CN104059039A - 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 - Google Patents
具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104059039A CN104059039A CN201310096531.0A CN201310096531A CN104059039A CN 104059039 A CN104059039 A CN 104059039A CN 201310096531 A CN201310096531 A CN 201310096531A CN 104059039 A CN104059039 A CN 104059039A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- aryl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 title abstract description 27
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 title abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 cyano, hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006707 (C3-C12) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910005960 SO2 a Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- XGXRWHAYNFAHBM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)O)COC2=C1 XGXRWHAYNFAHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCNCIMZVAMSCOG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(3-methylsulfonylpropoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br BCNCIMZVAMSCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGTRSFUXNGBZKU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 RGTRSFUXNGBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N methyl 2-[(3s)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H](CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMXZWJZCWCPBM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)acetic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)O)=COC2=C1 ZEMXZWJZCWCPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGXRWHAYNFAHBM-ZCFIWIBFSA-N 2-[(3s)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound OC1=CC=C2[C@H](CC(=O)O)COC2=C1 XGXRWHAYNFAHBM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- DRHXNWOFLLDTSB-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 DRHXNWOFLLDTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFJWCVQLWVJKDN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,6-dimethylphenyl]benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C)=C1C1=CC=CC(C=O)=C1 CFJWCVQLWVJKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXSLBPGPBNGHRW-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-7-hydroxychromen-2-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 TXSLBPGPBNGHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125827 GPR40 agonist Drugs 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- ROZUFBZGOOVXCF-UHFFFAOYSA-N [3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(CO)=C1 ROZUFBZGOOVXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHDNQMKBBGXQOO-UHFFFAOYSA-N [3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,6-dimethylphenyl]phenyl]methanol Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C)=C1C1=CC=CC(CO)=C1 BHDNQMKBBGXQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOOCILVBHVVZOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-amino-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetate Chemical compound NC1=CC=C2C(CC(=O)OC)COC2=C1 LOOCILVBHVVZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXACGVBIQVTHAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound COC(CC1COC2=C1C=CC(=C2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O RXACGVBIQVTHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCALJIHZVNMGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=CC(COC=2C=C3OCC(CC(O)=O)C3=CC=2)=C1 BZCALJIHZVNMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IZKMFWJYOYFXQB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F IZKMFWJYOYFXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007023 DNA restriction-modification system Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRYPZFFZTRQJSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)OC)=COC2=C1 BRYPZFFZTRQJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXSNJGVUXBGKR-UHFFFAOYSA-N [P].COC Chemical compound [P].COC YUXSNJGVUXBGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical group CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007716 flux method Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015707 frontal fibrosing alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I的具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备方法、其药物组合物，及其用于治疗和/或预防与GPR40相关的疾病尤其是糖尿病的药物中的用途。本发明化合物具有很好的GPR40激动活性、优良的体内降糖效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备方法、其药物组合物，及其作为药物的用途。
背景技术
糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)最新公布的权威数据显示，近年来全球糖尿病发病率增长迅速。患病人数已超过1.77亿，预计到2025年将达到3.7亿。而糖尿病在中国的严峻形势更是发人深省，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者，仅次于印度。预计到2030年，糖尿病患者人数将突破4320万。据卫生部最新报告，这样的增长趋势将导致我国每天增加3000名新的糖尿病患者，每年增加120万糖尿病患者。鉴于目前严峻的形势，开发新型糖尿病治疗药物是非常有必要的。磺脲类和双胍类等传统的口服降糖药物的疗效欠佳，并且存在着例如低血糖、肝损伤和严重的肠胃反应等副作用。其他一些传统的临床用药物虽有一定疗效，但无法阻止胰岛β细胞的坏死，对晚期患者不再适用。因此很有必要研发一种能够修复并能刺激胰岛细胞不断分泌胰岛素的有效药物。
G蛋白偶联受体40(G protein coupled receptor40，GPR40)是G蛋白偶联受体超家族的一员,是最近发现的一个七次跨膜受体，中、长链游离脂肪酸是其特异性配体。现有的研究结果显示，这种新的跨膜受体可能与某些癌症和神经类疾病有关，尤其是糖尿病。在高浓度葡萄糖存在的情况下，自由脂肪酸(free fatty acid,FFA)能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。也就是说，FFA在人体内除了能充当营养物质以外，还可以起到一个信号分子的作用。然而，如果长期暴露在高浓度的FFA中，胰岛细胞由于长时间大量分泌胰岛素，最终将会削弱胰岛素的分泌功能。因此，对于某些肥胖症患者，体内FFA水平过高，可能会引起糖尿病等相关疾病。研究证明，激活GPR40受体，可以降低血糖，而且几乎不引起低血糖反应。GPR40激动剂治疗2型糖尿病的作用机制与磺脲类药物(如)不同，以依赖于血糖的方式刺激胰岛素分泌，大大降低了低血糖风险。
因此，以GPR40作为治疗糖尿病的靶标，设计作用于GPR40的药物，对于调节胰腺的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病，具有非常重要的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明一方面涉及式I化合物或其盐：
式I
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-环烷基、-N(烷基)-SO2-芳基、-N(烷基)-SO2-杂芳基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH-烷基、-SO2N-(烷基)2、-CO-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、-CON-(烷基)2、-CONH2；
L1为-CH2O-、-CH2NH-或
L2为键、O或-NR12-；
R9、R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基；
n为0、1、2、3、4或5；
L3为键或-NR13-；
R12、R13各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基，或者R12与R13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环烷基；
L4为-P(O)(R14)-或-SO2-；
R11为-NR15R16、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；
Z1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基；
Z2选自-(CR17R18)mCOL5R19；
R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
L5为-NH-、-N(烷基)-、-N(环烷基)-或-O-；
m为0、1、2、3、4或5；
R19选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；
条件是：当L1为-CH2O-或-CH2NH-，和L2为O、R9=R10=氢、n=2或3、L3为键、L4为-SO2-以及R11为甲基或乙基，Z2为CH2COOR19时，R19选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基；在一些优选的实施方案中，R1、R4、R5、R6、R7和R8为氢，R2和R3为甲基。
在一些实施方案中，R9和R10选自氢。
在一些实施方案中，当L2为O，n为1、2、3或4，L3为键，L4为-SO2-时，R11为-NR15R16、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；在一些优选的实施方案中，当L2为O，n为2或3，L3为键，L4为-SO2-时，R11为-NR15R16、烷基、环烷基；在一些较优选的实施方案中，当L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-时，R11为-NR15R16、烷基；在一些更优选的实施方案中，当L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-时，R11为-N(烷基)2、-NH(烷基)、烷基；在一些最优选的实施方案中，当L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-时，R11为-N(CH3)2、-NHCH3、-CH3。
在一些实施方案中，当L2为O，n为1、2、3或4，L3为-NR13-，L4为-SO2-时，R11为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；在一些优选的实施方案中，当L2为O，n为2或3，L3为-NR13-，L4为-SO2-时，R11为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的3-12元杂环烷基；在一些更优选的实施方案中，当L2为O，n为2或3，L3为-NR13-，L4为-SO2-时，R11与R13连接成至少含一个氮原子的3、4、5或6元杂环烷基，或者R11为烷基、环烷基、杂环烷基；在一些最优选的实施方案中，当L2为O，n为2，L3为-NR13-，L4为-SO2-时，R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；或者当L2为O，n为2，L3为-NH-，L4为-SO2-时，R11为烷基、环烷基。
在一些实施方案中，当L2和L3为键，n为0时，L4为-P(O)(R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；在一些优选的实施方案中，当L2和L3为键，n为0时，L4为-P(O)(烷基)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基；在一些更优选的实施方案中，当L2和L3为键，n为0时，L4为-P(O)(CH3)-，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基。
