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CN1859914A - 苯基吡咯烷醚速激肽受体拮抗剂 - Google Patents

苯基吡咯烷醚速激肽受体拮抗剂 Download PDF

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CN1859914A
CN1859914A CNA200480028100XA CN200480028100A CN1859914A CN 1859914 A CN1859914 A CN 1859914A CN A200480028100X A CNA200480028100X A CN A200480028100XA CN 200480028100 A CN200480028100 A CN 200480028100A CN 1859914 A CN1859914 A CN 1859914A
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CN
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phenyl
trifluoromethyl
ethyl
oxygen base
pyrrolidine
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Application number
CNA200480028100XA
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English (en)
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R·J·德维塔
S·G·米尔斯
J·R·杨
P·林
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及某些苯基吡咯烷醚化合物，其用作神经激肽－1－(NK－1)受体拮抗剂，和速激肽和特别是P物质的抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和制剂在治疗某些疾病，包括呕吐、抑郁和焦虑中的应用。

Description

苯基吡咯烷醚速激肽受体拮抗剂
发明背景
P物质是属于肽的速激肽家族的天然十一肽，之所以称作松紧带是因为它们在平滑肌组织上启动收缩作用。该速激肽的特征在于一饱食羧基末端序列。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。现有命名指定为P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别是神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。
有证据评述过速激肽受体拮抗剂在下列疾病中的效用：疼痛，头痛，尤其是偏头痛，阿尔茨海默氏病，多发性硬化症，吗啡戒除的弱化，心血管病变，水肿，例如热损伤引起的水肿，慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎，哮喘/支气管超敏和其他呼吸疾病包括变应性鼻炎，肠道炎性疾病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，眼部损伤和眼部炎性疾病，增殖性玻璃体视网膜病，应激性肠道综合征和膀胱功能的疾病包括膀胱炎和膀胱逼肌反射亢进。
其他建议是速激肽受体拮抗剂在下列疾病中具有实用性：焦虑，抑郁，心境恶劣障碍，慢性阻塞性呼吸道疾病，过敏性疾病例如毒葛，血管痉挛疾病例如绞痛和Reynauld氏病，纤维组织形成和胶原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病，反射交感神经营养不良例如肩/手综合征，成瘾性疾病例如酗酒，应激有关的躯体疾病，神经病，神经痛，与免疫增强或抑制有关的疾病例如系统性红斑狼疮，眼科疾病例如结膜炎，春季结膜炎等，和皮肤疾病例如接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹，和其他湿疹性皮炎。
发明概述
本发明涉及结构式I的化合物：
或其药学可接受盐，其中R1，R1a，R1b，R2，Y和Z定义如下。结构I的化合物用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，和速激肽且特别是P物质的抑制剂。本发明还涉及含有这些新的化合物作为活性成分的药学制剂和这些新化合物将其制剂在治疗某些疾病，例如呕吐、抑郁(心境障碍)和焦虑中的应用。
发明详述
本发明涉及结构式I的化合物：
其中：
R1，R1a和R1b独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，OCH3，NH2，NHCH3，SH，和SCH3；
R2选自H，R4，COR4和SO2R4；
Y是一价键，CHCH3或CH2；
Z选自CH2，CHCH3，CO，COCH2，SO2，和SO2CH2；
R4独立地选自H，C1-6烷基，任选地被R6取代的苯基，苄基，O-C1-6烷基，O-苄基，N(R5)-C1-6烷基，N(R5)-苄基，
R5是H或C1-6烷基；
R6，R6a和R6b独立地选自H，F，Cl，CF3，OCH3，CH3，COCH3，CO2CH3，CH2CONH2，CONH2，CONHCH3和SO2CH3；和其药学可接受盐。
本发明的一个实施方式涉及结构式Ia的化合物：
Figure A20048002810000181
其中Y，Z，R1，R2和R3如本文定义。
在本发明的另一实施方式中，Y是一价键，和R1是H或F。
在本发明的另一实施方式中，R2是R4，和R4选自：
Figure A20048002810000182
其中R6和R6a定义如上。
在本发明的另一实施方式中，R2是COR4，和R4选自NHCH3，NHCH2CH3，N(CH3)2，OCH3，OC(CH3)3，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，
Figure A20048002810000183
其中R6，R6a和R6b定义如上。
本发明的另一实施方式涉及一种化合物，其选自：
其中R2和R1选自下表：
Figure A20048002810000192
Figure A20048002810000211
Figure A20048002810000221
Figure A20048002810000231
Figure A20048002810000241
Figure A20048002810000261
和其药学可接受盐。
本发明的化合物具有至少一个不对称中心。另外的不对称中心可以存在，这取决于分子上不同取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或两者，并且所有这些可能的对映异构体和非对映异构体的混和物或部分纯化的化合物均属于本发明的范围内。本发明是指包括这些化合物的所有这样的异体形式。
对映体或非对映体富集化合物的独立合成或其色谱分离可以根据本领域已知技术通过本文所述方法的适当改进来实现。其绝对立体化学可以由，如果必要的话，用绝对构型已知的含不对称中心的试剂衍生化得到的结晶产物和结晶中间体的X-射线结晶学来测定。
如果需要，可以将所述化合物的外消旋混和物分离，从而分离除单个对映异构体。分离方法可以漕运本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混和物与对映体纯的化合物偶联生成非对映异构混和物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，例如分级结晶或色谱法。该偶联反应常常用对映体纯酸或碱生成盐。非对映异构体衍生物可以随后通过裂解附加手性残基转化为纯对映异构体。该混和物的外消旋混和物还可以通过色谱方法利用手性固相直接分离，这种方法是本领域公知的。
另外，化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成法用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过该领域的熟知方法获取。
制备
本发明结构式I化合物的制备可以是以顺序或者交汇式合成路线进行。下面的反应方案提供了以顺序方式制备结构式I化合物的详细合成方法。本领域技术人员了解进行该反应和纯化所得反应产物所需要的技术。纯化方法包括结晶法、正相或反相色谱。
制备本发明化合物的方法在下列方案和实施例中详细描述，其中方案中的可变量参考本文中通用结构式I和Ia的相应位置上可变量的定义。
合成取代3-羟基吡咯烷类化合物的一种一般途径如路线方案1所示。氮保护的2，5-二氢吡咯类II，采用保护基例如叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(CBZ)，可以通过本领域已知的方法、利用多种氧化剂例如有机过氧化物、在催化剂或有机过酸的存在下环氧化为通式结构III的化合物。该环氧化物中间体在不同有机金属物质如Grignard、有机锂或其他物质的作用下、于催化剂如CuI存在或不存在的条件下打开。该反应的产物被推定是反式双直键打开生成外消旋产物，并且在所得取代吡咯烷IV的3，4-位具有反式(trans)相对立体化学。
                          路线方案I
Figure A20048002810000291
该外消旋混和物可以通过多种本领域技术人员已知的方法或其组进行分离，得到3，4-取代吡咯烷类化合物IV的单一对映异构体(路线方案II)。可能地，可以开发出手性催化剂体系，这种催化剂体系可以从内消旋中间体产生具有所需立体化学的单一对映异构体IVa或IVb作为NK-1拮抗剂的中间体(反应式1)，同样地，化学计量量的手性添加剂例如鹰爪豆碱或其他添加剂可以提供中间体IVa或IVb的对映体富集的混和物。另外，人们可以采用制备性手性HPLC法分离两种对映异构体IVa和IVb(反应式2)。另一方法可能需要用手性酸酯化生成混和物或非对映异构体，其可以通过例如结晶法或色谱分离。这些非对映酯的分离水解分别产生对映异构的反式吡咯烷醇IVa和IVb。本领域技术人员已知的另一种分离对映异构体的方法是醇的酶促酰化反应(反应式3)。外消旋混和物IV用脂肪酶在有机溶剂中与酰化前体例如乙酸乙烯酯处理可以使一种对映异构体发生对映异构特异性酰化反应而相反的对映异构体保持不变。醇与乙酸酯的简单色谱分离以及乙酸酯的水解可以分别产生对映异构体IVa和IVb。(逆向酶促水解也可以采用，这可通过例如将醇IV的混和物转化为乙酸酯醚、随后酶促水解为醇IVb，而对映异构的乙酸酯保持不变)。这些仅仅使少数几种方法，通过这些方法通用结构IV的醇的外消旋混和物可以分离为对映异构富集的或纯净的形式。
                 路线方案II
通式结构IV的吡咯烷醇可以利用本领域技术人员已知的多种方法转化为醚中间体V(路线方案E)。例如，中间体IV和醇衍生物VI与离去基团X如三氯乙酰胺盐基团(或其他本领域技术人员已知的)和酸催化剂例如三氟甲磺(三氟甲烷磺)酸或HBF4的反应可以实现转化为相应的吡咯烷醚V。通过本领域技术人员已知的方法脱除氮保护基得到通式结构VII的吡咯烷中间体，备用于在吡咯烷氮上衍生。
                   路线方案III
Figure A20048002810000302
同样地，醇IV用碱处理产生醇化物并且随后与烷基化试剂VI和作为离去基团(LG)的X例如卤素或三氟甲磺酸反应可以生成中间体V(路线方案IV)。如路线方案H所示的类似脱保护反应得到中间体VII。
                   路线方案IV
Figure A20048002810000311
另一多步制备醚中间体的方法如路线方案V所示。醇中间体IV用羧酸或羧酰氯VIII(X＝OH，Cl等)通过本领域技术人员已知的多种方法进行的酯化反应可以得到酯中间体IX。此类酯用本领域技术人员已知的不同试剂例如″二甲基环戊二烯钛″(Petasis试剂)或″Tebbe试剂″进行的烯化，可以产生烯醇式醚中间体X。另外，可以由醇中间体IV通过醛、酮或相关中间体在催化剂的存在下的缩合反应、随后失去水来制备烯醇醚。所得烯醇醚X通过本领域技术人员已知的不同方法转化为醚V，例如在金属催化剂的存在下氢化，硼氢化或其他类似水合反应或者腈氢化硅或其他氢化物供体在催化剂如酸的存在下还原。由此，通式结构V的中间体可以由烯醇醚中间体X通过多步顺序制成。如上所述，手性试剂体系在还原烯醇醚中间体X中的应用可以在制备中间体吡咯烷醚V中提供改进的对映-或非对映异构选择性。
                          路线方案V
在吡咯烷环的3，4-位具有反式(trans)相对立体化学的中间体V可以由具有3，4-反式吡咯烷立体化学的醇中间体IV产生。在3，4-位具有顺式(cis)相对吡咯烷立体化学的化合物可以按照路线方案VI所列方法制备。外消旋或手性形式的trans醇IV与适当羧酸VIII在偶氮二羧酸试剂如偶氮二羧酸二异丙酯和膦如三苯基膦的存在下、于适当溶剂中的反应可以通过反转吡咯烷环的3-羟基的立体化学转化为酯中间体IX。由此得到所得中间体的顺式相对立体化学cisIX。对映异构体纯的醇例如中间体IVa，应得到对映异构体纯的3，4-cis吡咯烷中间体IXa。同样地，中间体IXb的对映体可以由醇中间体IVb制备。如路线方案V所示的向烯醇醚中间体X和醚中间体V的转化反应应得到那些吡咯烷环的3，4-位具有cis相对立体化学的胺中间体VII。
                   路线方案VI
Figure A20048002810000331
如路线方案VII所示，3，4-cis或trans相对立体化学的通式结构VII的中间体可以在1-位的氮原子上衍生化多种R1基团。胺衍生物适用于不同的反应来制备通过其他本领域技术人员已知的方法制备其他官能团，包括羧酰胺类、磺酰胺类、脲类、脒类、胍类、插烯(插烯)酰胺、插烯尿烷类和插烯脲类。
                    路线方案VII
Figure A20048002810000332
更具体地，通式结构VII的中间体可以与羧酸或衍生物例如酰氯在碱或偶联剂的存在下生成结构式I的羧酰胺衍生物，如结构XI所示。同样地，中间体VII与磺酰氯的反应可以产生磺酰胺衍生物XII(路线方案VIII)。
                    路线方案VIII
Figure A20048002810000341
胺VII与氨基甲酰氯或异氰酸酯在存在或步存在碱的条件下的反应生成脲衍生物XIII，如路线方案IX所示。另外，胺中间体VII可以与光气或等同试剂例如CDI或三光气反应得到中间体氨基甲酰氯XIV。这些中间体XIV随后可以与胺反应得到通式结构XIII的脲。同样地，氨基甲酸酯(尿烷)可以按照类似方法由上述中间体通过选择本领域技术人员已知的适合与VII反应的氯甲酸酯或与中间体XIV反应的醇来制成(未表示产物)。
