CN104788412A - 芳香多环羧酸衍生物 - Google Patents
芳香多环羧酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104788412A CN104788412A CN201410123710.3A CN201410123710A CN104788412A CN 104788412 A CN104788412 A CN 104788412A CN 201410123710 A CN201410123710 A CN 201410123710A CN 104788412 A CN104788412 A CN 104788412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- methyl
- ethyl
- compound
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Aromatic polycyclic carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 202
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N Fasiglifam Chemical class CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(COC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)=C1 BZCALJIHZVNMGJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 10
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 6
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 4
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QELRBSHFTSRRLI-UHFFFAOYSA-N CC[Zn]CC.CCCCCC Chemical compound CC[Zn]CC.CCCCCC QELRBSHFTSRRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RJTRRBSRESVPKI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1CC1=CC=CC=C1 RJTRRBSRESVPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXRZCZYUDJAHX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethenylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=C)=C1 YXXRZCZYUDJAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CO*c(c(*[*+])c(-c1cccc(COc2ccc([C@@](C*)CO3)c3c2)c1)c(P)c1P)c1O[U] Chemical compound CO*c(c(*[*+])c(-c1cccc(COc2ccc([C@@](C*)CO3)c3c2)c1)c(P)c1P)c1O[U] 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=C1 FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N (4e)-hexa-1,4-diene Chemical compound C\C=C\CC=C PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004160 1,3-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1CNC2 DHSAAWDYDOKDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2OCCC21 DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2SCCC21 NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSGIDLUCHTCSU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydro-1H-furo[2,3-d]imidazole Chemical compound N1CNC2C1CCO2 BYSGIDLUCHTCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPKLCMTLZLCPB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydro-1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical compound N1CNC2SCCC21 NYPKLCMTLZLCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000844 2H-pyran-2-onyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1CSC2 IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1h-furo[3,4-d]imidazole Chemical compound N1C=NC2=C1COC2 ZMMLPPGOGZIKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001842 4H-pyran-4-onyl group Chemical group O1C(=CC(C=C1)=O)* 0.000 description 1
- ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2CN=COC2=C1 ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQSZUSYRFJMPQ-UHFFFAOYSA-N CC[Zn]CC.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC[Zn]CC.CC1=CC=CC=C1 YIQSZUSYRFJMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFQIKBQADCNRO-RORZRARGSA-N COC(C[C@H](CNc1c2)c1ccc2[U]Cc1cccc(-c2c(C3CC3)cc(C3CC3)cc2)c1)=O Chemical compound COC(C[C@H](CNc1c2)c1ccc2[U]Cc1cccc(-c2c(C3CC3)cc(C3CC3)cc2)c1)=O MKFQIKBQADCNRO-RORZRARGSA-N 0.000 description 1
- XUNFUHUGZZKTAL-UHFFFAOYSA-N COCc1cc(C(C=CC(C2)C3CC3)=C2C2CC2)ccc1 Chemical compound COCc1cc(C(C=CC(C2)C3CC3)=C2C2CC2)ccc1 XUNFUHUGZZKTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125827 GPR40 agonist Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000052080 human FFAR1 Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- RHMDISFJOKCCAQ-ZETCQYMHSA-N methyl 2-[(3r)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H](CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N methyl 2-[(3s)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H](CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHXQGLSTCGSGLW-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOC1 KHXQGLSTCGSGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPPJNBNYFHBNB-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1CCOC1 UEPPJNBNYFHBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diene Chemical compound C=CCC=C QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003468 sulfuric acid diamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
2、背景技术
最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007～2008年全国糖尿病流行病学调查结果，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，以此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40(GRP40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸(FFA)经由GPR40引起细胞内钙离子浓度升高的机制：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依赖的钾离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型钙离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上七次跨膜受体GPR40，循磷脂酰肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放钙离子，并进一步打开L型钙离子通道，引起细胞外钙离子内流，大大升高细胞内钙离子浓度，从而导致胰岛素分泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。
GPR40受体激动剂，是以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对胰岛素分泌无任何作用。因此，GPR40受体激动剂既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。