在一些实施方案中，当L2为O，n为1、2、3或4，L3为键时，L4为-P(O)(R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；在一些优选的实施方案中，当L2为O，n为3，L3为键时，L4为-P(O)(烷基)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基；在一些更优选的实施方案中，当L2为O，n为3，L3为键时，L4为-P(O)(CH3)-，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基、环丙基。
在一些实施方案中，当L2为-NR12-、L3为-NR13-和L4为-SO2-时，R12与R13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环烷基；在一些优选的实施方案中，L2为-NR12-、L3为-NR13-和L4为-SO2-时，R12与R13及其相连的N原子一起形成哌嗪基。
在一些实施方案中，L1为-CH2O-。
在一些实施方案中，L1为-CH2NH-。
在一些实施方案中，L1为
在一些实施方案中，Z1为氢，Z2为-CH2COL5R19。
在一些实施方案中，当L5为-NH-时，R19选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；优选地，R19选自-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；更优选地，R19选自-SO2-烷基、-SO2-环烷基；最优选地，R19选自-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-环丙基、-SO2-CH2-环丙基。
在一些实施方案中，当L5为-O-时，R19选自氢、烷基、环烷基；优选地，R19选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基。
本发明的另一方面，涉及下式的化合物或其盐：
本发明的另一方面还涉及式I化合物或其盐的制备方法，其中，L1、L2、L3、L4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z1、Z2与上文中式Ⅰ化合物的定义相同，包括范围最宽的定义以及所有优选的定义。
式I
当L1为-CH2O-时，式I化合物或其盐可通过以下方法的制备：
当X为羟基时，化合物I可以通过式1的化合物和式2的化合物进行Mitsunobu反应来制备。在Mitsunobu反应中，化合物1和化合物2在偶氮二羰基化合物（例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶）和有机膦化合物（例如三苯基膦，三丁基膦）的存在下反应；
当X为离去基团时，化合物I可以通过式1的化合物和式2的化合物在碱存在下反应而制备。所述的离去基团，可以是卤原子、任选氯代的烷基磺酰基氧基。所采用的碱可以是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐类或有机碱。
当L1为-CH2NH-时，式I化合物或其盐可通过以下方法的制备：
或者
X为离去基团，化合物I可以通过式1表示的化合物和式3表示的化合物在碱存在下反应而制备。也可以通过式4化合物和式3化合物反应生成Schiff碱，然后再通过还原剂还原制备化合物I。
当L1为时，式I化合物或其盐可通过以下方法的制备：
X为离去基团，化合物I可以通过式5表示的化合物和式6表示的化合物在钯金属催化剂存在下，通过偶合反应而制备。
式1、4和5表示的化合物可通过以下方法制备：
当X为离去基团时，式1、4和5表示的化合物可以通过式7表示的化合物和式8表示的化合物在碱存在下反应而制备。
本发明的部分式I化合物或其盐也可以通过下述方法制备得到：
或者
上述合成方法只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可以合成本发明的化合物。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
作为化合物(I)的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实施例包括但不限于碱金属盐比如钠盐、钾盐等；碱土金属盐比如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实施例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实施例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实施例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实施例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实施例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
本发明的另一方面还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所定义的式I化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明的另一方面还涉及本发明的式I化合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与GPR40相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面还涉及本发明的式I化合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的用途。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量优选为0.01到200mg/Kg体重。
本发明的化合物的GPR40激动活性，优选EC50小于10000nM，进一步优选EC50小于2000nM，较优选EC50小于1000nM，更优选EC50小于100nM，最优选EC50小于10nM。
除非另有说明，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“羟基”指-OH基团，其中的氢原子可以被取代基取代。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。例如所述烷基可具有1-20个碳原子，优选具有1-8个碳原子，较优选具有1-4个碳原子。所述的烷基可以是未取代或是被取代基取代的。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基、-CH2-环丙基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基与上文定义的相同。优选含有1-4个碳原子的烷氧基。所述的烷氧基可以是未取代或是被取代基取代的。烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、2-甲基己氧基等。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳香环状烃环，优选包含1、2或3个环，每个环具有3-7个碳原子。所述的环烷基可以是未取代或是被取代基取代的。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
术语“烯基”是指直链或者支链的烯烃基，优选含有2－4个碳原子的直链或者支链的烯烃基。所述的烯基可以是未取代或是被取代基取代的。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基。
术语“炔基”是指直链或者支链的炔烃基，优选含有2－4个碳原子的直链或者支链的烯烃基。所述的烯基可以是未取代或是被取代基取代的。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。
术语“氨基”指-NH2基团，其中的氢原子可以被取代基取代。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。所述的芳基可以是未取代或是被取代基取代的。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的单环或稠合环，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。所述杂芳基优选具有5或6元环，较优选为5元环。所述的杂芳基可以是未取代或是被取代基取代的。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基。
术语“杂环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的单环或稠合环，其中1、2或3个环原子是选自N、O、S(O)n（其中n为0、1或2）的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的（例如具有一个或多个双键），但是不具有完全共轭的π-电子体系。所述的杂环烷基可以是未取代或是被取代基取代的。3元杂脂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂脂环的实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂脂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基，6元杂脂环基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-、1,4-二噻烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基，7元杂脂环的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
除非另有说明，术语“被取代基取代”意味着该基团被一个或多个取代基所取代，该取代基的非限制性实例包括但不限于卤素、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷基巯基、硝基、氰基、＝O、烷基酰基、羧基、烷基酰氧基、烷基酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“治疗有效量”是指当对哺乳动物，优选对人给药时，本发明化合物足以有效地治疗哺乳动物的（优选人的）与GPR40相关的疾病（特别是糖尿病相关的疾病）的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药学上可接受的载体”包括但不限于被国家食品药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
附图说明
图1、葡萄糖耐受试验（血糖浓度-时间）
图2、葡萄糖耐受试验（血糖AUC-剂量）
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。本发明使用的原料可以是市场上直接购买，未经进一步纯化直接使用的，或者按照现有文献采用类似方法制备得到。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶（200-300目）。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板（硅胶60PF254,0.25毫米）。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC1200series（柱子：Waters Symmetry C18,Φ4.6×50毫米，5微米，35℃），采用ESI(+)离子模式。
中间体1：(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
步骤1：4-氯甲基-7-羟基香豆素的合成
在冰水冷却下，将4-氯乙酰乙酸乙酯(28.0g,0.17mol)溶解在浓硫酸中(60mL)，然后少量多次地向其中加入间苯二酚(18.7g,170mmol)，加完后将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤所产生的固体，所得固体经水洗涤，真空干燥后得到4-氯甲基-7-羟基香豆素(32.2g,收率90.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：10.63(1H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),6.72(1H,d,J=2.4Hz),6.39(1H,s),4.92(2H,s)。
步骤2：6-羟基苯并呋喃-3-乙酸的合成
将4-氯甲基-7-羟基香豆素(23.0g,0.11mol)溶解在1M氢氧化钠的水溶液中(600mL)，将混合物加热回流2小时。将反应液冷却到室温后用浓硫酸调节pH值为5-6。混合物用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到6-羟基苯并呋喃-3-乙酸(19.9g,收率95.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：12.35-12.45(1H,brs),9.48(1H,s),7.65(1H,s),7.33(1H,d,J=8.0Hz),6.85(1H,d,J=2.0Hz),6.72(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),3.58(2H,s)。
步骤3：6-羟基苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
向6-羟基苯并呋喃-3-乙酸(22.0g,0.11mol)和甲醇(200mL)的混合液中加入浓硫酸(8mL)。将混合物加热回流8小时。把反应液冷却到室温后减压浓缩。向残留物中加入水(500mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6-羟基苯并呋喃-3-乙酸甲酯(22.0g,收率93.2%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.50(1H,s),7.34(1H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,d,J=2.4Hz),6.76(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),5.62(1H,s),3.74(3H,s),3.67(2H,s)。
步骤4：6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
把6-羟基苯并呋喃-3-乙酸甲酯(22.0g,0.11mol)，10%钯-碳(含水量50%,8.0g)和甲醇(500mL)的混合物在氢气气氛下(1大气压)室温搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(21.0g,收率94.6%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：6.92(1H,d,J=7.6Hz),6.31-6.33(2H,m),6.10-6.14(1H,brs),4.71(1H,t,J=8.8Hz),4.22(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.73-3.79(1H,m),3.70(3H,s),2.72(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.53(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz)。
步骤5：6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸的合成
向6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(20.8g,0.10mol)、甲醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(100mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用稀盐酸调节pH到6。过滤所析出固体，用水洗涤，干燥得到6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(17.9g,92.3%)。
步骤6：(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸的合成
室温下，将(S)-1-苯基乙胺(22.6g,0.19mol)分批次加到6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(52.4g,0.27mol)的丙酮溶液中(1.5L)。将混合液加热回流1小时，冷却到室温。过滤收集析出的固体，固体用丙酮重结晶2次。把固体溶解在水中，用稀盐酸调节pH到6，混合物用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(10.5g，收率20.0%)。