                       路线方案IX
由中间体胺VII通过与环状或非环状1，3-二酮衍生物XVI(表示1，3-环戊烷二酮衍生物所示)在酸催化剂的存在下所列、随后失去水可以制备通式结构XV的插烯酰胺衍生物。同样地，中间体VII与含有离去基团(X＝Cl等)的衍生物XVII在适当碱的存在下、于适当溶剂中的缩合反应可以产生衍生物XV。另外，这些实施例可以由本领域技术人员已知的适当起始原料推广至较小或较大环大小的相关中间体XVI和XVII。
                    路线方案X
Figure A20048002810000361
通式结构XVIII的插烯尿烷和插烯脲衍生物可以由中间体胺VII通过与1，3-酮基酯或酮基酰胺衍生物(分别表示特窗酸或tetramic acid衍生物XIX；Y＝O，或NR7a)在酸催化剂存在下的缩合、随后失去水来制备。同样地，胺中间体VII与含有离去基团(X＝Cl等)的内酯或内酰胺衍生物XX通过在碱存在下、于适当溶剂中的缩合反应可以生成衍生物XVIII。另外，这些实施例可以由本领域技术人员已知的适当起始原料推广至较小或较大环大小的相关中间体XIX和XX。
                   路线方案XI
胺中间体VII可以与芳基或杂芳基卤化物在碱的存在下、于存在或不存在金属催化剂例如Pd-催化剂或Cu-催化剂条件下反应得到本发明I的胺衍生物(R1＝芳基或杂芳基，路线方案XII。此外，胺中间体VII可以与醛类化合物和酮类化和物缩合、在失去水后生成亚胺类化合物，其随后在金属催化剂的存在下氢化或用氢化物试剂如硼氢化钠还原，可以生成烷基化胺衍生物I(R＝烷基)。另外，N-羧酰胺(XI)可以在不同条件下还原为本发明的烷基化胺I。
                      路线方案XII
Figure A20048002810000381
应注意在某些情况中进行上述反应路线的顺序可以有所变化，从而促进该反应或者避免不期望的反应产物。也可以改变保护基以得到可以促进反应成形或避免不期望的副反应或副产物的中间体。此外，某些官能团处理例如水解、还原、氧化和转化为其他官能团例如醇、羧酰胺类、羧酸等，可以在中间体的取代基上进行以制成上述实例的新衍生物。
本领域技术人员已知的聚合物键合的试剂可以用于上述路线以代替所述的溶液相试剂。另外，底物可以附着于聚合物(例如，代替保护基)，进行若干反应步骤并且随后从聚合物上离解下来得到所需产物。
药理学活性
本发明的化合物适用于多种不同临床病症的预防和治疗中，这些临床病症的特征在于存在过度的速激肽、特别是P物质的活性。所以，例如，过度的速激肽、特别是P物质的活性涉及多种中枢神经系统的疾病。此类疾病包括心境障碍，例如抑郁或更特别是抑郁性疾病，例如，一次发作性或复发性重抑郁性障碍和心境恶劣障碍，或双极性障碍，例如，I型双极性障碍，II型双极性障碍和循环型精神障碍；焦虑障碍，例如恐慌疾病伴随或不伴随广场恐怖症，无恐慌疾病病史的广场恐怖症，例如特异性动物恐怖症，社会恐怖症，强迫性疾病，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，和一般性焦虑疾病；精神分裂症和其他精神病，例如，精神分裂症样疾病，分裂情感性疾病，妄想性疾病，短暂性精神病，共存精神病(shared psychotic disorders)和伴随妄想或幻觉的精神病；delerium，痴呆，和健忘性和其他认识或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管痴呆和其他痴呆，例如由HTV疾病、头部创伤、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈症、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病引起的，或由于多发病因引起的；帕金森氏病和其他锥体外运动障碍例如药物引起的运动障碍，例如神经镇静药引起的帕金森氏综合征，神经镇静性恶性综合征，神经镇静药引起的急性张力障碍，神经镇静药引起的急性静坐不能，神经镇静药引起的迟发型运动障碍和药疗引起的姿态震颤；由酒精、苯并胺(或苯胺类物质)、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂和气雾剂抛射剂、尼古丁、鸦片类、苯基glycidine、镇静剂、安眠药和抗焦虑药引起的物质相关疾病，该物质相关疾病包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒delerium，戒除delerium，持续性痴呆，精神病障碍，心境障碍，焦虑疾病，性功能障碍和睡眠紊乱；癫痫；Down氏综合征；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其他神经病障碍例如外周神经病，如糖尿病和化疗引起的神经病，和肝后神经痛，三叉神经痛，节段性或肋间神经痛和其他神经痛；和急性或慢性心血管损伤造成的脑血管疾病，例如脑梗塞，蛛网膜下出血或脑水肿。
速激肽的活性，和特别是P物质的活性，也参与感受伤害(nociception)和疼痛。本发明的化合物所以用于预防或治疗其中疼痛占主导地位的疾病和病症，包括软组织和外周损伤，例如急性创伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，肌肉-骨骼疼痛，特别是在创伤后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛综合征，头痛，外阴切开术疼痛和灼伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼部疼痛，口面疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如，痛经，和分娩疼痛；与神经和末梢损伤有关的疼痛，例如与外周神经疾病有关的疼痛，例如，神经包埋和臂神经丛撕脱，截肢术，外周神经病，三叉神经痛，非典型性面疼痛，神经模式损伤和蛛网膜炎；与癌症有关的疼痛，常常称作癌性疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊柱和脑干损伤引起的疼痛；低背部疼痛；坐骨神经痛；僵直性脊椎炎，痛风；和瘢痕疼痛。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以用于治疗呼吸疾病，特别是那些与过度粘液分泌有关的呼吸疾病，例如慢性阻塞性呼吸道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，膀胱纤维变性和哮喘，成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病例如炎性肠病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘙痒和晒伤；变应性例如湿疹和鼻炎；过敏性疾病例如毒葛；眼部疾病例如结膜炎，春季结膜炎，等等；与细胞增殖有关的眼科疾病例如增殖性玻璃体视网膜病(vitreoretinopathy)；皮肤疾病例如接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹和其他湿疹性皮炎。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以有效治疗肿瘤，包括乳腺瘤，神经节胚细胞瘤和小细胞癌类例如小细胞肺癌。
速激肽，特别是P物质的拮抗剂还可以治疗胃肠道(GI)疾病，包括GI道的炎性紊乱和疾病，例如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴细胞，与内在的神经元控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，应激性肠道综合征和呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、妊娠引起的呕吐，前庭疾病，例如，运动病，眩晕，头晕和梅尼埃尔氏病，手术，偏头痛，颅内压的变化，胃-食管反射疾病，酸硝化不良，饮食的过度嗜好，胃酸，舌酸嘈杂或反胃，胃灼热，例如，间断性、夜间性或饮食引起的胃灼热和消化不良。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以治疗多种其他病症，包括应激有关的躯体疾病，反射交感神经营养不良例如肩/手综合征；不良免疫反应例如移植组织的排斥，与免疫增强或抑制有关的疾病例如系统性红斑狼疮；细胞因子化疗引起的血浆外渗，膀胱功能的疾病例如膀胱炎，膀胱逼肌过度反射和失禁；纤维组织形成和胶原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病；血管舒张引起的血流疾病和血管痉挛疾病例如绞痛，血管性头痛，偏头痛和Reynaud氏病；和疼痛或归因于或与上述疾病有关的伤害反射，尤其是偏头痛中的疼痛传播。
本发明的化合物在上述疾病的联合治疗中也具有价值，特别是在组合的术后疼痛和术后恶心和呕吐的治疗中。
本发明的化合物特别有效治疗呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、妊娠、前庭疾病，运动、手术、偏头痛和颅内压变化引起的呕吐。最为尤其是，本发明的化合物适用于治疗抗肿瘤(细胞毒性)药物引起的呕吐，包括那些常用于癌症化疗的药物，和药剂引起的呕吐，例如环戊苯吡酮。此类化疗药物的实例包括烷化剂，例如乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸盐和其他具有烷化作用的化合物例如硝基脲类，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春生物碱和鬼臼毒素的衍生物；和细胞毒性抗生素。化疗药物的具体实例公开在，例如D.J.Stewart的Nausea and Vomiting；Recent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，尤其是188页。常用的化疗药物包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)，更生霉素，氮芥，链脲霉素，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，罗氮芥(CCNU)，阿霉素(亚德里亚霉素)，柔红霉素，甲苄肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博莱霉素和瘤可宁[R.J.Gralla等的Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。
本发明的另一方面包括本发明在产生生物寿命(二十四小时生理节律相移)作用且减轻哺乳动物的二十四小时生理节律疾病中的应用。本发明进一步涉及本发明的化合物在阻断哺乳动物中光的相移作用的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物和其药学可接受盐在提高或改进睡眠质量以及预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍中的应用。特别是，本发明提供一种通过提高睡眠效率和增加睡眠维持性来提高或改进睡眠质量的方法。此外，本发明提供一种预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍的方法，该方法包括施用本发明的化合物或其药学可接受盐。本发明有效治疗睡眠疾病，包括启动和维持睡眠的疾病(失眠症)(″DIMS″)，失眠症可由精神生理性病因导致，是精神病(特别是与焦虑有关)导致的，由药物和酒精使用和滥用(特别是在戒断阶段)导致的，儿童期发作的DIMS，夜间肌阵挛，不宁性腿和老年中常见的非特异性REM失调。
本发明特别优选的实施方式是通过施用本发明化合物给被治疗的对象(人体或动物)治疗呕吐、抑郁(心境障碍)和焦虑。
按照另一或其他方面，本发明提供本发明的化合物用于制备治疗与速激肽、尤其是P物质的过量有关的生理性疾病的药物。本发明进一步提供用于治疗中的本发明化合物。
本发明还提供一种治疗或预防与速激肽、尤其是P物质有关的生理性疾病的方法，该方法包括给需要其的患者施用速激肽减少量的本发明的化合物或含有本发明化合物的组合物。
在此使用时，术语″疗法″或″治疗″湿是指在患有病症或表现出期临床适应症的对象(人或动物)中施用本发明的化合物以减小、改善或消除所述病症的症状或病因。
术语″预防″或″防止″是指在对所述病症敏感或有倾向的对象(人或动物)中施用本发明的化合物减少、改善或消除所述病症发生的危险性或可能性。
速激肽拮抗试验
本发明的化合物适用于在需要其该治疗的哺乳动物中的胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、疼痛或偏头痛和哮喘的治疗中拮抗速激肽，特别是P物质。通过下列试验证实这种活性。
A.COS中的受体表达
为了瞬时在COS中表达克隆人神经激肽-1受体(NK1R)，将人NK1R的cDNA克隆道表达运载体pCDM9中，该运载体是由pCDM8(INVITROGEN)通过将耐氨苄西林基因(来自BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973-2964)插入到Sac II位中得到。于260V和950uF下用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)通过在800ul转染缓冲液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH7.4)中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到10百万COS细胞内内。结合试验之前细胞在10％胎牛血清，2mM葡糖胺，100U/ml青霉素-链霉素和90％DMEM培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2和37℃下培养3天。
B.CHO中的稳定表达
为了建立表达克隆人NK1R的稳定细胞系，该cDNA亚克隆在运载体pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF下用IBIGENEZAPPER(IBI)通过在补充有0.625mg/ml青鱼精子DNA的800ul转染缓冲液中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到10百万COS细胞内内。转染的细胞在CHO培养基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄嘌呤-胸腺嘧啶核苷(ATCC)，90％IMDM培养基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]中5％CO2和37℃下培养直至可见菌落。分离各菌落并繁殖。选择具有最高数量的人NK1R的细胞克隆以后续使用例如药物筛选。