考虑到很多药物(例如格列美脲等)治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治疗后低血糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗II型糖尿病有明显的优势。
长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可以在II型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。
通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为止，还没有以GPR40为靶标的正式上市新药。WO2008001931(公开日2008.01.03)中公开了由Takeda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
由于GPR40受体激动剂类化合物在人体内参与多种生理过程，还可能与其他多种疾病有密切的相关。所以研究GPR40的高效低毒的激动剂，对于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)以及相关适应症例如肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、Alzheimer症、帕金森症、中风和某些癌症(如乳腺癌)等，均具有非常重要的意义。
3、发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂，用于制备预防和/或治疗糖尿病等药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR6；
m为0、1或2；
R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或任选被取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R5为氢原子、或任选被取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被C1-4烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(O)mR6；
m为0、1或2；
R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-4烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案，具有如下通式(II)所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR6；
m为0、1或2；
R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2为氢原子、C1-4烷基或任选被取代基取代的环丙基、环戊基或环己基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢噻唑基、二氢吡咯基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、2H-吡喃-2-酮或2H-1,3-噁嗪，所述取代基选自氨基、氰基、甲基、乙基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、四氢噁唑基、吗啉基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,4-三唑基、2-吡啶酮基或-NHS(O)mR6；
m为1或2；
R6为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基或环己基、，所述取代基选自甲基、乙基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基，所述取代基选自氨基、氰基、甲基或乙基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自-NHS(O)mR6；
m为2；
R6为甲基、乙基、丙基或丁基。
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、四氢噁唑基、吗啉基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,4-三唑基或2-吡啶酮基。
特别优选的化合物包括：
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯，C4-6环烯基包括环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基”是指以C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，优选C3-6环烷基，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括3-8元杂环基、6-14元稠杂环基。
3-8元杂环基是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，具体实例包括但不仅限于氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,2-二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、氧氮杂环丙烷基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、四氢噻唑基、1,1-二氧代异噻唑啉基、吗啉基、2H-氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁二烯基、1,2-二氮杂环丁烯基、二氢吡咯基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、1,2-二氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、1,4-二氮杂环庚三烯基、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯基、1,2-二硫杂环丁烯基、2,5-二氢噻吩基、1,2-二硫杂环戊烯基、1,3-二硫杂环戊烯基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、4,5-二氢噻唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、2H-1,3-噻嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-1,4-噻嗪基、4H-1,4-噻嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基等。
6-14元稠杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于八氢-苯并[d]咪唑、十氢喹啉基、八氢苯并噻吩、八氢苯并呋喃、六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑、4H-1,3-苯并噁嗪、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)不饱和的具有芳香性的基团，包括5-8元杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元杂芳基是指含有5-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的具有芳香性环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子不饱和的具有芳香性的基团，包括6-8元芳基和8-14元稠环芳基。6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的单环芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指含有8-14个环碳原子、由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的不饱和的具有芳香性的稠环基团，具体实例包括但不仅限于：萘、蒽、菲等。所述的“6-8元芳基”是指上述实例中环原子个数为6-8个的环状结构。
本发明要求保护式(Ⅰ)化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐、碱土金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。
本发明通式(I)所示化合物的“酯”表示当式(I)所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
作为通式(I)所示表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的溶剂化物，可以例举水合物等，但不限定于此。
本发明通式(I)所示化合物的“立体异构体”分为构象异构体和构型异构体，而构型异构体还分为顺反异构体和旋光异构体。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物可与一种或多种其他药物进行组合使用，所述其他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物等。
本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以与两种或两种以上的化合物组成的药物活性成分或者与一种或多种药用载体组成的药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制剂，可以口服或肠胃外给药等方式用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。所述赋形剂如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅等。
本发明通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，可以经口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或直肠等)、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于真个制剂为0.01至约100%的重量。剂量根据给药对象、给药途径、疾病、病症等而变化，例如本发明的化合物(作为活性成分)可以以下列剂量口服给药于糖尿病病人(体重约60kg)：约0.01～30mg/kg体重每天，优选约0.1～20mg/kg体重每天，更优选约1～20mg/kg体重每天。该剂量可以一天一次给予或者分成几次给予。
本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在哺乳动物(包括人)中显示优异的GPR40受体功能调节作用，作为涉及GPR40受体的生理功能的调节剂是有用的，或者作为预防和/或治疗GPR40受体的病理或疾病的预防和/或治疗药物是有用的。
具体地，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为胰岛素分泌调节剂(优选胰岛素促分泌素)，低血糖症的药物和胰β细胞保护剂是有用的。
