CN102898373B - Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)的制备方法，反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法。
背景技术
3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物是一类具有高杀虫、杀螨活性的化合物。WO2010124617A1中公开了化合物Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(化合物编号：90.1)和E-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(化合物编号：90.2)具有高的杀螨活性，且Z式构型化合物的杀螨活性要优于其E式构型化合物。
化合物90.1 化合物90.2
虽然WO2010124617A1中公开了一种3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法：将3-羟基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物与酰氯化物在碱性条件下进行反应得到目标产物。但是该方法的生成物为Z式和E式立体异构体的混合物，且以E式构型产物为主。
一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的方法，以期获得质量更优、价格更低的高效、安全的杀虫、杀螨剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、更加环保地制备Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的方法，以满足市场开发的需要。
为了实现本发明的目的，发明人对现有的制备方法进行了全新的探索。本领域的技术人员普遍认同这样一个常识：3-羟基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物与酰氯化物反应过程中碱的存在对反应有利。然而令人意想不到的是，选择不同类型的碱不仅影响反应的速度，而且左右目标产物的选择性。本发明意外地发现，反应中使用无机碱对实现本发明的目的起到至关重要的作用。发明人通过进一步优化反应条件，调节适当的反应温度，选择适宜的无机碱及适当的用量，于适宜的溶剂中，可以大大提高反应选择性，制备活性优异的Z式3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物；同时提高了制备Z式构型产物的收率，从而实现了本发明的目的。
本发明的技术方案如下：
一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自C3-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基，R2选自Cl或甲基，R3选自H、甲基、CN或卤素。反应操作如下：
将通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物溶于有机溶剂中，加入0.5-2倍摩尔的无机碱，再加入1-2倍摩尔的酰氯化物(II)，于50-100℃范围内反应0.5-5小时，制得Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)。所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、氯苯、邻二氯苯或间二氯苯。HPLC监测3-羟基丙烯腈类化合物消失时，反应结束。
反应结束后，加水洗涤反应液，分出水相并蒸馏除去反应溶剂后得到粗产品。
按照本发明的制备方法得到的产品中Z式3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物大于E式构型的8倍。
可以通过重结晶方式获得高纯度的Z式构型产物。适宜的重结晶溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、庚烷、乙腈、丙腈或乙酸乙酯。重结晶剩余的母液中含有的E式构型产物和Z式构型产物可在碱性条件下水解，再经酸化得到原料3-羟基丙烯腈类化合物，回收的原料可继续用于制备通式(I)所示化合物。利用这种方法既提高了产品的纯度，也提高了产品的收率。
然而，尽管E式构型产物的活性不及Z式，但仍可以与Z式构型产物应用于同样的目的。因此，在实际应用中，也可以直接使用按照本发明的制备方法得到的粗产品。由于其中包含了大比例的Z式构型产物，因而比现有技术的制备方法所提供的产品显现出更加优异的生物活性。
本发明进一步优选的技术方案为：
无机碱和酰氯化物的加入量分别为通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物的1-1.2摩尔倍；反应温度为60-90℃，反应时间为1-3小时。
反应所用的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选的无机碱选自碳酸钾或氢氧化钠。
反应所用的有机溶剂选自1，4-二噁烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯或间二氯苯；进一步优选的有机溶剂选自甲苯或氯苯。
通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物的制备方法参见WO2010124617A1。
通式(II)所示的酰氯类化合物的制备方法参见Journal of Medicinal Chemistry，29(5)，849-52；1986。
上面给出的通式(I)化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：烷基是指直链或支链形式，例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、2-甲基丁基、正戊基、异戊基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、1-甲基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1，2，3-三甲基环丙基、1，2，2，3-四甲基环丙基、1，2，2，3，3-五甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。卤素是指氟、氯、溴、碘。