C.使用COS或CHO的试验方案
人NK1R表达在COS或CHO细胞中的结合试验是基于使用125I-P物质(125I-SP，得自DU PONT，Boston，MA)作为放射性标记配体，它们与未标记P物质或任何其他结合人NK1R的配体竞争。COS或CHO的单层细胞培养物用无酶溶液(SPECLALTY MEDIA，Lavauette，NJ)分开并重新悬浮在适当体积的结合缓冲液(50mM Tris pH 7.5，5mMMnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM膦酰二肽)，由此使200ul的细胞悬浮液达到约10,000cpm特异性125I-SP结合(约50,000-200,000细胞)。在结合试验中，将200ul的细胞加入到含有20ul的1.5-2.5nM 125I-SP和20ul未标记P物质或任何其他试验化合物的试管内。将试管在4℃或室温下培养1小时并轻轻振摇。用GF/C滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将结合的放射性与未结合放射性分开，该滤器预先用0.1％聚乙烯亚胺。滤器用3ml的洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCI)洗涤3次且通过γ计数器测定其放射性。
磷脂酶C在NK1R作用下的激活也可以在表达人NK1R的CHO细胞中通过测定肌醇一磷酸酯的蓄积来测量，肌醇一磷酸酯是IP3的一种降解产物。将CHO细胞接种在12-孔平板中达到250,000细胞/孔。在CHO培养基中培养4天后，通过过夜没有使细胞负荷上0.025uCi/ml的3H-肌醇。通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤除去细胞外的放射性。向孔内加入LiCl至0.1mM的终浓度，孔内含有或不含有试验化合物，并且继续在37℃下培养15分钟。将P物质加入到孔内至0.3nM的终浓度以激活人NK1R.37℃下培养30分钟后，除去培养基并加入0.1N HCl。各孔在4℃下超声并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。取水相加入到1ml DowexAG 1×8离子交换柱内。该柱子用0.1N甲酸洗涤，随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。肌醇一磷酸盐用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱并通过β计数器定量分析。
特别是，本发明化合物的固有速激肽受体拮抗活性可以通过这种试验证实。下列实施例的化合物在上述试验中具有范围在0.05nM-10uM间的活性。本发明化合物的活性也可以通过Lei等，BritishJ.Pharmacol.，105，261-262(1992)所述的试验证实。
组合物
按照另一或其他方面，本发明提供本发明的化合物用作可以施用给需要降低其体内的速激肽或P物质的量的对象的组合物。
在此使用的术语″组合物″包括含有预定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。该术语与药物组合物有关时包括了含有一种或多种所述活性成分和含有惰性成分的选择性载体的产品，以及任何直接或直接由任何两种或多种组分的混和、复合或聚集所得到的产品，或者由一种或多种组分离解得到的产品，或者由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。通常，药物组合物通过均匀和致密地将活性成分混和于液体载体或细分固体载体或者两者来制成，并且随后如果需要的话成形为所需制剂的出那篇。在药物组合物者具体活性化合物以足以在疾病的过程或状况下产生所需作用的量含有。所以，本发明的药物组合物包括任何通过混和本发明的化合物和药学可接受载体制成的组合物。所谓″药学可接受″是指须与制剂的其组分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
用于口服使用的组合物可以按照用于制造药物组合物的已知方法来制备，并且所述的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上美观并可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒药学可接受赋形剂相混和的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得长时间的缓释作用。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混和，该惰性固体稀释剂是例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊存在，其中该活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混和在一起的活性物质。该赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基-纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇例如十七碳乙烯-氧基鲸蜡醇的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，并加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适合通过加入水制成水混悬液的可分散粉末剂和颗粒剂是将活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混和。适当的分散或湿润剂和助悬剂例如是上述已经提及的那些。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，和这些油的混和物。适当的润滑剂可以是天然树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯，该偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
该药物组合物可以是灭菌可注射水或油性混悬液的形式。该混悬液可以按照已知技术、利用适当的分散剂或水溶液和助悬剂来配制，如上所述。灭菌可注射制剂还可以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌溶液或混悬液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受载体和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌、非挥发性油通常用作溶剂或助悬介质。出于此目的，可以使用任何系列的非挥发性油，包括合成性甘油一-或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射剂的制备中。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当无刺激赋形剂混和制成，所述的无刺激赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体并由此在直肠内融化释放药物。该物质包括可可脂和聚乙二醇。
为了局部使用，可以采用含有本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。(出于本申请的目的，局部施用应包括口腔清洗剂和含漱剂)。
本发明的化合物还可以通过透皮贴剂给药。此类贴剂一般是采用药物储库层、背层、任选的膜层和粘合剂层的分层结构。背层是最外层，并且包括下层免受物理损坏并隔离空气。在施用给患者的皮肤之前药物储库层含有活性和非活性组分。透皮贴剂中的非活性成分一般是油、二醇类或醇类，它们溶解或悬浮活性成分并协助活性成分向外透过贴剂体系和皮肤的其他层。粘合剂层提供粘合力使该贴剂在预期时期内固定于皮肤上。透皮贴剂一般用于活性成分的长时间给药，通常使数天至数周的时间周期。
本发明的化合物也可以通过吸入给药。吸入装置可以经口服使用，其中活性成分被吸入到肺内，或者它们可以经鼻使用，其中活性成分被吸入到鼻腔或鼻窦内。吸入装置一般使用散剂或喷雾剂，并且可以包括抛射剂、泵和其他吸入活性成分的体系。在散剂的情况中，活性成分可以研磨为细粉，并且一般于乳糖混和。在喷雾剂的情况中，喷雾的产品一般是溶液或混悬液。喷雾溶液一般是水溶性产品，但含有其他惰性成分例如丙二醇或醇。喷雾混悬液使用悬浮在水溶液中的精细研磨的固体产品，或者适当溶解的非固体产品，它可以含有其他惰性组分，例如微晶纤维素和醇。喷雾溶液和混悬液两者一般还含有防腐剂，例如苯扎氯铵或二氧化氯。吸入产品还包括专业吸入装置，通常能够输送计量量的治疗有效量的活性成分。
含有本发明化合物的组合物可以以单位急性存在并且可以通过任何药学领域熟知的方法制备。术语″单位剂型″是指其中所有活性成分和非活性成分组合在一个适当体系中的单一剂型，使得患者或给患者施用药物的人可以打开一个其中含有整个剂型的单一容器或包装，并且无需将两个或多个容器或包装中的组分混和在一起。单位剂型的典型实例是用于口服给药的片剂或胶囊，注射用的单剂量瓶，或者直肠给药的栓剂。这些剂型不以任何方式起限定作用，而仅仅表示单位剂型的药学另一中的代表性典型实例。
含有本发明化合物的组合物也可以作为套盒存在，其中两种或多种可以是活性成分或非活性成分、载体、稀释剂等的组分，是在指导患者或将药物施用给患者的人如何制备实际剂型的说明书下提供。提供此类套盒并且其中含有所有必要材料和组分，或者它们可以含有使用或制备需由患者或给患者施用与药物的人独立制得的物质或组分。
所谓的″药学可接受″是指须于制剂的其他组分相容且对接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语″给药″或″施用″化合物应当理解为本发明的化合物以可以采取治疗有效形式和治疗有效量引入到个体体内的形式以提供给需要治疗的个体，包括，但不限于：口服剂型，例如片剂、胶囊、酏剂、混悬剂等；可注射剂型，例如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括霜剂、凝胶、散剂或贴剂、颊用剂型；吸入粉末、喷雾剂、混悬剂等；和直肠栓剂。
术语″治疗有效量″是指本发明化合物以适当组合物并以适当剂型足够治疗或预防所述疾病病症的量。
组合物
本发明的化合物可以于另一对本发明的速激肽和P物质抑制剂具有有利作用的物质联合给药。
所以，在呕吐的预防或治疗中，本发明的化合物可以与其他止吐药联合，尤其是5HT3受体拮抗剂，例如奥丹西隆，格雷西隆，托吡西隆，地塞米松，和扎替西隆(zatisetron)，或GABAB受体激动剂，例如巴氯芬。另外，为了预防或治疗偏头痛，本发明的化合物可以与其他抗偏头痛药物联合使用，例如麦角胺雷或5HT1激动剂，尤其是舒马曲坦，那拉曲坦，佐马曲坦(zolmatriptan)或雷扎曲坦(rizatriptan)。
应理解用于为了治疗抑郁或焦虑，本发明的化合物可以与其他抗抑郁药或抗焦虑药物联合。适当类型的抗抑郁药物包括去甲肾上腺素摄取抑制剂，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRIs)”α-肾上腺素能受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。
适宜的去甲肾上腺素摄取抑制剂包括叔胺三环类药物和仲胺三环类药物。叔胺三环类的适当实例包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明，和其药学可接受盐。仲胺三环类的适当实例包括：阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林，和其药学可接受盐。
适宜的选择性5-羟色胺摄取抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药学可接受盐。适当的单胺氧化酶抑制剂包括：异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙烷和司来吉兰，和其药学可接受盐。单胺氧化酶的适当可逆性抑制剂包括：吗氯贝胺和其药学可接受盐。本发明中使用的适当5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂包括：万拉法新和其药学可接受盐。
另外，适当的非典型抗抑郁药物包括：丁氨苯丙酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙嗪，和其药学可接受盐。适当类型的抗焦虑药物包括：苯并二氮杂卓类和5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适当的苯并二氮杂卓类包括：阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，chlorazepate，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮，和其药学可接受盐。适当的5-HT1A受体拮抗剂或拮抗剂包括，特别是5-HT1A受体部分激动剂丁螺旋酮，氟恶克生，吉吡隆和依沙匹隆和其药学可接受盐。
为了治疗或预防饮食疾病，包括肥胖、神经性食欲过盛和强迫性饮食疾病，本发明的化合物可以与其他减食欲药物联合使用。所以本发明提供本发明的化合物和减食欲药物在制备治疗或预防饮食疾病的药物中的应用。与本发明化合物联合使用的适当减食欲药物包括，但不限于，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，邻氯苯丁胺，环己异丙甲胺，右旋芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯托雷司，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，苯乙色满胺，芬普雷司，氟多雷司，氟氨恶唑，糠甲苯丙胺，左旋苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲基麻黄碱，脱氧麻黄碱，去甲麻黄碱，奥利司他，苯异戊胺，苯甲曲嗪，苯甲吗啉，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布茶明；和其药学可接受盐。
应理解为了治疗或预防肥胖，本发明的化合物还可以与选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRI)联合使用。所以本发明提供本发明的化合物和SSRI在制备用于治疗或预防肥胖的药物中的应用。适当的与本发明的化合物联合使用的选择性5-羟色胺摄取抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林和其药学可接受盐。
