CN101003504A - 用于制备前列腺素的方法和中间体 - Google Patents
用于制备前列腺素的方法和中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101003504A CN101003504A CNA2007100036130A CN200710003613A CN101003504A CN 101003504 A CN101003504 A CN 101003504A CN A2007100036130 A CNA2007100036130 A CN A2007100036130A CN 200710003613 A CN200710003613 A CN 200710003613A CN 101003504 A CN101003504 A CN 101003504A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- hydroxyl
- formula
- alkyl
- pentamethylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- -1 V-3 compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 77
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 7
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- RTXHNOBSQMHTSB-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl 2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(=O)C(O)C)=CC=C21 RTXHNOBSQMHTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silicon Chemical group CCCC[Si](C)C HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001605 (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) acetate Substances 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N D-menthyl acetate Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101000643895 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N Menthyl acetate Natural products CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100021015 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Human genes 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000012777 commercial manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;zirconium(2+) Chemical compound [Zr+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种用于制备可用于制造前列腺素之式II环戊酮和式I内酯的新颖方法：其中Z、R2、R3、X1、X2和如说明书中所定义。本发明亦提供新颖对映体富集的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及制备前列腺素和其衍生物的新颖方法和中间体。
背景技术
前列腺素和其衍生物具有多种生物学作用，诸如血管舒张作用、prophlogistic作用、抑制血小板凝集的作用、子宫肌收缩作用、肠收缩作用和降低眼内压作用，且可用于制备治疗或预防心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、高血压或十二指肠溃疡的药物，其对于人类以及兽医应用都有价值。
在最近几十年中，许多学术研究人员和工业机构在开发用于高效并低成本地合成前列腺素的多种关键的中间体以及创新的方法上作出了极大的努力(Collines，P.W.等人，1993年，Chem.Rev.93，1533)。
具体言之，式I的内酯为后期用于合成前列腺素2α化合物的非常重要的中间体。
I-1：为双键，
X1和X2为保护基
I-2：为双键，
X1和X2为H
I-3：为单键，
X1和X2为保护基或H
举例而言，如在E.J.Corey等人，J.Am.Chem.Soc.1970，92，397；和J.Am.Chem.Soc.1977，99，2006中所报导，式I-1或I-2的内酯(其中R2为亚甲基且R3为正丁基)为用于合成天然前列腺素F2α、E2和I2的关键中间体。
如USP 2005/0209337中所揭示，式I-1或I-2的内酯(其中R2为亚甲基且R3为苄基)为用于合成拜马前列腺素(Bimatoprost)的高级中间体。
如EP 0362686和USP 2005/0209337中所揭示，式I-1或I-2的内酯(其中R2为-CH2O-且R3为经取代的苯基)为用于合成(+)-氯前列烯醇(Cloprostenol)、曲伏前列腺素(Travoprost)和(+)-氟前列烯醇(Fluprostenol)的中间体。
如USP 5,359,095中所揭示，式I-3的内酯(其中R2为亚甲基且R3为苄基)为用于合成拉坦前列腺素(Latanoprost)的中间体。
在工业中，以上描述的式I内酯已经由以下流程1所描绘的路径自著名中间体III(所谓科里(Corey)醛)制备：
流程1
其中P为保护基；且R2和R3如以上定义。
在将环戊二烯用作起始材料的线性路径中，科里醛III(科里方法)的合成由12个以上的反应步骤组成。在科里方法中，不仅难以可再生产地继续进行制造，而且通常获得低产量的最终目标产物。此外，科里方法的主要缺点与对于还原ω-侧链上的15-酮官能基(流程1)的低选择性相关联，其通常导致相当大量的15-β异构体作为主要杂质产生。[参见Corey等人，1987，J.Am.Chem.Soc.，109，7925；Corey等人，1972，J.Am.Chem.Soc.，94，8616；Corey等人，1971，J.Am.Chem.Soc.，93，1491；和Noyori等人，1979，J.Am.Chem.Soc.，101，5843]。为了移除15-β异构体，有必要在科里方法中利用色谱法以分离与所需要产物之Rf值略有不同的异构体，其不适于工业上使用。
Kalnins，A.等人[Zhurnal Organicheskoi Khimii(1988)，24(4)，742]已报导以式IV-a之消旋环戊烯酮及衍生自式V-1a消旋卤化乙烯的铜酸盐的共轭加成反应，以制备式II-1a双消旋环戊酮化物。所获得之式II-1a环戊酮进一步以色谱法纯化，以移除过量之式II-1b的15β-异构体，接着进行还原/内酯化反应以获得式I-1a消旋内酯。
上述方法似乎为环戊酮及因此用于合成前列腺素的高级中间体的合成快捷方式。遗憾地，所报导的产量低(～27％)且观察到相当量之15β-异构体(～24％)。关于在共轭加成反应中产生各种非对映体如8-异构体及11-异构体的问题，被忽略而未被讨论。最重要地，因为所有式II-1a之15α-异构体、式II-1b之15β-异构体及下列式II-2a之未经保护化合物不具结晶性(Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，Kimijas Serija 1990，1，78；Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1985，40，872；Journal of Organic Chemistry 1984，49，5279；Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，Kimijas Serija 1983，5，556)，
没有工业上可用的纯化方法，例如结晶方法，可以应用于移除不需要的异构体，仅能以色谱法进行纯化以进一步降低异构体的含量，而导致商业上制造有困难。
吾人期待用于进一步合成于医药应用上，特别是用于人类之前列腺素之式II环戊酮，应具有高对映体纯度及高非对映体纯度。然而，没有先前技艺文献着重于藉由式IV之光学富集环戊烯酮及式V-1卤化乙烯之共轭加成反应制备具有高对映体纯度及高非对映体纯度之式II环戊酮。
预期非对称方法会产生几个待解决的问题：
(1)对掌性转移之机制
由于没有研究发表式II环戊酮之非对称合成，无法得知对掌性如何由式IV之环戊烯酮转移至式II之环戊酮。因为在最终的方法中(从式II之环戊酮开始反应至最终的前列腺素)，没有进行光学解析步骤以进一步增加光学纯度，最终目标前列腺素的对映体纯度纯粹以式II之环戊酮之对映体纯度决定。因此，获得极高光学纯度之式II环戊酮以获得由其制造之高对映体纯度之前列腺素产物系为重要。此进一步意味不仅作为其轭加成反应受质之式IV环戊烯酮必须具有高光学纯度，而且100％之对掌性必须由式IV环戊烯酮转移至式II环戊酮。然而，先前技艺未着重于非对称共轭加成反应期间之对掌性转移机制之研究。
(2)于式II环戊酮制造中所产生之15β-异构体之移除或最少化
15β-异构体已被认为是从前列腺素产物或相关中间体中最难移除的非对映体之一，这是因为，相较于所需要的产物，其它非对映体在环戊烷环上具有不同之定向，而15β-异构体仅在侧链上结构不同。于Pharmacopoeia所显示的最近的趋势中，想要将15β-异构体的量减至少于0.10％(Pharmacopeial Forum 31(4)，[July-Aug.2005]，1119)。虽然在式II环戊酮制造中所产生15β-异构体的量可能与式V-1卤化乙烯之光壆纯度直接相关，并没有证据显示从100％e.e.对映体过量之式V-1卤化乙烯产生之式II环戊酮确实没有15β-异构物。因此仍存在与式II环戊酮制造中留下的15β-异构体量之减少有关的问题。
(3)于式II环戊酮制造中8-异构体及11-异构体之移除
在共轭加成反应中产生8-异构体及11-异构体是必然的。关于如何有效率地移除这两个异构体仍是个问题。
如前述，Kalnins，A.等人已报导经由式II-1a之消旋环戊酮之还原/内酯化制备I-1a消旋内酯：
类似之还原/内酯化反应亦已被报导：
Marino，J.P.等人，J.Org.Chem.1984，49，5279已报导下列反应：
下列亦已为Beraldi，P.G.等人于Tetrahedron，1987，43，4669所研究：
在上述反应中，由还原反应所产生的副产物(式VII之9β-异构体)，因为立体位阻之关系而无法内酯化，因此可以从所需的内酯中容易地移除。先前技艺所报导之反应仅于当R1为低碳烷基下进行，而本发明，其中较佳R1为体积大的基团，预期会有不同之结果。还原产物(即，羟基酯)在有体积大的R1时不容易被内酯化，其进一步导致从羟基酯的9 α-异构体移除9β-异构体之困难度。然而，没有相关研究报导当R1为体积大的烷基、芳烷基或芳基时，经由式II环戊酮之还原及内酯化制备式I之内酯。
根据上文，用于制造式I内酯的常规方法面临待解决的问题。在许多合成步骤的方面中或在移除不需要的异构体的必要性中，本发明的目的是提供式I内酯的更简单和具成本效益的合成路径以消除与常规方法相关联的问题。
发明内容
本发明系提供合成式I内酯之非对称方法。本发明观察到两个非可预期之发现，一是共轭加成反应产物，式II之环戊酮之对映体纯度，在反应中被大大地提升至高于式IV及V之受质之纯度。反应期间对掌性之增进的现象，表示式IV及V之受质不需具有高光学纯度，约90％e.e.或较高之光学纯度已足制备高对映体纯度之式II环戊酮，较佳为高于95％e.e.，更佳为高于99.8％e.e之式II环戊酮。此将明显地降低目标产物的制造费用。
