CN1118467C - 1,3,8－三氮杂螺[4,5]癸－4－酮衍生物 - Google Patents
1,3,8－三氮杂螺[4,5]癸－4－酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式I化合物或其可药用酸加成盐，其中，R1-R4和A如权利要求中所定义。该化合物是Orphanin FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂，可用于治疗记忆和注意力不足、精神病学、神经学和生理学疾病；特别是用于改善焦虑和紧张疾病、抑郁症、创伤、阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆造成的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性的疼痛状态、上瘾药物的脱瘾症状、水平衡的控制、Na+的排泄、动脉血压疾病和代谢疾病，如肥胖。
Description
发明领域
本发明涉及通式化合物及其可药用酸加成盐其中R1是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基、低级烷基-苯基或(C5-7)环烷基；R2是氢、低级烷基、苯基或低级烷基-苯基；R3是氢、低级烷基、苄基、低级烷基-苯基、低级烷基-联苯基、三嗪基、氰基甲基、低级烷基-哌啶基、低级烷基-萘基、(C5-7)环烷基、低级烷基-(C5-7)环烷基、低级烷基-吡啶基、低级烷基-吗啉基、低级烷基-二氧戊环基、低级烷基-噁唑基或低级烷基-2-氧代-噁唑烷基，且其中的环系可以被另外的低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或苯基取代；或-(CH2)nC(O)O-低级烷基、-(CH2)nC(O)NH2、-(CH2)nC(O)N(低级烷基)2、-(CH2)nOH或-(CH2)nC(O)NHCH2C6H5；R4是氢、低级烷基或次氮基；A是环系，包括(a)(C5-15)环烷基，除R4外，该环烷基还可任意被低级烷基、三氟甲基、苯基、(C5-7)环烷基、螺-十一烷-烷基或2-降冰片基(norbornyl)取代；或者是以下基团之一：十二氢-苊-1-基(e)，双环[6.2.0]癸-9-基(f)和双环壬-9-基(g)；且其中R5和R6是氢、低级烷基或它们与它们所连接的碳原子一起形成苯环；R7是氢或低级烷基；虚线代表可有可无的键，以及n是1至4。
发明背景
通式I化合物及其盐的特点在于其有价值的治疗特性。我们已经令人吃惊地发现本发明化合物是Orphanin FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂；因而，它们可用于治疗记忆和注意力不足、精神病学、神经学和生理学的疾病；特别是，而不仅限于，用于改善焦虑和紧张疾病症状、抑郁症、创伤、阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆造成的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛状态、上瘾药物的脱瘾症状、水平衡的控制、Na+的排泄、动脉血压疾病和代谢疾病(如肥胖)。
OFQ，即十七氨基酸长的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)，已从大鼠的脑中分离出来并且是G-蛋白质偶联受体(OFQ-R)的天然配体，该物质以高浓度存在于脑组织。
无论体外和体内，OFQ都对OFQ-R显示出激动剂作用。
Julius(自然(Nature)
377，476，[1995])讨论了有关OFQ的发现指出该肽与强啡肽A，即已确定的opioid受体的内源配体，共享最大序列相似性。当对小鼠进行脑室内注射时，OFQ抑制培养物中CHO(LC132+)细胞的腺苷酸环化酶并诱导痛觉过敏。结果图显示所述十七肽是LC132受体的内源激动剂并表现出具有前伤害性(pro-nociceptive)特性。据描述当对小鼠进行脑室内注射时，OFQ降低了运动活性并诱导痛觉过敏。由此断定OFQ可以作为脑神经介质以调节感受伤害性和运动性行为。
发明概述
本发明的目的是通式I化合物及其可药用酸加成盐、外消旋混合物和其相应的对映体，上述化合物的制备，含有上述化合物的药物及其制备，以及上述化合物在控制和预防疾病(尤其是以上涉及到的疾病)上或制备相应药物上的用途。发明详述
不论是单独出现，还是组合使用，本发明说明书中所用的通用术语都采用以下定义。
术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基具有1至4个碳原子。
术语“环烷基”表示含有5至15个碳原子的饱和碳环基，优选环己基、环癸基和环壬基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示具有如上定义的烷基残基，并且其通过氧原子连接的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述酸例如为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的化合物实例：所述化合物中A是未取代的十氢化萘基(式b)以及R1-R3是氢，或R3是甲基且R1和R2是氢；例如以下化合物：8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-(十氢化萘-2-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；(2RS，4aRS，8aSR)-和(2SR，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的混合物；或(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
更优选的化合物：其中A是任意被甲基或异丙基取代的环己基，环癸基或环壬基(式a)；以及R1-R3是氢。
所述化合物的实例为：顺-8-(4-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-环壬基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；或顺-8-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
更优选的化合物：其中A是环癸基(式a)；以及R1是氢或甲基，R2是氢或苯基，和R3是氢或乙腈。
所述化合物的实例为：(R，S)-8-环癸基-1-(3-甲基-苯基)-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；或8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙腈。
更优选的化合物：其中A是八氢化茚(式c)；以及R1-R3是氢。例如以下化合物：8-(顺-八氢化茚-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
更优选以下化合物：8-(顺-双环[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
本发明化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下所述的方法，该方法包括a)用式III化合物
将式II化合物还原性胺化或者，必要时将KCN加入式II和III化合物的混合物中得到式I化合物，其中R4分别是氢或次氮基；以及其中A和R1-R3定义如上；或者b)将式IV化合物环化和还原得到式I-1化合物其中A和R1的定义如上；或者c)使式I-3化合物与下式化合物
R3X反应，其中R3定义如上，但不是氢；以及X是卤素，得到式I-2化合物
或者d)将其中R3是氢的式I化合物烷基化或苄基化；以及，必要时，e)将外消旋混合物转化为其对映体得到光学纯的化合物，和/或，必要时，f)将所得式I化合物转化为可药用酸加成盐。
根据方法变型a)，以常规方式进行式II酮基化合物用式III胺的还原性胺化反应；该反应的进行是在溶剂中，所述溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)、甲醇或乙醇，或者是THF与合适的醇的混合物；且该反应分别在还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下，或在KCN存在下进行。
还原性胺化的另一方法描述于有机化学杂志(J.Org.Chem.)，55，2552-54，1990。根据该变型，所述反应的进行是使胺与酮在异丙醇钛(IV)和氰基硼氢化钠存在下反应。
根据方法步骤b)，环化反应可以常规方式进行，例如与甲酰胺在大约200℃下反应，或与原甲酸酯在大约150℃下反应。通过还原反应，例如用氰基硼氢化钠反应可以将不饱和产物转化为饱和产物。
式I化合物还可以根据反应步骤c)通过式I-1化合物与式R3X化合物反应制得。该反应的进行是在合适的溶剂(如DMF)中；且在室温下在氢化钠存在下。合适的式R3X卤化物是氯化物、溴化物和碘化物，例如甲基碘、乙酸溴甲酯、N，N-二甲基-氯乙酰胺或5-溴戊酸乙酯。反应时间大约是18小时。
根据方法变型d)，可以常规方式将其中R3是氢的式I化合物烷基化或苄基化，例如在相应的烷基-或苄基卤化物存在下进行，所述卤化物如甲基碘、乙基碘、苄基溴、3-苯基-1-丙基溴或3，3-二苯基-1-丙基溴。该反应在大约60-100℃下，在金属氢化物(如氢化钠)的存在下进行。
以常规方式，如通过制备HPLC可以将外消旋混合物转化为其对映体。
在室温下，根据变型f)的盐形成按照本身已知的或本领域技术人员惯用的方法进行。所述盐不仅是与无机酸形成的盐，而且包括与有机酸形成的盐，其实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
用作起始物料的式II和III化合物是已知化合物或可以通过本身已知的方法制备。