在此使用的″肥胖″是指一种哺乳动物的体重指数(BMI)至少为25.9的病症，体重指数是右体重/平方高度(kg/m2)计算得到的。通常，那些具有正常体重的人们具有19.9至小于25.9的BMI。此处的肥胖可以由任何原因引起，不论是遗传性或外界因素。可以导致肥胖或者是肥胖的病因的疾病的实例包括过度进食和食欲过盛，多囊性卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合征，Frohlich氏综合征，II型糖尿病，GH-缺乏对象，正常变种短身高，Turner氏综合征和其他具有代谢活性降低或者剩余能量消耗占总游离脂肪量的百分比减小的病理性病症，例如急性成淋巴细胞白血病的儿童。
(肥胖的)″治疗″是指使哺乳动物的BMI降低至小于约25.9，并且使该体重维持至少6个月。这种治疗适宜地使哺乳动物的食物或卡路里摄取减少。
(肥胖的)″预防″是指如果在肥胖病症发作之前施加该治疗可以预防肥胖发生。此外，如果治疗在已经肥胖的对象中开始，该治疗预期预防，或预防肥胖的医学后遗症的进程，例如动脉粥样硬化，II型糖尿病，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤病，高血压，胰岛素抗性，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，和胆结石。
另外，为了治疗行为痛觉过敏，本发明的化合物可以与N-甲基D-天门冬氨酸(NMDA)的拮抗剂联合，例如双素西平。
为了治疗或预防下泌尿道的炎性疾病，尤其是膀胱炎，本发明的化合物可以与抗炎药例如缓激肽受体拮抗剂联合使用。
应理解为了治疗或预防疼痛或感受伤害或炎性疾病，本发明的化合物可以与抗炎药或镇痛药例如鸦片类激动剂、脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或一氧化氮的合成的抑制剂，非甾族抗炎药，或细胞因子抑制性抗炎药，例如与下列的化合物联合，如洛芬昔布，塞罗昔布(celocoxib)，依托昔布(etoricoxib)，戊地昔布(valdecoxib)，对乙酰氨基份，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮洛酸，吗啡，萘普生，非那西汀，吡罗昔康，甾族镇痛药，舒芬太尼，sunlindac，替尼达普等。同样地，本发明化合物可以疼痛解除药物、增效剂例如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲硅油，氢氧化铝或镁；减充血剂例如苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，ephinephrine，萘唑啉，塞洛唑啉，丙己君或左旋-脱氧-麻黄碱；止咳剂例如可待因，氢可酮，卡腊米芬，喷托维林或dextramethorphan；利尿剂；和镇静剂或非镇静抗组胺药。
在此使用的术语″哺乳动物″包括人体和经济上重要的动物，例如牛、绵羊和猪类动物，尤其是产内的动物，以及家养动物、运动动物、动物园动物。
应理解当在此使用任何联合形式时，本发明的化合物和其他活性剂两者是在合理的时间周期内施用给患者。所述的化合物可以在相同的药学可接受载体中并由此同时给药。它们可以在分开的药学载体中，例如同时摄取的常规口服剂型。术语″联合形式″也是指其中化合物以分开的剂型提供并依次给药的情况。所以，例如，一种活性成分可以作为片剂施用并且随后，在合理的时间周期内，第二活性成分可以作为口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。所谓的″速溶口服剂型″是指，当置于患者的舌上时在约10秒内溶解的口服给药形式。
所谓″合理的时间周期″是指不超过1小时的时间周期。也就是说，例如，如果第一活性成分作为片剂提供，则在1小时内，第二活性成分应当采取相同类型的剂型或另一种有效输送药物的剂型施用。
剂型
本发明的化合物可以以产生最佳药学功效的剂量施用给需要该治疗的患者(动物和人体)。应理解任何特定用途所需的剂量将因患者的不同而变化，不但取决于所选择的特定化合物或组合物，而且取决于给药途径、被治疗病症的性质、患者的年龄和病症、患者同时采用的并行医药或特定饮食，和本领域知道的其他因素，并且适当的剂量最终是由主治医师决定的。
在与速激肽过量有关的病症的治疗中，本发明化合物的适当剂量水平或其药学可接受盐，是约0.001-50mg/kg/天，特别是约0.01-约25g/kg，例如约0.05-约10mg/kg/天。剂量范围一般是约0.5-1000mg/个患者/天，该剂量范围可以一次给药或分多次给药。优选地，剂量范围应是约0.5mg-500mg/个患者/天；更优选约0.5mg-200mg/个患者/天；和特别优选约5mg-50mg/个患者/天。本发明化合物或其药学可接受盐的给药的的具体剂量包括1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg。
本发明的药物组合物可以以一种含有约0.5mg-1000mg活性成分的制剂提供，更优选含有约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或lmg-100mg活性成分。用于治疗或预防过量速激肽的特定药物组合物含有约1mg，5mg，l0mg，30mg，100mg和500mg的活性成分。
命名和缩写
本发明化合物可以采用数种可接受的命名方法。
Figure A20048002810000511
例如，上述化合物可以称作″(3R，4S)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯″或″3(R)-羟基-4(S)-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯″。
在本申请上下文中，下列缩写具有下列含义：
试剂
CBZ-C1            氯甲酸苄酯
BOP               苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
CDI               1，1′-羰基二咪唑
MCPBA             间氯苯甲酸
DBU               1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC               N，N′-二环己基碳二亚胺
DCU               N，N′-二环己基脲
DEAD              偶氮二羧酸二乙酯
DIAD         偶氮二羧酸二异丙酯
DIBAL        异丁基氢化铝
DIPEA        N，N-二异丙基乙基胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜或甲基亚砜
EDAC         1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HBF4-OMe2   四氟硼酸-二甲基醚复合物
HOBt         1-羟基苯并三唑水合物
iPr2NEt     N，N-二异丙基乙基胺
LAH          氢化锂铝
LHMDS        二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MCPBA        间氯过苯甲酸；3-氯苯甲酸
NaN3        叠氮化钠
NMM          N-甲基吗啉
KHMDS        二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
NaOEt        乙醇钠
Et3N        三乙基胺
PTSA         对甲苯磺酸
Ph3P        三苯基膦
TBAF         四正丁基氟化铵
TFA          三氟乙酸
溶剂：
AcOH         乙酸
MeCN         乙睛
AmOH         正戊醇
DMSO         二甲基亚砜
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
Et2O        二乙基醚
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
MeOH         甲醇
THF                        氢呋喃
其他：
Ac                         乙酰基
aq.                        含水
Am                         正戊基
Ar                         芳基
BOC                        叔丁氧基羰基
Bn                         苄基
Bu                         丁基
C                          摄氏
CBZ                        羰苄氧基(苄氧基羰基)
calc.                      计算值
cat.                       催化的
EI-MS                      电子离子质谱
Et                         乙基
eq.                        当量
FAB-MS                     快速原子轰击质谱
g                          克
h或hr                      小时
HPLC                       高压液体色谱
in                         英寸
iPr                        异丙基
MPLC                       中压液体色谱
Me                         甲基
MHz                        兆赫兹
Min                        分钟
MF                         分子式
NMR                        核磁共振
Ph                         苯基
prep.                      制备的或制备性
Pr                         丙基
rt                         室温
Rt                        保留时间
TLC                       薄层色谱
TMS                       四甲基硅烷
                         实施例
提供下列实施例的目的仅在于进一步举例说明而不是对所述的发明构成限定。所有1H NMR光谱在场强为400或500MHz的设备上进行。
                         实施例l
(3R，4S)-l-乙酰基-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基
                         吡咯烷
步骤A：(外消旋)(3R，4S)和(3S，4R)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
氮气氛下在7g(37.8mmol)6-氧杂-3-氮杂二环(3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(按照Okada，T.；Sato，S.；Tsuji.T.；Tsushima，T.；Nakai，H.；Yoshida，T.；Matsuura，S.；Chem.Phann.Bull.1993，41(1)，p.132-133的方法制备)在100nL干燥THF中的溶液内悬浮0.36g(1.89mmol；0.05equiv.)碘化亚铜(I)。将该混和物在冰/水浴中领取。向该混和物滴加41.6mL(41.6mmol；1.1 equiv.)的1.0M苯基溴化镁在THF中的溶液。将该反应混和物在0℃下搅拌3小时，随后升至室温。将该反应混和物倾入150mLNH4Cl饱和水溶液中冰搅拌直至得到蓝色溶液。将该混和物转移至分液漏斗内且用乙醚(2×150mL)萃取。合并的醚萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下蒸发。所得稠的黄色油通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9/1)、随后用己烷/EtOAc(1/1)洗脱。合并产物馏分(Rf～0.5在己烷/EtOAc(1∶1)中)并在真空下蒸发得到产物，其为放置后固化的澄清浓油。大规模下该产物可以进一步通过由己烷结晶来纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.45(s，9H)，3.2-3.4(m，3H)，3.65-3.95(m，3H)，4.37(q，1H，5Hz)，7.25(t，3H)，7.37(t，2H)ppm。
步骤B：(3R，4S)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S，4R)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
上述外消旋混和物(步骤A)通过制备手性HPLC、用CHIRACELOD柱纯化并用庚烷/异丙醇(85/15)洗脱。收集合有(3R，4S)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(分析HPLC CHIRACEL OD，庚烷/IPA(85/15)，流速1.0mL/min，Rt 6.99min)和(3S，4R)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Rt 7.76min)的馏分并在真空下除去溶剂得到产物，其为放置后固化的油。在用于下一步骤之前，该化合物与苯或甲苯共沸蒸发除去残余水和醇。
步骤C：(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙酸铵(ethanimidoate)
