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CN1101644A - 噻二嗪酮 - Google Patents

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CN1101644A
CN1101644A CN94104074A CN94104074A CN1101644A CN 1101644 A CN1101644 A CN 1101644A CN 94104074 A CN94104074 A CN 94104074A CN 94104074 A CN94104074 A CN 94104074A CN 1101644 A CN1101644 A CN 1101644A
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CN
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ethyl
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thiadiazine
dihydro
ketone
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CN94104074A
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R·奥纳斯
M·科劳寇
H·J·史里朴
M·沃尔夫
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

式I为噻二嗪酮化合物。式中R1—R5和Q的含义同权利要求1中所述，这类化合物具有抑制磷酸二酯酶的作用，适于治疗心血管疾病和哮喘病。

Description

本发明涉及式Ⅰ的噻二嗪酮衍生物及其生理可容性盐
Figure 941040747_IMG7
式中
R1和R2各自独立地代表H或A，
R3和R4各自独立地代表-OH、-OA、-SA、-SO-A、-SO2-A、Hal、亚甲二氧基、C3-7环烷氧基或O-CmH2m+1-kFk，
R5为-NR6R7或-
Figure 941040747_IMG8
，其中CH2基可被氧代替，
R6和R7各自独立地代表H或A，
Q为C1-6亚烷基，
A为C1-6-烷基，
Hal为F、Cl、Br或Ⅰ，
m为1、2、3、4、5或6，
n为3、4、5或6，
k为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13。
噻二嗪酮例如从DE3719031Al是已知的。
本发明的任务是发现一类具有有价值的性质的新化合物，特别是可用来制备药物的化合物。
式Ⅰ化合物证明具有有价值的药理性质，此外，还有良好的吸收性。
它们尤其具有抑制磷酸二酯酶的作用，可用于治疗哮喘病。抗哮喘作用可以按照例如下Olsson的方法（Acta allergologica 26，438-447（1971））进行测定。此外，这些化合物还有脑保护作用和抗抑郁以及抗炎活性。
它们可用于治疗记忆障碍，有增强心力收缩作用和血管舒张作用，因而这些物质可促进血液流通。
舒张血管和对心脏作用可用麻醉或清醒的狗、猫、猴或小型猪测定，增强心力收缩作用也可用大鼠、豚鼠、猫和狗的离体心脏（例如心房、乳头状肌或灌注全心脏）进行测定，例如按照如于Arzneimittelforschnng（药物研究），卷31（Ⅰ）Nr.la（1981）141-170页所述的方法或按Schlieβ等于第9届国际药理学大会（伦敦）论文集9P的摘要中所述的方法进行测定。
此外，这些物质具有抗过敏作用。
本化合物可用于人和兽医用药。此外，还可作为中间体用于制备其它药物。
本发明的内容是式Ⅰ化合物及其制备方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应：
式中R1、R2、R3、R4、R5和Q的意义同前所述，
X为Cl、Br、HO或有反应活性的被酯化的OH基;
或使式Ⅳ化合物与式Ⅴ的胺反应
式中R1、R2、R3、R4、Q、X、R6、R7的意义同前所述，或者式Ⅳ化合物与式Ⅵ的胺反应：
Figure 941040747_IMG11
式中一个CH2-基也可被O代替，n的意义同前所述;
或使相应于式Ⅰ的、R5为伯胺或仲胺基的一种化合物用常规方法进行烷基化;
和/或必要时使相应于式Ⅰ的、R3和（或）R4位含有1或2个游离OH基的化合物与式R3-X或R4-X（R3、R4和X的定义同前）的化合物反应，和/或使一种式Ⅰ的碱用酸处理，以生成其盐。
除非另外明确地定义外，前述及后述的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q和X以及参数m、n和k在具有在式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ中所述的含义。
上面各式中的烷基优选为直链烷基，较优选含1、2、3或4个碳原子，优选甲基，更优选乙基和丙基，再更优选的基团是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选的还有正戊基或异戊基。