例如，式II酮可以通过描述于Beilstein H7、EI7、EII7、EIII7和EIV7的方法制备。对式III化合物的描述见例如US3238216、US3161644、US3155670和US3155669。
流程1和4描述根据方法变型a)的还原性胺化。
流程1其中A’是具有部分不饱和环(一个双键)的基团A的化合物，以及A和R1-R3的定义如上。
流程2表示制备式I-1化合物的方法。
流程2 
R1和A的定义如上。
起始物料式VI和VII化合物是已知化合物或可以通过现有技术中的已知方法制备，例如，式VI化合物可以根据描述于Beilstein H12、EI12、EII12、EIII12和EIV12的方法制备。式VII化合物可以通过描述于Tschaen等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，60，4324(1995)的方法制备。
在流程3中描述了将式IV化合物环化为式X化合物，然后制得化合物I-2。在该流程中的取代基如上所述。起始物料式IV化合物是已知化合物或可以通过现有技术中已知的方法制备。
流程3
在以下流程4中描述制备式I化合物的方法，其中A是任意被低级烷基取代的环己基，C5-7环烷基，螺-十一烷-烷基或2-降冰片基；以及该流程中的R4是低级烷基。
流程4
如上所述，通式I化合物以及其可药用加成盐具有有价值的药物动力学特性。已发现本发明化合物是OFQ受体的激动剂和/或拮抗剂并对精神病学、神经学和生理学疾病的动物模型起作用，所述疾病例如焦虑、紧张疾病、抑郁症、创伤、阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆造成的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性的疼痛状态、上瘾药物的脱瘾症状、水平衡的控制、Na+的排泄、动脉血压疾病和代谢疾病(如肥胖)。
根据以下给出的试验对本发明化合物进行研究：OFQ-R结合测定方法细胞培养
将适于悬浮液培养(293s)的HEK-293细胞在加2％FBS的HL培养基中培养。使用脂转染法(生命技术(Life Technologies)，Bethesda，MD，USA)，用克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)上的大鼠OFQ受体cDNA转染该细胞，见FEBS Lett.347，284-288，1994。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在下进行转染细胞的筛选。通过[3H]-OFQ(Amersham PLC，Buckinghamshire，England)的结合测定收集池中的抗性细胞的OFQ-R表达。将该细胞(293s-OFQ-R)扩展用于大规模培养并制备膜。膜制备
通过离心收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤3遍，而后将其再悬浮于缓冲剂A(50mM Tris-HCl，pH 7.8，5mM MgCl2，1mM EGTA)中，并用组织均质器(30秒，设定4，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，Switzerland)破碎。4℃下，通过以49000xg离心得到总的膜部分。重复该步骤二遍，并将沉淀再悬浮于缓冲剂A中。将等分试样储藏在-70℃，并根据厂商建议用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce，Rockford，IL)测出蛋白质浓度。
室温下，在最终测定体积为0.5ml的加有0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，Germany)的缓冲剂A中，用77μg膜蛋白进行结合测定[3H]-OFQ竞争性研究1小时。用50nM未标记的OFQ确定非特异性结合。通过用Whatman GF/C滤器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zurich，Switzerland)过滤结束测定。所用滤器用0.3％聚乙烯亚胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和0.1％BSA(Sigma)预处理1小时。将滤器用1ml冰置的(bold)50mM Tris-HCl，pH 7.5洗涤6遍。加入40μl Microscint40(Canberra Packard)后，在Packard Top-Count微量培养板闪烁计数器上计数所保留的放射性。使用至少6个浓度重复三次确定化合物的效果，并进行两次确定。通过曲线拟合测出IC50值，并通过Cheng和Prusoff，于生化药理学(Biochem.Pharmacol.)22，3099，1973所述的方法将测定值转化为Ki值。
对OFQ受体的亲和力(以pKi给出)在6.2至10.0范围内；例如实施例16和24的pKi值分别是8.4和9.5。16顺-和反-1-苯基-8-(4-丙基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮的混合物248-(十氢化萘-2-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮
通式I化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。但是，也可通过直肠给药，如以栓剂形式；或通过肠胃外给药，如以注射溶液形式。
可将通式I化合物及其可药用酸加成盐用药学上惰性的、无机或有机赋形剂处理制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。所述用于制备如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。
适用于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体的多元醇等。
适用于制造溶液或糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体的多元醇等。
此外，药物制剂中可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用以改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。其中还可以含有其它治疗有效物质。
剂量可以在宽范围内变化，不过当然要适合于每个特定情况下的个体需要。一般来说，口服给药时通式I化合物每人的每日剂量大约10至1000mg是适宜的，尽管必要时也可以超过上限。
实施例
以下实施例用于说明，而不是限制本发明。所有的温度以摄氏度给出。
实施例18-环己基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
将环己酮(4.3mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(4.3mmol)和分子筛(3.3g)，并回流该混合物18小时。冷却后，过滤除去分子筛，并用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发得到的残余物溶于THF(45ml)和乙醇(5ml)。将氰基硼氢化钠(4.3mmol)加入溶液，并将pH调到4。室温下，搅拌混合物3小时。加入水和乙酸乙酯，并用2N氢氧化钠和盐水洗涤有机相。将有机相用Na2SO4干燥和浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇，98∶2)上色谱分离得到所需产物，该产物是从乙酸乙酯/甲醇中以HCl-盐的形式结晶出来的。制得0.96g(64％)8-环己基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)无色固体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝313(M+)。
实施例2顺-8-(4-叔丁基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由4-(1，1-二甲基乙基)环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝370(M+H+)。
实施例3顺-1-苯基-8-(4-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由4-苯基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝390(M+H+)。
实施例4(1RS，3RS)-和(1RS，3SR)-8-(3-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 -4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由3-甲基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝328(M+H+)。
实施例5顺-和反-8-(4-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1) 混合物
根据实施例1所述方法，由4-甲基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝328(M+H+)。
实施例6反-8-(4-叔丁基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由4-(1，1-二甲基乙基)环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝370(M+H+)。
实施例71-苯基-8-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由3，3，5，5-四甲基-环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝370(M+H+)。