尤其，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体基于其GPR40受体激动剂活性，作为依赖于血糖水平的胰岛素促分泌素是有用的。这与磺酰脲类不同，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为不引起低血糖的胰岛素促分泌素是有用的。
本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以作为预防和/或治疗糖尿病及相关疾病的药物，所述相关疾病疾病包括糖耐量受损、酮病、酸中毒、糖尿病并发症(例如，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、大血管病变、糖尿病性坏疽)、黄斑水肿、高脂血症、肥胖症、低血糖、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定型糖尿病、脂性萎缩胰岛素变应性、胰岛素瘤、脂毒性、高胰岛素血症、代谢综合征、免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症、急性肾衰等。此外，糖尿病包括Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖性糖尿病。高脂血症包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、餐后高脂血症等。
根据ADA(美国糖尿病协会American Diabetes Association)、WHO以及日本糖尿病协会报道的糖尿病的新的诊断标准，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以用于预防和/或治疗糖尿病、边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG(受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose)和IFG(受损的禁食血糖过多)的药物。此外，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体能够预防边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG(受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose)和IFG(受损的禁食血糖过多)发展成为糖尿病。
以下通过实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物对GPR40转染细胞株的钙流检测实验
实验目的：利用稳定表达人hGPR40的HEK293细胞系，使用FLIPR仪器检测本发明化合物引起的钙流信号，评价本发明化合物以及LA(亚油酸)对hGPR40的激活效力。
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：对照物LA(亚油酸)；对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备。
实验试剂：
实验步骤：
(1)细胞培养
钙流检测前一天，将低代数的hGPR40细胞铺在384孔检测板上，细胞密度为8000个/孔，50μL/孔。在37℃，5%CO2培养箱中培养过夜。
(2)化合物梯度稀释
稀释缓冲液配制：
缓冲液1：25mL HBSS(含20mM HEPES)+250μL10%BSA，配制0.1%BSA缓冲液
缓冲液2：19.7mL Buffer1+0.3mL DMSO，配制1.5%DMSO缓冲液。
化合物稀释：
1)准确称取供试品适量、对照品TAK-875消旋体(3.01mg)，用DMSO溶解配制成浓度为10mM的样品。
2)将10mM的供试品和对照品TAK-875消旋体用DMSO稀释至3mM。
3)从3mM的供试品移取2.5μL，加入148μL缓冲液稀释，配制成母液，移取40μL母液，加入80μL缓冲液2，依次按1:3梯度稀释，共10个浓度点，最高浓度50μM。先在96孔板中稀释，随后转入384孔板中，双复孔。
4)10μL LA加入22μL DMSO配成浓度为1mol/L的溶液，取10μL溶液加入20μL DMSO稀释成300mM的溶液，取1μL300Mm LA/DMSO溶液加入100μL DMSO稀释成3mM的溶液，取2.5μL3mM LA/DMSO溶液，加入148μL缓冲液1溶液，配制成母液，移取40μL母液，加入80μL缓冲液2，依次按1:3梯度稀释，共10个浓度点，最高浓度50μM。先在96孔板中稀释，随后转入384孔板中，双复孔。
(3)FLIPR钙流检测
钙染料的配制：10mL HBSS(20mM HEPES)+1tube钙染料+100μL10%BSA。
钙染料负载到细胞中：
1)把铺有细胞的384孔板从培养箱中取出，弃去培养基。
2)384孔板中加入钙染料，40μL/孔。
3)将384孔板放回到培养箱中，孵育1h。
FLIPR检测：
1)将铺有细胞的384孔板以及放有化合物的384孔板置于FLIPR上方机箱中相应的位置。
2)设定FLIPR实验程序，使得每孔细胞中加入的化合物体积为10μL，这样化合物的最高终浓度为10μM，DMSO终浓度为0.3%。
High control：10μM TAK-875对照。
Low control：不加化合物的对照。
3)运行仪器，得到钙流检测曲线。
数据处理及结果
原始数据用XLfit进行拟合，得到每个化合物和对照品的EC50及efficacy值。其中EC50值由拟合曲线给出，efficacy=化合物拟合所得的最大值/(High control-Low control)×100%。结果如表1-4。
EC50值：半最大效应浓度，即引起50%最大效应的浓度。
表1本发明化合物1钙流检测结果
表2本发明化合物3钙流检测结果
表3本发明化合物6钙流检测结果
表4本发明化合物9、12钙流检测结果
LA是GPR40的天然配体之一，在体外起作用的EC50浓度较高，本发明化合物作用于GPR40，进入体内后与LA竞争，通过与LA的相对活性值比较，体现其与GPR40的结合能力大小。相对活性值>80，为完全激动剂，相对活性值<80，为部分激动剂。
实验结论：由表1、2、3和4中的数据可知，本发明化合物EC50值与TAK-875相当，本发明化合物为完全激动剂，表明本发明化合物对GPR40的激动作用明显。
实验例2本发明化合物对GPR40转染细胞株的GTPgS binding能力检测实验
供试品：本发明部分化合物，分别按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备。
实验试剂：
实验步骤：
(1)提取细胞膜
1.收集100皿细胞，用PBS-EDTA消化。
2.用5倍TE(Tris-EDTA)溶液重悬细胞。1000g，4℃离心10min，上清液26000g，4℃
离心30min。
3.弃去上清液，用5倍TE重悬，26000g，4℃离心30min。
4.弃去上清液，重悬并用5倍TE稀释至30mL。
5.用Bradford方法测定蛋白浓度并稀释至1mg/mL，分装到l-2mL离心管中，-80℃储存。
(2)化合物稀释
化合物用DMSO进行5倍梯度稀释成化合物母液。
(3)细胞膜稀释(1mg/mL到0.035mg/mL)
1.准备检测溶液：23mL缓冲液(50mM Hepes，160mM NaCl，10mMMgCl2，1mM EDTA)+230μL10%BSA(不含游离脂肪酸)+4.6μL saponin(50mg/mL)+11.5μL GDP(5mM))置于冰水中。
2.取浓度为1mg/mL的细胞膜溶液0.8mL，加入检测溶液23mL稀释至浓度为0.035mg/mL的溶液。
3.往上述2.0的细胞膜溶液中加入23μL100nM35S-GTPgS，终浓度为0.1nM。
(4)结合反应
1.取两块Corning96孔U底板(catalog#3605)，标为reaction plate1，reaction plate2.
2.取梯度稀释的化合物母液1μL到reaction plate1和reaction plate2相应的孔(化合物的终浓度分别为10、2、0.4、0.08、0.016、0.003、0.0006、0.0001、0.00003、0.000001μM)
3.加入1μL10mM Unlabeled GTPgS到reaction plate1and reaction plate2相应的孔。
4.加入99μL的3.3中的细胞膜稀释溶液(0.035mg/mL膜，0.1nM35S-GTPgS)到reaction plate1and reaction plate2的相对应的孔中。
5.将反应板用topseal封膜。
6.1000转离心1分钟，振荡2分钟。
7.4℃反应1.5h，室温反应1h。
(5)反应终止
通过仪器Cell Harvester(Perkin Elmer)，用GF/B板收集细胞膜，然后用缓冲液将GF/B板清洗10次，GF/B板用电吹风机吹干(10分钟)。
(6)检测
1.将板底部封膜，并加入50μL/孔的Microscint40scintillation fluid溶液，孵育2h。
2.将板置于TopCount-NXT读数。
数据处理:
IC50用XLfit拟合，Y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，Y是同位素的读数(cpm)，X是化合物浓度的对数值，A是曲线最低值，B是曲线最高值，C是IC50值，D是hillslope。
数据处理及结果:
表5本发明化合物6的binding能力检测结果
结论：
本发明化合物与人GPR40的结合效力实验表明化合物6与对照化合物TAK-875的结合能力相当。
实验例3本发明化合物的体内药代动力学测定
1.实验设计
2.供试品
本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备;
溶解方案：化合物3用10%DMF+20%PEG400+70%灭菌注射用水溶解；
化合物6IV用3%DMSO+25%(40%HP-β-CD)+72%灭菌注射用水溶解PO用2%HPC+0.1%吐温80。
配制浓度：化合物3：0.5mg/mL(IV：溶液；PO：溶液)
化合物6:0.5mg/mL（IV：溶液；PO：混悬液）
对照物TAK-875消旋体，其结构式为：按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备
内标：TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)中的方法制备，用乙酸乙酯溶解。
3.设备
仪器设备：API3000LC-MS/MS
色谱柱：Waters XBridgeTM C18(2.10×50mm,5μm)
4.血液采集
大鼠血液采集：固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的全血，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
5.实验方法
（1）从冰箱中取出待测样品(-80℃)，室温自然融化后涡旋5min；
（2）精密移取20μL样品至1.5mL离心管中；
（3）加入600μL内标溶液；
（4）1500转/分钟涡旋10min后，离心5min(12000转/分钟)；
（5）精密移取400μL上清液至96孔板中，N2吹干，加入200μL复溶液(乙腈:水=7:3)，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。
6.数据处理方法
受试物(血浆样品)浓度使用AB公司的Analyst1.5.1输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst1.5.1直接输出的不用计算)，PK参数采用Pharsight Phoenix6.2软件计算。计算公式：F%=AUCinf-po*Doseiv/AUCinf-iv*Dosepo。