步骤7：(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
向(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(11.0g,57mmol))和甲醇(200mL)的混合液中加入浓硫酸(4mL)。将混合物加热回流8小时。把反应液冷却到室温后减压浓缩。向残留物中加入水(500mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11.0g,收率93.2%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3):6.95(1H,d,J=8.0Hz),6.29-6.32(2H,m),4.81(1H,s),4.73(1H,t,J=8.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.72-3.81(1H,m),3.70(3H,s),2.72(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.54(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz)。
实施例1：2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋
喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：4’-羟基-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛的合成
把3,5-二甲基-4-溴苯酚(10.0g,49.7mmol)，3-甲酰基苯硼酸(8.9g,59.7mmol)，碳酸铯(24.3g,74.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.8g,2.5mmol)加到1,4-二氧六环中(250mL)。将该混合物加热回流8小时后冷却到室温。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酯乙酯洗涤，滤液经浓缩后残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到4’-羟基-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(8.4g,收率75.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：10.05(2H,s),7.86(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,t,J=1.6Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,d,J=7.6Hz),6.64(2H,s),1.97(6H,s)。
步骤2：4’-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛的合成
在冰水浴冷却下，向4’-羟基-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(2.0g,8.8mmol)和咪唑(1.2g,17.6mmol)的二氯甲烷溶液中(50mL)滴加叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g,13.2mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)。滴加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。过滤反应液，滤液浓缩后残留物通过硅胶柱柱层析分离纯化得到4’-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(2.6g,收率86.7%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：10.05(1H,s),7.84(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,s),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,d,J=7.6Hz),6.60(2H,s),1.96(6H,s),1.01(9H,s),0.24(6H,s)。
步骤3：(4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲醇的合成
在冰水浴冷却下，向4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(3.0g,8.8mmol)四氢呋喃(40mL)和甲醇(20mL)的溶液中,少量多次地加入硼氢化钠(0.67g,17.6mmol)。加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。反应液浓缩后向其中加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2'，6'-二甲基联苯-3-基)甲醇(2.6g,收率86.7%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,s),7.07(1H,d,J=7.2Hz),6.58(2H,s),4.73(2H,s),1.97(6H,s),1.00(9H,s),0.23(6H,s)。
步骤4：2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在冰水浴冷却下，向(4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲醇(2.0g,5.8mmol)，6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(中间体1中步骤5的产物按照步骤7的方法制备得到)（1.5g,7.2mmol)和三苯基膦(2.4g,9.0mmol)的四氢呋喃溶液中(150mL)滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.8g,9.0mmol)。滴加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。反应液经浓缩后残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.1g,收率67.7%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,s),7.09(1H,d,J=7.2Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz),6.59(2H,s),6.45-6.51(2H,m),5.06(2H,s),4.75(1H,t,J=8.8Hz),4.27(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.76-3.85(1H,m),3.72(3H,s),2.75(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),2.56(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),1.96(6H,s),1.02(9H,s),0.24(6H,s)。
步骤5：2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在冰水浴冷却下，向2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.1g,2.1mmol)的四氢呋喃溶液中(50mL)加入四丁基氟化铵(1.3g,5.0mmol)。加入完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。加入50mL饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.75g，收率87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,s),7.07(1H,d,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=8.0Hz),6.60(2H,s),6.45-6.50(2H,m),5.06(2H,s),4.75(1H,t,J=9.2Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.75-3.87(1H,m),3.72(3H,s),2.74(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),1.97(6H,s)。
步骤6：2-(6-((4'-(烯丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把碳酸钾(3.3g,23.9mmol)加入2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(5.0g,11.9mmol)和烯丙基碘(4.0g,23.8mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将该混合物室温搅拌过夜，过滤，将滤液浓缩后的残留物经硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(烯丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.1g,收率74.5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.06(1H,d,J=7.2Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),6.66(2H,s),6.43-6.48(2H,m),6.02-6.12(1H,m),5.42(1H,d,J=16.8Hz),5.27(1H,d,J=10.4Hz),5.04(2H,s),4.73(1H,t,J=8.8Hz),4.53(2H,d,J=5.2Hz),4.24(1H,dd,J=9.2Hz,2.0Hz),3.75-3.82(1H,m),3.70(3H,s),2.73(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.53(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),1.97(6H,s)。
步骤7：2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把二甲基氧化膦(1.0g,12.8mmol)加到2-(6-((4'-(烯丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.1g,9.0mmol)的甲醇溶液中(100mL)。该反应液室温搅拌10分钟后，把二乙基甲氧基硼烷(1.3g,13.0mmol)加入其中。将该反应混合液加热到80℃反应过夜。将反应液冷却到室温，浓缩，残留物经过柱色谱硅胶柱分离纯化得到2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.0g,收率62.5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.41(1H,t,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,s),7.06(1H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=8.0Hz),6.64(2H,s),6.44-6.48(2H,m),5.05(2H,s),4.73(1H,t,J=9.2Hz),4.24(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.06(2H,t,J=6.0Hz),3.76-3.82(1H,m),3.71(3H,s),2.73(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),2.54(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.04-2.16(2H,m),1.98(6H,s),1.88-1.97(2H,m),1.53(6H,d,J=12.4Hz)。
步骤8：2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.0g,5.6mmol)甲醇(50mL)和四氢呋喃(100mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(8mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(2.3g,收率78.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.19-12.38(1H,brs),7.41(1H,t,J=7.2Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.10(1H,s),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz),6.66(2H,s),6.41-6.45(2H,m),5.06(2H,s),4.64(1H,t,J=9.2Hz),4.14(1H,dd,J=9.2Hz,6.8Hz),4.00(2H,t,J=6.0Hz),3.59-3.67(1H,m),2.65(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.40-2.43(1H,m),1.90-1.97(2H,m),1.72-1.78(2H,m),1.36(6H,d,J=12.8Hz)。
实施例2：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋
喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：2-(6-((4’-(氰基甲氧基)-2’，6’-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把碳酸钾(2.0g,14.5mmol)加入2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.0g,7.2mmol)和溴乙腈(1.8g,15.0mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将该混合物室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩后的残留物经硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(氰基甲氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.2g,收率66.7%)。MS m/z[ESI]+:458.0[M+1]。
步骤2：2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把2-(6-((4'-(氰基甲氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.2g,4.8mmol)，雷尼镍(5.0g)和甲醇(100mL)的混合物在氢气气氛下(1大气压)室温搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.1g,收率95.0%)。MS m/z[ESI]+:462.0[M+1]。
步骤3：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.5g,1.1mmol)的二氯甲烷溶液中(50mL)依次加入甲磺酰氯(0.19g,1.6mmol)和三乙胺(0.22g,2.2mmol)。将该反应混合液室温搅拌过夜。将反应倒入水中(50mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.44g,收率75.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,s),7.09(1H,d,J=7.2Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),6.66(2H,s),6.47-6.52(2H,m),5.08(2H,s),4.77-4.79(2H,m),4.28(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.14(2H,t,J=4.8Hz),3.78-3.85(1H,m),3.74(3H,s),3.58(2H,q,J=5.6Hz),3.06(3H,s),2.76(1H,dd,J=16.8Hz,5.2Hz),2.57(1H,dd,J=16.8Hz,9.6Hz),2.01(6H,s)。