实施例8(1RS，2RS)-和(1RS，2SR)-8-(2-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 -4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
将2-甲基环己酮(4.5mmol)溶于THF(10ml)中，加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮(4.5mmol)和原钛酸四异丙酯(4.5mmol)，并在室温下搅拌该混合物18小时。将蒸发得到的残余物溶于乙醇(7ml)。将氰基硼氢化钠(4.3mmol)加入溶液，并在室温下搅拌混合物18小时。加入水和乙酸乙酯，并用2N氢氧化钠和盐水洗涤有机相。将有机相用Na2SO4干燥和浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇，98∶2)上色谱分离得到所需产物，该产物是从乙酸乙酯/乙醇中以HCl-盐的形式结晶出来的。制得0.34g(21％)(1RS，2RS)-和(1RS，2SR)-8-(2-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)的混合物无色固体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝327(M+)。
实施例98-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1.3.8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映 外消旋物混合物)
根据实施例1所述方法，由八氢-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝368(M+H+)。
实施例10(1R，3R)-和(1S，3R)-8-(3-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由(R)-3-甲基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝328(M+H+)。
实施例11(1RS，4aRS，8aSR)-和(1SR，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-1-基)-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
根据实施例8所述方法，由反-八氢-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝367(M+)。
实施例12(1RS，3RS)-和(1RS，3SR)-8-(3-叔丁基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸-4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
根实施例1所述方法，由3-(1，1-二甲基乙基)环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝369(M+)。
实施例13(1RS，3RS)-1-苯基-8-(3-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例1所述方法，由3-苯基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝389(M+)。
实施例14(1RS，5RS)-和(1RS，5SR)-1-苯基-8-(3，3，5-三甲基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由3，3，5-三甲基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝355(M+)。
实施例15(1RS，3SR)-1-苯基-8-(3-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例1所述方法，由3-苯基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝389(M+)。
实施例16顺-和反-1-苯基-8-(4-丙基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1) 混合物
根据实施例1所述方法，由4-丙基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝356(M+H+)。
实施例17(2R，4aS，8aR)-和(2S，4aS，8aR)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物
根据实施例1所述方法，由(4aS-顺)-八氢-4a-甲基-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[43]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382(M+H+)。
实施例18(2R，4aR，8aS)-和(2S，4aR，8aS)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物
根据实施例1所述方法，由(4aR-顺)-八氢-4a-甲基-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382(M+H+)。
实施例19(2S，4aR，8aS)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4- 酮
通过制备HPLC由实施例18所得混合物分离出标题化合物，NMR(CDCl3)：0.96(s，3H)，1.8-1.0(m，17H)，2.4(m，1H)，2.62(m，2H)，2.85(m，2H)，3.05(t，2H)，4.72(s，2H)，6.46(bs，1H)，6.89(m，3H)，7.27(t，2H)。
实施例20(2R，4aR，8aS)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸- 4-酮
通过制备HPLC由实施例18所得混合物分离出标题化合物，NMR(CDCl3)：0.97(s，3H)，1.8-1.0(m，17H)，2.58(m，3H)，2.84(m，2H)，3.02(m，2H)，4.72(s，2H)，6.40(bs，1H)，6.92(m，3H)，7.27(t，2H)。
实施例21(2S，4aS，8aR)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4- 酮
通过制备HPLC由实施例17所得混合物分离出标题化合物，NMR(CDCl3)：0.97(s，3H)，1.8-1.0(m，17H)，2.4(m，1H)，2.60(m，2H)，2.83(m，2H)，3.05(t，2H)，4.73(s，2H)，6.58(bs，1H)，6.87(t，1H)，6.94(d，2H)，7.27(t，2H)。
实施例22(2R，4aS，8aS)-和(2S，4aS，8aS)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物
根据实施例1所述方法，由(4aS-反)-八氢-4a-甲基-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382(M+H+)。
实施例23(2R，4aR，8aR)-和(2R，4aR，8aR)-8-(4a-甲基-十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物
根据实施例1所述方法，由(4aR-反)-八氢-4a-甲基-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382(M+H+)。
实施例248-(十氢化萘-2-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)(非对映外消旋物混合物)
将8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(1.2mmol)悬浮于DMF(20ml)中。加入氢化钠(2.4mmol)，并在80℃下搅拌该混合物1小时。将混合物冷却至室温，加入甲基碘(1.2mmol)，并再搅拌混合物18小时。蒸除DMF，加入碳酸氢钠和乙酸乙酯。将有机相用盐水洗涤后，用MgSO4干燥，再浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇，98∶2)上色谱分离得到所需产物，该产物是从乙酸乙酯/乙醇中以HCl-盐的形式结晶出来的。制得0.19g(36％)8-(十氢化萘-2-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)无色固体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382(M+H+)。
实施例25顺-8-(4-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例5所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.96(d，3H)，1.9-1.5(m，11H)，2.99(t，2H)，3.16(m，1H)，3.43(m，2H)，3.66(m，2H)，4.62(s，2H)，6.79(t，1H)，7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.35(bs，1H).