表6化合物静推给药后检测化合物的大鼠PK评价结果
表7化合物灌胃给药后检测化合物的大鼠PK评价结果
表8化合物静推给药后检测化合物的大鼠PK评价结果
表9化合物灌胃给药后检测化合物的大鼠PK评价结果
其中，T1/2代表半衰期；AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；Vss代表表观分布容积；Cmax代表血药峰浓度；Tmax代表血药达峰时间；F%代表绝对生物利用度。
7.实验结论
由表6、7、8和9可见，在大鼠体内通过IV和PO的方式测定的本发明化合物的PK参数与TAK-875相比，IV给药的暴露量(AUC)相当，其中化合物3的分布体积(Vss)优于TAK-875消旋体；化合物3的半衰期、清除率(CL)与TAK-875消旋体相当相当；PO给药的峰值浓度(Cmax)和暴露量(AUC)优于TAK-875消旋体相当，可以用于糖尿病等疾病的治疗，具有良好的临床应用前景。
实验例4本发明化合物对HepG2细胞增殖作用影响
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：阳性对照物索拉菲尼；对照物TAK-875消旋体，其结构式为：对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备；化合物Q结构为：按照期刊文献Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(8),3756-3776中的方法制备。
细胞系:
实验试剂：
仪器：
酶标仪：EnVision2104Multilable Reader
实验步骤：
(1)37℃，5%CO2条件下用含10%FBS，100U/mL青霉素，100mg/mL链霉素的含L-谷氨酰胺MEM培养基培养HepG2细胞，至细胞间达到80%的融合度。
(2)用胰酶消化细胞，1000rpm离心4分钟，用含0.5%FBS的新鲜培养基重悬细胞，调整细胞浓度接种至96孔板。每孔90μL共2500个细胞，3复孔。
(3)细胞培养24h，配制10倍化合物溶液，每孔加10μL10倍化合物溶液(总体积100μL)；最终化合物的终浓度为30μM，索拉菲尼的终浓度为5μM。
a)溶剂对照：加0.3%DMSO的细胞。
b)培养基对照：不加化合物的细胞。
c)空白对照：不加细胞用于仪器调零。
(4)37℃，5%CO2条件下药物处理细胞72h。
(5)然后将板子放置室温平衡30min。
(6)每孔加100μL
(7)振荡器震荡混匀2min，使细胞充分溶解。
(8)室温平衡板子10min使信号稳定。
(9)用EnVision2104多功能酶标仪测定光吸收值。
计算公式：
细胞活力=(化合物光吸收值平均值-空白对照平均平均值)/(培养基对照平均值-空白对照
平均平均值)*100
表10本发明化合物对HepG2细胞增殖实验的结果
表11本发明化合物对HepG2细胞增殖实验的结果
结论：本发明化合物在对HepG2细胞增殖实验中对细胞活力作用强弱实验中，化合物1、3对细胞活力作用强弱优于TAK-875消旋体，对肝细胞的毒性作用相当。
实验例5本发明化合物腹腔注射葡萄糖耐量试验
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931(公开日2008.01.03)方法制备。
实验方法：
准确称取供试品，溶剂0.5%甲基纤维素溶液。均配制为3mg/mL的溶液。
11g葡萄糖用注射用水定容于100mL，4份。
雄性SD大鼠，经检疫1周后，禁食不禁水过夜，称重后，按体重随机分为正常对照组，溶剂对照组，供试品组，对照品组，剂量均为30mg/kg，共6组，每组5只大鼠，见表7。灌胃口服化合物溶液或溶剂1小时后，腹腔注射1g/kg葡萄糖溶液，给药体积10mL/kg，分别在给药前(-60min)，给葡萄糖前(0min)、给葡萄糖后10、20、30、60、120min用一次性注射器刺破尾静脉取血，移液器取血3μL，滴在血糖测定仪的试纸上，测定血糖浓度，记录读数。
分组及给药剂量
每只动物的个体血糖值用Excell做散点图。采用WinNonLin软件NCA模型计算AUC，根据△AUC计算血糖抑制率，用SPSS13.0软件进行One-Way ANOVA检验，对△AUC进行组间统计学分析，P<0.05认为有显著性差异。
计算公式：
血糖抑制率=（溶剂对照组AUC平均值-给药组AUC平均值）/(溶剂对照组AUC平均值-正常对照组AUC平均值)*100%。
实验结果：
表12化合物对大鼠血糖的抑制作用
P值为与溶剂对照组比较，P＜0.05有统计学意义。
结论：本发明化合物6的降糖水平优于TAK-875，本发明化合物降低血糖的作用显著。本发明化合物6的AUC值低，药效好，说明化合物6降糖效果显著。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中缩写词所代表的含义如下：
THF为四氢呋喃，
ADDP为偶氮二甲酰基二哌啶，
PE为石油醚，
EA为乙酸乙酯，
DCM为二氯甲烷，
Boc为叔丁氧羰基，
TFA为三氟乙酸。
实施例12-(6-((2'-环丙基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物1)的制备
(1)2-(6-((3-溴苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.04g，5.0mmol)和3-溴苄醇(935mg，5.0mmol)以及偶氮二甲酰二哌啶(1.89g，7.5mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，充分搅拌30分钟。将正丁基膦(1.51g，7.5mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，用滴液漏斗滴加到反应体系中，充分搅拌2小时，反应溶液直接减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=15:1)分离得产物1.1g，产率58%。
(2)2-(6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(6-((3-溴苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.1g，2.92mmol)，联硼酸片呐醇酯(0.89g，3.5mmol)，Pd(Dppf)2Cl2(110mg)，碳酸钾(0.60g，4.38mmol)加入到1,4-二氧六环(50mL)中，80℃油浴6小时，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)得产物0.88g，产率71%。
(3)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯的制备的制备
冰浴下将3-羟基四氢呋喃(4.4g，50mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(7.6g，75mmol)并搅拌10分钟，缓慢滴加甲基磺酰氯(6.3g，55mmol)，滴加完后升至室温搅拌1小时，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相减压浓缩得粗产品8.8g。
(4)2-溴-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲醛的制备
将四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(8.8g，53mmol)、2-溴-5羟基苯甲醛(5.3g，26.5mmol)，碳酸钾(7.4g，53mmol)加入乙腈(150mL)中，加热回流8小时，减压浓缩除去溶剂，柱色谱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离纯化得产物3.5g，产率49%。
(5)3-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)四氢呋喃的制备
冰浴下，向四氢呋喃(100mL)中加入叔丁醇钾(2.5g，22mmol)和甲基三苯基溴化膦(6.0g，17mmol)，搅拌1小时后，滴加溶于四氢呋喃的2-溴-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲醛(3.5g，13mmol)，继续搅拌1小时并升至室温搅拌3小时，柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得产物3.0g，产率85%。
(6)3-(4-溴-3-环丙基苯氧基)四氢呋喃的制备
冰浴下，向干燥的二氯甲烷(100mL)中加入三氟乙酸(3.42g，30mmol)和二乙基锌(30mL，30mmol)，搅拌30分钟后，加入二碘甲烷(8.04g，30mmol)，搅拌1小时，最后将3-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)四氢呋喃(2.69g，10mmol)溶于二氯甲烷中加入到反应体系中，搅拌并升至室温，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，减压浓缩，柱色谱(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得到产物1.2g，产率43%。
(7)2-(6-((2'-环丙基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将3-(4-溴-3-环丙基苯氧基)四氢呋喃(283mg，1mmol)，2-(6-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(424mg，1mmol)、Pd(Dppf)2Cl2(42mg)，碳酸钾(276mg，2mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，80℃油浴反应8小时。减压浓缩除去溶剂，制备色谱柱分离得产物150mg，产率30%。
(8)2-(6-((2'-环丙基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物1)的制备
将2-(6-((2'-环丙基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg，0.3mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氢氧化钠(18mg，0.45mmol)，充分搅拌半小时，加入硫酸氢钾(61mg，0.45mmol)，搅拌均匀后加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，干燥，减压浓缩得产物100mg，产率69%。
分子式：C30H30O6 分子量：486 LC-MS(m/z)：487(M+1)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:.7.41(m,3H),7.32(m,1H),7.10(m,2H),6.75(d,J=2.8Hz,1H),6.49(d,J=2.8Hz,1H),6.45(m,1H),6.41(m,1H),5.09(s,2H),4.95(m,1H),4.69(m,1H),4.21(m,1H),3.80-4.00(m,4H),3.75(m,1H),2.69(m,1H),2.22(m,1H),2.11(m,1H),1.75(m,1H),0.76(m,2H),0.60(m,2H).