氮气氛下将25.82g(100mmol)的(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇在200mL干燥乙醚中的溶液在冰/水浴中冷却。将纯的3mL(20mmol，0.2当量)DBU加入到该反应烧瓶内，随后将该混和物在0℃下搅拌10分钟。在15分钟内缓慢滴加15mL(150mmol，1.5当量)三氯乙睛。该反应在0℃下搅拌2小时。期间变为深黄色。真空下用冷却浴(＜35℃)除去挥发物得到浅褐色流动液体，将其通过柱色谱在硅胶上(3″×10″垫)分两批纯化并用己烷/EtOAc(9/1)洗脱，随后用己烷/EtOAc(4/1)洗脱。合并产物馏分且真空下除去溶剂得到标题化合物，其为浅黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.74(d，3H，6.5Hz)，6.07(q，1H，6.5Hz)，7.82(s，1H)，7.86(s，2H)，8.40(br.s，1H)ppm。
步骤D：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
氮气氛和0℃下向1.0g(3.8mmol)(3R，4S)3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤B)和3g(7.6mmol，2当量)(S)-三氯乙酰铵(acetimidate)(步骤C)在40mL干燥庚烷和10干燥二氯甲烷中的溶液内滴加0.092mL(0.8mmol，0.2当量)HBF4-二甲基醚复合物。所得反应混和物在0℃下搅拌24小时。真空下除去挥发物并将残余物溶于10mL二氯甲烷且通过柱色谱在硅胶上纯化用己烷/EtOAc(8/2)洗脱得到两种产物的混和物。该混和物进一步通过制备HPLC在ChiralPak OD柱上纯化用庚烷/乙醇(98/2)洗脱得到次要异构体(苄基甲基位置的差向异构)和标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：(旋转异构体)：δ：1.43-45(2d，3H，6.5Hz)，1.49-1.52(2s，9H)，3.3-3.5(m，3H)，3.73-3.97(m，3H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，7.06-7.09(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.55(m，2H)，7.74(s，1H)，7.75(s，2H)ppm.MS：447.9(M-t-Bu)+观测。
步骤E：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷
向315mg步骤D产物在8mL干燥二氯甲烷中的冷却至0℃的搅拌溶液内加入0.5mL苯甲醚，随后加入4mL三氟乙酸(TFA)。0℃下将所得混和物搅拌30分钟，随后室温下搅拌1小时。真空下除去挥发物且残余物在2N KOH(5mL)水溶液和二氯甲烷(5mL)之间分配。分离各层和水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空下蒸发溶剂得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下步。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，2.88(dd，1H，8，11.5Hz)，3.18(m，3H)，3.53(dd，1H，8，11.5Hz)，3.93(q，1H，4.5Hz)，4.53(q，1H，7.5Hz)，7.07(d，2H，7.5Hz)，7.15-7.25(m，3H)，7.63(s，2H)，7.72(s，1H)ppm.MS：404.1(MH)+观测值。
步骤F：(3R，4S)-1-乙酰基-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷
向200mg中间体步骤E(0.47mmol)在3mL干燥二氯甲烷中的溶液内于0℃下加入0.097mL吡啶(1.18mmol)，随后加入0.089mL乙酸酐(0.94mmol)。将该反应混和物室温下搅拌6小时，随后真空下除去挥发物。残余物在2N NaOH(5mL)水溶液和二氯甲烷(10mL)之间分配。分离各层和水层用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空下蒸发溶剂。所得物质通过制备TLC纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。所得物质进一步通过制备HPLC在Chiralpak AD柱上纯化用庚烷/乙醇(97/3)洗脱得到较快流出的次要异构体A(3R，4S)-1-乙酰基-3-({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷和标题化合物。1H-NMR(CDCl3)旋转异构体：δ：1.45(t，3H，6.5Hz)，2.15(2s，3H)3.38-3.63(m，3H)，3.85-4.03(m，3H)，4.58(m，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，3H)，7.61(s，2H)，7.78(s，1H)ppm.MS：446(MH)+观测值。
                              实施例2
(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-
                           甲基吡咯烷-1-羧酰胺
步骤A：(外消旋)(3R，4S)和(3S，4R)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是由6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯和4-氟苯基溴化镁按照实施例1步骤A所述的方法制备。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.49(s，9H)，3.2-3.4(m，3H)，3.50(m，1H)，3.7-3.95(m，2H)，4.32(q，1H，5Hz)，7.05(t，2H)，7.23(m，2H)ppm。
步骤B：(3R，4S)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S，4R)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤A的上述外消旋混和物产物通过制备手性HPLC用CHIRACEL AD柱纯化用庚烷/异丙醇(95/5)洗脱。收集含有(3R，4S)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(分析HPLC：庚烷/异丙醇(95/5)，1mL/min流速，UV检测220nM，(-)-CD检测，Rt 13.686分钟)和(3S，4R)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯((+)-CD检测，Rt16.278分钟)的馏分和真空下除去溶剂得到产物，该产物是在放置后固化的油。在用于下步之前该化合物与苯或甲苯共沸蒸发除去残留水和醇。
步骤C：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物由(3R，4S)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤B，Rt 13.686分钟)和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙酸铵盐(ethanimidoate)(实施例1，步骤C)按照a实施例1步骤D的方法制备。产物混和物进一步通过制备HPLC在ChiralPak OD柱上纯化用庚烷/乙醇(98/2)洗脱得到较快流出的次要异构体(苄基甲基位置上差向异构)和较慢流出的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：(旋转异构体)：δ：1.43-47(2d，3H，6.5Hz)，1.49-1.52(2s，9H)，3.3-3.5(m，3H)，3.75-3.95(m，3H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，6.95(t，2H)，7.05(m，2H)，7.53(s，2H)，7.76(s，1H)ppm。
MS：466(M-t-Bu)+观测值。
步骤D：(3R，4S)-3-({(IR)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷
该标题化合物由步骤C的中间体按照实施例1步骤E的方法制备，并且无需进一步纯化即可用于下步骤。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.38(d，3H，6.5Hz)，2.74(t，1H，7.5Hz)，3.03-3.40(m，4H)，3.92(q，1H，5.5Hz)，4.65(q，1H，6.5Hz)，6.90(t，2H)，7.08(m，2H)，7.70(s，2H)，7.74(s，1H)ppm.MS：422.2(MH)+观测值。
步骤E：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-1-羧酰胺
向25mg步骤D的产物(0.06mmol)在3mL干燥二氯甲烷中的溶液内加入0.01mL吡啶(0.12mmol)和0.007mL异氰酸甲酯(0.12mmol)。所得反应混和物在室温下搅拌1小时，随后真空下除去挥发物。残余物通过制备TLC纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱得到25mg的黄色玻璃体。进一步通过制备HPLC在Chiralpak AD柱上纯化用庚烷/乙醇(95/5)洗脱得到次要异构体A和该标题化合物。1H-NMR(CDCl3)旋转异构体：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，2.86(2s，3H)，3.32-3.5(m，3H)，3.75-3.90(m，3H)，4.20(br.s，1H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，6.95(t，2H)，7.04(m，2H)，7.57(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS：479.1(MH+)观测值。
                         实施例3
3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)
                 吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮
步骤A：(3R，4S)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向安装有隔膜、磁搅拌棒、温差电偶和氮气管线的250mL三口圆底烧瓶内5.0g(17.77mmol)(3R，4S)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例2，步骤B，Rt 13.686分钟)和100mL二氯甲烷。通过注射器向所得溶液加入5.0mL(35.54mmol)三乙胺。使该反应混和物冷却至0℃并在10分钟内用注射器缓慢加入3.80mL(19.55mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。加料完全后生成白色沉淀，所得混和物在0℃下搅拌1小时，撤去冷却浴。该反应混和物继续搅拌2小时，此后TLC(EtOAc/己烷；3∶7)证实没有起始原料存在。将该反应混和物倾入分液漏斗，其中含有饱和NaHCO3水溶液。分离各层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到标题化合物，其为无需进一步纯化即可用于下步的黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.55(s，9H)，3.4-4.09(br.m，6H)，5.41(s，1H)，7.06(m，2H)，7.30(m，2H)，8.12(s，1H)，8.44(s，2H)ppm。
步骤B：(3R，4S)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在安装有隔膜、磁搅拌棒、加料漏斗和氮气管线的500mL三口圆底烧瓶中加入(3R，4S)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(产物步骤A，17.77mmol)在115mL无水THF中的溶液。用冰/水浴使该溶液冷却至0℃。向该冷却溶液内通过加料漏斗缓慢滴加45mL(21.32mmol)的Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液(商购)。加料外部后，该加料漏斗用无水甲苯漂洗，随后用THF漂洗且将所得溶液加入到该反应混和物中。0℃下搅拌1.5小时后，用加料漏斗再滴加9.0mL(4.5mmol，0.25当量)的Tebbe试剂再甲苯中的0.5M溶液。将该反应继续搅拌15分钟，随后小心逐滴加入15mL水猝灭。将所得混和物转移到分液漏斗并用醚/EtOAc萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。将残余物溶于少量的二氯甲烷，过滤和真空下除去溶剂。所得油通过柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷梯度液(5/95-10/90)洗脱得到标题化合物，其为黄色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.54(s，9H)，3.46-4.01(br.m，6H)，4.0(d，1H)，4.61(s，1H)，4.91(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22(m，2H)，7.83(s，1H)，8.0(s，2H)ppm。
步骤C：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在250mL帕尔耐压瓶中加入6.8g(13.09mmol)(3R，4S)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤B)，70mL乙醇，随后加入1.4g(0.2重量)10％Pd-C。该反应混和物在40PSI氢气下振摇1小时。放置后，该溶液经硅藻土过滤。该硅藻土垫用过量乙醇洗涤且真空下除去合并滤液中的溶剂，得到6.74g粗产物，其小心通过色谱在硅胶上纯化用EtOAc/甲苯(3/97)洗脱，得到第一洗脱出的不需要的S-甲基差向异构体和缓慢洗脱出的所需标题化合物，其为白色半固体。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.4-1.54(m，12H)，3.23-3.5(m，3H)，3.7-4.0(br.m，3H)，4.57(br.s，1H)，7.09(m，2H)，7.25(m，2H)，7.59(s，2H)，7.88(s，1H)ppm。