实施例26反-8-(4-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例24所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.87(d，3H)，0.97(t，2H)，1.3(m，1H)，1.54(m，2H)，1.90(t，2H)，2.08(d，2H)，2.97(t，2H)，3.16(m，1H)，3.4(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.81(t，1H)，7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.35(bs，1H)。
实施例27顺-8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-环己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐 酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由4-(1，1-二甲基丙基)环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝384(M+H+)。
实施例28反-8-[4-(1，1-二甲基-丙基)-环己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐 酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由4-(1，1-二甲基丙基)环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝384(M+H+)。
实施例29(2RS，4aRS，8aSR)-和(2SR，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由顺-八氢-2(1H)-萘酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝368(M+H+)。
实施例30顺-和反-8-(4-环己基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由4-环己基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝356.3(M+H+)。
实施例31顺-和反-8-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由4-异丙基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝384(M+H+)。
实施例328-环十二烷基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环十二烷酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞230℃，MS：m/e＝398.4(M+H+)。
实施例338-[2-(2-降冰片基)-环戊基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)(非对映异构体混合物)
根据实施例8所述方法，由rac-2(2-降冰片基)-环戊酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞230℃，MS：m/e＝394.3(M+H+)。
实施例348-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环癸酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MS：m/e＝370.3(M+H+)。
实施例358-环庚基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环庚酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞230℃，MS：m/e＝328.3(M+H+)。
实施例368-环辛基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环辛酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞230℃，MS：m/e＝328.3(M+H+)。
实施例378-环壬基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环壬酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MS：m/e＝356.3(M+H+)。
实施例388-环十一烷基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由环十一烷酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞220℃，MS：m/e＝384.3(M+H+)。
实施例398-(顺-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[a]萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构体混合物)
根据实施例1所述方法，由顺-1，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[a]萘-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.217℃(分解)，MS：m/e＝402.4(M+H+)。
实施例408-(2，3，4，5-四氢-环戊二烯并[a]萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由1，3，4，5-四氢-环戊二烯并[a]萘-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝400.4(M+H+)。
实施例418-(顺-八氢-茚-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由顺-八氢茚-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.271℃(分解)，MS：m/e＝354.4(M+H+)。
实施例428-(4a，10a-顺-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构体混合物)
根据实施例1所述方法，由(RS)-顺-1，4，4a，9，10，10a-六氢-2H-菲-3-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.257℃，MS：m/e＝416.2(M+H+)。
实施例438-(顺-八氢-茚-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对 映异构体混合物)
根据实施例1所述方法，由(RS)-顺-八氢-茚-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.242℃，MS：m/e＝354.3(M+H+)。
实施例448-(顺-十氢-薁-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1(非对 映异构体混合物)
根据实施例1所述方法，由(RS)-顺-八氢-薁-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.259℃，MS：m/e＝368.3(M+H+)。
实施例458-环癸基-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和甲基碘制备标题化合物，白色固体，m.p.248℃，MS：m/e＝384.3(M+H+)。
实施例468-环癸基-3-乙基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和乙基碘制备标题化合物，白色固体，m.p.197℃，MS：m/e＝398.4(M+H+)。
实施例478-环癸基-3-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和苄基溴制备标题化合物，白色固体，m.p.217℃，MS：m/e＝460.4(M+H+)。
实施例488-环癸基-3-(3-苯基-1-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和3-苯基-1-丙基溴制备标题化合物，白色固体，m.p.164℃，MS：m/e＝488.4(M+H+)。
实施例498-环癸基-3-(3，3-二苯基-1-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸 盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和3，3-二苯基-1-丙基溴制备标题化合物，白色固体，m.p.219℃，MS：m/e＝564.5(M+H+)。
实施例508-(1-异丙基-4-甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4- 酮盐酸盐(1∶1)(非对映异构体混合物)
根据实施例8所述方法，由a/b-苧酮(thujone)和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.275℃，MS：m/e＝368.3(M+H+)。
实施例51(RS)-8-[螺(5，5)十一烷-2-基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例8所述方法，由螺(5，5)十一烷-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.289℃(分解)，MS：m/e＝381(M+)。
实施例528-(十氢-薁-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映异 构体混合物)
根据实施例1所述方法，由(RS)-八氢-薁-2-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.272℃，MS：m/e＝368.3(M+H+)。
实施例53顺-和反-1-苯基-8-(4-三氟甲基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)混合物
根据实施例1所述方法，由4-三氟甲基环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝382.2(M+H+).
实施例54顺-8-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例31所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.88(d，6H)，2.0-1.1(m，12H)，2.97(t，2H)，3.25(m，1H)，3.47(m，2H)，3.67(m，2H)，4.62(s，2H)，6.79(t，1H)，7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.30(bs，1H)。
实施例55反-8-(4-异丙基-环己基）-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例31所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.85(d，6H)，1.05(m.3H)，1.48(m.3H)，1.83(m，4H)，2.13(m，2H)，2.97(t，2H)，3.16(m，1H)，3.4(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.79(t，1H)，7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.50(bs，1H)。
实施例56(R，S)-8-环癸基-1-苯基-2-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
将8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(1g，3.3mmol)和一些氯化铜(I)晶体溶于50ml无水THF中，并逐滴加入氯化甲基镁(3M THF溶液，2.1ml).在室温下，搅拌反应直至TLC显示没有起始物料存在。向反应混合物中加入50ml饱和氯化铵溶液，并搅拌30分钟。然后进行层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤，再蒸发，得到1.05g(R，S)-8-苄基-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮浅黄色玻璃状物，m.p.64.3-65.8℃；适当纯化后用于下一步骤.