实施例22-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物3)的制备
(1)2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯的制备
将N-叔丁氧羰基乙醇胺(6.2g，38.5mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)，加入三乙胺(9.7g，96mmol)，冰浴下滴加甲磺酰氯(5.3g，46mmol)，20min内滴加完毕，升至室温持续反应12h。体系减压抽滤，滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯与水分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得褐色油状的标题化合物7.7g，产率83.7%。
(2)2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯(7.7g，32mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(250mL)，加入2-溴-5-羟基苯甲醛(6.4g，32mmol)和无水碳酸钾(13.2g，96mmol)，80℃下反应12h。降至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氢氧化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得标题化合物白色固体6.3g，产率57.2%。
(3)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将甲基三苯基溴化磷(9.8g，27.5mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，加入叔丁醇钾(5.1g，45.8mmol)，室温下持续搅拌反应1h。然后滴加2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(6.3g，18.3mmol)的四氢呋喃溶液，5min滴加完毕，持续反应4h。加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯与水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得油状的标题化合物3.2g，产率51.1%。
(4)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，9.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得油状的标题化合物2.1g，产率93.3%。
(5)N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺(2.1g，8.7mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，加入三乙胺(1.75g，17.3mmol)，冰浴下滴加甲磺酰氯(1.2g，10.5mmol)，10min内滴加完毕。室温反应12h，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=2:1)分离得油状标题化合物2.2g，产率80.5%。
(6)N-(2-(4-溴-3–环丙基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
-78℃氮气保护下，向无水二氯甲烷(20mL)中加入1.5mol/L的二乙基锌正己烷溶液(13.8mL，20.6mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(2.35g，20.6mmol)，持续搅拌1h。然后向体系中加入二碘甲烷(5.52g，20.6mmol)，持续反应1h，最后加入N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(2.2g，6.9mmol)的二氯甲烷溶液，慢慢升至室温反应4h。加入氯化钠水溶液，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=2:1)分离得浅色固体的标题化合物1.8g，产率78.3%。
(7)N-(2-(2-环丙基-3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(4-溴-3–环丙基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(1.8g，5.4mmol)，3-羟甲基苯硼酸(0.98g，6.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(220mg，0.27mmol)，碳酸钾(1.49g，10.8mmol)加入到二氧六环/水(20:1)(10mL)的混合溶剂中，110℃下微波反应2h。减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=2:1)分离得无色油状的标题化合物850mg，产率43.7%。
(8)2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将N-(2-(2-环丙基-3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基)甲磺酰胺(550mg，1.52mmol)，2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(349mg，1.68mmol)，偶氮二甲酰二哌啶(689mg，2.74mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入三正丁基膦(553mg，2.74mmol)，室温反应4h。体系减压抽滤，滤液减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=2:1)分离得无色油状的标题化合物200mg，产率23.8%。
(9)2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物3)的制备
将2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(1:1)(6mL)的混合溶剂中，并慢慢加入氢氧化锂(39mg,0.93mmol)的水溶液(3mL)，室温反应3h。加入盐酸水溶液(0.08mL)，调节pH=3，浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩出去溶剂后柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/MeOH=50:1)分离得标题化合物无色蜡状产物42mg，产率21.5%。
分子式:C29H31NO7S 分子量:537.6 LC-MS(m/z):538.2(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.18-7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.75-6.72(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.52-6.45(m,3H),5.07(s,2H),5.01-4.98(m,1H),4.78-4.73(t,J=9.0Hz,1H),4.31-4.26(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.58-3.53(m,2H),3.03(s,3H),2.82-2.76(m,1H),2.63-2.56(m,1H),1.75(m,1H),0.84-0.79(m,2H),0.69-0.65(q,J=5.2Hz,2H).