另一发现为，在先前技艺中报导，未被保护之式II-1a消旋环戊酮
(其中R1为甲基，R2为伸甲基且R3为正丁基)为油状，但是在本发明中观察到仅将R1由甲基换为乙基，其所制得之环戊酮显示较佳的结晶性(mp 62℃)。此外，当将R1置换为体积较大之结构，如芳烷基或芳基或具有取代基者，发现到结晶性被进一步加强。当R2及R3分别不同于伸甲基及正丁基时，亦观察到相同之发现。良好的结晶性有助于更有效率地移除由共轭加成反应产生的非所欲得的非对映体，特别是15β-异构体。
基于以上发现，本发明提供一种新颖的不对称方法，其有利于具有高对映体纯度及高非对映体纯度之式I内酯之商业制造。尤其是，由此制得之式I内酯包含少于1％，较佳少于0.5％，更佳少于0.1该对映体及该15β-异构物。
在另一方面中，本发明提供新颖对映体富集的式II环戊酮，较佳地具有95％e.e.，更佳地具有995％e.e.之式II环戊酮：
其中Z为不参与偶合和去保护反应但充当还原/内酯化反应中的脱离基的任意基团；R2、R3、X1、X2和如以上定义，且提供制备其的方法。
在又一方面中，本发明提供用于制造式I化合物的新颖对映体富集的内酯和新颖对映体富集的化合物。
具体实施方式
定义
本文所使用的术语“烷基”是指含有1到30个碳原子的直链或支链烃基，诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基和其类似物；或具有3到10个碳原子的环状饱和烃基，诸如环丙基、环戊基、环己基、薄荷基和其类似物。
本文所使用的术语“低碳烷基”是指含有1到6个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基和其类似物。
本文所使用的术语“烯基”是指含有3到20个碳原子和一个或一个以上碳碳双键的直链或支链烃基，诸如戊烯基、丙烯基和其类似物；或具有5到20个碳原子和一个或一个以上碳碳双键的环状不饱和烃基，诸如环戊烯基、环己烯基和其类似物。
本文所使用的“炔基”是指含有3到20个碳原子和一个或一个以上碳碳三键的直链或支链烃基，诸如戊炔基、丙炔基和其类似物；或具有6到20个碳原子和一个或一个以上碳碳三键的环状不饱和烃基。
本文所使用的术语“芳基”是指单环或多环芳族烃基，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基和其类似物。芳基可视情况被一个或一个以上取代基取代，取代基包括(但不限于)卤素、烷氧基、硫代烷氧基、烷基和芳基。
本文所使用的术语“芳烷基”是指含有1到20个碳原子和一个或一个以上如上文所描述的芳基的直链或支链烃基，诸如苄基、二苯甲基、芴基甲基和其类似物。
每一上文提及的烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基可使情况被一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷氨基、芳氨基、氰基、烷氧羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基和羰基组成的群组的取代基或选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基和其类似物组成的群组的杂环基取代。
术语“保护基”具有在有机合成化学中定义的常规涵义，即能够保护化合物的官能基或部分免受一化学反应攻击的基团。保护基的实例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯基甲基、烯丙基、苄基、经取代的苄基和SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc每一者分别为C1-4烷基、苯基、苄基、经取代的苯基或经取代的苄基。在整个本说明书给出的化合物描述中，一加粗的锥形线
指示一在β-方向(在分子或页的平面的上方)上的取代基，一间断的火炬形线
指示一在α-方向(在分子或页的平面的下方)上的取代基，和波形线
表明在α-或β-方向上或在此等方向的组合上的取代基。
本发明的方面
在本发明中，在流程2中描绘用于合成式I内酯的新颖方法。所有反应物以其对映体富集的形式使用，其通常具有高于90％e.e.的光学纯度。
流程2
A.制备式II-1的新颖环戊酮
如流程2的步骤(a)中所示，式II-1的环戊酮(其中Z为不参与偶合和去保护反应但充当还原/内酯化反应中的脱离基的任意基团；R2为单键或C1-4-亚烷基或式-CH2O-的基团；R3为C1-7-烷基或芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经C1-4烷基、卤素和三卤甲基取代；较佳地，R2及R3选自由下列所组成之群：
(i)R2为伸甲基且R3为正丁基；
(ii)R2为伸乙基且R3为苯基；及
(iii)R2为-CH2O-且R3为经卤素或三卤甲基取代之苯基，
且P1和P2为相同或不同的羟基保护基)是通过衍生自式V-1卤化乙烯、式V-2乙烯基锡烷或式V-3炔的式V铜酸盐的对映体富集的ω-侧链单元(其中R2、R3和P2如以上定义；R4为非干扰基；和X为-CN、-SCN、-OSO2CF3或-S-苯基)，
如在Chen等人，1978，J.Org.Chem.，43，3450，USP 4,233,231，USP 4,415,501和USP6,294,679中所描述，其中Y为卤素；R6为低碳烷基；R2、R3和P2如以上定义；与式IV的光学活性环戊烯酮的偶合反应制备，所述反应优选在-100℃至40℃的温度范围下执行。环戊烯酮的制备已揭示于同一日期申请的且命名为“用于制备光学活性环戊烯酮化物的方法和由其制备的环戊烯酮化物”的同时待决的专利申请案中。
随后以碱(例如氢氧化铵或其类似物)中止反应且使其经受以常规方式执行的处理程序。所得粗产物可由诸如管柱色谱法的常规方法纯化，或未纯化的产物可直接用于下一反应中。
根据本发明的实施例，上述公式中的取代基Z为-OR1、-N(R1)2或-SR1，其中在每一情况下R1独立为烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、氰基、烷氧羰基苯基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基和羰基组成的群组的取代基或经选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和吡咯烷酮基组成的群组的杂环基取代，或当Z为-OR1时，R1为羧基的保护基。Z优选为-OR1。
B.制备式I的内酯
如流程2的步骤(d)中所示，在合适溶剂中以式Y的还原剂将式II-1或式II-2的环戊酮还原/内酯化以形成式I-1或式I-2的内酯：
M1M2(R5)nH Y
其中M1为Li、K或Na或不存在；M2为Al或B；n为2或3；且R5为氢、烷基或烷氧基。根据本发明，还原剂是选自双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、氢化二异丁基铝、三-叔丁氧基铝氢化锂、三-烷基硼氢化锂、三-烷基硼氢化钾或三-烷基硼氢化钠或其混合物。优选地，还原剂为三-仲丁基硼氢化锂、三-戊基硼氢化锂、三-仲丁基硼氢化钠、三-仲丁基硼氢化钾或三-戊基硼氢化钾或其混合物。最优选地，还原剂为三-仲丁基硼氢化锂。用于以上反应中的非限制、合适溶剂可选自四氢呋喃、醚、甲苯、己烷或其混合物。反应在-120℃至室温的温度范围内进行，优选为-100℃至-40℃。使用一定量的还原剂以使得底物或反应物如由薄层色谱法(TLC)监控完全反应。反应刚一完成，可通过诸如移除过量还原剂、萃取、脱水、浓缩和其类似程序的处理程序自反应混合物分离式I-1或式I-2的内酯。产物可通过管柱色谱法或结晶进一步纯化。
C.去保护式II-1环戊酮或式I-1内酯
如流程2的步骤(b)中所示，通过分别将式II-1环戊酮和式I-1内酯去保护来制备式II-2环戊酮和式I-2内酯。进行所述去保护反应的条件对于所属领域的技术人员而言是显而易见的。举例而言，将式II-1的环戊酮(其中每-P1和P2为三乙基硅烷基保护基)溶解于诸如以5比1的体积比混合的丙酮与水的溶剂混合物的合适溶剂中，以诸如氯化氢、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓的去保护剂处理，且在室温下搅拌10分钟至10小时以获得式II-2的经去保护产物。
式II-2的粗环戊酮产物含有少量自共轭加成反应(偶合反应)产生的立体异构体，其可进一步通过以单一溶剂或己烷、庚烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚和异丙醇中的两种或两种以上的混合物洗提的管柱色谱法来移除。
或者，存在于粗产物II-2中的立体异构体可通过结晶粗产物来移除。结晶优选在选自乙醚、石油醚、异丙基乙基醚、丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲苯、异丙基乙基酮、甲基异丁基酮、己烷、庚烷、异丙醇、甲醇、乙醇或乙酸或其混合物的合适有机溶剂中进行。
D.保护式II-2环戊酮或式I-2内酯
如流程2中所示，经保护的内酯I-1或未经保护的内酯I-2可进一步经受以氢化二异丁基铝(DIBAL)进行的还原反应和维蒂希(Wittig)反应以获得最终目标前列腺素。然而，优选使用经保护的内酯I-1以避免DIBAL和维蒂希试剂因与羟基反应所导致的过多消耗。
如流程2中所说明，执行步骤(c)以保护式II-2的环戊酮或式I-2的内酯。所使用的合适保护基为三烷基硅烷基、四氢吡喃基(THP)和其类似物。合适反应条件对于所属领域的技术人员而言是显而易见的。举例而言，溶解于选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺或其混合物的合适溶剂中的式I-2内酯，可与多于2摩尔当量之诸如三烷基胺或咪唑的碱和约2摩尔当量的叔丁基二甲基硅烷基氯化物在约0至80℃的温度范围内反应。随后，使用诸如过滤、萃取、脱水和浓缩的处理程序以获得经保护的式I-1内酯。根据本发明，出乎意料并惊讶地获得具有高纯度呈结晶形式的式I-1a内酯：
E.合成式I-3的13，14-二氢内酯
如以下流程3中所示，式I-3的内酯(其用于合成13，14-二氢-前列腺素F2α，尤其用于合成乐通舒特(Latanoprost))可经由如以下所描述和流程3中所说明的路径中之一来制备：
(i)执行式VI铜酸盐的ω-侧链单元(其可根据USP 6,852,880中揭示的方法制备)与式IV的环戊烯酮的偶合反应以获得经保护的式II-3环戊酮，其进一步经受去保护和还原/内酯化反应以获得未经保护的式I-3内酯；
(ii)将式IV的环戊烯酮与式V的铜酸盐反应以获得式II的环戊酮，如步骤(e)和(d)中所描绘，其进一步经受去保护、氢化和还原/内酯化反应以获得未经保护的式I-3内酯；或
(iii)将根据项目(ii)中叙述的路径所获得的式II环戊酮转化为经保护的式I内酯，其进一步经受去保护和氢化或在没有去保护的情况下的氢化以获得未经保护或经保护的式I-3内酯。
流程3
其中Z、R4、R5、M1、M2、n、P1、P2、X1和X2如以上定义。
在氢化催化剂和合适溶剂中的合适碱/亲电子试剂存在的情况下，在氢气中执行流程3中的步骤(e)的氢化反应。合适氢化催化剂含有选自由钯、铂、铑和镍和其混合物组成的群组的金属。催化剂的实例包括Pd-C、Pt-C和Ni。合适溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇或甲苯或其混合物。
如步骤(e)中所说明，随后以氢化二异丁基铝(DIBAL)使式I的内酯经受半还原反应，接着经受维蒂希反应以生成前列腺素，尤其是生成PGE2和PGF2α系列。关于DIBAL和维蒂希反应的细节可得自现有技术文献，诸如Lee等人，1978，J.Chem.Soc.，Perkin trans I 1179；EP-A-0639563；Corey等人，1969，J.Am.Chem.Soc.，91，5675；和J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8616。
本发明不仅提供用于合成前列腺素的简单和容易的方法，而且解决关于产生过量15β-异构体的问题，所述过量15β-异构体会导致如科里方法中所遇到的最终纯化的难题。更重要地，根据流程3所制备的式II环戊酮可进一步通过结晶或简单管柱色谱纯化以完全消除15β-异构体。总之，本发明提供用于合成不含15β-异构体的前列腺素的捷径。