将1.05g上述化合物溶于30ml甲醇，加入300mgPd/C10％，并装上氢气包。当TLC显示没有起始物料存在时，将反应化合物过滤和蒸发，得到617mg2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮浅黄色泡沫，MS：246((M+H)+)；适当纯化后用于以下反应。
将617mg上述化合物溶于THF，加入2.2ml原钛酸四异丙酯和2.8mmol环癸酮。在室温下18小时后，蒸发混合物，并将残余物溶于乙醇，再加入2.5mmol氰基硼氢化钠。在室温下18小时后，加入水和乙酸乙酯，进行层分离后，将有机层用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶(乙酸乙酯)上色谱分离得到所需产物，该产物是从甲醇/乙醚中以其盐酸盐的形式结晶出来的。制得41mg(R，S)-8-环癸基-1-苯基-2-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)灰白色粉末，m.p.＞250℃，MS：m/e＝384((M+H)+)。
实施例57(R，S)-8-环癸基-1，2-二苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化苯基镁和环癸酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝446((M+H)+)。
实施例58(R，S)-8-环癸基-1-(4-甲基-苯基)-2-丁基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯4-酮、氯化丁基镁和环癸酮制备标题化合物，白色晶体，MS：m/e＝440((M+H)+)。
实施例59(R，S)-8-环癸基-1-(2-甲基-苯基)-2-丁基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(2-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化丁基镁和环癸酮制备标题化合物，黄色粉末，MS：m/e＝440((M+H)+)。
实施例60(R，S)-8-环癸基-1-(3-甲基-苯基)-2-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(3-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯4-酮、氯化苯基镁和环癸酮制备标题化合物，白色晶体，MS：m/e＝460((M+H)+)。
实施例61(R，S)-8-环癸基-1-(3-甲基-苯基)-2-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(3-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化甲基镁和环癸酮制备标题化合物，白色晶体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝398((M+H)+)。
实施例62(R，S)-8-环癸基-1-(3-甲基-苯基)-2-丁基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(3-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化丁基镁和环癸酮制备标题化合物，灰白色晶体，m.p.＞250℃，MS：m/e＝440((M+H)+)。
实施例638-环癸基-1-(2-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由1-(2-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和环癸酮制备标题化合物，黄色晶体，MS：m/e＝384((M+H)+)。
实施例648-环癸基-1-(4-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例1所述方法，由1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和环癸酮制备标题化合物，黄色晶体，MS：m/e＝384((M+H)+)。
实施例658-(十二氢-苊-1-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)(非对映 异构体混合物)
根据实施例8所述方法，由rac-十二氢-苊-1-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸4-酮制备标题化合物，白色固体，m-p.265℃，MS：m/e＝394.3(M+H+)。
实施例668-(顺-双环[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)(非对映异构体混合物)
根据实施例8所述方法，由(R，S)-顺-双环[6.2.0]癸-9-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.242℃，MS：m/e＝368.3(M+H+)。
实施例67顺-8-(4-环己基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例30所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.80(m，2H)，2.0-1.1(m，20H)，2.97(t，2H)，3.25(m，1H)，3.47(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.80(t，1H)，7.05(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.0(bs，1H)。
实施例68反-8-(4-丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例16所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.86(t，3H)，1.6-0.9(m，10H)，1.85(d，4H)，2.15(d，2H)，3.0(t，2H)，3.20(m，1H)，3.43(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.78(t，1H)，7.05(d，2H)，7.18(t，2H)，9.02(s，1H)，10.55(bs，1H)。
实施例69顺-8-(4-丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备HPLC由实施例16所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.89(t，3H)，2.0-1.1(m，15H)，2.95(t，2H)，3.15(m，1H)，3.45(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.78(t，1H)，7.08(d，2H)，7.22(t，2H)，9.02(s，1H)，10.40(bs，1H)。
实施例70(2RS，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)
将1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯基氨基-哌啶-4-羧酰胺(8mmol)悬浮于甲酰胺(40ml)中，在200℃下，搅拌2小时。将该混合物冷却后，倒入冷水(400ml)，并用二氯甲烷萃取。将有机相合并后，用硫酸钠干燥，再浓缩得到(2RS，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和(2RS，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮的混合物。将该混合物溶于甲醇(60ml)，并加入硼氢化钠(12mmol)。在60℃下，搅拌混合物1小时后，冷却和浓缩。然后，将饱和氯化铵溶液和二氯甲烷加入残余物。用二氯甲烷萃取水相。将有机相合并后，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇，98；2)上色谱分离得到所需产物。该产物是从乙酸乙酯/乙醇中以HCl-盐的形式结晶出来的。制得0.65g(22％)(2RS，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.＞250℃，MS：m/e＝368.2(M+H+)。
实施例718-环癸基-3-(3-甲氧基-苄基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和3-甲氧基-苄基氯制备标题化合物，白色固体，m.p.175℃，MS：m/e＝490.4(M+H+)。
实施例728-环癸基-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 -4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪制备标题化合物，白色固体，m.p.216℃，MS：m/e＝509.5(M+H+)。
实施例738-环癸基-1-苯基-3-(4-苯基-丁基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和甲磺酸4-苯基丁-1-基酯制备标题化合物，白色固体，m.p.115℃，MS：m/e＝502.5(M+H+)。
实施例74(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙腈盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和溴代乙腈制备标题化合物，白色固体，m.p.240℃，MS：m/e＝409.3(M+H+)。
实施例758-环癸基-1-苯基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶2)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和1-(2-氯乙基)哌啶制备标题化合物，白色固体，m.p.245℃，MS：m/e＝481.5(M+H+)。
实施例768-环癸基-3-萘-1-基甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和1-氯甲基萘制备标题化合物，白色固体，m.p.210℃，MS：m/e＝510.4(M+H+)。
