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CN1045774A - 有关5-羟色腰拮抗药的改进 - Google Patents

有关5-羟色腰拮抗药的改进 Download PDF

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CN1045774A CN89103839A CN89103839A CN1045774A CN 1045774 A CN1045774 A CN 1045774A CN 89103839 A CN89103839 A CN 89103839A CN 89103839 A CN89103839 A CN 89103839A CN 1045774 A CN1045774 A CN 1045774A
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Abstract

本发明提供了一种通过在哺乳动物中使用芳氧基丙醇胺来选择性拮抗5-HT1受体的方法，并且还提供了新的芳氧基丙醇胺。

Description

本发明提供具有对5-HT1选择性活性的丙醇胺类化合物，它在β-受体上有极微的作用。
已知有多种化合物对5-羟色胺受体有作用。然而，目前可以评价的只是5-羟色胺受体的若干公认的部位和亚型-参见Middlemiss，Annual Reports of Medicinal Chemistry，21，41-50（Academic Press，1986）和Glennon，J.Med.Chem.，30（1），1-12（1987）。例如，那些对于5-HT1受体选择性配位体的化合物对心血管系统、摄食行为、性功能、胃肠道功能和体温具有作用。
若干丙醇胺类例如心复宁和心得安表明对于5-HT1有拮抗作用，但由于它们的β-阻断活性，因而它们不是用于5-羟色胺受体的选择性试剂。
本发明提供一种选择性拮抗5-HT1受体的方法，该方法是通过给哺乳动物施用拮抗作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐：
Figure 891038396_IMG6
式中Ar是下列基团：
Figure 891038396_IMG7
R1是在三个相连的碳原子中一个碳原子上被取代的任意甲基基团;
R2是氢、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、（C1-C4烷基）-O-、（C1-C4烷基）-S（O）p-或卤素;
R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基：
Figure 891038396_IMG8
其中a和c各为1-5，b是0-5，并且（a+c）＞2;
Z是直链或支链的C4-C10烷烃、烯烃或炔烃基团，可以被C1-C4烷基或苯基任意取代的（C4-C8环烷基）-G-，一个下式的双环烷基：
其中a和c各为1-5，b是0-5，并且（a+c）＞2，
Z或可以是由苯基任意取代的C2-C10烷基，其中该苯基可以被如上述定义的R2任意取代;或是-（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基），T是-O-，-S-，-SO-或-SO2-;
其中：
每个G各为一个键，或C1-C4亚烷基;
X是-H、-COY、-CN或C1-C4烷基;
Y是-OH、-O-（C1-C4烷基）、或-NH2;
……表示单键或双键;
Ra和Ra′各为氢或C1-C3烷基，或它们与其相连的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;
P是0、1或2;
A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-和
m是0、1、2或3;
虽然已知诸如心复宁和心得安一类化合物能拮抗5-HT1A和5-HT1B受体，但它们用于此的浓度远超于阻断β-受体的浓度。因此，它们在有关5-HT1受体疾病的治疗性能和治疗状况方面的有效性受到了限制。
我们意想不到的发现，在这类化合物的胺官能团上用较长的和/或空间障碍较大的取代基来延展或取代这类化合物异丙胺取代基可以提供具有更多选择性的5-HT1受体拮抗药，也就是说，同拮抗5-HT1A受体相比较，它们与拮抗β-HT1受体的浓度比至少为1.0。因此，本发明所使用的化合物应能用于治疗各种有关5-HT1受体的病情，但并不随之而产生β-阻滞剂作用。因而可以观察到用于本发明的化合物所期望的作用包括治疗性机能障碍、抑郁症、食欲不振、焦虑症、精神分裂症、胃肠病、头痛和心血管疾病。