步骤D：(3R，4S)-3-(I(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
向1.5g(2.876mmol)(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤C)在10mL EtOAc中的溶液内加入10mL的HCl在EtOAc中的饱和无水溶液。该反应混和物在室温下搅拌24小时且在真空下除去溶剂得到黄色油。所得油由醚/己烷(3/7)重结晶得到该标题化合物，其为白色固体(mp＝107℃)。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，3.27(t，1H，8.5Hz)，3.44(m，2H)，3.73(m，2H)，4.20(q，1H，5.5Hz)，4.78(q，1H，6.5Hz)，7.01(t，2H)，7.20(dd，2H)，7.73(s，2H)，7.82(s，1H)ppm.MS：422.1(MH)+观测值。
步骤E：(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷
该标题化合物由步骤D的中间体按照实施例1步骤E的方法制备，并且无需进一步纯化即可用于下个步骤。
步骤F：3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮
在耐压管内加入562mg环戊烷-1，3-二酮(5.73mmol)，随后加入2.3g(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷(5.46mmol)(步骤E)在12.5mL苯中的溶液。向该溶液内加入52mgPTSA(0.027mmol)和4珠分子筛(1g)。密封该管并加热3小时。使该管冷却至室温，将所得溶液过滤和在真空下除去溶剂。所得亮黄色油通过柱色谱在硅胶上纯化用EtOAc/己烷(1/1)洗脱，此后用EtOAc(100％)洗脱，随后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。合并含有所需产物(通过TLC测定)的馏分且在真空下除去溶剂。所得黄色油通过制备HPLC在Chiralcel OD上纯化用庚烷/试剂醇(87.5/12.5)洗脱得到标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，2.46(m，2H)，2.7-2.85(m，2H)，3.40-3.65(m，3H)，3.78-4.20(m，3H)，4.76(quin.，1H，6.5Hz)，4.97，5.03(2s 1H)，6.98(t，2H)，7.18(br.s，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS：502.2(MH+)观测值。3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮在含水甲醇中结晶(mp45-46℃)。另外，结晶固体通过在醚/己烷混和物中结晶(mp44-45℃)。
                       实施例4
4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-恶唑烷-3-羧酸叔丁酯
步骤A：4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-恶唑烷-3-羧酸叔丁酯
向38mg(0.094mmol)(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷(实施例1步骤E)在7.5mL二氯甲烷中的溶液内加入12.7mg(0.094mmol)HOBT、34.7mg(0.14mmol)3-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-1，3-恶唑烷-4-羧酸、0.04mL(0.28mmol)三乙胺和54mg(0.28mmol)EDC。所得混和物在室温下搅拌16小时。该反应混和物在5mL盐水之间分配且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。黄色油通过制备TLC纯化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)旋转异构体：δ：1.4-1.8(m，18H)，3.20-3.70(m，2H)，3.88-4.3(m，3H)，4.43-4.70(m，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.53.7.55，7.62(3s，2H)，7.75，7.78(2s，1H)ppm.MS：631.3(MH+)观测值。
                      实施例5
2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基
             吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇
步骤A：2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇
向48mg 4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-恶唑烷-3-羧酸叔丁酯(实施例4)在3mL二氯甲烷中的溶液内加入0.5mL苯甲醚和3mL TFA。将该反应混和物在室温下搅拌2小时且真空下除去挥发物。残余物在二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸钠水溶液(5mL)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。残余物通过制备TLC纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，2.0(br.s，3H)，3.30-4.18(m，9H)，4.54(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.56(s，2H)，7.75(s，1H)ppm.MS：491.2(MH)观测值。
                            实施例6
4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯
                   烷-1-基]羰基}-1，3-恶唑烷-2-酮
步骤A：4-{[(3R，4S)-3-(I(IR)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-1，3-恶唑烷-2-酮
向15mg(0.03mmol)2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇(实施例5)在3mL二氯甲烷中的溶液内加入0.011mL(0.08mmol)三乙胺。将所得混和物冷却至0℃且用注射器加入0.015mL(0.03mmol)的光气在甲苯中的2M溶液。将该反应混和物在室温下搅拌8小时且真空下除去挥发物。深黄色残余物通过制备TLC纯化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)旋转异构体：δ：1.43(d，3H，6.5Hz)，3.30-4.13(m，7H)，4.40-4.70(m，3H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.55(s，2H)，7.60(s，1H)，7.75，7.77(2s，1H)ppm.MS：517.0(MH+)观察值。
                        实施例7
3-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)
            吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮
步骤A：(3R，4R)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在烧瓶内加入3.38g(12mmol)(3S，4R)3-羟基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例2，步骤B，Rt 16.278分钟CHIRACEL AD柱)、9.31g(36.1mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酸、9.45g(36.1mmol)三苯基膦。抽空该烧瓶并重入氮气数次。向该混和物加入100mL干燥甲苯。所得混和物冷却至0℃，滴加随后将5.7mL(36.1mmol)DEAD。30分钟后，该反应混和物升至室温且在常温下搅拌16小时。该反应混和物经过滤，用EtOAc/己烷洗涤并真空下除去滤液的溶剂。残余物色谱在硅胶上纯化用己烷/EtOAc梯度液(5-20-30-50％EtOAc/己烷)洗脱得到标题化合物。NMR(CDCl3)：δ：1.54(s，9H)，3.7-3.8(m，2H)，3.8-4.1(m，3H)，5.67(s，1H)，7.04(t，2H，8.5Hz)，7.31(t，2H，8.5Hz)，8.0-8.1(m，1H)，8.15-8.30(m，1H)ppm。
步骤B：(3R，4R)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
氮气氛下向6.1g(11.7mmol)步骤A的产物在110mL干燥甲苯中的溶液内加入7.4g(35.2mmol)新制的二甲基环戊二烯钛。将该反应在80℃下加热20小时。真空下除去挥发物且残余物通过硅胶色谱纯化用EtOAc/己烷梯度液(10-30％EtOAc/己烷)洗脱得到标题化合物，将其立刻用于下面的反应。NMR(CDCl3)：δ：1.53(s，9H)，3.63-4.1(m，5H)，4.8-4.9(m，2H)，7.06-7.1 3(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.32(s，2H)，7.80(s，1H)ppm。
步骤C：(3R，4R)-3-({(1R)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2.1g(4.05mmol)产物步骤B在30mL甲醇中的溶液内加入0.7g碳载Pd(OH)2催化剂。抽空该反应容器并用气囊吹入氢气。该反应混和物在1atm氢气下搅拌16小时。该混和物经硅藻土过滤，用甲醇漂洗且在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化用己烷/EtOAc(98/2，随后80/20线性梯度液)洗脱得到该标题化合物(伴随有少量的S-甲基非对映异构体)。NMR(CDCl3)：δ：1.40(d，3H，6.5Hz)，1.52-1.57(m，9H)，3.28-3.36(m，1H)，3.48-3.54(m，5H)，3.70-3.90(m，4H)，4.50-4.58(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.22-7.30(m，4H)，7.71(s，1H)ppm。
步骤D：(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
向1.36g(2.6mmol)产物步骤C在EtOAc中的溶液内加入等体积的用HCl气体饱和的EtOAc。该反应混和物在RT下搅拌1.5小时且随后在真空下除去挥发物。残余物用醚研制得到标题化合物，其为固体。MS：422(MH+)。
步骤E：(3R，4R)-3-({(1R)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷
步骤D的产物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配提示振摇。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。NMR(CDCl3)：δ：1.44(d，3H，6Hz)，3.49(dd，1H；13，3Hz)，3.54-3.61(m，1H)，3.70-3.81(m，3H)，4.07(t，1H，3.5Hz)，4.74(q，1H，6.5Hz)，7.05(dd，1H；5，8.5Hz)，7.34(dd，1H；5，8.5Hz)，7.44(m，1H)，7.80(s，1H)ppm。
步骤F：3-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮
氮气氛下向60mg(0.142mmol)产物步骤E在5mL干燥甲苯中的溶液内加入21mg(0.214mmol)环戊烷-1，3-二酮，随后加入催化量的PTSA(～5mg)。将该反应混和物加热回流16小时。该反应混和物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，在饱和硼氢化钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。残余物通过制备TLC纯化用EtOAc洗脱(洗脱3次)得到标题化合物。NMR(CD3OD)：δ：1.36-1.41(m，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.75-2.95(m，2H)，3.45-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.85-4.15(m，2H)，4.76(q，1H，6.5Hz)，5.07-5.10(m，1H)，7.06(dd，2H；2，9Hz)，7.37(dd，1H；5.5，9Hz)，7.45(s，2H)，7.78(s，1H)ppm.MS：502(M+H)。
                       实施例8
(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基环戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-l-基]-5-甲基环
                     戊-2-烯-1-酮
步骤A：(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基环戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基环戊-2-烯-1-酮