实施例778-环癸基-3-环戊基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和溴代环戊烷制备标题化合物，白色固体，m.p.221℃，MS：m/e＝438.3(M+H+)。
实施例788-环癸基-1-苯基-3-(3-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和3-三氟甲基-苄基氯制备标题化合物，白色固体，m.p.197℃，MS：m/e＝528.3(M+H+)。
实施例798-环癸基-1-苯基-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶2)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和甲磺酸3-(1-哌啶子基)丙-1-基酯制备标题化合物，白色固体，m.p.180℃，MS：m/e＝495.3(M+H+)。
实施例808-环癸基-3-环丙基甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和溴甲基-环丙烷制备标题化合物，白色固体，m.p.214℃，MS：m/e＝424.3(M+H+)。
实施例818-环癸基-1-苯基-3-吡啶3-基甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶2)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和3-氯甲基-吡啶制备标题化合物，白色固体，m.p.227℃，MS：m/e＝461.3(M+H+)。
实施例828-环癸基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶2)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和N-(2-氯乙基)吗啉制备标题化合物，白色固体，m.p.190℃，MS：m/e＝483.6(M+H+)。
实施例838-环癸基-3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4- 酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环制备标题化合物，白色固体，m.p.205℃，MS：m/e＝470.6(M+H+)。
实施例848-环癸基-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯制备标题化合物，白色固体，m.p.140℃，MS：m/e＝555.3(M+H+）。
实施例858-环癸基-1-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸 盐(1∶2)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和1-(2-氯乙基-吡咯烷制备标题化合物，白色固体，m.p.179℃，MS：m/e＝467.3(M+H+)。
实施例868-环癸基-3-(2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和5-氯甲基-2-噁唑烷酮制备标题化合物，白色固体，m.p.174℃，MS：m/e＝469-3(M+H+)。
实施例87(R，S)-8-环癸基-1-(4-甲基苯基)-2-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4-5]癸-2-烯-4-酮、氯化甲基镁和环癸酮制备标题化合物，白色晶体，MS：m/e＝398((M+H)+)。
实施例88(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯盐酸盐 (1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和乙酸溴甲酯制备标题化合物，白色固体，m.p.178℃，MS：m/e＝442.5(M+H+)。
实施例892-(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺盐酸盐 (1∶1)
将(8-环癸基4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯(0.7mmol)溶于9M氨的甲醇溶液(5ml)中。在50℃下，在封闭试管中，将反应混合物摇动过夜。蒸发掉溶剂后，剩下白色泡沫状的所需产物。形成HCl-盐，得到0.255g白色固体状标题化合物，m.p.＞250℃，MS：m/e＝427.5(M+H+)。
实施例902-(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)-N，N-二甲基-乙酰 胺盐酸盐(1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和N，N-二甲基-2-氯乙酰胺制备标题化合物，白色固体，m.p.145℃，MS：m/e＝455.6(M+H+)。
实施例918-环癸基-3-(2-羟基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
将(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯(0.8mmol)溶于乙二醇二甲醚(2ml)中。加入氯化锂(0.8mmol)和硼氢化钠(0.8mol)。搅拌4小时后，将反应混合物分配在二氯甲烷/水/甲醇间；然后，分离有机层，并将其用硫酸镁于燥和蒸发.通过柱色谱分离(SiO2，乙酸乙酯)纯化剩余物。形成HCl-盐，得到0.124g白色固体状标题化合物，m.p.190℃，MS：m/e＝414.5(M+H+)。
实施例92N-苄基-2-(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺盐 酸盐(1∶1)
将(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯(0.6mmol)溶于甲醇(5ml)中。加入苄胺(1.2mmol)后，将反应混合物在室温下静置4天。蒸除溶剂后，通过柱色谱分离(SiO2，乙酸乙酯)纯化剩余物。形成HCl-盐，得到0.255g白色固体状标题化合物，66mg，m.p.196℃，MS：m/e＝517.4(M+H+)。
实施例935-(8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)戊酸乙酯盐酸盐 (1∶1)
根据实施例24所述方法，由8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐和5-溴戊酸乙酯制备标题化合物，白色固体，m.p.170℃，MS：m/e＝498.5(M+H+)。
实施例941-苯基-8-(反-4-三氟甲基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
通过制备LC由实施例53所得混合物分离出标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：1.39(q，2H)，1.62(q，2H)，1.88(d，2H)，2.01(d，2H)，2.24(d，2H)，2.33(bs，1H)，2.99(t，2H)，3.36(m，3H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.78(t，1H)，7.09(d，2H)，7.21(t，2H)，9.02(s，1H)。
实施例95顺-和反-1-苯基-8-(4-乙基-环己基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1) 混合物
根据实施例1所述方法，由4-乙基-环己酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：0.86(t，3H)，0.9-2.0(m，12H)，2.20(d，1H)，3.1(m，3H)，3.4(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.77(t，1H)，7.11(d，2H)，7.19(t，2H)，9.02(s，1H)，10.7(bs，1H)。
实施例96(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)
除了以1-(2RS，4aSR，8aRS-十氢化萘-2-基)-哌啶-4-酮为原料以外，根据实施例70所述方法制备标题化合物，m.p.＞250℃，NMR(DMSO-d6)：1.1-2.0(m，18H)，3.02(t，2H)，3.2(bs，1H)，3.45(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(s，2H)，6.78(t，1H)，7.10(d，2H)，7.19(t，2H)，9.03(s，1H)，10.6(bs，1H)。
实施例97顺-和反-4-异丙基-1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)环己腈的 1∶1混合物
将4-异丙基-环己酮(1.4g)和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮溶于25ml乙酸。在氩气气氛下通过注射器加入1.25ml三甲基甲硅烷基氰化物。将混合物在室温下搅拌18小时后，加入另外1.25ml三甲基甲硅烷基氰化物。在室温下50小时后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至9，并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末状标题化合物1.35g，m.p.213-215℃，MS：m/e＝381(M+)。
实施例98顺-和反-8-(4-异丙基-1-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮 盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物
在氩气中，将顺-和反-4-异丙基-1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8基)环己腈的1∶1混合物(0.65mmol)溶于15ml无水四氢呋喃。在室温下，加入270ml3N氯化甲基镁的四氢呋喃溶液，并控制加料速率使内部温度不得升至25℃以上。在室温下，搅拌15小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液使反应骤停，然后用氢氧化钠水溶液将pH调至11，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，再用乙酸乙酯∶环己烷2∶1作洗脱剂在硅胶上色谱分离，得到灰白色粉末状标题化合物168mg。该盐酸盐的m.p.＞250℃(分解)，MS：m/e＝370(M+)。