F.式II的新颖化合物
本发明进一步提供新颖对映体富集的式II化合物
其具有大于95％对映体过量的光学纯度；其中Z为OR1且R1、X1、X2、
R2和R3如以上定义。
根据本发明的一实施例，式II中的X1和X2两者为氢原子；且R1为烷基、烯基或炔基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基和氰基组成的群组的取代基取代或经选自由吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和吡咯烷酮基组成的群组的杂环基取代；或R1为芳基，其未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、氰基、烷氧羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和羰基组成的群组的取代基取代；或R1为芳烷基，其未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、氰基、烷氧羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和羰基组成的群组的取代基取代。根据本发明的更优选实施例，R1为C1-C10烷基、苄基、萘基或苯基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、氰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基和吗啉基组成的群组的取代基取代。
根据本发明的最优选实施例，式II的化合物选自由下列物质组成的群组：
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯；
(1R，2R，3R)3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-氰基乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸3-乙氧基羰基苯酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸4-吗啉乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3R)-羟基-4-(3-三氟甲基)苯氧基-(1E)-丁烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；和
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3R)-羟基-戊基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯。
G.新颖对映体富集的式V-2a和V-2b化合物
本发明进一步提供新颖对映体富集的式V-2a和V-2b化合物：
其中R6为低碳烷基，且P4为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1-乙氧基乙基。
实例
实例1
4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(3R)-三乙基硅烷氧基-1-丁炔
将(3R)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-羟基-1-丁炔(6.7g，29mmol)和咪唑(2.96g，44mmol)溶解于100ml乙酸乙酯中且将溶液冷却至约5℃。在30分钟内将氯三乙基硅烷(6.3ml，38mmol)缓慢添加至溶液中，在添加全过程中温度维持在约5-10℃。使混合物缓慢达到室温。通过过滤移除沉淀。随后，以50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物两次，进一步以盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以获得粗产物(13.2g)。通过蒸馏纯化粗产物以得到呈无色油状的(R)-硅烷基醚(9.1g，91％)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.18(m，1H)，6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，4.71(m，1H)，4.04(m，2H)，2.45(d，1H)，0.98(t，9H)，0.67(q，6H)。
实例2
5-苯基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-戊炔
根据与实例1中所描述的相同程序，自5-苯基-(3S)-羟基-1-戊炔获得呈油状的标题化合物(88％产率)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39(m，2H)，7.29(m，3H)，4.47(m，1H)，2.89(m，2H)，2.53(d，1H)，2.12(m，2H)，1.08(t，9H)，0.77(q，6H)。
实例3
(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛炔
根据与实例1中所描述的相同程序，自(3S)-羟基-1-辛炔获得呈油状的标题化合物(95％产率)。
实例4
(1E)-三丁基锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯
在氮气氛下使用注射器将30ml(113mmol)的氢化三-正丁基锡添加至20g(78.6mmol)(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛炔与150mg偶氮二异丁腈的搅拌混合物中。将混合物加热至约130℃，搅拌2小时，然后冷却至室温。通过在约70℃(0.05mmHg)下真空蒸馏来移除过量氢化三-正丁基锡。随后在真空蒸馏下约165℃(0.05mmHg)获得36.5g呈无色液体状的产物(87％的产率)。
1H NMRδ4.05(br m，1H，C-3H)，6.0(m，2H，烯烃)；13C NMRδ152.2，126.6，77.0，38.2，32，29.3，27.4，25.1，22.8，14.1，13.7，9.6，6.9，5.1。
实例5
5-苯基-(1E)-三丁基锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-戊烯
根据与实例4中所描述的相同程序，自5-苯基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-戊炔获得呈油状的标题化合物(82％产率)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.33(m，2H)，7.23(m，3H)，5.90～6.21(m，2H)，4.15(q，1H)，2.74(m，2H)，1.88(m，2H)，1.57(m，2H)，1.30～1.80(m，12H)，0.90～1.08(m，24H)，0.67(q，6H)。
实例6
(1E)-三丁基锡烷基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(3R)-三乙基硅烷氧基-1-丁烯
根据与实例4中所描述的相同程序，自4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(3R)-三乙基硅烷氧基-1-丁炔获得呈油状的标题化合物(74％产率)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.22(m，1H)，6.96(m，2H)，6.81(m，1H)，5.90～6.21(m，2H)，4.49(m，1H)，3.90(d，2H)。
实例7
(1E)-碘-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯
将2.5g碘添加至75ml乙醚中的5.3g(1E)-三丁基锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯的搅拌溶液中。允许将溶液在室温下搅拌约2小时且在真空蒸发下浓缩至干燥。通过硅胶管柱色谱使用己烷与乙醚的混合物作为梯度洗提剂来进一步纯化粗产物。标题化合物的产率为2.2g(63％)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ6.49(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.04(q，1H)，1.20～1.70(m，8H)，0.93(t，9H)，0.83(t，3H)，0.57(q，6H)。
实例8
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯
火焰干燥250-ml三颈烧瓶且允许将其冷却。将氰化铜(2.7g，30mmol)和40ml无水四氢呋喃(THF)添加至反应烧瓶中，接着在约-10℃下逐滴添加40ml甲基锂(乙醚中1.5M)。在搅拌反应混合物30分钟后，添加20ml无水四氢呋喃中的(1E)-三丁基锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯(15.9g，30mmol)的溶液。允许将反应混合物在室温下搅拌3小时。随后，将反应混合物达到-70℃。将20ml无水四氢呋喃中的(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯(6.3g，21mmol)的溶液添加至反应混合物中。将反应在-70℃下搅拌30分钟且以含有50ml氢氧化铵的500ml饱和氯化铵水溶液中止反应。将反应混合物相分离且以乙酸乙酯萃取水层。将有机层组合且经无水硫酸镁干燥。滤掉固体。在真空下蒸发掉溶剂。将残余物进一步溶解于100ml丙酮和20ml水中，接着添加0.5g对甲苯磺酸单水合物。将反应溶液在室温下搅拌1小时且进一步经受真空蒸发直至形成两个分离层。将150ml乙酸乙酯添加至反应中且使得反应相分离。以饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。通过硅胶色谱使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂来纯化粗产物。标题化合物的产率为含有痕量15-差向异构体的5.83g(89％)。15-差向异构体可通过自乙醚/己烷结晶标题化合物来移除。获得4.2g结晶形式的标题化合物(白色至灰白色粉末)。熔点：62℃。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.69(m，1H)，5.57(m，1H)，4.15(m，4H)，3.38(br，1H)，2.80(dd，1H)，2.15～2.65(m，6H)，1.20～1.84(m，10H)，0.90(t，3H)；13C-NMR(CDCl3/TMS)：δ213.22，172.31，138.26，131.06，73.42，72.86，61.55，54.85，51.64，45.96，37.95，32.36，32.35，25.79，23.24，14.81，14.68。
实例9
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯
将200ml乙醚中的(1E)-碘-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯(35.4g)溶液冷却至-70℃且添加60ml的1.6M正丁基锂溶液。将以此获得的溶液标记为溶液A且允许其在-70℃下搅拌2小时。将CuCN(8.3g)和乙醚(50ml)添加至干燥烧瓶。将溶液冷却至-20℃，将乙醚(61ml)中的1.5M甲基锂溶液添加至其中。将溶液混合物标记为溶液B且允许其又搅拌30分钟。随后，将溶液B冷却至-70℃，将先前制备的乙烯基锂溶液(溶液A)添加至其中。将混合物搅拌1小时同时维持温度在约-70℃。将50ml乙醚中的(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸苄酯(26.2g)添加至反应混合物中。在又搅拌20分钟后，将反应混合物注入9/1(体积比)饱和NH4Cl/NH4OH水溶液的混合物中待进行相分离。以乙酸乙酯萃取水层。将有机层组合且经无水硫酸镁干燥。滤掉固体且在真空下蒸发掉溶剂。将残余物溶解于300ml丙酮和50ml水中，接着添加2g对甲苯磺酸单水合物。将反应溶液在室温下搅拌1小时且浓缩直至观察到两个分离层。添加150ml乙酸乙酯用于萃取。进一步以饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。通过硅胶色谱使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂来纯化液体残余物。以结晶形式获得标题化合物。产率：74％。熔点：74℃。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.39(m，5H)，5.52～5.71(m，2H)，5.12(dd，2H)，4.05～4.20(m，2H)，3.36(s，1H)，2.79(dd，1H)，2.64(m，2H)，2.38～2.55(m，3H)，2.34(dd，1H)，1.10～1.80(m，7H)，0.89(t，3H).13C-NMR(CDCl3/TMS)：δ213.05，172.11，138.37，136.24，130.24，129.29，129.08，128.70，73.37，72.62，67.35，54.81，51.63，45.93，37.93，32.35，25.80，23.29，14.06。
实例10
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯
根据与实例9中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-四氢吡喃氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸2-萘酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸苄酯。制备且以结晶形式获得标题化合物。产率：63％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.87(m，3H)，7.58(s，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，1H)，5.76(m，2H)，4.21(m，2H)，2.87(m，3H)，2.61(m，2H)，2.42(m，1H)，1.20～1.80(m，8H)，0.87(t，3H)。
实例11
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯
向配备有搅拌棒的100ml烧瓶中装入二茂锆氯化物氢化物(1.29g，5mmol)且以隔膜密封。用真空泵抽空烧瓶且以氩气净化，重复此步骤3次。随后将THF(15ml)添加至烧瓶且搅拌混合物以产生白色浆料，将5-苯基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-戊炔(1.37g，5mmol，94％e.e.)添加至其中。将混合物搅拌30分钟且冷却至-70℃。在刚一添加醚性MeLi(3.5ml，5mmol)时就形成嫩黄色溶液。同时，将2-噻吩基氰基铜酸锂(THF中的20ml，0.25M)添加至锆溶液中。将混合物在-70℃下搅拌15分钟且添加乙醚(5ml)中的(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸苄酯(0.90g，2.5mmol，95％e.e.)。在10分钟后，在饱和NH4Cl水溶液中以40ml的10％NH4OH中止混合物。以50ml乙醚萃取产物3次且经MgSO4干燥。随后过滤溶液且通过真空蒸发移除溶剂。将液体残余物溶解于20ml丙酮和4ml水中，接着添加0.2g对甲苯磺酸单水合物。将反应溶液在室温下搅拌1小时且浓缩直至观察到两个分离层。添加30ml乙酸乙酯用于萃取和相分离。以饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥且经受真空蒸发以移除溶剂直至干燥。通过硅胶色谱使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度洗提剂来进一步纯化液体残余物。以结晶形式获得标题化合物。产率：82％。熔点：81℃(＞99.9％，经由对掌性管柱分析其内酯衍生物)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.17～7.42(m，10H)，5.56～5.78(m，2H)，5.1(dd，2H)，4.13(m，2H)，2.16～2.87(m，6H)，1.80～2.10(m，2H)；13C-NMR(CDCl3/TMS)：δ212.87，172.07，142.13，138.15，135.63，129.28，129.17，129.09，129.06，128.83，126.70，72.70，72.39，67.39，54.71，51.62，46.04，39.52，32.43，32.42。
实例12
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯
根据与实例8中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯。制备且以结晶形式获得标题化合物。产率：62％。熔点：96℃。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.59(m，2H)，4.59(m，1H)，4.05(m，2H)，2.71(m，1H)，2.49(m，3H)，2.28(m，2H)。
实例13
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸3-乙氧基羰基苯酯
根据与实例8中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸3-乙氧基羰基苯酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯。制备且以产率68％获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.94(d，1H)，7.76(s，1H)，7.47(t，1H)，7.31(m，1H)，5.75(dd，1H)，5.63(dd，1H)，4.41(q，2H)，4.17(m，2H)，2.86(m，3H)，2.57(m，2H)，2.37(dd，1H)，1.57(m，1H)，1.51(m，1H)，1.43(t，3H)，1.29(m，6H)，0.90(t，3H)。
实例14
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-氰基乙酯
根据与实例8中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸 2-氰基乙酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯。可制备且以结晶形式获得标题化合物。产率：72％。熔点：54℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.66(m，1H)，5.55(m，1H)，4.29(m，2H)，4.10(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.74(t，2H)，2.59(m，2H)，2.44(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.58(m，1H)，1.49(m，1H)，1.31(m，6H)，0.91(t，3H)。
实例15
(1R，2R，3R)3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯
根据与实例8中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1E)-三丁基锡烷基-5-苯基-(3R)-三乙基硅烷氧基-1-戊烯，而非(1E)-三丁基锡烷基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-辛烯。可制备且以68％产率获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，5.71(dd，1H)，5.58(dd，1H)，4.11(m，4H)，3.34(brs，2H)，2.30～2.90(m，6H)，1.70～1.95(m，2H)，1.25(t，3H)。
实例16
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸4-吗啉乙酯
根据与实例8中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸 4-吗啉乙酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯，可制备且以70％产率获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.64(dd，1H)，5.54(dd，1H)，4.21(m，4H)，4.08(m，2H)，3.72(t，4H)，2.77(dd，1H)，2.63(t，2H)，2.57(t，1H)，2.52(brs，4H)，2.37(m，2H)，1.56(m，1H)，1.47(m，1H)，1.30(m，6H)，0.90(t，3H)。
实例17
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯
根据与实例15中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸 2-萘酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯。可制备且以结晶形式获得标题化合物。产率：72％。熔点：123℃。
实例18
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯
根据与实例15中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸(1′R，2′S，5′R)-薄荷酯，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯。可制备且以结晶形式获得标题化合物。产率：67％。熔点：115℃。
实例19～20
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3R)-羟基-戊基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯
实例19：将1.25g的(3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-溴-1-苯基戊烷溶解于乙醚(20ml)中且将其冷却至-70℃。逐滴添加T-BuLi(戊烷中1.7M，4.3ml)且搅拌混合物30分钟。向其中逐滴添加(2-噻吩基)Cu(CN)Li(0.25M，30ml)。将反应溶液搅拌1小时且添加乙醚(5ml)中的(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯(0.74g，2.5mmol)。在10分钟后，在饱和NH4Cl水溶液中以40ml的10％NH4OH中止混合物。以50ml乙醚萃取产物3次且经MgSO4干燥。随后过滤溶液且通过真空蒸发移除溶剂。将液体残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中且在0℃下添加吡啶(2.5ml)中的氟化氢溶液且搅拌3小时。反应刚一完成，就将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中且进一步以乙酸乙酯萃取水相两次。将有机层组合，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到产率48％的标题化合物。