同现有技术相比，本发明所提供的Z式的3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的方法，不但具有高的收率，而且更加简便。同时利用重结晶进行后处理，不但能得到高纯度的产物，而且简化了后处理过程，减少了环境污染，此方法更易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过列举实施例进一步详细说明通式(I)所示的Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法，但本发明并非仅限于这些实施例。
实施例1
Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表1中化合物67)的合成
向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈(10.0克，0.026摩尔，制备方法参见WO2010124617A1)、甲苯100毫升、氢氧化钠(1.2克，0.028摩尔)，然后升温至80℃搅拌1小时。再将特戊酰氯(4.1克，0.034摩尔)在30分钟内滴加到反应瓶中。保持80℃反应1小时后，用200毫升水将反应液洗涤两次，分出有机相。减压蒸馏除去甲苯后，得到黄色油10.3克，收率93％。其中E式构型产物的HPLC归一含量5.6％，Z式构型产物(表1中化合物67)的HPLC归一含量87％(分析条件：色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C80.8×150mm 5μm，流动相为乙腈∶水＝80∶20。下同)。
把得到的黄色油溶于20克乙腈中，冷却到0℃，不断有晶体析出，过滤收集晶体，然后用0℃乙腈(3×20mL)洗涤所得到的晶体，干燥，得到白色固体7.1克。重结晶母液减压浓缩蒸出10克乙腈后，剩余物冷却再次进行重结晶。晶体经过滤、洗涤、干燥后，得到白色固体1.0克。两次共得到8.1克Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈。熔点93-94℃，HPLC归一含量98.7％，收率73％。
实施例2
Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表1中化合物67)的合成
向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈(10.0克，0.026摩尔)、氯苯100毫升、碳酸钾(2.5克，0.018摩尔)，然后升温至90℃搅拌1小时。再将特戊酰氯(3.1克，0.026摩尔)在30分钟内滴加到反应瓶中。保持90℃反应2小时后，用100毫升水将反应液洗涤两次，分出有机相。减压蒸馏除去氯苯后，得到黄色油10克，收率90％，其中E式构型产物的HPLC归一含量5％，Z式构型产物(表1中化合物67)HPLC归一含量83％。
实施例3
Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表1中化合物1)的合成
向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈(22.1克，0.071摩尔，制备方法参见WO2010124617A1)、甲苯200毫升、氢氧化钠(3.7克，0.092摩尔)，然后升温至60℃搅拌1小时。再将特戊酰氯(10.3克，0.085摩尔)在30分钟内滴加到反应瓶中。保持60℃反应1小时后，用200毫升水将反应液洗涤两次，分出有机相。减压蒸馏除去甲苯后，得到黄色油24.3克，收率87％。其中E式构型产物的HPLC归一含量2.2％，Z式构型产物(表1中化合物1)的HPLC归一含量81％。
把得到的黄色油溶于55克乙腈中，冷却到0℃，不断有晶体析出，过滤收集晶体，然后用0℃乙腈(3×20mL)洗涤所得到的晶体，干燥，得到白色固体15.4克。重结晶母液减压浓缩蒸出25克乙腈后，剩余物冷却再次进行重结晶。晶体经过滤、洗涤、干燥后，得到白色固体2.8克。两次共得到18.2克Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈。熔点92-93℃，HPLC归一含量98.1％，收率65％。
对照实施例
按照WO2010124617A1提供的方法合成表1中化合物67(WO2010124617A1中化合物编号：90.1)。
Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表1中化合物67)的合成
在冰水浴下，向反应瓶内加入3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基丙烯腈(3.3克，0.009摩尔)，四氢呋喃15毫升，三乙胺(1.3克，0.013摩尔)，再将新戊酰氯(1.6克，0.013摩尔)滴加到反应瓶内，滴加结束，升温至室温搅拌反应1h，反应液倾入50毫升水中，用100毫升乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)、饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得到黄色油3.5克，收率90％，其中E式构型产物的HPLC归一含量82.4％，Z式构型产物(表1中化合物67)的HPLC归一含量6.4％。
按照本发明所提供的方法可制备通式(I)所示Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物，表1列出部分通式(I)化合物的结构。
表1.部分通式(I)化合物的结构
Claims (1)
1.一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自C3-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基，R2选自Cl或甲基，R3选自H、甲基、CN或卤素，其特征在于：
将通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物溶于甲苯或氯苯中，加入1-1.2倍摩尔的碳酸钾或氢氧化钠，再加入1-1.2倍摩尔的酰氯化物(II)，于60-90℃范围内反应1-3小时，制得Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)。
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