实施例99顺-和反-8-(1，4-二异丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸 盐(1∶1)的1∶1混合物
在氩气中，将顺-和反-4-异丙基-1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8基)环己腈的1∶1混合物(1.5mmol)溶于35ml无水四氢呋喃。在室温下，将其加入刚制得的溴化异丙基镁(15mmol)四氢呋喃溶液中，并控制上述加料的速率使内部温度不得升至25℃以上。在室温下搅拌15小时后，再在70℃下搅拌3小时；接着，通过加入饱和氯化铵水溶液使反应骤停，然后用氢氧化钠水溶液将pH调至11，并用乙醚萃取。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到灰白色粉末状标题化合物265mg。该盐酸盐的m.p.＞245℃(分解)，MS：m/e＝398(M+)。
实施例100(RS)-2-丁基-1-(4-氯苯基)-8-环癸基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化丁基镁和环癸酮制备标题化合物，浅黄色粉末，m.p.263.3-264.6，MS：m/e＝461(M+)。
实施例101(RS)-2-丁基-1-苯基-8-环癸基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例56所述方法，由8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮、氯化丁基镁和环癸酮制备标题化合物，白色粉末，m.p.275.9-276.8，MS：m/e＝426(M+)。
实施例1028-(顺-4-甲基环己基)-1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐 (1∶1)和8-(反-4-甲基环己基)-1-(4-甲基苯基)-13，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐 酸盐(1∶1)的混合物
根据实施例8所述方法，由1-(4-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和4-甲基环己酮制备标题化合物，白色粉末，m.p.＞283℃，MS：m/e＝342(M+1+)。
实施例1038-环癸基-1-(2-甲氧基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例8所述方法，由1-(2-甲氧基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和环癸酮制备标题化合物，白色粉末，m.p.＞228℃(分解)，MS：m/e＝400(M+1+)。
实施例1048-(双环壬-9-基)-1-苯基-13，8-三氮杂螺[4.5l癸-4-酮盐酸盐(1∶1)
根据实施例8所述方法，由双环壬-9-酮和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物，白色固体，m.p.309℃，MS：m/e＝354.3(M+H+)。
中间体的合成
实施例aa1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯氨基-哌啶-4-甲酰胺
室温下，将1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯氨基-哌啶-4-腈(7mmol)逐滴加入乙酸酐和甲酸(每种15ml)的混合物中，并在室温下搅拌21小时。加入氢氧化钠溶液(pH＝7)，并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并后，用硫酸钠干燥和浓缩。在硅胶(乙酸乙酯)上色谱分离得到溶解于叔丁醇(60ml)中甲酰化的胺。然后，加入氨(28％，10ml)、水(10ml)和过氧化氢溶液(33％水溶液，8ml)，将混合物在室温下搅拌3.5小时后，用冷水(75ml)骤冷，再用二氯甲烷萃取。合并有机相，将其用硫酸钠干燥和浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇，98∶2)色谱分离得到固体状所需产物。制得1.5g(55％)1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯氨基-哌啶-4-甲酰胺，m.p.＞150℃(分解)，MS：m/e＝356.3(M+H+).
实施例ab1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯氨基-哌啶-4-腈
室温下，将1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-哌啶-4-酮(8mmol)溶于乙酸(8ml)，加入苯胺(9mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(8mmol)，并在室温下搅拌反应混合物90分钟。将反应混合物倒入冷氨溶液(水/28％氨，70ml/30ml)，将溶液的pH调至10，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，将其用硫酸钠干燥和浓缩。从乙醚中结晶得到固体状的所需产物。制得2.8g(97％)1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-4-苯氨基-哌啶-4-腈，m.p.153-156℃(分解)，MS：m/e＝338.3(M+H+)。
实施例ac1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-哌啶-4-酮
将(2RS，4aRS，8aSR)-十氢-2-萘胺(12mmol)溶于乙醇(30ml)，加入碳酸钾(7.4mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(19mmol)的水(10ml)溶液，并将混合物回流1小时。加入水后，真空除去乙醇，再用乙酸乙酯萃取残余物。合并有机相，将其用硫酸钠干燥和浓缩。在硅胶(乙酸乙酯)色谱分离得到油状的所需产物。制得2.0g(71％)1-(2RS，4aRS，8aSR-十氢化萘-2-基)-哌啶-4-酮，MS：m/e＝235(M+)。
实施例ad8-苄基-1-对甲苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-哌啶酮(50mmol，9.46g)和4-甲基-苯胺(50mmol，5.36g)溶于乙酸(100ml)，并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基氰化物(100mmol，12.5ml)，并控制其加料速率使内部温度不升至5℃以上。在室温下20小时后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，并从环己烷中结晶，得到浅黄色粉末状4-(对甲苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(13.4g).m.p.116.5-117℃。
将4-(对甲苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(4.58g)溶于25ml浓硫酸后，在室温下搅拌70小时。然后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到灰白色粉末状4-(对甲苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(5.11g)，m.p.167.5-169℃。
将4-(对甲苯基-氨基)-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(1.62g)溶于10ml原甲酸三乙酯后，在150℃下搅拌15小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并用乙醚洗涤得到的浅棕色粉末，制得8-苄基-1-对甲苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(0.99g)，m.p.208-213℃。
实施例ae8-苄基-1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-哌啶酮(95mmol，16.9ml)和4-氯-苯胺(95mmol，12.1g)溶于乙酸(100ml)，并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基氰化物(180mmol，22ml)，并控制其加料速率使温度不升至5℃以上。在室温下4天后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到浅黄色粉末状4-(4-氯苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(30.3g)，m.p.142-150℃。
将4-(4-氯苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(29.3g)溶于150ml浓硫酸后，在室温下搅拌1小时并在70℃搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温，接着倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到带棕色的油状4-(4-氯苯基-氨基)-1-苯甲基）-4-哌啶甲酰胺，通过加入50ml乙醚和50ml戊烷将该化合物结晶得到灰白色粉末(11.84g)，m.p.167-170℃。
将4-(4-氯苯基-氨基)-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(6.47g)溶于31ml原甲酸三乙酯后，在150℃下搅拌10天.冷却至0℃后，过滤反应混合物，并用乙醚洗涤得到的浅棕色粉末，制得8-苄基-1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(3.90g)，m.p.217-219℃。