实施例3(S)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物6)的制备
(1)2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯的制备
冰浴下将N-叔丁氧羰基乙醇胺(15g，93mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)，加入三乙胺(23.5g，233mmol)，滴加甲磺酰氯(12.8g，111.6mmol)，滴加完毕后，升至室温反应12小时。抽滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)与水(300mL)，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色油状的标题化合物18.9g，产率85%。
(2)2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯(18g，75mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(400mL)，加入2-溴-5-羟基苯甲醛(15.1g，75mmol)，无水碳酸钾(31g，225mmol)，80℃下反应12小时。降至室温，加入水(1000mL)与乙酸乙酯(1000mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得标题化合物17.8g，产率69%。
(3)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将甲基三苯基溴化膦(46.8g，131mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，加入叔丁醇钾(14.7g，131mmol)，室温下持续搅拌反应1小时后。然后滴加2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(15g，43.6mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，25min滴加完毕，持续反应4小时。加入饱和氯化钠(200mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得标题化合物9.1g，产率61%。
(4)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(9g，26.3mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，加入三氟乙酸(25mL)，室温下反应2小时。减压浓缩除去溶剂，饱和碳酸氢钠调pH约为8，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物6g，产率95%。
(5)N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺(5g，20mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入三乙胺(6.25g，60mmol)，冰浴下滴加3-氯丙基-1-磺酰氯(3.9g，22mmol)，滴加完毕后升至室温反应16小时。加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:10)得标题化合物5.5g，产率70%。
(6)2-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
将N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(5.0g，13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，冰浴下加入氢化钠(60%)(780mg，19.6mmol)，加完后冰浴下反应1小时，升至室温反应2小时。倒入冰水(500mL)中，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:5)分离得标题化合物3.4g，产率75%。
(7)2-(2-(4-溴-3-环丙基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
-78℃氮气保护下，向无水向二氯甲烷(50mL)中加入1.5mol/L的二乙基锌正己烷溶液(13.8ml，20.6mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(2.35g，20.6mmol)，持续搅拌1小时。然后向体系中加入二碘甲烷(5.52g，20.6mmol)，持续反应1小时，最后加入2-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(2.4g，6.9mmol)的二氯甲烷溶液，慢慢升至室温反应4小时。向体系中加入氯化钠水溶液，乙酸乙酯(50mL×3)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:2)分离得标题化合物2g，产率82%。
(8)2-(2-((2-环丙基-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
将2-(2-(4-溴-3-环丙基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1.94g，5.4mmol)，3-羟甲基苯硼酸(0.98g，6.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(220mg，0.27mmol)，碳酸钾(1.49g，10.8mmol)加入到二氧六环/水(20:1)(10mL)的混合溶剂中，110℃下微波反应2小时。减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯、石油醚=1:2)分离得标题化合物1.55g，产率76%。
(9)(S)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(2-((2-环丙基-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(589mg，1.52mmol)，(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(349mg，1.68mmol)，偶氮二甲酰二哌啶(689mg，2.74mmol)溶于到无水四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入三正丁基膦(553mg，2.74mmol)，升至室温反应4小时。体系减压抽滤，滤液减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:2)分离得标题化合物289mg，产率33%。
(10)(S)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物6)的制备
将(S)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(280mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃/MeOH=1:1(6mL)中，并慢慢加入氢氧化锂(29mg,1.21mmol)的水溶液(3mL)，室温下反应3小时。加入浓盐酸(80μL)，调节pH=3，浓缩后加入乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=10:1)分离得标题化合物220mg，产率81%。
分子式:C31H33NO7S 分子量:563.66 LC-MS(m/z):564.3(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.38(br,1H),7.44-7.42(m,2H),7.37-7.55(m,1H),7.31(m,1H),7.11-7.08(m,2H),6.81-6.79(m,1H),6.47-6.45(m,3H),5.10(m,2H),4.69-4.64(m,1H),4.19-4.11(m,3H),3.67-3.64(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.26-2.19(m,2H),1.76-1.73(m,1H),0.77-0.75(m,2H),0.68-0.67(m,2H).
实施例4(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)的制备
(1)2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯的制备
冰浴下将N-叔丁氧羰基乙醇胺(5g，31mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)，加入三乙胺(7.8g，76mmol)，滴加甲磺酰氯(4.3g，37mmol)，滴加完毕后，升至室温反应12小时。体系减压抽滤，滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)，分液萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色油状的标题化合物6g，产率81%。
(2)2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(叔丁氧羰基氨基)乙基甲磺酸酯(6g，25mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入2-溴-5-羟基苯甲醛(5g，25mmol)，无水碳酸钾(10g，75mmol)，80℃下反应12小时。降至室温，加入水(300mL)与乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=10:1)分离得标题化合物5g，产率69.5%。(3)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将甲基三苯基溴化膦(15.6g，43.6mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)，加入叔丁醇钾(4.9g，43.6mmol)，室温下持续搅拌1小时。然后滴加2-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5g，14.5mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，25分钟滴加完毕，持续反应4小时。加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得标题化合物3g，产率60%。
(4)2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3g，8.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(15mL)，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得油状的标题化合物2g，产率95%。
(5)N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的制备
将2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙胺(2g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入三乙胺(2.5g，24.7mmol)，冰浴下滴加3-氯丙基-1-磺酰氯(1.62g，9.1mmol)，滴加完毕后升至室温反应16小时。加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯:石油醚=1:10)得标题化合物2.2g，产率70%。
(6)2-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
将N-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(2.0g，5.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，冰浴下加入氢化钠(60%)(313mg，7.8mmol)，加完后冰浴下反应1小时，升至室温反应2小时。倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:5)分离得标题化合物1.46g，产率81%。
(7)2-(2-(4-溴-3-环丙基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
-78℃氮气保护下，向无水二氯甲烷(50mL)中加入1.5mol/L的二乙基锌正己烷溶液(6.9mL，10.3mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(1.17g，10.3mmol)，持续搅拌1小时。然后向体系中加入二碘甲烷(2.76g，10.3mmol)，持续反应1小时，最后加入2-(2-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1.2g，3.4mmol)的二氯甲烷溶液，慢慢升至室温反应4小时。向体系中加入氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:2)分离得标题化合物1g，产率80%。
(8)2-(2-((2-环丙基-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
将2-(2-(4-溴-3-环丙基苯氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1g，2.78mmol)，3-羟甲基苯硼酸(0.51g，3.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(22mg，0.027mmol)，碳酸钾(0.77g，5.56mmol)加入到二氧六环/水(20:1)(10mL)的混合溶剂中，110℃下微波反应2小时。减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:2)分离得无色油状的题化合物0.87g，产率81%。
(9)(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(2-((2-环丙基-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(0.8g，2mmol)，(R)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(459mg，2.2mmol)，偶氮二甲酰二哌啶(908mg，3.6mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入三正丁基膦(727mg，3.6mmol)，升至室温反应4小时。体系减压抽滤，滤液减压浓缩后柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1:2)分离得无色油状的标题化合物369mg，产率31%。
(10)(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)的制备
将(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg，0.35mmol)溶在四氢呋喃/MeOH=1:1(6mL)中，并慢慢加入氢氧化锂(21mg,0.88mmol)的水溶液(3mL)，室温下反应3小时。加入浓盐酸(0.06mL)，调节pH=3，浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=10:1)分离得标题化合物150mg，产率77%。
分子式:C31H33NO7S 分子量:563.66 LC-MS(m/z):564.3(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.7-12.2(br,1H),7.42-7.40(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.10-7.08(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.47-6.44(m,3H),5.10(m,2H),4.68-4.64(m,1H),4.18-4.10(m,3H),3.70-3.60(m,1H),3.34-3.28(m,2H),3.20-3.16(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.24-2.20(m,2H),1.74(m,1H),0.77-0.75(m,2H),0.69-0.66(m,2H).