实例20：将5％Pd-C催化剂(0.2g)添加至乙酸乙酯(10ml)中的(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯(1g)的搅拌溶液中。在氢气氛围下将溶液搅拌30小时。将溶液过滤以获得滤液，将其进一步浓缩至干燥。通过快速管柱色谱(在洗提溶剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1的硅胶上)使粗产物经受进一步纯化以获得呈无色油状的标题化合物(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.31(m，2H)，7.22(m，3H)，4.15(q，2H)，3.65～4.3(m，2H)。
实例21
(1R，2R，3R)-3-三乙基硅烷氧基-2-[(3S)-三乙基硅烷氧基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯
将3-羟基-2-(3-羟基-1-辛烯基)-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯(12.5g，40mmol)溶解于100ml乙酸乙酯中，添加6.8g咪唑且搅拌直至反应系统变得均匀。将14.7ml三乙基硅烷基氯化物缓慢添加至反应混合物中。将搅拌的反应混合物达到室温且搅拌隔夜。过滤反应混合物以获得滤液。随后，以30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物两次，进一步以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以获得粗产物(20.2g)。
实例22～31
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-3-羟基-(1E)-辛烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.62(m，1H)，5.48(m，1H)，4.31(m，1H)，3.96～4.17(m，2H)，0.89(t，3H)。
实例22：将200ml THF中的(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯(20g，49mmol)通过干冰甲醇浴(bath)冷却至约-70℃。随后将1.0M三-(仲丁基)-氢硼化锂(49ml)逐滴添加至溶液中。将反应搅拌2小时且通过100ml饱和氯化铵水溶液中止反应。在相分离之后，以乙酸乙酯萃取水层两次。将有机层组合，以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且在减压下蒸发。通过硅胶管柱色谱纯化浓缩物。获得82％产率的标题化合物。
实例23：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得75％产率的标题化合物。
实例24：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得63％产率的标题化合物。
实例25：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸薄荷酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得69％产率的标题化合物。
实例26：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸4-吗啉乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得67％产率的标题化合物。
实例27：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸3-乙氧基羰基苯酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯，可制备且获得69％产率的标题化合物。
实例28：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸 2-氰基乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得76％产率的标题化合物。
实例29：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔还原剂为三-仲丁基硼氢化钠，而非三-仲丁基硼氢化锂。可制备且获得69％产率的标题化合物。
实例30：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔还原剂为氢化二异丁基铝，而非三-仲丁基氢硼化锂。可制备且获得42％产率的标题化合物。
实例31：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔还原剂为三-叔丁氧基铝氢化锂，而非三-仲丁基硼氢化锂。可制备且获得57％产率的标题化合物。
实例32
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-三乙基硅烷氧基4-[(1E，3S)-3-三乙基硅烷氧基-(1E)-辛烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-三乙基硅烷氧基-2-[(3S)-三乙基硅烷氧基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯。可制备且获得95％产率的标题化合物。
实例33～36
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-5-苯基-3-羟基-(1E)-戊烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
实例33：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得75％产率的标题化合物。
实例34：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得68％产率的标题化合物。
实例35：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得77％产率的标题化合物。
实例36：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且获得78％产率的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.04～7.28(m，5H)，5.57(m，1H)，5.39(m，1H)，4.81(m，1H)，4.03(m，1H)，3.87(m，1H)，1.58～2.85(m，10H)；
13C-NMR(CDCl3/TMS)：δ177.47，142.21，137.13，130.85，129.16，129.10，125.88，83.10，77.95，72.60，55.88，43.17，40.52，35.38，34.83，32.41。
实例37～40
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[5-苯基-(3R)-羟基-戊基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ0.85～1.95(m，9H)，2.30(m，2H)，2.50(m，1H)，2.68(m，1H)，2.80(m，2H)，3.63(m，1H)，4.03(m，1H)，4.94(m，1H)，7.15～7.42(m，5H)。
实例37：根据与实例22中所描述的相同程序，除了用于反应中的等摩尔底物为(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3R)-羟基-戊基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯，而非(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯。可制备且以结晶形式获得标题化合物(产率：75％)。
实例38：将10％Pd-C催化剂(1g)和氢氧化钠(0.2g)添加至乙酸乙酯(100ml)中的(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-5-苯基-3-羟基-1-戊烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(10g)的溶液中。在氢气氛下将溶液搅拌18小时。在过滤后，在真空中浓缩滤液以移除溶剂。使用快速管柱色谱(在展开溶剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1的硅胶上)使粗产物经受纯化。以结晶形式获得标题化合物(产率：72％)。
实例39：将5％Pd-C催化剂(0.2g)和氢氧化钠(0.05g)添加至乙酸乙酯(10ml)中的(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-5-苯基-3-羟基-(1E)-戊烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(1g)的溶液中。在氢气氛下将溶液搅拌隔夜。在过滤后，通过真空蒸发浓缩滤液。使粗产物经受快速管柱色谱(在硅胶上，以乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗提)。以结晶形式获得标题化合物(产率：78％)。
实例40：将阮尼(Raney)镍催化剂(0.5g)和氢氧化钠(0.1g)添加至乙醇(10ml)中的(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-5-苯基-3-羟基-(1E)-戊烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(1g)的溶液中。在氢气氛下将溶液搅拌10小时。在过滤后，通过真空蒸发浓缩滤液。使粗产物经受快速管柱色谱(在以乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗提的硅胶上)。以结晶形式获得标题化合物(产率：68％)，其具有＜0.1％之对映体(以对掌性管柱分析)及＜0.1％之15β-差向立体异构体(以逆相HPLC分析)。
熔点：68～72℃；1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.15～7.42(m，5H)，4.94(m，1H)，4.03(m，1H)，3.63(m，1H)，2.80(m，2H)，2.68(m，1H)，2.50(m，1H)，2.30(m，2H)，0.85～1.95(m，9H)；13C-NMR(CDCl3/TMS)：δ178.04，142.41，129.19，129.07，126.68，84.45，78.32，72.03，54.72，43.95，41.35，39.79，36.65，35.89，32.73，29.67。
实例41
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(3R)-羟基-4-(3-三氟甲基)苯氧基-(1E)-丁烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