在圆底烧瓶中，40mg(0.07977mmol)的3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)与四氢呋喃共沸(2次)。该烧瓶保持在氮气氛下并将物质溶解在四氢呋喃(2.5mL)中和冷却至-78℃。用注射器向该溶液内加入0.067mL(1.25当量，0.0997mmol)的LDA的1.5M溶液。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，随后用注射器加入0.2mL HMPA。5分钟后，用注射器加入0.124mL(0.199mmol)碘甲烷。所得黄色溶液在-78℃下搅拌4小时，随后加入1mL水猝灭。所得混和物升至室温，用2N HCl水溶液酸化至pH＜3并且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到40mg的黄色油。所得油通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。分离具有Rf～0.5的UV活性带。所得黄色油通过制备HPLC在Chiralcel AD上纯化用庚烷/试剂醇(93.5/6.5)洗脱得到非对映异构体A和非对映异构体B(没有表示出各甲基异构体的绝对立体化学)。异构体A，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体δ：1.17，1.21(2d，3H)，1.43(d，3H，6.5Hz)，2.52(m，1H)，2.83(dd，1H)，3.04(m，1H)，3.37-4.20(m，6H)，4.73(m，1H)，4.88，4.96(2s，1H)，6.90-7.02(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.67(s，2H)，7.80(s，1H)ppm。异构体B，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.10(2d，3H)，1.42(d，3H，6.5Hz)，2.37(t，1H)，2.51(m，1H)，3.00(m，1H)，3.36-3.60(m，3H)，3.74-4.20(m，3H)，4.23(q，1H，6.5Hz)，4.90，4.97(2s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.65(s，1H)，7.66(s，1H)，7.81(s，1H)ppm.MS：516.2(MH+)，从两种化合物观测到。
                          实施例9
(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环
                        戊-2-烯-1-酮
步骤A：(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮
在圆底烧瓶中，氮气氛下将20mg(0.0399mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)溶解在四氢呋喃(1mL)中并冷却至-78℃。用注射器向该溶液加入0.024mL(1.2当量，0.0479mmol)的LDA在庚烷/THF中的2M溶液。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时。随后用注射器加入34.7mg(0.0798mmol)MoOPH在1mL THF中的溶液。所得深黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，随后在0℃下10分钟内搅拌至室温。通过加入饱和Na2SO3水溶液猝灭。将所得混和物搅拌10分钟。此后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用元水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。所得油用制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离具有Rf～0.4的UV活性带。所得黄色油通过制备HPLC在Chiralcel OD上纯化用庚烷/试剂醇(77.5/22.5)洗脱得到非对映异构体A和非对映异构体B(没有表示出各羟基异构体的绝对立体化学)。异构体A，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体δ：1.42(d，3H，6.5Hz)，2.50(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30-4.30(m，6H)，4.66-4.90(m，2H)，4.93，4.98(2s，1H)，6.90-7.00(t，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.67(s，2H)，7.80(s，1H)ppm.异构体B，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.41(d，3H，6.5Hz)，2.53(t，1H)，3.13(m，1H)，3.30-4.30(m，6H)，4.75-4.85(m，2H)，4.90，4.97(2s，1H)，6.96(t，2H)，7.17(t，2H)，7.66(s，1H)，7.66(s，1H)，7.79(s，1H)ppm.MS：516.2(MH+)，从两种化合物观测到。
                             实施例10
3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)
                吡咯烷-1-基]-4-甲基环戊-2-烯-1-酮
步骤A：3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-甲基环戊-2-烯-1-酮
在圆底烧瓶中，氮气氛下将50mg(0.0997mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)溶解在四氢呋喃(5mL)中并且冷却至-78℃。用注射器向该溶液加入0.090mL(0.9当量，0.0897mmol)的LiHMDS在THF中的1M溶液。所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，随后用注射器加入0.0155mL(0.249mmol)碘甲烷。所得黄色溶液在-78℃下搅拌5放置，随后在30分钟内升至室温。该反应通过加入2mL饱和NH4Cl水溶液搅拌5分钟猝灭，随后加入2mL水。所得混和物用醚(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到黄色油。所得油用制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱分离具有Rf～0.85的UV活性带。所得黄色油(48mg)通过制备HPLC在Chiralcel OD上纯化用庚烷/绝对醇(94/6)洗脱得到标题化合物，其为立体异构体的混和物。1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.2-1.45(m，6H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30-4.35(m，6H)，4.7-4.9(m，2H)，4.95，5.0(2d，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.10-7.22(m，2H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)ppm.MS：516.2(MH+)观测值。
                          实施例11
(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯
  基)吡咯烷-1-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮和(4S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-
  [3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羟基环
                         戊-2-烯-1-酮
步骤A：(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮和(4S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮
在圆底烧瓶中，氮气氛下250mg(0.4985mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)溶解在四氢呋喃(5mL)中并冷却至-78℃。用注射器向该溶液内加入0.450mL(0.9当量.，0.4487mmol)的LiHMDS在THF中的1M溶液。所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌1小时，随后加入433mg(0.9971mmol))固体MoOPh。所得黄色溶液在-78℃下搅拌5分钟，升至室温。45分钟后，该反应通过加入3mL饱和Na2SO3水溶液猝灭，搅拌5分钟，随后用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到黄色油。所得油通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离UV活性带。所得黄色油(118mg)通过制备HPLC在Chiralcel OD上纯化用庚烷/绝对醇(87.5/12.5)洗脱得到标题化合物的异构体A和标题化合物的异构体B(没有表示出4-位的绝对立体化学)。异构体A，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体δ：1.43(m，3H)，2.28(dd，1H)，2.81(m，1H)，2.95(m，2H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，4.13(m，1H)，4.45(m，1H)，4.78(m，1H)，4.98(m，2H)，6.96(d，2H，8.5Hz)，7.13(m，2H)，7.73(s，1H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.异构体B，1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.43(m，3H)，2.28(m，1H)，2.80(m，1H)，3.20-3.55(m，2H)，3.55-4.23(m，3H)，4.60-5.0(m，3H)，6.98(t，2H，8.5Hz)，7.17(m，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，7.81(s，1H)ppm。MS：518.2(MH)，从两种化合物观测到。
                     实施例12
2-12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}乙酰胺
步骤A：3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-酮
在耐压管中，将50mg(0.0997mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)、10.5mg(0.3489mmol)低聚甲醛和20.3mg(0.2493mmol)二甲基胺盐酸盐溶解在乙醇(4mL)中。密封该管且在油浴中90℃下加热3小时。使该反应混和物冷却至室温，打开该管和真空下除去溶剂。残余物在5mL 1N NaOH水溶液和EtOAc(3×5mL)之间分配。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂得到黄色油。所得油通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离出极性较大的UV活性带得到标题化合物，其为玻璃状黄色固体。1H-NMR(CD3OD)旋转异构体：δ：1.44(d，3H，6.5Hz)，2.4-2.90(m，10H)，3.4-4.6(m，8H)，4.82(br.s，1H)，6.97(t，2H，8.5Hz)，7.23(br.s，2H)，7.69(s，2H)，7.80(s，1H)ppm.MS：559.1(MH+)观测到。
步骤B：{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}-N，N，N-三甲基甲烷碘化铵
在耐压管中，将22mg(0.0394mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基{氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-酮(步骤A)和0.025mL(0.3939mmol)碘甲烷溶解在苯(1mL)中。密封该管且在～60℃的油浴中加热2.5小时。该反应混和物冷却至室温，打开该管且在真空下除去溶剂得到标题化合物其为黄色油，其无需进一步纯化即可用于下面的反应。
步骤C：12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}乙睛
将32mg(0.0394mmol)12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}-N，N，N-三甲基甲烷碘化铵(步骤B)和41.7mg(0.8505mmol)氰化钠在95％乙醇(5mL)中的溶液回流6小时。该反应混和物冷却至室温并真空下除去溶剂。残余物通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离UV活性带(Rf～0.4)得到标题化合物，其为玻璃状黄色固体。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.45(d，3H，6.5Hz)，2.43(br.s，2H)，2.79(br.s，2H)，3.4-4.55(m，8H)，4.79(q，1H，6.5Hz)，6.99(t，2H，8.5Hz)，7.20(m，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS：541.0(MH+)观测值。