术语“C1-C4烷基”表示指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。术语“C4-C8环烷基”表示指环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、在C5-C8环烷基环上的任意取代基可以取代于环的任何部位或可以取代于环上指定的位置，但不能取代于与氮原子相连的位置。
术语“直链或支链C4-C10烷基”包括直链烃形式或带有一个或多个支链部分形式的4-10个碳原子的烷基。同样，术语“直链或支链的C4-C10链烯基或炔基”是分别指含有双键或三键的类似的直链或支链烃基。“卤”表示指氟、氯、溴和碘。
术语“-（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基）”表示指通过T官能度桥接的两个直链或支链的C1-C4烷基。术语“C1-C4亚烷基”表示指从C1-C4烷烃衍生的二价基。
作为R3和Z取代部分的双环烷基的定义包括4至17个碳原子的双环。这类双环烷基包括桥接和稠合的二环体系。代表Z取代基的实例于表1之中。
该被甲基任意取代的R1是指其中桥接于芳氧基和氨基官能度之间的三个碳原子被一个甲基任意取代的一种基团。即除了如图1所示的桥接-CH2CH（OH）CH2-之外，还包括如桥接基-CH（CH3）CH（OH）CH2-，-CH2C（OH）（CH3）CH2-，和-CH2CH（OH）CH（CH3）-。
应考虑到可能产生一种或多种立体异构体和/或对映体，这取决于R1、羟基和Z取代基。本发明并不限于任何特定的异构体，但是包括所有可能的单个异构体及其所有组合物。
用于本发明的可药用的加成盐包括由无机酸及有机酸衍生的盐，这类无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和亚磷酸等;这类有机酸如脂族的单或二羧酸、苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。
用于本发明的优选化合物是那些心得安类型（Ar＝1-萘基），尤其是心复宁类型（Ar＝4-吲哚基）、氰基心复宁类型（Ar＝2-氰-4-吲哚基）化合物，最优选的是环戊丁心胺类型（Ar＝2-环戊苯基）化合物。R1基团最好是氢，并且Z取代基最好是支链烷基，特别是那些6-8个碳原子的烷基和环己基、环庚基、环辛基以及双环烷基衍生物。
用于本发明的化合物是5-羟色胺5-HT1受体拮抗药，并在β-受体上具体极微的作用。通过下列实验方法来评定本发明的化合物。
采用放射配位体受体的测定方法，即取体重为110-150g的Sprague-Dawley大雄鼠，切下头后立即取出脑。在屠宰场从小牛中迅速取出牛脑，在4℃下解剖出大脑皮层并在0.32M的蔗糖内进行均化。先在100xg离心10分钟再在17，000xg离心20分钟，沉降得到粗制的突触体部分。将该团粒悬浮于100倍体积的pH7.4的50mM        tris-HCl缓冲液中，在37℃培养10分钟后，于50，000xg离心10分钟。重复上述方法，将最后得到的团粒悬浮于pH7.4的冰冷的50mM        tris-HCl缓冲液。
按Wong等在J.Nueral Transm.，71，207（1988）所述方法，将3H-8-羟基-2-（二-正丙氨基）-1，2，3，4-四氢化萘（3H-80HDPAT）结合到5-羟色胺-1A受体。将从大鼠脑分离得到的大脑皮层膜（300μg蛋白质）在2ml培养基中于28℃培养30分钟，该培养基含有50mMpH7.4的tris-HCl缓冲液;10μM优降宁（pargyline）;0.6mM抗坏血酸;5mM氯化钙;0.4nM 3H-80HDPAT和各种浓度的试验化合物。在减压条件下，通过玻璃纤维（GFB）滤纸，由过滤的样品来测定结合情况。该滤纸用5ml冰冷的缓冲液洗涤两次，并放于闪烁管内，用10ml PCS（Amersham/Searle）闪烁液洗脱，使用液体闪烁分光计测定放射性。3H-80HDPAT的特定结合是按照在没有螺环哌啶酮以及有10uM螺环哌啶酮存在时结合的放射性的不同情况来定义的。通过线性回归分析计算对3H-80HDPAT结合产生50%抑制作用（IC50）时所需的化合物浓度，5-HT1AIC50值列于表Ⅰ。
按Wong等在Biochemical Pharmacology，32（7），1287（1983）上所述方法，将3H-二氢心得舒（dihydroalprenolol）结合到β-肾上腺素能受体。将小牛脑的皮层膜（500ug蛋白质）放于2ml培养基中，于20℃培养20分钟，该培养基含有pH7.4的50mM tris-HCl缓冲液;2nM 3H-二氢心得舒和各种浓度的实验化合物。通过玻璃纤维（GFC）滤纸，由过滤的样品测定结合情况。在分离的样品中包含10uM L-心得安用于确定非特定的结合，其它条件如同用于3H-80HDPAT结合的叙述。βIC50的测定结果列于表Ⅰ。
在这些实验方法中用作评定本发明所说明的化合物列于表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中。为用于比较，表中还提供了用于心得安如其中Z为异丙基的类似化合物的实验资料，并且也提供了它们的各种IC50比值。
表Ⅰ
式Ⅰ化合物对5-HT1A和β-受体的拮抗作用
IC50（nM） βIC50/5-HT1AIC50
Z 5-HT1Aβ 比值
-C（CH3）2CH＝CH2100 124 1.24
-CH（CH3）C≡CH 180 1270 7.1
-C（CH3）2C≡CCH338 398 10.5
-C（CH3）2C≡CH 88 1358 15.4
-C（CH3）2CH2CH353 1046 20
-CH2CH2CH2CH336.9 124 3.4
-CH2CH2CH2CH2CH323.4 185 7.9
-CH2CH（CH3）273 683 9.4
-C（CH3）2C（CH3）316.8 225 15.2
环己基        15.4        622        40.4
-CH（CH3）C（CH3）3152.3 1205 7.9
-C（CH3）CH2CH2CH341 98 2.4
-（2-甲基环己基）        33.4        174        5.2
-CH（CH3）CH2CH373 104 1.4
-（E-4-苯基环己基）        ＞1000        264        ＜0.26
-（Z-4-苯基环己基）        34.1        442        13
表Ⅰ（续）
IC50（nM） βIC50/5-HT1AIC50
Z 5-HT1Aβ 比值
-（环辛基）        45        1000        22.2
-（环戊基）        49        138        2.8
-（环庚基）        23        2285        99
-C（CH3）377 97.3 1.3
-CH（CH3）CH2OCH3147 65 2.3
-CH2CH2CbH563 313 4.8
-CH（CH3）2（心得安） 100 5 0.05
表Ⅱ
式Ⅰ化合物对5-HT1A和β受体的拮抗作用
Figure 891038396_IMG11
IC50（nM） βIC50/5-HT1AIC50
Z 5-HT1Aβ 比值
环庚基        3        48        16
环辛基        5        ＞1000        ＞200
环戊基        5        7        1.4
CH（CH3）C（CH3）313 61 4.7
CH（CH3）2CH2CH2CH36.5 16 2.5
表Ⅲ
式Ⅰ化合物对5-HT1A和β受体的拮抗作用
IC50（nM） βIC50/5-HT1AIC50
Z 5-HT1Aβ 比值
环己基        10.3        56        5.4
从上述试验结果可以看到具有较长的和/或多个分支的氨基取代基的衍生物对5-HT1A受体有较大的亲和力，并能增强在β-受体上的选择性。例如，在环烷基系列中，当环由5增至6至7个碳原子时，该比值分别增至2.8、40.4和99。同样，那些具有多个分支，即在直链烃上含有多个甲基的芳环取代物比它们没有分支的同类化合物更有效，并且具有更大的选择性。值得注意的是：上述心得安的仲丁基或异丁基衍生物的选择性分别为28倍或几乎200倍于心得安的异丙基衍生物。
由于本发明的化合物对5-HT1A受体的选择性亲和力，因此它们用于治疗下列各种病症是有效的，这类病症如：肥胖症、食欲不振、抑郁症、高血压、衰老、丧失记忆力、性机能障碍、忧虑症、精神分裂症、胃肠道疾病、头痛和心血管疾病。用于治疗这些病情的典型日剂量含有药物有效量的式Ⅰ化合物中的一种化合物。用于本文的术语“药物有效量”表示该式Ⅰ化合物的用量是能对哺乳动物5-HT1A受体起作用的量。当然，该化合物给药时的具体剂量将由使用时的具体情况来决定，包括使用的特定化合物、给药途径、治疗的具体病情及类似的情况等。典型的日剂量含有约0.01mg/kg至约20mg/kg的式Ⅰ化合物。
该化合物能通过各种途径给药，包括口服、经直肠的、皮肤的、皮下的、静脉的、肌内的或鼻内的给药途径。该化合物能以药物配制剂的形式给药，该配制剂包括式Ⅰ化合物与一种或多种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体相结合。这些配制剂在本技术领域是已知的，并能适于提供一种取决于给药途径和上述其它因素的单位剂量形式。
本发明还提供了上述类型的新化合物。该化合物及其可药用的盐以下列式Ⅰa来表示：
其中Za是（C6-C8环烷基）-G-、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、-（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基）或下式基团：
Ar是下式基团：
Figure 891038396_IMG15
其中X1是-H或-CN和G、T、a、b、c以及m如上述定义，其附带条件是：
（a）当Ar是1-萘基时，Za不可以是环己基、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、或-（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基）;和
（b）当Ar是下式基团时：
Figure 891038396_IMG16
Za不可以是苯基取代的C2-C10烷基;（C1-C4亚烷基）-T-（C1-C4烷基）、或下式基团：
Figure 891038396_IMG17
在本发明方法中使用的化合物是本领域已知的，或能通过本领域的已知方法来制备。说明本发明化学的参考文献包括Crowther等，J.Med.Chem.，11，1009（1968）（心得安及其衍生物），U.S.专利3，551，493（环戊丁心安及其衍生物）和U.S.专利3，471，515（心复宁及其衍生物）。在本申请中特意包括这些参考文献。
本发明的另一方面包括制备本发明新化合物的方法。通常，该化合物优选按下列反应来制备：
Figure 891038396_IMG18
按反应式Ⅰ，将羟基芳族中间体Ⅱ与表氯醇（Ⅲ）或其卤代同类物反应，得到环氧衍生物Ⅳ。该化合反应在本领域是非常确实的，并能通过若干方法进行，一般使用惰性溶剂和非反应的酸清除剂。然后将环氧化物Ⅳ与伯胺H2NZ反应得到本发明的化合物。再者，通常该反应在非反应的溶剂存在下，并在溶剂的蒸发温度以及直至该反应混合物的回流温度下进行。反应式Ⅰ是描绘那些其中R1是氢的预期化合物;用于本发明的其它化合物可以按类似方法，使用适当取代的卤代环氧化物衍生物Ⅲ来制备。任意用于本发明的可药用的盐也可以通过本领域技术人员熟知的常规方法来制备。
下列实施例是作为本发明新的和特别优选的化合物的例证。
实施例1
乙二酸1-（1-萘氧基）-3-（环辛氨基）-2-丙醇酯
3.17g        3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷和2.01g环辛胺的混合物在甲醇中加热至回流并过夜。混合物进行冷却，在真空条件下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用含草酸的乙酸乙酯溶液处理。过滤回收产生的沉淀，从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到4.3g标题产物，熔点：147-148℃。
按类似方法，从合适的芳氧基-环氧丙烷和相应的胺可以制备下列化合物：
乙二酸1-（1-萘氧基）-3-（环庚氨基）-2-丙醇酯，收率：47%，熔点：161-162℃，
乙二酸1-（4-吲哚氧基）-3-（桥-2-降冰片基氨基（norbornanylamino））-2-丙醇酯，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-（环庚氨基）-2-丙醇酯，收率：47%，熔点：192-194℃，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-（环辛氨基）-2-丙醇酯，收率：10%，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-（1，2，2-二甲基-2-丙氨基）丙醇酯，收率：9%，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-（1，1-二甲基丁氨基）-2-丙醇酯，收率：21%，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-（桃金娘烷基氨基（myrtanylamino）-2-丙醇酯，
马来酸1-（4-吲哚氧基）-3-（环己氨基）-2-丙醇酯，收率：55%，熔点：134-135℃，
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-环己氨基-2-丙醇酯，收率：77%，熔点：214-215℃。
本发明的又一方面是提供药物组合物，该组合物包括式Ⅰa化合物和一种或多种药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明的化合物或配制剂按下列形式通过口服和直肠道给药，以及局部的和非肠胃道给药，例如通过注射和通过连续的或间歇的动脉内输注方式给药，该药剂的形式为例如：片剂、锭剂、舌下片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、凝胶、悬浮液、气溶胶、油膏等;例如，在适宜的基质、明胶软胶囊和硬胶囊、栓剂、在生理上可接受的介质中的注射液和悬浮液、吸附在用于配制注射液的载体上的无菌包装粉末，其中活性化合物的含量从1%至10%（以重量计）。为便于给药，可以单位剂量形式来提供组合物，最好每剂量单位含有从约5至500mg（非胃肠道或吸入给药是从约5至50mg，口服或直肠给药是从约25至500mg）的式Ⅰa化合物。虽然日剂量可以从约0.5至300mg/kg，最好是0.5至20mg/kg活性成分，然而可以理解的是实际上对于式Ⅰa化合物的给药量将由医生根据所有的有关情况来决定，包括治疗的病症，给药时选择的化合物和选择的给药途径等，因此，在任何情况下上述的优选剂量范围并非是对本发明范围的限制。
通常本发明的配制剂是由至少一种式Ⅰa化合物与载体混合或通过载体稀释来制成，或通过一种可摄取的载体以胶囊、小药囊、扁囊剂、纸或其它容器的形式封闭或包胶，或通过易处理的容器如安瓿来封闭。该载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体物，它们用作活性治疗物的载体、赋形剂或介质。
可用于本发明药物组合物的稀释剂或载体的一些实例是：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白色软石蜡、高岭土、烘制二氧化硅、微晶纤维素、cetostearyl        alcohol、硅酸钙、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、可口脂、乙氧基脂、可口油、花生油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯和油醇以及推进剂如：三氯单氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。就片剂来说，可以加入润滑剂以避免粉状的药物组分粘附和粘结在模具里和制片机的冲头上。为此目的，可以使用例如硬脂酸铝、硬脂酸镁或硬脂酸钙，滑石粉或矿物油。
本发明优选的药物形式是胶囊、片剂、栓剂、注射液、乳剂和油膏。特别优选的是供吸入使用的配制例如气溶胶以及供口服吸收的配制剂。
下列配制剂实施例可以使用本发明化合物中的任一化合物作活性化合物。在任何情况下，这些实施例仅用以说明而不是对本发明范围的限制。
实施例2
使用下列组分制备明胶硬胶囊：
数量（mg/每粒胶囊）
乙二酸1-（1-萘氧基）-3-（环辛氨基）-
2-丙醇酯        250
淀粉        200
硬脂酸镁        10
将上述组分混合并以460mg的量装入明胶硬胶囊。
实施例3
使用下列组分制备片剂：
数量（mg/每片）
乙二酸1-（1-萘氧基）-3-（环庚氨基）
-2-丙醇酯        250
微晶纤维素        400
烘制二氧化硅        10
硬脂酸镁        5
将上述组分混合并压制成片，每片重665mg。
实施例4
制备含有下列组分的气溶胶溶液
重量%
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-
（环庚氨基）-2-丙醇酯        0.25
乙醇        30.00
推进剂11        10.25
（三氯氟甲烷）
推进剂12        29.75
（二氯二氟甲烷）
推进剂114
（二氟四氟乙烷）        29.75
将活性化合物溶于乙醇，该溶液加至推进剂11中，冷却至-30℃，转移到灌注设备。取所需量的溶液加入三个容器内，再通过冷注入法或压注法灌注预先混合的推进剂12和推进剂114。然后将阀门装置安装于该容器上。
实施例5
按下述方法配制每片含有60mg活性组分的片剂：
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-
（1，2，2-二甲基-2-丙氨基）丙醇酯        60mg
淀粉        45mg
微晶纤维素        35mg
聚乙烯基吡咯烷酮        4mg
（10%的水溶液）
羧甲基钠淀粉        4.5mg
硬脂酸镁        0.5mg
滑石粉        1mg
总计：150mg
将活性成分、淀粉和纤维素用U.S        45号目的筛子进行过筛并充分混合。该混合的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后用U.S        14号目的筛子进行过筛，产生的颗粒在50-60℃干燥，并用U.S        18号目的筛子过筛。另将羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石粉用U.S        60号目的筛子进行过筛，然后将其加至上述的颗粒中，混合后在制片机上压制成每片重为150mg的片剂。
实施例6
按下述方法制备每粒含80mg药剂的胶囊：
乙二酸1-（4-吲哚氧基）-3-
（桥-2-异冰片基氨基）-2-
丙醇酯        80mg
淀粉        59mg
微晶纤维素        59mg
硬脂酸镁        2mg
总计：200mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，用U.S        45号目的筛子进行过筛，以每粒含200mg混合物的量装入明胶硬胶囊。
实施例7
按下述方法配制每枚含有225mg活性组分的栓剂：
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-
环己氨基-2-丙醇酯        225mg
未饱和的或饱和的脂肪
酸甘油酯        加至2，000mg
将活性组分用U.S.60号目筛子进行过筛，然后悬浮于预先用必要的最低限度的加热熔融的脂肪酸甘油酯里，再将该混合物倒入规定容量为2g的栓剂模型里，放置冷却。
实施例8
按下述方法制备剂量为每5ml含有50mg药剂的悬浮液：
乙二酸1-（2-环戊基苯氧基）-3-
环己氨基-2-丙醇酯        50mg
羧甲基钠纤维素        50mg
糖        1g
羟苯甲酸甲酯        0.05mg
羟苯甲酸丙酯        0.03mg
食用香料        适量
着色剂        适量
纯水        加至5ml

Claims (5)

1、一种制备式Ⅰa化合物及其可药用的盐的方法：
Figure 891038396_IMG1
其中Za是(C6-C8环烷基)-G-、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、-(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)、或为下式基团：
Ar是下式基团：
其中X1是-H或-CN；每个G分别为一个键，或是C1-C4亚烷基；
T是-O-、-S-、-SO-或-SO2；
a和c分别是1-5，b是0-5，
并且(a+c)＞2；和
m是0、1、2或3；
其附带条件是：
(a)当Ar是1-萘基时，Za不可以是环己基、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基，或-(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)；和
(b)当Ar是下式基团时：
Figure 891038396_IMG4
Za不可以是苯基取代的C2-C10烷基；(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，或下式基团：
Figure 891038396_IMG5
该方法包括将下式环氧化物与式H2NZa反应，以及任意地将得到的产物转化为可药用的盐。
2、按权利要求1的制备化合物的方法，其中Ar是1-萘基、4-吲哚基、2-氰基-4-吲哚基或2-环戊基苯基。
3、按权利要求1的制备化合物的方法，其中Z是环己基、环庚基、环辛基或C6-C8烷基。
4、按权利要求1的制备1-（2-环戊基苯氧基）-3-（环庚氨基）-2-丙醇或其可药用的盐。
5、按权利要求1制备1-（2-环戊基苯氧基）-3-（环辛氨基）-2-丙醇或其可药用的盐。
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