根据与实例11中所描述的相似程序制备(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3R)-羟基-4-(3-三氟甲基)苯氧基-(1E)-丁烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯，除了用于反应中的等摩尔底物为(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸乙酯和4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(3R)-三乙基硅烷氧基-1-丁炔，而非(3R)-三乙基硅烷氧基-5-酮基-1-环戊烯-1-乙酸苄酯和5-苯基-(3S)-三乙基硅烷氧基-1-戊炔。根据与实例22中所描述的相同程序，使如此获得的粗产物直接经受还原/内酯化作用。可制备且以25％的产率获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ7.41(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09(m，1H)，5.75(m，2H)，4.93(q，1H)，4.57(s，1H)，4.04(m，2H)，3.92(m，1H)，2.28～2.82(m，4H)，1.92～2.18(m，2H)。
实例42
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-叔丁基二甲基硅烷氧基-4-[(1E，3S)-3-叔丁基二甲基硅烷氧基-(1E)-辛烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
将(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[(1E，3S)-3-羟基-(1E)-辛烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(10.7g，40mmol)溶解于100ml乙酸乙酯中，添加8.2g咪唑且搅拌直至反应系统变得均匀。将溶解于50ml乙酸乙酯中的15.7g叔丁基二甲基硅烷基氯化物逐渐添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物以获得滤液。随后，以50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物两次，进一步以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以获得粗产物。在-70℃(冷干冰浴温度)自己烷结晶粗产物，过滤且以冷己烷洗涤。干燥固体以得到呈白色固体状的标题化合物。熔点：74℃(14.3g)。1H-NMR(CDCl3/TMS)：δ5.47(dd，1H)，5.35(dd，1H)，4.93(td，1H)，4.02(q，1H)，3.96(q，1H)，2.73(m，1H)，2.62(m，1H)，2.45(m，2H)，2.22(m，1H)，1.95(m，1H)，1.44(m，1H)，1.38(m，1H)，1.27(m，6H)，0.82～0.88(m，3H)，0.86(s，9H)，0.85(s，9H)，0.02(m，12H)。
实例43
(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-三乙基硅烷氧基-4-[5-苯基-(3R)-三乙基硅烷氧基-戊基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮
将(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-[5-苯基-(3R)-三乙基硅烷氧基-戊基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(12.2g，40mmol)溶解于120ml乙酸乙酯中，添加8.2g咪唑且搅拌直至反应系统变得均匀。将15.7g氯化三乙基硅烷基添加至反应混合物且在室温下将反应混合物搅拌30分钟。过滤反应混合物以获得滤液，随后以50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，且以50ml盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以获得粗产物(21g)。
实例44制备乐通舒特
在-78℃下将氢化二异丁基铝(60ml，己烷中20％)溶液逐滴添加至无水甲苯(250ml)中的(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-三乙基硅烷氧基-4-[5-苯基-(3R)-三乙基硅烷氧基-戊基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(21g，39.4mol)的搅拌溶液中。在搅拌2小时后，将反应混合物注入2M硫酸氢钠溶液中且搅拌30分钟。以甲苯(2×100ml)两次萃取水相。将组合的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。获得呈无色油状的相应粗乳醇(lactol)。将叔丁醇钾(27g，240mmol)添加至500ml THF中的溴化4-羧基丁基-三苯基鏻(53g，120mmol)的悬浮液中。将混合物冷却至小于-10℃且添加以上所获得的粗乳醇。将混合物搅拌18小时且添加200ml饱和氯化铵水溶液。相分离一完成就分别收集有机层和水层。以2M硫酸氢钠溶液将水相的pH值调整至6且随后以500ml乙酸乙酯两次萃取水层。将组合的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空下蒸发。将液体残余物进一步溶解于120ml DMF中且添加15g 2-碘丙烷，接着添加10g K2CO3。在室温下搅拌反应溶液12小时，然后以500ml乙酸乙酯稀释且以水(2×100ml)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩且通过管柱色谱将其纯化以获得经保护的乐通舒特。将经保护的乐通舒特溶解于100ml的THF和10ml的水中，添加1ml的浓盐酸，在室温下搅拌30分钟。随后添加50ml饱和碳酸氢钠水溶液。以乙酸乙酯(100ml)两次萃取水层。以盐水洗涤组合的有机层，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。使粗产物经受快速管柱色谱(在以乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗提的硅胶上)。获得呈无色油状的标题化合物(5.4g)。进一步通过HPLC分析产物且在最终产物中发现约2～3％ 5-反式乐通舒特，而不存在15-β异构体。
实例45
制备地诺前列素(Dinoprost)
在-78℃下将氢化二异丁基铝(60ml，己烷中20％)的溶液逐滴添加至无水甲苯(250ml)中的(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-三乙基硅烷氧基-4-[(1E，3S)-3-三乙基硅烷氧基-(1E)-辛烯基]-2H-环戊烯并[β]呋喃-2-酮(19.9g，40mol)的搅拌溶液中。在搅拌2小时后，将反应混合物注入2M硫酸氢钠的溶液中且搅拌30分钟。分别自有机层收集水层且以甲苯(100ml)萃取两次。将组合的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。获得呈无色油状的相应粗乳醇。将叔丁醇钾(27g，240mmol)添加至500ml THF中的溴化4-羧基丁基-三苯基鏻(53g，120mmol)的悬浮液中。将混合物冷却至小于-10℃且添加粗乳醇。在小于-10℃下将混合物进一步搅拌18小时且随后添加200ml饱和氯化铵溶液。相分离一旦完成就分别收集水层和有机层。以2M硫酸氢钠溶液将水层的pH值调整至4且以500ml乙酸乙酯萃取两次。将组合的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空下蒸发。因此获得微带黄色的油。将100ml的THF、10ml水和1ml浓盐酸添加至以上获得的带黄色油的搅拌溶液中。在室温下搅拌30分钟后，以50ml饱和碳酸氢钠溶液添加反应混合物。分别收集水层且以乙酸乙酯(100ml)萃取两次。以盐水洗涤组合的有机层，经无水硫酸镁干燥且蒸发至干燥。通过HPLC分析由此所获得的粗前列腺素F2α(地诺前列素)且在最终产物中发现约2～3％5-反式PGF2α，而不存在15-β异构体。
Claims (17)
1.一种用于制备具有大于95％对映体过量的光学纯度的式II化合物的方法：
其中Z为不参与偶合和去保护反应但充当还原/内酯化反应中的脱离基的任意基团；R2为单键或C1-4-亚烷基或-CH2O-；R3为C1-7-烷基或芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代；X1和X2独立为氢或分别为P1和P2，其中P1和P2为羟基的相同或不同保护基；且
为单键或双键，所述方法包含将具有大于90％对映体过量的光学纯度的式IV化合物：
其中R1和P1如以上定义，与衍生自式V-1、式V-2或式V-3化合物的铜酸盐(其每一者具有大于90％对映体过量的光学纯度)反应，
其中Y为卤素；R6为低碳烷基；R2、R3、
和P2如以上定义；和视情况执行所得化合物的去保护反应以将P1或P2或P1与P2两者转化为H。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Z为-OR1、-N(R1)2或-SR1，其中在每一情况下R1独立为烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、氰基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基和羰基组成的群组的取代基或经选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和吡咯烷酮基组成的群组的杂环基取代。
3.根据权利要求1所述的方法，其中Z为-OR1，且R1根据权利要求2中所定义。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R2及R3选自由下列组成之群：
(i)R2为伸甲基且R3为正丁基；
(ii)R2为伸乙基且R3为苯基；及
(iii)R2为-CH2O-且R3为经卤素或三卤甲基取代之苯基。
5.一种用于制备具有大于95％对映体过量的对映体纯度的式I内酯的方法：
其中R2为单键或C1-4-亚烷基或-CH2O-；R3为C1-7-烷基或芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经C1-4烷基、卤素或三卤甲基取代；
为单键或双键，X1和X2如权利要求1所定义，
所述方法包含下列步骤：
(a)使具有大于90％对映体过量的光学纯度的式IV化合物，
其中Z如权利要求1所定义；P1为羟基的保护基，与衍生自式V-1、式V-2或式V-3化合物的铜酸盐(其每一者具有大于90％对映体过量的光学纯度)反应以形成式II-1化合物，
其中Y为卤素；R6为低碳烷基；P2为羟基的保护基；
R2和R3如以上所定义；
(b)视情况移除所述保护基P1或P2，或P1和P2两者以形成式II化合物，
(c)视需要在氢下以含有选自由钯、铂、铑及镍及其混合物所组成群组的金属的催化剂氢化式II化合物，及
(d)以有效量的式M1M2(R5)nH的还原剂来还原/内酯化所述式II化合物以形成式I化合物，其中M1为锂、钾或钠或不存在；M2为铝或硼；R5为氢、烷基或烷氧基；且n为2或3。
6.根据权利要求5所述的方法，其中X1及X2为氢，P1及P2两者于步骤(b)中移除，且步骤(c)不存在。
7.根据权利要求6所述的方法，进一步包含以结晶作用分离式II或I之化合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其中Z为-OR1且R1如权利要求2中所定义。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原剂选自三-仲丁基硼氢化锂、三-戊基硼氢化锂、三-仲丁基硼氢化钠、三-仲丁基硼氢化钾或三-戊基硼氢化钾或其混合物。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述还原剂为三-仲丁基硼氢化锂。