步骤4：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.44g,0.8mmol)甲醇(25mL)和四氢呋喃(50mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(2mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(0.28g,收率65.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,t,J=6.0Hz),7.12(1H,s),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),6.70(2H,s),6.43-6.47(2H,m),5.08(2H,s),4.66(1H,t,J=9.2Hz),4.16(1H,dd,J=8.8Hz,6.8Hz),4.02(2H,t,J=6.0Hz),3.58-3.70(1H,m),3.32-3.34(2H,m),2.95(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.43-2.45(1H,m),1.90(6H,s)。
实施例3：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并
呋喃-3-基)乙酸的合成
按照实施例2的方法，用乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯，制备得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,t,J=6.4Hz),7.12(1H,s),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),6.69(2H,s),6.43-6.47(2H,m),5.08(2H,s),4.66(1H,t,J=8.8Hz),4.16(1H,dd,J=9.6Hz,6.8Hz),4.00(2H,t,J=5.6Hz),3.61-3.69(1H,m),3.34-3.37(2H,m),3.05(2H,q,J=7.6Hz),2.67(1H,dd,J=16.8Hz,6.0Hz),2.42-2.45(1H,m),1.90(6H,s),1.20(3H,t,J=7.2Hz)。
实施例4：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(环丙基磺酰基氨基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯
并呋喃-3-基)乙酸的合成
按照实施例2的方法，用环丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯，制备得到标题化合物。'HNMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,s),7.02-7.06(2H,m),6.63(2H,s),6.47(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),5.04(2H,s),4.71-4.79(2H,m),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),3.74-3.82(1H,m),3.55(2H,q,J=6.0Hz),2.78(1H,dd,J=16.8Hz,5.2Hz),2.59(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.40-2.51(1H,m),1.97(6H,s),1.18-1.22(2H,m),0.98-1.03(2H,m)。
实施例5：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-
二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基）-2'，6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.66g,1.4mmol)的二氯甲烷溶液中(50mL)依次加入3-氯-1-丙基磺酰氯(0.38g,2.1mmol)和三乙胺(0.29g,2.9mmol)。将该反应混合液室温搅拌过夜。将反应倒入水中(50mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰氨基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.64g,收率75.0%)。MS m/z[ESI]+:602.0[M+1]。
步骤2：2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(60.0mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(10mL)加入碳酸钾(28.0mg,0.2mmol)。将该反应混合液80℃搅拌过夜。将反应倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50.0mg,收率88.8%)。MS m/z[ESI]+:566.0[M+1]。
步骤3：2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50.0mg,0.09mmol)甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(22.0mg,收率45.1%)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.43(1H,t,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.04-7.09(2H,m),6.66(2H,s),6.49(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.48(1H,d,J=2.0Hz),5.07(2H,s),4.78(1H,t,J=8.8Hz),4.29(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.20(2H,t,J=4.2Hz),3.79-3.84(1H,m),3.48-3.53(4H,m),3.16(2H,t,J=7.6Hz),2.80(1H,dd,J=17.2Hz,5.6Hz),2.61(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.37(2H,quin,J=6.8Hz),1.99(6H,s)。
实施例6：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二
氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酸钠的合成
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(20.2g,0.1mol)和水(250mL)的混合液中加入氢氧化钠(5.0g,0.12mol)。将该反应混合液搅拌1小时。将2,2-二氧代-1,2-氧杂硫代环戊烷(15.3g,0.12mol)的1,4-二氧六环溶液(200mL)滴加到上述反应液中。反应液室温搅拌过夜后过滤收集所生成的固体，将固体干燥得3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酸钠(29.3g,收率85.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.77(2H,s),3.92-4.05(2H,m),2.49-2.53(2H,m),1.90-1.97(2H,m)。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰氯的合成
冰水浴冷却下，向3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酸钠(10.0g,29.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中滴加二氯亚砜(15mL)。滴加完毕后将该反应混合液室温搅拌4小时。将反应液倒入水中(500mL)，过滤收集所生成的固体，将固体干燥得3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰氯(7.5g,收率75.8%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：6.62(2H,s),4.08(2H,t,J=5.2Hz),3.88(2H,t,J=7.2Hz),2.46-2.50(2H,m),2.37(3H,s)。
步骤3：N,N-二甲基-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰胺的合成
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰氯(4.0g,11.7mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，滴加二甲胺水溶液(33.0%，10mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将溶剂浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱分离纯化得到N,N-二甲基-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰胺(4.0g,收率97.6%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：6.65(2H,s),4.06(2H,t,J=6.0Hz),3.14-3.15(2H,m),2.91(6H,s),2.39(6H,s),2.26-2.39(2H,m)。
步骤4：4’-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛的合成
N,N-二甲基-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)丙基-1-磺酰胺(4.0g,11.4mmol)，3-甲酰基苯硼酸(2.1g,13.7mmol)，碳酸铯(5.5g,17.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.4g,0.6mmol)加到1,4-二氧六环中(150mL)。将该混合物加热回流8小时后冷却到室温。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酯乙酯洗涤，滤液经浓缩后残留物通过柱色谱硅胶柱分离纯化得到4’-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(2.75g,收率64.3%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：10.05(1H,s),7.86(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,s),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),6.67(2H,s),4.12(2H,t,J=6.0Hz),3.16(2H,t,J=7.6Hz),2.92(6H,s),2.28-2.37(2H,m),1.99(6H,s)。
步骤5-7：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
以步骤4所得到的4’-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛为原料，依次按照类似实施例1中步骤3,4和8的方法制备得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40(1H,t,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,s),7.02-7.07(2H,m),6.63(2H,s),6.47(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.44(1H,d,J=2.0Hz),5.04(2H,s),4.74(1H,t,J=9.2Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.09(2H,t,J=5.2Hz),3.75-3.83(1H,m),3.14(2H,t,J=7.6Hz),2.90(6H,s),2.79(1H.dd,J=16.8Hz,5.2Hz),2.59(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.26-2.32(2H.m),1.97(6H,s)。
实施例7：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-甲基氨基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯
并呋喃-3-基)乙酸的合成
按照实施例6的方法，用甲胺代替二甲胺，制备得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,s),7.04-7.08(2H,m),6.64(2H,s),6.49(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.46(1H,d,J=2.0Hz),5.06(2H,s),4.76(1H,t,J=9.2Hz),4.28(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.07-4.12(3H,m),3.77-3.84(1H,m),3.26(2H,t,J=7.2Hz),2.84(3H,d,J=5.6Hz),2.80(1H,dd,J=16.8Hz,5.2Hz),2.60(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.24-2.33(2H,m),1.99(6H,s)。
实施例8：2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨
基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：6-三氟甲磺酰氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
向6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(2.08g,10.0mmol)和三乙胺(2.02g,20.0mmol)的混合物中加入二氯甲烷(50mL)，将混合物冷却到零度，向混合物中慢慢滴加三氟甲磺酸酐(3.4g，12.0mmol)。混合物升到室温，在室温搅拌2小时。将反应混合物减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到6-三氟甲磺酰氧基2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(2.1g,收率63.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.18(1H,d,J=8.4Hz),6.76(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),4.84(1H,t,J=9.2Hz),4.34(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.82-3.94(1H,m),3.73(3H,s),2.78(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.61(1H,dd,J=16.8Hz,8.4Hz)。
步骤2：6-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
在氮气充分置换下，向6-三氟甲磺酰氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(2.1g，6.17mmol)，二苯甲酮亚胺(1.5g，8.3mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.56g，0.6mmol)，2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(0.7g，1.5mmol)和碳酸铯(4.0g，12.0mmol)的混合物中加入四氢呋喃(50mL)，将混合物加热回流过夜。反应混合物冷却到室温后，过滤，将滤液在减压下浓缩。向得到的残留物中加入四氢呋喃(50mL)，然后加入3M的盐酸(10mL)，混合物室温搅拌2个小时。将反应混合物减压浓缩后溶于水中(100mL)，用氢氧化钠的水溶液将pH值调节到8-9之间，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，自然过滤，并在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到6-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(0.4g,收率32.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.17(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),6.15(1H,d,J=1.6Hz),4.69(1H,t,J=9.2Hz),4.20(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.71-3.77(1H,m),3.69(3H,s),3.51-3.70(2H,brs),2.70(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.51(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz)。
步骤3：2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向6-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(0.41g，1.98mmol)和4’-羟基-2’,6’-二甲基联苯-3-甲醛(0.45g，1.98mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入醋酸(0.1ml)，混合物室温搅拌2个小时。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g，3.96mmol)。反应混合物室温搅拌3个小时。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯分液萃取。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩后得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到产品2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.4g,收率50.0%)。MS m/z[ESI]+:418.0[M+1]。
步骤4-8：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
以2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯为原料，依次参照实施例2中的步骤1、2和实施例5中步骤1、2和3的方法制备得到目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),6.70(2H,s),6.42-6.47(2H,m),5.08(2H,s),4.66(1H,t,J=8.8Hz),4.09-4.18(3H,m),3.61-3.69(1H,m),3.2-3.35(4H,m),3.18(2H,t,J=7.6Hz),2.66(1H,dd,J=17.2Hz,5.6Hz),2.42-2.49(1H,m),2.21(2H,quint,J=6.8Hz),1.90(6H,s)。
实施例9：2-(6-((4'-(3-(二甲基膦酰基)丙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并
呋喃-3-基)乙酸的合成
以2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯为原料参照实施例1的方法制备得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.02-7.06(2H,m),6.64(2H,s),6.46(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz),6.42(1H,d,J=2.4Hz),5.05(2H,s),4.74(1H,t,J=8.8Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.07(2H,t,J=5.2Hz),3.74-3.82(1H,m),2.72(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.53(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.09-2.16(2H,m),1.93-2.00(8H,m),1.56(6H,d,J=13.2Hz)。
实施例10：2-(6-((4'-((4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋
喃-3-基)乙酸的合成
以2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯和1-甲磺酰基哌嗪为原料，其中步骤1参照实施例8中步骤1反应，步骤2参照实施例8中步骤6反应、步骤3参照实施例8中的步骤8的方法制备得到标题化合物。MS m/z[ESI]+:551.0[M+1]。
实施例11：(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)联苯-3-基)甲氧
基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：(S)-2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在冰水浴冷却下，向(4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲醇(2.0g,5.8mmol)，(S)-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(1.5g,7.2mmol)和三苯基膦(2.4g,9.0mmol)的四氢呋喃溶液中(150mL)滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.8g,9.0mmol)。滴加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。反应液经浓缩后残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到(S)-2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.3g,收率75.5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,s),7.09(1H,d,J=7.2Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),6.59(2H,s),6.47-6.51(2H,m),5.06(2H,s),4.76(1H,t,J=9.2Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.77-3.85(1H,m),3.72(3H,s),2.75(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.56(1H,dd,J=16.8Hz,9.6Hz),1.96(6H,s),1.02(9H,s),0.24(6H,s)。
步骤2：(S)-2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在冰水浴冷却下，向(S)-2-(6-((4'-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.1g,2.1mmol)的四氢呋喃溶液中(50mL)加入四丁基氟化铵(1.3g,5.0mmol)。加入完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。加入50mL饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.82g，收率95.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.17(1H,s),7.07(1H,d,J=7.2Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),6.73(2H,s),6.49(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz),6.47(1H,s),5.05(2H,s),4.75(1H,t,J=9.2Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.77-3.84(1H,m),3.72(3H,s),2.75(1H,dd,J=16.4Hz,4.2Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.01(6H,s)。
步骤3：(S)-2-(6-((4'-(氰基甲氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把碳酸钾(2.0g,14.5mmol)加入(S)-2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.0g,7.2mmol)和溴乙腈(1.8g,15.0mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将该混合物室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩后的残留物经硅胶柱层析分离纯化得到(S)-2-(6-((4'-(氰基甲氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.4g,收率72.5%)。MS m/z[ESI]+:458.0[M+1]。
步骤4：(S)-2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
把(S)-2-(6-((4'-(氰基甲氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.2g,4.8mmol)，雷尼镍(5.0g)和甲醇(100mL)的混合物在氢气气氛下(1大气压)室温搅拌过夜。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到(S)-2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.2g,收率100.0%)。MSm/z[ESI]+:462.0[M+1]。
步骤5：(S)-2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向(S)-2-(6-((4'-(2-氨基乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.66g,1.4mmol)的二氯甲烷溶液中(50mL)依次加入3-氯-1-丙基磺酰氯(0.38g,2.1mmol)和三乙胺(0.29g,2.9mmol)。将该反应混合液室温搅拌过夜。将反应倒入水中(50mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱柱层析分离纯化得到(S)-2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰氨基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.73g,收率85.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.2Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.07(1H,d,J=7.2Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz),6.45(2H,s),6.45-6.50(2H,m),5.06(2H,s),4.75(2H,t,J=8.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.77-3.84(1H,m),3.72(3H,s),3.69(2H,t,J=6.0Hz),3.56(2H,q,J=4.2Hz),3.28(2H,t,J=7.6Hz),2.74(2H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.29-2.36(2H,m),1.99(6H,s)。
步骤6：(S)-2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向(S)-2-(6-((4'-(2-(3-氯丙基磺酰基氨基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(60.0mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(10mL)加入碳酸钾(28.0mg,0.2mmol)。将该反应混合液80℃搅拌过夜。将反应倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到(S)-2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50.0mg,收率88.8%)。MS m/z[ESI]+:566.0[M+1]。
步骤7：(S)-2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向(S)-2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50.0mg,0.09mmol)甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到(S)-2-(6-((4'-(2-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(36.7mg,收率75.2%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.38-7.42(2H,m),7.16(1H,s),7.05-7.15(2H,m),6.65(2H,s),6.39-6.55(2H,m),5.06(2H,s),4.76(1H,t,J=7.6Hz),4.24-4.39(1H,m),4.13-4.19(2H,m),3.74-3.89(1H,m),3.38-3.58(4H,m),3.07-3.23(2H,m),2.73-2.83(1H,m),2.53-2.64(1H,m),2.28-2.37(2H,m),1.99(6H,s)。
实施例12：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-
基)乙酸的合成
步骤1：6-三甲基硅基乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
在氮气充分置换下，向6-三氟甲磺酰氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(1.0g，2.9mmol)，三甲基硅基乙炔(0.43g，4.4mmol),四三苯基膦钯(0.16g，0.15mmol)，碘化亚铜(0.03g，0.15mmol)和三乙胺(0.59g，5.8mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，将混合物在70℃反应5小时。反应混合物冷却到室温后，过滤，将滤液在减压下浓缩。将残留物倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，自然过滤，并在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到6-三甲基硅基乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(0.55g,收率65.3%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.06(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.86(1H,s),4.74(1H,t,J=9.2Hz),4.24(1H,dd,J=9.6Hz,6.4Hz),3.81-3.89(1H,m),3.71(3H,s),2.75(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.56(1H,dd,J=16.8Hz,9.6Hz),0.23(9H,s)。
步骤2：6-乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成
向6-三甲基硅基乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(0.5g，1.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入碳酸钾(0.47g,3.4mmol),将混合物室温反应2小时。过滤，将滤液在减压下浓缩得到6-乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯的合成(0.33g,收率89.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.90(1H,s),4.76(1H,t,J=9.6Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.83-3.90(1H,m),3.72(3H,s),2.77(1H,dd,J=16.8Hz,5.6Hz),2.58(1H,dd,J=16.8Hz,9.6Hz)。
步骤3：2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯的合成
0℃下，向3-甲巯基丙醇(57.14g,0.54mol)和三乙胺(81.6g,0.81mol)的二氯甲烷溶液中(250mL)，滴加三氟甲磺酰氯(136.5g,0.81mol)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取(150mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到1,1,1-三氟甲磺酸-3-甲巯基丙酯(126.0g,收率98.0%)。
0℃下，向1,1,1-三氟甲磺酸-3-甲巯基丙酯(23.8g,0.1mol)的甲醇溶液中(250mL)，滴加过硫酸氢钾(30g,0.2mol)的水溶液(500mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。把甲醇用旋转蒸发仪去除后，残留物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用石油醚洗涤后得到1,1,1-三氟甲磺酸-3-甲磺酰基丙酯(26.5g,收率98.1%)。
3,5-二甲基-4-溴苯酚(4.0g,19.9mmol)和1,1,1-三氟甲磺酸-3-甲磺酰基丙酯(5.9g,21.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入碳酸钾(4.1g,29.9mmol),将混合物在100℃反应1小时。反应混合物倒入冰水中，过滤，将固体用水洗涤，干燥后得到2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯(6.0g,收率94.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.78(2H,s),4.02(2H,t,J=6.8Hz),3.23(2H,t,J=6.8Hz),2.99(3H,s),2.30(6H,s),2.03-2.16(2H,m)。
步骤4：2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-酚的合成
2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯(0.35g,1.1mmol)，3-羟基苯硼酸(0.18g,1.3mmol)，碳酸铯(0.54g,1.65mmol)和四三苯基膦钯(0.13g,0.11mmol)加到1,4-二氧六环中(150mL)。将该混合物加热回流8小时后冷却到室温。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酯乙酯洗涤，滤液经浓缩后残留物通过柱色谱硅胶柱分离纯化得到2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-酚(0.36g,收率99.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.27(1H,t,J=8.0Hz),6.80(1H,dd,J=8.0Hz,2.8Hz),6.68(1H,d,J=7.2Hz),6.63(2H,s),6.60(1H,t,J=1.2Hz),4.12(2H,t,J=5.6Hz),3.27(2H,t,J=8.0Hz),2.97(3H,s),2.32-2.38(2H,m),2.02(6H,s)。
步骤5：2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-3-三氟甲磺酰氧基-联苯的合成
向2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-酚(0.36g,1.1mmol)和三乙胺(0.22g,2.2mmol)的混合物中加入二氯甲烷(50mL)，将混合物冷却到零度，向混合物中慢慢滴加三氟甲磺酸酐(0.46g，1.6mmol)。混合物升到室温，在室温搅拌2小时。将反应混合物减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-3-三氟甲磺酰氧基-联苯(0.43g,收率85.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.26(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,s),6.66(2H,s),4.13(2H,t,J=6.0Hz),3.27(2H,t,J=8.0Hz),2.97(3H,s),2.33-2.39(2H,m),1.99(6H,s)。
步骤6：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在氮气充分置换下，向2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-3-三氟甲磺酰氧基--联苯(50mg，0.1mmol)，6-乙炔基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(30mg，0.12mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(10mg,0.2mmol),碘化亚铜(2.0mg，0.01mmol)和碳酸铯(52mg，0.15mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，将混合物在130℃反应5小时。反应混合物冷却到室温后，过滤，将滤液在减压下浓缩。将残留物倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，自然过滤，并在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(30.0mg,收率53.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.30(1H,s),7.04-7.13(3H,m),6.94(1H,s),6.65(2H,s),4.78(1H,t,J=9.6Hz),4.28(1H,t,J=8.0Hz),4.13(2H,t,J=5.6Hz),3.85-3.92(1H,m),3.73(3H,s),3.28(2H,t,J=8.0Hz),2.97(3H,s),2.80(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),2.60(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.32-2.40(2H,m),2.02(6H,s)。
步骤7：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(30.0mg,0.056mmol)甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(21.7mg,收率74.2%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,s),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.05-7.10(2H,m),6.95(1H,s),6.65(2H,s),4.79(1H,t,J=9.6Hz),4.31(1H,t,J=8.4Hz),4.13(2H,t,J=5.2Hz),3.83-3.94(1H,m),3.28(2H,t,J=7.6Hz),2.97(3H,s),2.85(1H,dd,J=16.8Hz,4.0Hz),2.66(1H,dd,J=16.8Hz,9.6Hz),2.30-2.39(2H,m),2.02(6H,s)。
实施例13：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)
乙酸的合成
步骤1：2-(6-((4'-三氟甲磺酰氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
向2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.46g,1.1mmol)和三乙胺(0.22g,2.2mmol)的混合物中加入二氯甲烷(50mL)，将混合物冷却到零度，向混合物中慢慢滴加三氟甲磺酸酐(0.46g，1.6mmol)。混合物升到室温，在室温搅拌2小时。将反应混合物减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((4'-三氟甲磺酰氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.51g,收率85.0%)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,s),7.06(1H,d,J=7.2Hz),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.00(2H,s),6.48(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),5.07(2H,s),4.75(1H,t,J=8.8Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),3.76-3.84(1H,m),3.72(3H,s),2.74(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.03(6H,s)。
步骤2：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在氮气充分置换下，向2-(6-((4'-三氟甲磺酰氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(500mg，0.9mmol)，二甲基氧化磷(142mg，1.8mmol),醋酸钯(20mg，0.09mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二叔丁基膦)二苯并-γ-吡喃(100mg,0.18mmol)和磷酸钾(220mg，0.99mmol)的混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，将混合物在130℃反应5小时。反应混合物冷却到室温后，过滤，将滤液在减压下浓缩。将残留物倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，自然过滤，并在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(331mg,收率76.1%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.40-7.48(4H,m),7.16(1H,s),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,d,J=8.0Hz),6.47(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),6.45(1H,d,J=1.6Hz),5.07(2H,s),4.75(1H,t,J=9.2Hz),4.26(1H,dd,J=9.2Hz,1.6Hz),3.77-3.84(1H,m),3.71(3H,s),2.74(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.05(6H,s),1.75(6H,d,J=13.2Hz)。
步骤3：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(0.056mmol)甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(二甲基膦酰基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(收率49.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.38-7.49(4H,m),7.14(1H,s),7.03-7.07(2H,m),6.43-6.46(2H,m),5.08(2H,s),4.74(1H,t,J=8.8Hz),4.27(1H,dd,J=9.2Hz,6.4Hz),3.73-3.86(1H,m),2.75(1H,dd,J=16.4Hz,5.2Hz),2.55(1H,dd,J=16.4Hz,9.2Hz),2.04(3H,s),1.79(6H,d,J=12.8Hz)。
实施例14：N-甲磺酰基-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-
二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺的合成
步骤1：2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醛的合成
2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯(0.35g,1.1mmol)，3-甲酰基苯硼酸(0.19g,1.3mmol)，碳酸铯(0.54g,1.65mmol)和四三苯基膦钯(0.13g,0.11mmol)加到1,4-二氧六环中(150mmol)。将该混合物加热回流8小时后冷却到室温。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酯乙酯洗涤，滤液经浓缩后残留物通过柱色谱硅胶柱分离纯化得到2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醛(0.32g,收率85.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：10.03(1H,s),7.84(1H,d,J=7.6Hz),7.64(1H,s),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),6.65(2H,s),4.12(2H,t,J=6.0Hz),3.26(2H,t,J=7.6Hz),2.96(3H,s),2.31-2.38(2H,m),1.97(6H,s)。
步骤2：2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醇的合成
在冰水浴冷却下，向2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醛(3.0g,8.8mmol)四氢呋喃(40mL)和甲醇(20mL)的溶液中,少量多次地加入硼氢化钠(0.67g,17.6mmol)。加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。反应液浓缩后向其中加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醇(3.0g,收率100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,s),7.08(1H,d,J=7.2Hz),6.67(2H,s),4.75(2H,d,J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=6.0Hz),3.30(2H,t,J=7.6Hz),2.99(3H,s),2.35-2.39(2H,m),2.03(6H,s),1.73(1H,t,J=6.0Hz)。
步骤3：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
在冰水浴冷却下，向2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-联苯-3-甲醇(2.0g,5.8mmol)，6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸甲酯(1.5g,7.2mmol)和三苯基膦(2.4g,9.0mmol)的四氢呋喃溶液中(150mL)滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.8g,9.0mmol)。滴加完毕后，反应液缓慢升到室温并搅拌过夜。反应液经浓缩后残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.33g,收率75.5%)。MS m/z[ESI]+:539.0[M+1]。
步骤4：2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
向2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(30.2mg,0.056mmol)甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂的溶液中，滴加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，滴加完毕后混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用10%柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化得到2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(47.7mg,收率85.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.04-7.08(2H,m),6.65(2H,s),6.49(1H,dd,J=7.6Hz,2.4Hz),6.46(1H,d,J=2.0Hz),5.06(2H,s),4.76(1H,t,J=8.8Hz),4.28(1H,dd,J=9.2Hz,6.0Hz),4.13(2H,t,J=5.6Hz),3.78-3.83(1H,m),3.28(2H,t,J=8.0Hz),2.98(3H,s),2.81(1H,dd,J=16.8Hz,5.2Hz),2.61(1H,dd,J=16.8Hz,9.2Hz),2.32-2.39(2H,m),1.99(6H,s)。
步骤5：N-甲磺酰基-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺的合成
向2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(0.2mmol)，甲基磺酰胺(28.5mg，0.3mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中滴加二异丙基乙基胺(51.6mg,0.4mmol)，将混合物在室温反应5小时。将反应混合物倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，自然过滤，并在减压下浓缩。得到的残留物用硅胶色谱柱纯化，得到N-甲磺酰基-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酰胺(61.2mg,收率52.0%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)：7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,s),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),6.66(2H,s),6.50(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.47(1H,d,J=2.0Hz),5.07(2H,s),4.75(1H,t,J=9.2Hz),4.29(1H,dd,J=9.2Hz,5.2Hz),4.14(2H,t,J=6.0Hz),3.83-3.90(1H,m),3.29(2H,t,J=6.0Hz),2.98(3H,s),2.90(3H,s),2.74(1H,dd,J=16.4Hz,5.6Hz),2.61(1H,dd,J=16.4Hz,8.4Hz),2.32-2.39(2H,m),2.00(6H,s)。
生物活性测定
GPR40稳定表达细胞系的建立
1.基因克隆：GPR40全长基因来源于人非小细胞肺癌细胞株A549（序列:NCBI ReferenceSequence:NT_077812.2）。提取A549细胞总RNA,通过反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法将GPR40的全长基因克隆出来，并且在设计引物时分别在5’-端和3’-端加上BamHI和EcoRV这两个DNA限制内切酶位点。
2.表达质粒的构建：载体质粒pcDNA3.1购自公司。利用BamHI和EcoRV这两个DNA限制内切酶位点，将已经克隆好的GPR40全长基因通过T4DNA链接酶连接到pCDNA3.1载体上，然后转染到DH5α感受态细胞中，并在加有抗生素Ampilline（1μg/mL）的LB琼脂培养基上选择成功转染的单克隆，提取质粒并通过DNA测序方法确定基因序列。
3.稳定表达细胞的建立：提取高纯度的pCDNA3.1-GPR40质粒，与FugeneHD试剂以2（μg）：6（μL）的比例混合，转染到人胚肾上皮细胞HEK293中，在补充有10%胎牛血清的DMEM培养液中通过抗生素G418（终浓度为400μg/mL）筛选出GPR40表达细胞，在96孔细胞培养板中梯度稀释以挑取单克隆，用Western blot方法确定GPR40蛋白的表达，将稳定表达的单克隆细胞放大培养，建立GPR40稳定表达细胞系。
GPR40稳定表达细胞系的建立也可以参照现有文献公开的方法制备获得，例如Koener B,Hermans E.Inducible expression of G protein-coupled receptors in transfected cells.Methods in Molecular Biology.2011(746):3-20和Schucht R,Lydford S,Andzinski L,Zauers J,Cooper J,Hauser H等.Rapid Establishment of G-Protein-Coupled ReceptorExpressing Cell Lines by Site-Specific Integration.Journal of Biomolecular Screening.2011(16):3230-331或CN102421739A说明书第24-25/106试验法1：GPR40激动活性测定中的方法来获得GPR40稳定表达细胞系。
GPR40激动活性的测定
本发明采用钙流法，测定化合物对GPR40稳定表达细胞内钙离子浓度的提升作用，从而反映出对GPR40的激动作用。该激动活性采用EC50这一指标来表示，即GPR40的活性被激发到最大值的50%时所对应的化合物浓度。
材料和方法：
1、材料：
1)、96孔黑色底透细胞培养板(Cat.No.3603)
2)、96孔V底透明反应板(Cat.No.3897)
3)、Fluo-4钙流试剂盒(Cat.No.F10471)，包括FLuo-4钙染料、Probenecid和Fluo-4钙流反应缓冲液。
4)、多聚赖氨酸
5)、DMEM细胞培养液(Cat.No.C11995500B)
6)、胎牛血清(Cat.No.SV30087)
7)、G418sulfate(Cat.No.345810)
8)、DMSO(Cat.No.A3672)
9)、本发明实施例化合物
2、按照以下操作顺序进行化合物激动活性的测定：
1)、用终浓度为20μg/mL的多聚赖氨酸包被96孔黑色底透细胞培养板中，37℃孵育两小时，移去液体，风干，以增强细胞的贴壁性。
2)、将GPR40稳定表达细胞铺到用多聚赖氨酸包被好的96孔黑色底透细胞培养板中，密度为2×104细胞/孔，DMEM培养液中补充加入10%胎牛血清和400μg/mL的G418sulfate，37℃、5%二氧化碳孵箱中过夜培养。
3)、移去细胞培养液，换成50μL/孔无血清的DMEM培养液和50μL/孔添加Probenecid的FLuo-4钙染料，避光37℃孵育1小时。
4)、所有待检测化合物均用DMSO溶解配制成10mM的储存液。在96孔V底透明反应板中用DMSO进行梯度稀释，第8个孔中填入DMSO作为空白对照。然后再统一用Fluo-4钙流反应缓冲液稀释200倍，即反应终浓度的5倍，待用。
5)、在37℃恒温条件下，用FlexStation3(Molecular)仪器，从梯度稀释好的化合物板中吸取25μL/孔的待测化合物加入到细胞培养板中，使8个孔中反应液所含化合物的终浓度依次为0、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM。自加药起每隔两秒钟读取荧光信号值(495nm激发波长和520nm发射波长)一次，连续记录150秒，得到各个时间点的荧光信号值。
6)、通过读取的每个样品孔最高(Max)和最低(Min)荧光信号值，计算出这个孔的ΔF/F值，即(Max-Min)/Min值，通过5统计软件绘制钙离子浓度变化曲线，计算所测化合物的EC50值。
表1：本发明实施例化合物对GPR40的激动活性
| 实施例 | EC50(nM) | 实施例 | EC50(nM) |
| 1 | 10.0 | 8 | 8.5 |
| 2 | 3.3 | 9 | 74.4 |
| 3 | 57.0 | 10 | 7.6 |
| 4 | 12.9 | 11 | 6.1 |
| 5 | 6.7 | 12 | 31.9 |
| 6 | 18.7 | 13 | 1235.0 |
| 7 | 4.3 | 14 | 1100.0 |
体内活性研究
本发明采用小鼠口服葡萄糖耐受实验(OGTT)的方法，测定化合物的体内降糖效果。
1、材料：7-8周雄性C57BL/6J小鼠。
2、按照以下操作顺序进行小鼠血糖浓度的测定：
1)、小鼠禁食16小时后称重并测量空腹血糖值(G0)，根据G0进行随机分组，5只小鼠/组。
2)、灌胃法给小鼠服用不同浓度的待检测化合物，以25%的聚乙二醇硬脂酸脂（HS-15）为溶剂，给空白对照小鼠服用25%的HS-15。
3)、给药15分钟后，按2.0g/kg体重给小鼠灌胃口服葡萄糖水溶液。
4)、通过取尾静脉血的方法，用血糖仪测定小鼠口服葡萄糖后15分钟、30分钟、60分钟、120分钟的血糖值，分别记为G15、G30、G60和G120。
5)、绘制小鼠血糖变化曲线，并通过公式AUC0-120=7.5(G0+2G15+3G30+6G60+4G120)计算小鼠血糖AUC值。
实验结果见图1和图2，表明本发明的实施例11的化合物在正常C57小鼠体内具有显著的降血糖作用，本发明的实施例11的化合物在30-50mg/kg时降糖效果有显著的优势。
Claims (18)
1.式I化合物或其盐：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-环烷基、-N(烷基)-SO2-芳基、-N(烷基)-SO2-杂芳基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH-烷基、-SO2N-(烷基)2、-CO-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、-CON-(烷基)2、-CONH2；
L1为-CH2O-、-CH2NH-或
L2为键、O或-NR12-；
R9、R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基；
n为0、1、2、3、4或5；
L3为键或-NR13-；
R12、R13各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基，或者R12与R13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环烷基；
L4为-P(O)(R14)-或-SO2-；
R11为-NR15R16、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；
Z1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基；
Z2选自-(CR17R18)mCOL5R19；
R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基；
L5为-NH-、-N(烷基)-、-N(环烷基)-或-O-；
m为0、1、2、3、4或5；
R19选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；
条件是：当L1为-CH2O-或-CH2NH-，和L2为O、R9=R10=氢、n=2或3、L3为键、L4为-SO2-以及R11为甲基或乙基，Z2为CH2COOR19时，R19选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基；优选地，R1、R4、R5、R6、R7和R8为氢，R2和R3为甲基。
3.权利要求1或2的式I化合物或其盐，其中R9和R10选自氢。
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为O，n为1、2、3或4，L3为键，L4为-SO2-，R11为-NR15R16、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选的，L2为O，n为2或3，L3为键，L4为-SO2-，R11为-NR15R16、烷基、环烷基；较优选的，L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-，R11为-NR15R16、烷基；更优选的，L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-，R11为-N(烷基)2、-NH(烷基)、烷基；最优选的，L2为O，n为3，L3为键，L4为-SO2-，R11为-N(CH3)2、-NHCH3、-CH3。
5.权利要求1-4中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为O，n为1、2、3或4，L3为-NR13-，L4为-SO2-，R11为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；优选的，L2为O，n为2或3，L3为-NR13-，L4为-SO2-，R11为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基，或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的3-12元的杂环烷基；更优选的，L2为O，n为2或3，L3为-NR13-，L4为-SO2-，R11与R13连接成至少含一个氮原子的3、4、5或6元杂环烷基，或者R11为烷基、环烷基、杂环烷基；最优选的，L2为O，n为2，L3为-NR13-，L4为-SO2-，R11与R13连接成至少含一个氮原子的5或6杂环烷基，或者L2为O，n为2，L3为-NH-，L4为-SO2-，R11为烷基、环烷基。
6.权利要求1-5中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2和L3为键，n为0，L4为-P(O)(R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选的，L2和L3为键，n为0，L4为-P(O)(烷基)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基；更优选的，L2和L3为键，n为0， L4为-P(O)(CH3)-，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基。
7.权利要求1-6中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为O，n为1、2、3或4，L3为键，L4为-P(O)(R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选的，L2为O，n为3，L3为键，L4为-P(O)(烷基)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基；更优选的，L2为O，n为3，L3为键，L4为-P(O)(CH3)-，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基、环丙基。
8.权利要求1-7中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为-NR12-、L3为-NR13-和L4为-SO2-，R12与R13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环烷基；优选的，L2为-NR12-、L3为-NR13-和L4为-SO2-，R12与R13及其相连的N原子一起形成哌嗪基。
9.权利要求1-7中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为-CH2O-。
10.权利要求1-9中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为-CH2NH-。
11.权利要求1-8中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为
12.权利要求11所述的式I化合物或其盐，其中Z1为氢，Z2为-CH2COL5R19。
13.权利要求1-12中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L5为-NH-，R19选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；优选地，R19选自-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基；更优选地，R19选自-SO2-烷基、-SO2-环烷基；最优选地，R19选自-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-环丙基、-SO2-CH2-环丙基。
14.权利要求1-13中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L5为-O-，R19选自氢、烷基、环烷基；优选地，R19选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基。
15.权利要求1所述的式I化合物或其盐，其选自：
。
16.一种药物组合物，它包含权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防与GPR40相关的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的用途。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310096531.0A CN104059039B (zh) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
| PCT/CN2014/073852 WO2014146604A1 (zh) | 2013-03-22 | 2014-03-21 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310096531.0A CN104059039B (zh) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104059039A true CN104059039A (zh) | 2014-09-24 |
| CN104059039B CN104059039B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=51547008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310096531.0A Active CN104059039B (zh) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104059039B (zh) |
| WO (1) | WO2014146604A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104250239A (zh) * | 2013-06-29 | 2014-12-31 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳香多环羧酸衍生物 |
| CN104788412A (zh) * | 2014-01-22 | 2015-07-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳香多环羧酸衍生物 |
| CN105418563A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-23 | 山东大学 | Tak-875类似物及其制备方法与应用 |
| WO2023134712A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd | Antidiabetic compounds and compositions |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015097713A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-07-02 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds |
| PL3752501T3 (pl) | 2018-02-13 | 2023-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory pd-1/pd-l1 |
| TWI712412B (zh) | 2018-04-19 | 2020-12-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
| US10774071B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| CN112955435B (zh) | 2018-10-24 | 2024-09-06 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| AU2020363377A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-21 | Kallyope, Inc. | GPR119 agonists |
| EP4110788A4 (en) | 2020-02-28 | 2024-08-28 | Kallyope, Inc. | Gpr40 agonists |
| JP2023526625A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | キャリーオペ，インク． | Ａｍｐｋアクチベーター |
| JP2023531726A (ja) | 2020-06-26 | 2023-07-25 | キャリーオペ，インク． | Ａｍｐｋアクチベーター |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001931A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused cyclic compounds |
| CN101784528A (zh) * | 2007-08-23 | 2010-07-21 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 阿唑络林衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物和其用途 |
| CN102083783A (zh) * | 2007-10-10 | 2011-06-01 | 安姆根有限公司 | 取代的联苯gpr40调节剂 |
-
2013
- 2013-03-22 CN CN201310096531.0A patent/CN104059039B/zh active Active
-
2014
- 2014-03-21 WO PCT/CN2014/073852 patent/WO2014146604A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001931A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused cyclic compounds |
| CN101784528A (zh) * | 2007-08-23 | 2010-07-21 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 阿唑络林衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物和其用途 |
| CN102083783A (zh) * | 2007-10-10 | 2011-06-01 | 安姆根有限公司 | 取代的联苯gpr40调节剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NOBUYUKI NEGORO，等: "Optimization of (2,3-Dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic Acids:Discovery of a Non-Free Fatty Acid-Like, Highly Bioavailable G Protein-Coupled Receptor 40/Free Fatty Acid Receptor 1 Agonist as a Glucose-Dependent Insulinotropic Agent", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104250239A (zh) * | 2013-06-29 | 2014-12-31 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳香多环羧酸衍生物 |
| CN104788412A (zh) * | 2014-01-22 | 2015-07-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳香多环羧酸衍生物 |
| CN104788412B (zh) * | 2014-01-22 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳香多环羧酸衍生物 |
| CN105418563A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-23 | 山东大学 | Tak-875类似物及其制备方法与应用 |
| CN105418563B (zh) * | 2015-12-28 | 2017-11-10 | 山东大学 | Tak‑875类似物及其制备方法与应用 |
| WO2023134712A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd | Antidiabetic compounds and compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014146604A1 (zh) | 2014-09-25 |
| CN104059039B (zh) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104059039B (zh) | 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物 | |
| CN110461846B (zh) | 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物 | |
| ES2948485T3 (es) | Nuevos derivados del ácido fenilpropiónico y usos de los mismos | |
| TWI750188B (zh) | 用於製備經取代多環吡啶酮衍生物之方法及其結晶 | |
| JP7128345B2 (ja) | ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途 | |
| ES2443127T3 (es) | Nuevos derivados tricíclicos o sales de éstos farmacéuticamente aceptables, su procedimiento de fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
| KR102455519B1 (ko) | ＲＯＳ1 저해제로서의 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피라진 유도체 및 5,6,7,8-테트라히드로-4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ][1,4]디아제핀 유도체 | |
| EA015516B1 (ru) | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 | |
| EA016360B1 (ru) | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1, фармацевтическая композиция на их основе и их применение | |
| WO2005051373A1 (ja) | 受容体機能調節剤 | |
| WO2000034262A1 (fr) | Derives de benzofuranne, leur procede de preparation et leurs utilisations | |
| US6992092B2 (en) | Anti-diabetic agents | |
| KR101278383B1 (ko) | 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물 | |
| WO2010037271A1 (zh) | 一组氨基苯酰衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW479058B (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives | |
| WO2023030335A1 (zh) | 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法 | |
| CN115160311A (zh) | 一种用于egfr降解的双功能化合物及其应用 | |
| WO2021114313A1 (en) | Ion channel antagonists/blockers and uses thereof | |
| CN110759891B (zh) | Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途 | |
| US20220112185A1 (en) | Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof | |
| EP4168413B1 (en) | N-linked macrocyclic 4-(pyrazol-5-yl)-indole derivatives as inhibitors of mcl-1 | |
| CN109134492B (zh) | 一种噻吩并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| KR102061458B1 (ko) | 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| CN117486813A (zh) | N-二取代苯基丙烯酰胺类化合物及其药物组合物和用途 | |
| JP2023518299A (ja) | 小分子エナンチオマーによるアンドロゲン受容体調節 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190603 Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Patentee after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 222006 No. 8 Julong North Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang Co-patentee before: Beijing Centaurus Biopharma Technology Co., Ltd. Patentee before: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. |