实施例5(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物9)的制备
(1)2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物的制备
将N1-苄基乙烷-1,2-二胺(5.0g,33.28mmmol)溶于吡啶(100mL)中，加入硫酸二酰胺(3.2g,33.28mmol)，加热至80℃，反应16小时，LC-MS检测反应结束结束。将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和(50mL)水，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到标题化合物(4.2g,收率59.3%)。
(2)2-(苄基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙酸乙酯的制备
将2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(4.2g,19.72mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰水浴下加入氢化钠(60%,1.03g,25.64mmol)，继续搅拌0.5小时，缓慢将2-溴代乙酸乙酯(3.95g,23.66mmol)滴加至反应液中，室温搅拌3小时，LC-MS检测反应结束。反应液中加入水(5mL)淬灭反应，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和(50mL)水，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，剩余物直接用于下一步。
(3)2-苄基-5-(2-羟乙基)1,2,5-噻二唑烷)1,1-二氧化物的制备
将2-(苄基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙酸乙酯(5.88g,19.72mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰水浴下加入硼氢化锂(0.52g,23.66mmol)，室温下反应3小时，LC-MS检测反应结束，加入水(5mL)淬灭反应，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，剩余物直接用于下一步。
(4)2-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑基-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将2-苄基-5-(2-羟乙基)1,2,5-噻二唑烷)1,1-二氧化物(5.03g,19.72mmol)溶于四氢呋喃中(50mL)，加入三乙胺(5.98g，59.16mmol)，冰水浴下，将对甲苯磺酰氯(7.52g，39.44mmol)分批加入，室温下搅拌5小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，剩余物直接用于下一步。
(5)2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将2-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑基-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(4.8g,11.71mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入甲酸铵(3.69g,58.55mmol)和钯炭(400mg)，加热至60℃，反应6小时，LC-MS检测反应结束。过滤，将溶液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，旋干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到标题化合物(2.2g,收率58.8%)。
(6)5-(2-(对甲苯磺酰氧)乙基-1,2,5-噻二唑烷基-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物的制备
将2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(2.2g,6.87mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入二叔丁基碳酸酯(2.25g,10.31mmol)，二异丙基乙基胺(2.66g,20.61mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.335g,2.75mmol)，室温下搅拌5小时，LC-MS检测反应结束。将溶液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，旋干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到标题化合物(2.0g,两步收率69.3%)。
(7)4-溴-3-乙烯基苯酚的制备
将2-溴-5-羟基苯甲醛(5.0g,24.87mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入甲基三苯基溴化膦(26.6g,74.26mmol)和叔丁醇钾(9.21g,82.07mmol)，室温下搅拌3小时，将溶液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，剩余物直接用于下一步。
(8)(4-溴-3-乙烯基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
将4-溴-3-乙烯基苯酚(4.95g,24.87mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入咪唑(2.54g,37.31mmol)，冰水浴下，将叔丁基二甲基氯硅烷(5.62g,37.31mmol)分批加入，室温搅拌5小时。将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，旋干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到标题化合物(5.5g,两步收率47.1%)。
(9)(4-溴-3-环丙基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
将二乙基锌甲苯溶液(35mL,52.55mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，冷却至-40℃，三氟乙酸(6.0g,52.55mmol)缓慢滴加至溶液中，搅拌0.5小时，二碘甲烷(14.1g,52.55mmol)慢慢滴加，继续搅拌0.5小时，将(4-溴-3-乙烯基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.5g,17.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中慢慢滴加至反应液中，升至室温，继续搅拌16小时。反应完成后，加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到标题化合物(3.0g,收率32.8%)。
(10)(4′((叔丁基二甲基硅)氧)-2′-环丙基[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇的制备
将(4-溴-3-环丙基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.0g,6.11mmol)，3-羟甲基苯硼酸(1.11g,7.33mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.536g,0.73mmol)，碳酸钾(1.7g,12.22mmol)和水(2mL)，将溶液加热至100℃，反应过夜，LC-MS检测反应结束。将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，溶剂浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化得到标题化合物(1.2g,产率55.5%)。
(11)(S)-2-(6-((4′-((叔丁基二甲基硅)氧)-2′-环丙基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将(4′((叔丁基二甲基硅)氧)-2′-环丙基[1,1′-联苯基]-3-基)甲醇(0.74g,2.09mmol)，(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(0.435g,2.09mmol)，三正丁基膦(1.27g,6.27mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(1.58g,6.27mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温下搅拌24h，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得到标题化合物(0.5g,产率43.9%)。
(12)(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-羟基-[1,1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将(S)-2-(6-((4′-((叔丁基二甲基硅)氧)-2′-环丙基-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.50g,0.92mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化铵(0.24g,0.92mmol)，室温下搅拌5小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到标题化合物(0.32g,产率81.0%)。
(13)(S)-5-(2-((2-环丙基-3′-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧)甲基)-[1,1′-联苯基]-4-基)氧)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物的制备
将(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-羟基-[1,1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(90mg,0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(60%，16.7mg,0.41mmol)，室温下搅拌0.5小时，将5-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(100mg,0.21mmol)加入，继续搅拌5小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，剩余物直接用于下一步。
(14)(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将(S)-5-(2-((2-环丙基-3′-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧)甲基)-[1,1′-联苯基]-4-基)氧)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(142.4mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌4小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，剩余物直接用于下一步。
(15)(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物9)的制备
将(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(121.4mg,0.21mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(2N)溶液(2mL)，室温下搅拌3小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入水(50mL)，调pH=4-5，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇醚=15:1)得到标题化合物(6.0mg,三步收率5.1%)。
分子式：C30H32N2O7S 分子量：564.65 LC-MS(m/z)：565.3(M+1)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.30-7.41(m,4H),7.06-7.12(m,2H),6.80(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.47-6.51(m,2H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.67-4.69(m,1H),4.45-4.54(m,1H),4.18-4.24(m,3H),3.71-3.78(m,1H),3.54-3.62(m,2H),3.31-3.42(m,4H),2.69(dd,J=9.2Hz,5.6Hz,1H),2.53(dd,J=9.2Hz,5.6Hz,1H),1.62-1.65(m,1H),0.74-0.76(m,2H),0.62-0.64(m,2H).