步骤D：2-{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}乙酰胺
向5.8mg(0.0107mmol){2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}乙睛(步骤C)在5滴DMSO中的溶液内加入10mg(0.072mmol)碳酸钾和5滴30％过氧化氢水溶液。该反应混和物在室温下搅拌4小时，随后用氮气流过夜除去挥发物。残余物通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离UV活性带(～Rf＝0.7)得到标题化合物，其为玻璃状透明固体。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.44(d，3H，6.5Hz)，2.43(br.s，2H)，2.76(br.s，2H)，3.3-4.45(m，8H)，4.77(q，1H，6.5Hz)，6.98(t，2H，8.5Hz)，7.18(m，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS：559.1(M+H)观测值。
                             实施例13
2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)
                吡咯烷1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酸甲酯
步骤A：3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴环戊-2-烯-1-酮
在圆底烧瓶中，氮气氛下将150mg(0.299mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例3，步骤F)溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。向该溶液内加入300mg(1.877mmol)溴在二氯甲烷(5mL)中的溶液。所得溶液在0℃下搅拌0.25小时，随后加入饱和Na2SO3水溶液猝灭直至得到澄清溶液。该混和物用5mL水稀释，随后用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空下除去溶剂。所得油用制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱得到标题化合物和少量的较低极性的2，2-二溴化合物。一溴化物，1H-NMR(CD3OD)：δ：1.44(d，3H)，2.48(br.s，2H)，2.87(m，2H)，3.43(m，1H)，3.66(m，1H)，4.0-4.22(m，2H)，4.70-4.83(m，2H)，6.98(t，2H)，7.18(dd，2H)，7.70(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS：580.0和582(MH+)观测值。二溴化物，1H-NMR(CD3OD)：δ：1.46(d，3H)，2.82(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.38-4.85(m，7H)，5.35，5.36(2s，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.67-7.87(m，3H)ppm.MS：657.9，659.9和661.9(MH+)观测值。
步骤B：2-[(3R，4S)-3-(I(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酸甲酯
在圆底烧瓶中，将50mg(0.0862mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴带环戊-2-烯-1-酮(实施例14，步骤A)溶解在10mL甲醇中。向该溶液加入0.25mL三乙胺。使该溶液脱气且吹入氮气数次。向该溶液加入15mg(0.0129mmol)四(三苯基膦)Pd(0)-催化剂。该烧瓶带有回流冷凝器和一氧化碳气囊。使该反应混和物脱气且吹入CO数次，随后在CO气氛下加热回流16小时。该反应冷却至室温并在真空下除去挥发物。将残余物溶于5mL二氯甲烷中，经助滤剂过滤和真空下除去溶剂得到褐色油。所得油通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离产物带，Rf～0.6，得到标题化合物，其为油。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.43(t，3H)，2.44(m，1H)，2.48(t，1H)，2.80(t，1H)，2.87(q，1H)，3.65-3.90(m，3H)，3.67，3.82(2s，3H)，4.05-4.22(m，2H)，4.72(m，1H)，6.97(t，2H)，7.17(m，2H)，7.68(s，2H)，7.80，7.81(2s，1H)ppm.MS：559.9(MH+)观察到。
                            实施例14
2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酰胺
步骤A：2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酰胺
在圆底烧瓶中，将85mg(0.146mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴环戊-2-烯-1-酮(实施例14，步骤A)溶解在6mL的甲胺在THF中2.0M溶液中。向该溶液加入45mg(0.038mmol)四(三苯基膦)Pd(0)催化剂。该烧瓶带有回流冷凝器和一氧化碳气囊。使该反应混和物脱气且吹入CO数次，随后CO下加热回流16小时。该反应冷却至室温，经助滤剂过滤和真空下除去溶剂得到褐色油。所得油通过制备TLC在硅胶上纯化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱。分离产物带，Rf～0.5，得到标题化合物，其为浅黄色油。1H-NMR(CD3OD)：δ：1.43(t，3H，6.5Hz)，2.47(m，2H)，2.75-2.90(m，5H)，3.47(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90-4.25(m，3H)，4.74(m，1H)，6.97(q，2H)，7.19(m，2H)，7.68(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS：559.1(MH+)观测值。
利用于描述上述化合物相当的方法制备下列实施例的化合物。
Figure A20048002810000701
Figure A20048002810000731
Figure A20048002810000741
Figure A20048002810000781
Figure A20048002810000791
Figure A20048002810000801
Figure A20048002810000811
Figure A20048002810000831
Figure A20048002810000851
Figure A20048002810000861
Figure A20048002810000881
Figure A20048002810000891
Figure A20048002810000921
利用描述上述化合物相当的方法制备下列实施例。
Figure A20048002810000922
Figure A20048002810000931
Figure A20048002810000951
Figure A20048002810000961
Figure A20048002810000971
利用描述上述化合物的相当方法，制备下表中所示的实施例，其为外消旋体(混和物)或通过手性色谱分离的单一对映异构体。
Figure A20048002810000991
Figure A20048002810001001
Figure A20048002810001011
虽然本发明已经参考某些具体实施方式进行了说明和举例，但本领域技术人员应理解可以在不脱离本发明的实质和范围下得到多种修改、改变、改进、替代、省略和增加的方法和方案。例如，由于被治疗哺乳动物针对用本发明化合物治疗上述适应症所产生反应的差异性，可以采用非上述特定剂量的有效剂量。另外，观察到的特定依赖性反应可以根据并依赖于所选特定活性化合物或者释放存在药学载体，以及制剂的类型和给药所用的方式而变化，并且在结果上此类可预期的变化或差异式本发明目的和实践考虑在内的。所以，本发明是由所附权利要求书的范围限定的并且该权利要求书尽可能合理地从广义上加以解释。

Claims (17)

1.结构式I的化合物：
其中：R1，R1a和R1b独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，OCH3，NH2，NHCH3，SH，和SCH3；
R2选自H，R4，COR4，和SO2R4；
Y是一价键，CHCH3，或CH2；
Z选自CH2，CHCH3，CO，COCH2，SO2和SO2CH2；
R4独立地选自H，C1-6烷基，任选地被R6取代的苯基，苄基，O-C1-6烷基，O-苄基，N(R5)-C1-6烷基，N(R5)-苄基，
Figure A2004800281000003C2
和
R5是H或C1-6烷基；
R6，R6a，和R6b独立地选自H，F，Cl，CF3，OCH3，CH3，COCH3，CO2CH3，CH2CONH2，CONH2，CONHCH3，和SO2CH3；
和其药学可接受盐。
2.权利要求1的结构式Ia的化合物：
其中Y，Z，R1，R2，和R3如权利要求1定义。
3.权利要求2的化合物，其中Y是一价键。
4.权利要求3的化合物，其中R1是H或F。
5.权利要求4的化合物，其中R2是R4。
6.权利要求5的化合物，其中R4选自：
Figure A2004800281000004C2
和
Figure A2004800281000004C3
其中R6和R6a如权利要求1中定义。
7.权利要求4的化合物，其中R2是COR4。
8.权利要求7的化合物，其中R4选自：
-NHCH3，-NHCH2CH3，-N(CH3)2，-OCH3，-OC(CH3)3，-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，
Figure A2004800281000004C4
和
Figure A2004800281000004C6
其中R6，R6a，和R6b如权利要求1中定义。
9.一种化合物，其选自：
其中R2和R1选自下表：
Figure A2004800281000006C1
Figure A2004800281000008C1
Figure A2004800281000010C1
Figure A2004800281000011C1
和其药学可接受盐。
10.一种化合物，其选自：
(3R，4S)-1-乙酰基-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷；
(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-1-羧酰胺；
3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮；
4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-恶唑烷-3-羧酸叔丁酯；
2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇；
4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-1，3-恶唑烷-2-酮；
3-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]环戊-2-烯-1-酮；
(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基环戊-2-烯-1-酮；
(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基环戊-2-烯-1-酮；
(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮；
(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮；
3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-甲基环戊-2-烯-1-酮；
(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮；
2-{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-基}乙酰胺；
2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酸甲酯；和
2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代环戊-1-烯-1-羧酰胺。
11.一种含有药学可接受载体和治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
12.一种在哺乳动物中拮抗P物质在其受体位点的作用或阻滞神经激肽-1受体的方法，该方法包括给该哺乳动物施用足以在哺乳动物中拮抗P物质在其受体上的作用的有效量的权利要求1的化合物。
13.一种治疗与速激肽过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要其的患者施用减少速激肽量的权利要求1的化合物或含有本发明化合物的组合物。
14.一种治疗与P物质过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要其的患者施用减少P物质量的权利要求1的化合物或含有本发明化合物的组合物。
15.一种在需要其的哺乳动物中治疗抑郁的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.一种在需要其的哺乳动物中治疗焦虑的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种在需要其的哺乳动物中治疗呕吐的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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