实施例af8-苄基-1-(3-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-哌啶酮(100mmol，17.9g)和3-甲基苯胺(100mmol，10.6g)溶于乙酸(100ml)，并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基氰化物(200mmol，25.5ml)，并控制其加料速率使温度不升至5℃以上。在室温下3天后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发到50ml，然后，用50ml乙醚和50ml戊烷处理，并用乙醚洗涤和干燥，得到浅黄色粉末状4-(3-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(15.48g)，m.p.95.7-97.1℃。
将4-(3-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)4-哌啶腈(15.48g)溶于77ml浓硫酸后，在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物冷却至室温，接着倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到灰白色晶状4-(3-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(14.46g)，m.p.106.1-108.6℃。
将4-(3-甲基-苯基-氨基)-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(12.94g)溶于80ml原甲酸三乙酯后，在150℃下搅拌66小时。冷却至0℃后，过滤反应混合物，并用乙醚洗涤得到的浅棕色粉末，制得8-苄基-1-(3-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(2.1g)，m.p.301.5-302.6℃。
实施例ag8-苄基-1-(2-甲基苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-哌啶酮(100mmol，17.9g)和2-甲基苯胺(100mmol，10.6g)溶于乙酸(100ml)，并冷却至0℃。加入三甲基甲硅烷基氰化物(200mmol，25.5ml)，并控制其加料速率使温度不升至5℃以上。在室温下3天后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发到50ml，然后，用50ml乙醚和50ml戊烷处理，并用乙醚洗涤和干燥，得到浅黄色粉末状4-(3-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(18.89g)，m.p.103.6-105.7℃。
将4-(2-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶腈(17.89g)溶于88ml浓硫酸后，在室温下搅拌3天。然后，将反应混合物倒在冰上，用30％氢氧化铵水溶液将pH调至10，再用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，将其用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到棕色油状4-(2-甲基-苯基-氨基)-1-苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(10.35g)，MS：m/z＝324(M+H)+。
将4-(2-甲基-苯基-氨基)-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(10.35g)溶于60ml原甲酸三乙酯后，在150℃下搅拌10天。冷却至0℃后，蒸发反应混合物，并用二氯甲烷∶甲醇19∶1作洗脱剂将生成的棕色油状物在硅胶上色谱分离，制得棕色泡沫状8-苄基-1-(2-甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(4.71g)，MS：m/z＝334(M+H)+。
实施例A
以常规方法制备组成如下的片剂：
mg/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素 34硬脂酸镁 1片重量 100
实施例B
以常规方法制备组成如下的胶囊：
mg/胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5胶囊充满重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉先在混合器中，再在粉碎机混合。然后，将混合物返回混合器中，加入滑石后彻底混合。接着，用机器将该混合物装入硬明胶胶囊。
实施例C
以常规方法制备组成如下的栓剂：
mg/栓活性物质 15栓剂基质 1285共计 1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，彻底混合，再冷却至45℃。然后，加入细粉状的活性物质，并搅拌至完全分散。将混合物倒入大小合适的栓模后，静置冷却，再从模中取出栓，并逐个包上蜡纸或金属箔。
Claims (14)
1.通式I化合物及其可药用酸加成盐
其中R1是氢、(C1-6)烷基、卤素或(C1-6)烷氧基；R2是氢、(C1-6)烷基或苯基；R3是氢、(C1-6)烷基、苄基、(C1-6)烷基-苯基、(C1-6)烷基-二苯基、三嗪基、氰基甲基、(C1-6)烷基-哌啶基、(C1-6)烷基-萘基、(C5-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C5-7)环烷基、(C1-6)烷基-吡啶基、(C1-6)烷基-吗啉基、(C1-6)烷基-二氧戊环基、(C1-6)烷基-噁唑基或(C1-6)烷基-2-氧代-噁唑烷基，且其中的环系可以被另外的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或苯基取代，或-(CH2)nC(O)O-(C1-6)烷基、-(CH2)nC(O)NH2、-(CH2)nC(O)N((C1-6)烷基)2、-(CH2)nOH或-(CH2)nC(O)NHCH2C6H5；R4是氢、(C1-6)烷基或氰基；A是环系，该环系包括(a)(C5-15)环烷基，除R4外，该环烷基还可任意被(C1-6)烷基、三氟甲基、(C5-7)环烷基或2-降冰片基取代；或者是以下基团之一：十二氢-苊-1-基(e)，双环[6.2.0]癸-9-基(f)和双环壬-9-基(g)；且其中R5和R6是氢、(C1-6)烷基或它们与它们所连接的碳原子一起形成苯环；R7是氢或(C1-6)烷基；虚线代表可有可无的键，以及n是1至4的整数。
2.根据权利要求1所述化合物，其中A是式(b)未取代的十氢化萘基，以及R1-R3是氢；或R1或R2是氢，R3是甲基。
3.根据权利要求2所述化合物，该化合物是8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-(十氢化萘-2-基)-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；(2RS，4aRS，8aSR)-和(2SR，4aRS，8aSR)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的混合物；或(2RS，4aSR，8aRS)-8-(十氢化萘-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
4.根据权利要求1所述化合物，其中A如(a)中所定义，是任意被甲基或异丙基取代的环己基，环癸基或环壬基；以及R1-R3是氢。
5.根据权利要求4所述化合物，该化合物是顺-8-(4-甲基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-环癸基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；8-环壬基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；或顺-8-(4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
6.根据权利要求1所述化合物，其中A是环癸基；以及R1是氢或甲基，R2是氢或苯基，和R3是氢或氰基甲基。
7.根据权利要求6所述化合物，该化合物是(R，S)-8-环癸基-1-(3-甲基-苯基)-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；或8-环癸基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-乙腈。
8.根据权利要求1所述化合物，其中A如(c)中所定义是八氢化茚，以及R1-R3是氢。
9.根据权利要求8所述化合物，该化合物是8-(顺-八氢化茚-2-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
10.根据权利要求1所述化合物，其中A如(f)中所定义，以及R1-R3是氢。
11.根据权利要求10所述化合物，该化合物是8-(顺-双环[6.2.0]癸-9-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
12.药物，所述药物含有一种或多种权利要求1所述化合物以及可药用赋形剂。
13.制备如权利要求1所定义的通式I化合物的方法，该方法包括a)用式III化合物
将式II化合物以常规方式在溶剂中在还原剂存在下或在异丙醇钛(IV)和氰基硼氢化钠存在下还原性胺化或者，非必要地，将KCN加入式II和III化合物的混合物中得到式I化合物，其中R4分别是氢或氰基，以及其中A和R1-R3定义如上；或者b)将式IV化合物通过与甲酰胺在200℃下反应或与原甲酸酯在150℃下反应而环化并用氰基硼氢化钠还原
得到式I-1化合物
其中A和R1的定义如上；或者c)使式I-3化合物与下式化合物
R3X在溶剂中在氢化钠存在下于室温反应，其中R3定义如上，但不是氢，以及X是卤素，得到式I-2化合物或者d)将其中R3是氢的式I化合物用相应的烷基-或苄基卤化物于60-100℃在金属氢化物存在下烷基化或苄基化；以及，非必要地，e)通过制备HPLC将外消旋混合物转化为其对映体得到光学纯的化合物，和/或，非必要地，f)使用有机酸或无机酸将所得式I化合物转化为可药用酸加成盐。
14.根据权利要求1所述化合物在制备用于治疗与OFQ受体有关的疾病的药物中的用途。
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