11.一种具有大于95％对映体过量的光学纯度的对映体富集的式II化合物，
其中Z为OR1，其中在每一情况下R1独立为烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、氰基及烷氧羰基苯基组成的群组的取代基或经选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和吡咯烷酮基组成的群组的杂环基取代，且X1、X2、
R2和R3根据权利要求1中所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中X1和X2两者为氢原子。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为烷基、烯基或炔基，其每一者未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基和氰基组成的群组的取代基或经选自由吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和吡咯烷酮基组成的群组的杂环基取代。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为芳基，其未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧羰基及氰基组成的群组的取代基取代。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为芳烷基，其未经取代或经一个或一个以上选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基氨基及氰基组成的群组的取代基取代。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3根据权利要求4中所定义。
17.根据权利要求11所述的化合物，其选自由下列物质组成的群组：
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸苄酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-氰基乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸3-乙氧基羰基苯酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S)-羟基-(1E)-辛烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸4-吗啉乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-氧代-环戊烷乙酸苄酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸2-萘酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸(1’R，2’S，5’R)-薄荷酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3S)-羟基-(1E)-戊烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3R)-羟基-4-(3-三氟甲基)苯氧基-(1E)-丁烯基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯；和
(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[5-苯基-(3R)-羟基-戊基]-5-酮基-环戊烷乙酸乙酯。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/334,337 | 2006-01-18 | ||
| US11/334,337 US7511168B2 (en) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101003504A true CN101003504A (zh) | 2007-07-25 |
| CN101003504B CN101003504B (zh) | 2011-12-14 |
Family
ID=38264067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100036130A Active CN101003504B (zh) | 2006-01-18 | 2007-01-18 | 用于制备前列腺素的方法和中间体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7511168B2 (zh) |
| CN (1) | CN101003504B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101525322A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-09 | 中国药科大学 | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 |
| CN101555221B (zh) * | 2008-04-09 | 2013-01-23 | 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 | 一种前列腺素f型衍生物的制造方法 |
| CN102952157A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 佳和桂科技股份有限公司 | 用于合成苯并茚前列腺素的中间体和其制备 |
| CN103288698A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-09-11 | 北京洛斯顿精细化工有限公司 | 一种合成前列素类似物的新方法 |
| CN110713477A (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-21 | 佳和桂科技股份有限公司 | 鲁比前列酮(lubiprostone)的制备方法和其中间物 |
| CN114341098A (zh) * | 2019-10-11 | 2022-04-12 | 国立大学法人东北大学 | 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7511168B2 (en) * | 2006-01-18 | 2009-03-31 | Shih-Yi Wei | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| EP2135860A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Sandoz AG | Improved process for the production of bimatoprost |
| EP2143712A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-13 | Sandoz AG | Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs |
| EP2488508A4 (en) * | 2009-10-16 | 2013-04-24 | Cayman Chemical Co Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROSTAGLANDINS OF THE F-SERIES |
| US8350090B1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-01-08 | Chirogate International Inc. | Processes for preparing cyclopentenones and cyclopentenones for the synthesis of benzindene prostaglandins |
| US9115109B2 (en) | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| CN113557227A (zh) | 2019-03-27 | 2021-10-26 | 协和医药化工股份有限公司 | 前列腺素的制造方法 |
| US20240010615A1 (en) * | 2020-12-23 | 2024-01-11 | Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. | Method for separating geometrical isomer |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH566294A5 (zh) * | 1972-03-28 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4013695A (en) * | 1975-10-02 | 1977-03-22 | The Upjohn Company | 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs |
| GB1594622A (en) * | 1977-01-11 | 1981-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Bicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| US4233231A (en) * | 1977-11-22 | 1980-11-11 | American Cyanamid Company | Novel vinyl-stannyl derivatives |
| US4232166A (en) * | 1979-06-07 | 1980-11-04 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-17-methylene prostaglandins of the E and F series |
| US4983753A (en) * | 1981-05-21 | 1991-01-08 | Floyd Jr Middleton B | Precursors and synthesis of di-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha,15-alpha beta-dihydroxy-9-oxo-2,13-trans,trans-prostadienoates |
| US4536592A (en) * | 1984-02-16 | 1985-08-20 | G. D. Searle & Co. | 2-Substituted prostaglandins |
| US4689419A (en) | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| RU2033791C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1995-04-30 | Гематологический научный центр РАМН | Средство, обладающее антиагрегационной активностью |
| US5252763A (en) * | 1990-04-17 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing prostaglandin analogs |