实施例6(R)-2-(6-((2'-环丙基-4'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物12)的制备
(1)(S)-5-(2-((2-环丙基-3′-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧)甲基)-[1,1′-联苯基]-4-基)氧)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物的制备
将(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-羟基-[1,1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(60%，18.6mg,0.464mmol)，室温下搅拌0.5小时，将5-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-羧酸叔丁酯1,1-二氧化物(146mg,0.35mmol)加入，继续搅拌5小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，剩余物直接用于下一步。
(2)(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将(S)-5-(2-((2-环丙基-3′-(((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧)甲基)-[1,1′-联苯基]-4-基)氧)乙基)-1,2,5-噻二唑烷基-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(156.1mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌4小时，LC-MS检测反应结束，将溶剂浓缩，剩余物直接用于下一步。
(3)(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-((5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备
将(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(80mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(60%,11mg,0.276mmol)，室温下搅拌0.5小时。将碘甲烷(29.5mg,0.21mmol)缓慢加入，继续搅拌3小时，加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物直接用于下一步。
(4)(S)2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物12)的制备
将(S)-2-(6-((2′-环丙基-4′-(2-((5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基-2-基)乙氧基)-[1,1′-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(82.9mg,0.14mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(2N)溶液(2mL)，室温下搅拌3小时，LC-MS检测反应完成，将溶剂旋干，加入(50mL水)，调pH=4-5，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇醚=15:1)得到标题化合物(7.0mg,收率8.64%)。
分子式：C31H34N2O7S 分子量：578.68 LC-MS(m/z)：579.3(M+1)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.36-7.41(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.08(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,2H),6.78(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),6.46-6.51(m,2H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.69(t,J=9.2Hz,1H),4.19-4.23(m,1H),4.18(t,J=9.2Hz,2H),3.70-3.77(m,1H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),3.31-3.35(m,2H),2.70(s,3H),2.65-2.68(m,1H),2.48-2.54(m,1H),1.75-1.81(m,1H),0.73-0.76(m,2H),0.62-0.64(m,2H).
Claims (14)
1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR6；
m为0、1或2；
R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。
2.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或任选被取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R5为氢原子、或任选被取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被C1-4烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(O)mR6；
m为0、1或2；
R6为氢原子、任选被取代基取代的C1-4烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
3.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有如下通式（II）所示结构：
R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义。
4.权利要求2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2为氢原子、C1-4烷基或任选被取代基取代的环丙基、环戊基或环己基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢噻唑基、二氢吡咯基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、2H-吡喃-2-酮或2H-1,3-噁嗪，所述取代基选自氨基、氰基、甲基、乙基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、四氢噁唑、吗啉基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,4-三唑基、2-吡啶酮基或-NHS(O)mR6；
m为1或2；
R6为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基或环己基、，所述取代基选自甲基、乙基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
5.权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基，所述取代基选自氨基、氰基、甲基或乙基。
6.权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物选自：
7.权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自-NHS(O)mR6；
m为2；
R6为甲基、乙基、丙基或丁基。
8.权利要求7中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物选自：
9.权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2为氢原子、甲基、乙基、或任选被取代基取代的环丙基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；
R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、四氢噁唑、吗啉基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,4-三唑基或2-吡啶酮基。
10.权利要求9中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物选自：
11.含有权利要求1-10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
12.如权利要求11所述的药物化合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述其他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物。
13.权利要求11所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
14.权利要求1-11任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410123710.3A CN104788412B (zh) | 2014-01-22 | 2014-03-29 | 芳香多环羧酸衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014100294575 | 2014-01-22 | ||
| CN201410029457 | 2014-01-22 | ||
| CN201410123710.3A CN104788412B (zh) | 2014-01-22 | 2014-03-29 | 芳香多环羧酸衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104788412A true CN104788412A (zh) | 2015-07-22 |
| CN104788412B CN104788412B (zh) | 2017-02-15 |
Family
ID=53553651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410123710.3A Active CN104788412B (zh) | 2014-01-22 | 2014-03-29 | 芳香多环羧酸衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104788412B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1630152A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed ring compound |
| TW201329058A (zh) * | 2012-01-12 | 2013-07-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
| CN104059039A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-09-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
-
2014
- 2014-03-29 CN CN201410123710.3A patent/CN104788412B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1630152A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed ring compound |
| TW201329058A (zh) * | 2012-01-12 | 2013-07-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
| CN104059039A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-09-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NOBUYUKI,N.,ET AL.: "Optimization of (2,3-Dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic Acids: Discovery of a Non-Free Fatty Acid-Like, Highly Bioavailable G Protein-Coupled Receptor 40/Free Fatty Acid Receptor 1 Agonist as a Glucose-Dependent Insulinotropic Agent", 《J. MED. CHEM》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104788412B (zh) | 2017-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022111624A1 (zh) | 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN113365988B (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
| CN117362283B (zh) | Glp-1受体激动剂及其组合物和用途 | |
| WO2021143680A1 (zh) | 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113493447A (zh) | Glp-1受体激动剂 | |
| CN108329311B (zh) | 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用 | |
| KR102633911B1 (ko) | 9원 축합환 유도체 | |
| WO2011052756A1 (ja) | 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体 | |
| CN116940561A (zh) | 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途 | |
| EP3187492A1 (en) | Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity | |
| KR20220002903A (ko) | 과혈당증의 치료에 유용한 헤테로아릴(헤테로시클릴)메탄올 화합물 | |
| EP3891130B1 (en) | Ire1 small molecule inhibitors | |
| CN108299420B (zh) | 作为选择性雌激素受体下调剂的五环类化合物及其应用 | |
| CN104788412B (zh) | 芳香多环羧酸衍生物 | |
| CN101463031B (zh) | 吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途 | |
| CN104788405B (zh) | 芳香多环羧酸衍生物 | |
| WO2024063140A1 (ja) | Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する単環化合物 | |
| WO2022127753A1 (zh) | 稠环类AhR抑制剂 | |
| WO2022078356A1 (zh) | 杂芳环类AhR抑制剂 | |
| CN104250239B (zh) | 芳香多环羧酸衍生物 | |
| CN107759522B (zh) | 羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| WO2024230586A1 (zh) | 含二氮杂亚基磺酰结构的化合物作为pkm2激动剂的新用途 | |
| WO2025021048A1 (zh) | 一类多环化合物及其用途 | |
| WO2024122617A1 (ja) | セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 | |
| EA049148B1 (ru) | Агонист рецептора glp-1, его композиция и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190628 Address after: 101113 Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.) Patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191125 Address after: No. 996, Zhengda street, Jilin economic and Technological Development Zone, Jilin City, Jilin Province Co-patentee after: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd. Patentee after: Jilin Shengtong Chemical Co., Ltd. Co-patentee after: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd. Co-patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Address before: 101113 Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.) Patentee before: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. |