐)      0.10g
Carbopol 940(聚丙烯酸)            0.30g
96％乙醇                          1.00g
覆盆子香料                        0.60g
山梨糖醇(70％的水溶液)            71.00g
注射用蒸馏水
至                                100.00ml
在剧裂搅拌下，将Carbopol分成小份加入到尼泊金及柠檬酸于20ml蒸馏水的溶液中，并使所得溶液放置10-12小时。随后，将上述给出量的氢氧化钠溶于1ml蒸馏水中，于搅拌下先滴入山梨糖醇水溶液，然后再滴入覆盆子香料的醇溶液。将活性成分分成小份儿加入到此混合物中，并采用浸入的均化剂使之悬浮，最后，加入蒸馏水将悬浮液体积被充至100ml，再使此糖浆悬浮液通过一个胶体研磨器。

Claims (14)

1.具有通式(I)的新颖1-氮杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物以及它们的酸加成盐和季铵盐，
Figure 9010692000021
其中
X表示氧或某个＞NR基团，其中R表示氢，C1-12烷基，C3-6环烷基，C6-10的碳环芳基，或C6-10的碳环芳基-C1-4烷基，后两者可任意地在其芳基部分被一或多个，相同或不同的卤素所取代，被一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
R1及R2一起表示亚甲基或，当X表示＞NR基团时，其中R定义同上，R1和R2之一可以表示羟基，而另一个为甲基；
R3表示氢或一个苯基，该苯基可任意地被一或多个卤素，一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基或羟基所取代；
R4表示氢，一或多个卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基或三卤甲基；且
n为1，2或3。
2.选自下列化合物的化合物
1-氧杂-2-氧代-3-叔丁基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
1-氧杂-2-氧代-3-丁基-4-羟基-甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
1-氧杂-2-氧代-4-亚甲基-3-苯基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
1-氧杂-2-氧代-4-羟基-3-丙基-8〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷
1，3-二氧杂-2-氧代-4-亚甲基-8-〔4，4-双(4-氟苯基)-丁基〕-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷
1-氧杂-2-氧代-3-环己基-4-羟基-4-甲基-8〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷以及
1-氧杂-2-氧代-3-乙基-4-羟基-4-甲基-8〔2-〔4-氟苯基)乙基〕-3，8-二氮杂螺〔4，5)癸烷以及这些化合物的酸加成盐和季胺盐。
3.药物组合物包括作为活性成分的具通式(I)化合物1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5)癸烷衍生物，其中X，R，n，R1，R2，R3和R4的定义见权利要求1，或具药学上可接受的酸加成盐或季铵盐，与制药工业上常用的载体和/或添加剂相混合。
4.制备新颖的具通式(I)化合物1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物以及它们的酸加成盐和季胺盐的方法：
其中
X代表氧或某个＞NR基团，其中R表示氢，C1-12烷基，C3-6环烷基，C6-10的碳环芳基，或C6-10的碳环芳基-C1-4烷基，后两者可任意地在其芳基部分被一或多个，相同或不同的卤素所取代，被一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
R1和R2一起表示亚甲基或，当X表示＞NR基团时，其中R定义同上，R1和R2一可以表示羟基，而另一个为甲基；
R3表示氢或一个苯基，该苯基可任意地被一或多个卤素，一或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基或羟基所取代；
R4表示氢，一或多个卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基或三卤甲基；且
n为1，2或3
该方法包括：
a)使具通式(II)
Figure 9010692000051
的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷(其中R，R1和R2的定义同上)与具通式(III)的苯基烷烃衍生物(其中R3，R4及n的定义同上，Y代表卤素，C1-4烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)进行反应，
Figure 9010692000061
得到具通式(I)的化合物(其中X代表＞NR基团，且R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上，
b)使具通式(IV)的4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物(其中R3，R4及n定义同上)，
Figure 9010692000062
与具式R-NCO的异氰酸酯(R定义同上)进行反应，且
α)在酸性条件下，将所得到的式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物
Figure 9010692000071
(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(VI)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐
Figure 9010692000072
(其中R，R3，R4及n定义同上)，或(VI)盐与水反应，得到式(I)化合物，(其中R1和R2一起代表亚甲基，X表示氧，且R，R3，R4及n的定义同上)或
β)在碱性条件下，将所得式(V)化合物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(I)化合物，(其中X表示＞NR基团，R1和R2一起表示亚甲基且R，R3，R4以及n的定义同上)；
或
c)在酸性条件下，将上述4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(式V)(其中，R，R3，R4及n定义同上)进行环合，并将所得的式(VI)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐与水进行反应，(式VI中R，R3，R4及n的定义同上)，得到式(I)化合物，其中X表示氧；R3，R4及n的定义同上，且R1与R2一起表示亚甲基；
或
d)在碱存在下，将式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(I)化合物，其中X表示＞NR基团，R1与R2一起表示亚甲基，且R，R3，R4及n的定义同上；
或
e)将式(VII)4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物
Figure 9010692000091
(其中R，R3，R4及n定义同上)，与式R-NCO(其中R的定义同上)的异腈酸酯进行反应，并将所得的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物
Figure 9010692000092
(其中R，R3，R4及n定义同上)，进行环合，得到式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一表示羟基且另一个为甲基，并且R，R3，R4以及n的定义同上)；
或
f)将式(VIII)4-乙酰然-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n的定义同上)。进行环合，得到式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一为羟基另一个为甲基且R，R3，R4及n定义同上)，
然后，如果需要的话，
将所得式(I)化合物(其中X表示氧，R1及R2一起表示亚甲基，R3，R4及n定义同上)，与式R-NH2(其中R定义同上)胺进行反应，制得式(I)化合物(其中X表示＞NR基团，R1和R2之一表示羟基，另一个为甲基，且R，R3，R4及n的定义同上)；
和/或
将制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上)，转化为另一个式(I)化合物，该物包括在式(I)的范围内；
和/或
将酸与所制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)进行反应，给出其酸加成盐和/或用碱处理式(I)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)的盐，得出其碱的形式和/或将所制得的式(I)化合物，(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上，)转化为它的季铵盐。
5.权利要求4a)项下所要求的方法，其包括使式(II)的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中R，R1和R2的定义同式(I)中的定义)与具式(III)的(含有Y基团(卤素，较好的是氯和溴)的苯基烷烃衍生物进行反应(其中R3，R4和n的定义同式(I))。
6.权利要求4a)项上所要求的方法，其包括使具式(II)的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中R，R1和R2的定义同式(I)中的定义)与具式(III)的含有Y基团为对甲苯磺酰氧基团的苯基烷烃衍生物(其中R3，R4和n的定义同式(I)的定义)进行反应。
7.权利要求4a)项或权利要求5中所要求的方法，其包括在碘化钾存在下，于酮型的溶剂中，任意地使用碳酸钾作为酸结合剂进行反应。
8.权利要求4a)项或权利要求5中所要求的方法，其包括在酮型溶剂中用三C1-4烷基胺作为酸结合剂进行上述反应。
9.权利要求4b)项下所要求的制备式(I)化合物的方法(其中X代表＞NR基团，R1和R2一起代表亚甲基，R，R3R4及n的定义同权利要求1)，其包括使式(IV)4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物(其中R3，R4和n的定义见权利要求1)与具式R-NCO的异氰酸酯(其中R的定义同权利要求1)进行反应，并且在碱性介质中环合，得到式(V)4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R，R3，R4和n的定义同上)，该步骤为单一步骤无需分离式(V)化合物。
10.权利要求4c)项下所要求的方法，其包括在氯化氢存在下于二噁烷中进行环合反应。
11.权利要求d)项下所要求的方法，其包括在反应混合物的沸点温度下，于2-甲基吡啶中进行环合反应。
12.权利要求e)项下所要求的方法，其包括使式(VIII)化合物4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物(其中R3，R4和n的定义同权利要求1)与具式R-NCO的异氰酸酯(其中R的定义同权利要求1)反应，并在三乙胺存在下，于反应混合物的沸点温度下，使上述得到的式(VIII)4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物进行环合。
13.制备药物组合物的方法，其包括将作为活性成份的式(I)新颖1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中X，R，n，R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1)或用权利要求4所述的方法制备得到的药学上可接受的酸加成盐或季胺盐，与制药工业上常用的载体和/或添加剂混合，并将它们转化为药物组合物。
14.用于治疗哺乳动物的钙摄入一抑制及抗低氧和抗缺氧的方法，其特点为单独或以药物组合物的形式给受治哺乳动物(包括人)以治疗有效剂量的式(I)1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中X，R，n，R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1)，或给予它们药学上可接受的酸加成盐或季胺盐。
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