| US5359095A (en) * | 1990-08-08 | 1994-10-25 | Pharmacia Ab | Method for synthesis of prostaglandin derivatives |
| HU212570B (en) | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
| US5405981A (en) * | 1993-03-26 | 1995-04-11 | The Regents Of The University Of California | Copper catalyzed coupling reactions |
| US5661178A (en) * | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
| TWI249520B (en) * | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
| US6710081B1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Erection insufficiency remedies |
| US6639111B2 (en) * | 2000-01-05 | 2003-10-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-thia-ω-(substituted phenyl)-prostaglandin E alcohols, process for preparing the alcohols and pharmaceutical preparations containing the same as the active ingredient |
| US7166730B2 (en) * | 2000-01-27 | 2007-01-23 | Fine Tech Laboratories, Ltd | Process for the preparation of prostaglandin derivatives |
| US6586462B2 (en) * | 2000-10-20 | 2003-07-01 | Allergan, Inc. | ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
| KR100437873B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
| GB0112699D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| US7109371B2 (en) * | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
| CN1757636A (zh) * | 2004-10-10 | 2006-04-12 | 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 | 前列腺素f型衍生物的制造方法及新颖中间体 |
| US7511168B2 (en) * | 2006-01-18 | 2009-03-31 | Shih-Yi Wei | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| US8546114B2 (en) * | 2006-01-18 | 2013-10-01 | Chirogate International Inc. | Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom |
-
2006
- 2006-01-18 US US11/334,337 patent/US7511168B2/en active Active
-
2007
- 2007-01-18 CN CN2007100036130A patent/CN101003504B/zh active Active
- 2007-10-09 US US11/973,494 patent/US7626024B2/en active Active
- 2007-10-09 US US11/973,450 patent/US7582779B2/en active Active
-
2009
- 2009-08-11 US US12/538,924 patent/US8030514B2/en active Active
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101555221B (zh) * | 2008-04-09 | 2013-01-23 | 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 | 一种前列腺素f型衍生物的制造方法 |
| CN101525322A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-09 | 中国药科大学 | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 |
| CN101525322B (zh) * | 2009-01-20 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 |
| CN102952157A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 佳和桂科技股份有限公司 | 用于合成苯并茚前列腺素的中间体和其制备 |
| CN102952157B (zh) * | 2011-08-24 | 2016-04-13 | 佳和桂科技股份有限公司 | 用于合成苯并茚前列腺素的中间体和其制备 |
| CN103288698A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-09-11 | 北京洛斯顿精细化工有限公司 | 一种合成前列素类似物的新方法 |
| CN110713477A (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-21 | 佳和桂科技股份有限公司 | 鲁比前列酮(lubiprostone)的制备方法和其中间物 |
| CN110713477B (zh) * | 2018-07-13 | 2023-06-02 | 佳和桂科技股份有限公司 | 鲁比前列酮(lubiprostone)的制备方法和其中间物 |
| CN114341098A (zh) * | 2019-10-11 | 2022-04-12 | 国立大学法人东北大学 | 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物 |
| CN114341098B (zh) * | 2019-10-11 | 2024-03-12 | 国立大学法人东北大学 | 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080039627A1 (en) | 2008-02-14 |
| US20080039637A1 (en) | 2008-02-14 |
| US20070167641A1 (en) | 2007-07-19 |
| US7626024B2 (en) | 2009-12-01 |
| US20090299088A1 (en) | 2009-12-03 |
| US7582779B2 (en) | 2009-09-01 |
| CN101003504B (zh) | 2011-12-14 |
| US7511168B2 (en) | 2009-03-31 |
| US8030514B2 (en) | 2011-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101003504B (zh) | 用于制备前列腺素的方法和中间体 | |
| US20020099034A1 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| AU1374500A (en) | Sethod for the preparation of citalopram | |
| CA2859923A1 (en) | Process for the preparation of travoprost | |
| WO2014036823A1 (zh) | 一种新的抗血栓药物的制备方法 | |
| EP3334714A1 (en) | Process for making beraprost | |
| Zanoni et al. | The Meyer–Schuster rearrangement: a new synthetic strategy leading to prostaglandins and their drug analogs, Bimatoprost and Latanoprost | |
| WO2010109476A2 (en) | Improved process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof | |
| KR101522218B1 (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| JP2020045334A (ja) | ルビプロストンの調製方法およびその中間体 | |
| EP1810967B1 (en) | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins | |
| US6437152B1 (en) | Intermediate for the synthesis of prostaglandins | |
| JP2022185576A (ja) | ベンゾプロスタサイクリン類縁体の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびにそれらから調製されたベンゾプロスタサイクリン類縁体 | |
| CN107857731A (zh) | 一种制备盐酸右美托咪定的工艺方法 | |
| CN107325122B (zh) | 制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法 | |
| AU644211B2 (en) | Novel prostaglandin I2 derivatives | |
| KR100878363B1 (ko) | 잔토리졸의 신규 합성방법 | |
| JP5918624B2 (ja) | 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法 | |
| CN102898373B (zh) | Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法 | |
| JP2011503052A (ja) | （６ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| CN1129567C (zh) | 环丙基乙炔衍生物的制备方法 | |
| CN110054563A (zh) | 丁内酯类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CA2362132C (en) | Novel intermediate for the synthesis of prostaglandins | |
| JP2019513808A (ja) | ビマトプロストの調製方法 | |
| CN102625792A (zh) | 用于生产被取代的富电子二苯乙炔的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |