CN104744302A - 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法。以DMF作为溶剂，对硝基苯乙腈在氢化钠作用下，与碘甲烷发生甲基化反应，得到的中间产物，再经过铁粉还原，得到2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈，反应总收率高于80％，本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，后处理过程简单，收率高，适合工业化生产等优点，具有良好的应用前景，为丙腈类化合物的合成提供了一种新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说是2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法。
背景技术
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈是一种重要的医药中间体，主要用于合成蛋白激酶抑制剂、血管生成抑制剂等。2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈合成方法比较多，关键步骤在硝基还原这一步，如：US2009/137595A1，2009中提到使用Pd/c作为催化剂进行还原反应；US2012/108583A1，2012中提到使用氯化锡作为催化剂进行还原反应。但上述催化剂价格昂贵，后处理难，且易对环境造成很大的污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法，该方法采用还原性铁粉为催化剂，具有反应条件温和，后处理过程简单，收率高，不污染环境，适合工业化生产等优点。
本发明的方法可以用下述的反应式表示：
以DMF作为溶剂，对硝基苯乙腈(化合物1)在氢化钠作用下，与碘甲烷发生甲基化反应，得到的中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)，再经过铁粉还原，得到2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)。
本发明的合成方法包括如下步骤：
A：
将冰的DMF(4-6v/v)加入60％NaH(2.4-2.6eq)。0-5℃下滴加对硝基苯乙腈(化合物1，1.0-1.23mo1)的DMF(3-5v/v)溶液，并保持该温度，滴加完毕，保持反应0.5-2小时，缓慢滴加MeI(2.85-3eq)，然后自然升到室温进行反应，TLC监测反应至反应完全，将反应控制至0-5℃，滴加10-15ml水破坏多余的NaH，然后加入水(21-23v/v)，充分搅拌后得抽滤，烘干后得到2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)。
B：
将2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(1eq)、还原性铁粉(2-4eq)、10％氯化铵(0.1-0.3eq)、75％乙醇(7.8-10v/v)，加热回流，TLC检测原料反应完为止，降至室温，抽滤，滤液浓缩后加乙酸乙酯(2.5-3v/v)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗成碱性，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，粗品经过乙醇(7.5-9v/v)重结晶后得到高纯度2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制于本发明的内容。
实施例1 2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)的合成方法
将冰的1000ml DMF加入60％130gNaH，5℃下滴加200g对硝基苯乙腈(化合物1)的DMF800ml溶液，并保持该温度，滴加完毕，保持反应1小时，缓慢滴加MeI526g，自然升到室温进行反应，TLC监测反应至反应完全，将反应控制至5℃，滴加15ml水破坏多余的NaH，然后加入4000ml水，充分搅拌后得抽滤，烘干后得到230g2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)。
实施例2 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)的合成方法
将230g2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)、还原性铁粉196g(即与化合物2的摩尔比为3：1)、21g10％氯化铵、2000m175％乙醇，加热回流，TLC检测原料反应完为止，降至室温，抽滤，滤液浓缩后加600ml乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗成碱性，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，粗品经过1800ml乙醇重结晶后得到高纯度158g2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)，收率为89％。
其物化数据如下：
1HNMR(CDCl3)：δ1.67(s，6H)，3.48(S，2H)6.68(d，J＝8.7Hz，2H)7.24(d，J＝8.7Hz，2H)实施例3 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)的合成方法
将230g2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)、还原性铁粉131g(即与化合物2的摩尔比为2：1)、21g10％氯化铵、2000m175％7醇，加热回流，TLC检测原料反应完为止，降至室温，抽滤，滤液浓缩后加600ml乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗成碱性，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，粗品经过1800ml乙醇重结晶后得到高纯度150g2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)，收率为84％。
实施例4 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)的合成方法
将230g2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)、还原性铁粉262g(即与化合物2的摩尔比为4：1)、21g10％氯化铵、2000m175％乙醇，加热回流，TLC检测原料反应完为止，降至室温，抽滤，滤液浓缩后加600ml乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗成碱性，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，粗品经过1800ml乙醇重结晶后得到高纯度156g2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)，收率为88％。
Claims (3)
1.一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法，其包括以DMF作为溶剂，对硝基苯乙腈(化合物1)在氢化钠作用下，与碘甲烷发生甲基化反应，得到的中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)，再经过催化剂还原，得到2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物3)，其特征在于采用还原性铁粉作为催化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原性铁粉与中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)反应的摩尔比为4-2：1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原性铁粉与中间产物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈(化合物2)反应的摩尔比为3：1。
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