烷氧基优选为直链基团，优选含1、2或3个碳原子，优选甲氧基，更优选乙氧基或丙氧基，再更优选的例如是异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或异戊氧基。
亚烷基优选为直链基团，优选亚甲基或亚丁基，尤其优选亚乙基或亚丙基。
R1和R2基团之一优选为H，另一个优选丙基或丁基，但尤其优选为乙基或甲基。
R3和R4可以相同或不相同，优选处于苯环的3-或4-位。代表性地它们分别独立地是羟基、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或Ⅰ，或R3与R4共同组成亚甲二氧基。特别优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或者是氟一、二氟一或三氟甲氧基、1-氟代-、2-氟代-、1，2-二氟代-、2，2-二氟代-、1，2，2-三氟代-或2，2，2-三氟代乙氧基。
基团R5优选为甲胺基、二甲胺基、乙胺基、甲乙胺基、二乙胺基，或当m和k分别优选为1，2或3，n优选为4或5，一个CH2-基可被O代替时，R5或优选为四氢吡咯子基（Pyrrolidino）、哌啶子基或吗啉代基。
本发明的内容尤其是这样的式Ⅰ化合物，该基团中至少一个上述基团有上述优选的含义。化合物的一些优选的基团可用如下的结构分式Ⅰa-Ⅰf表示，这些分式与式Ⅰ对应，其中未明确指定的基团具有上述式Ⅰ中给定的意义，其中，
Ⅰa中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位，
R1为H，
R2为H或烷基，
R3为OA;
Ⅰb中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位，
R1为H，
R2为甲基或乙基，
R3和R4各为OA;
Ⅰc中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位，
R1为H，
R2为甲基或乙基，
R3为OA;
R4为单一、二-或三氟烷氧基;
Ⅰd中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位;
R1为H，
R2为甲基或乙基，
R3为单一，二-或三氟烷氧基，
R4为OA;
Ⅰe中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位，
R1为H，
R2为甲基或乙基，
R3和R4各自独立地代表OA或单一、二-、或三氟烷氧基，
R5-Q为3-二甲胺基丙基、2-二甲胺基乙基，
3-甲胺基丙基，2-甲胺基乙基，
3-乙胺基丙基或2-乙胺基乙基;
Ⅰf中R3和R4分别在苯环的3-位和4-位，
R1为H，
R2为甲基或乙基，
R3和R4各自独立地代表OA或单一、二-、或三氟烷氧基，
R5-Q为四氢吡咯子基乙基、四氢吡咯子基丙基、哌啶子基乙基、哌啶子基丙基、吗啉代基乙基或吗啉代基丙基。
式Ⅰ化合物按常规已知的方法制备，如同在文献（例如标准方法：Houben-Weyl，有机化学方法，Georg-Thieme-出版社，斯图加特）的报导，即所提及的反应的条件是已知的并且是适宜的。因而只要不进一步提及另外的方法，就用已知的反应条件。
式Ⅱ化合物中R1、R2、R3和R4的含义同前，特别是前述的优选含义。
式Ⅲ化合物中R5-Q优选为甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、乙基甲基氨基-丙基或-乙基，或者当X为Cl、Br、OH或有反应活性的酯化羟基时，R5-Q为四氢吡咯子基-、哌啶子基-或吗啉代基乙基或-丙基。若X为有反应活性的酯化羟基时，R5-Q可优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基，如苯-、对-甲苯-或1-或2-萘磺酰氧基。
原料也可以任选地就地生成，即不必自反应混合物中分离，而是立即转变成式Ⅰ化合物。另外，反应也可以分步进行，可将中间体分离出。
式Ⅱ和Ⅲ的原料是部分已知的。除非是未知化合物，这些原料都可用已知的方法制备。
式Ⅱ的噻二嗪酮及其制备方法例如叙述于德国专利申请P4134893。
式Ⅲ化合物例如可用适宜的二卤代烷与相应的伯胺或仲胺反应来制备。此外，由相应的氨基链烯烃开始，可将HX经反马氏加成反应将功能基X加到双键上（X＝卤素）。可由相应的氨基醇经已知的反应酯化，以便生成例如有烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的有反应活性的化合物，如生成相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
详细地说，式Ⅱ的噻二嗪酮与式Ⅲ化合物反应是在有或没有惰性溶剂的存在下、温度为大约-20～+150℃、优选为20℃-100℃之间进行。适宜的溶剂例如是烃类如苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯;卤代烃如二氯甲烷、三氯乙烷或氯苯;醇类如甲醇、乙醇或异丙醇;二醇或二醇醚类如乙二醇，二乙二醇，2-甲氧基乙醇;腈类如乙腈;醚类如四氢呋喃或二噁烷;酰胺类如二甲基甲酰胺（DMF）;亚砜类如二甲亚砜。这些溶剂的混合物也是适宜的。
式Ⅰ化合物还可这样制备：将式Ⅳ化合物（R1、R2、R3、R4、Q和X的含义同前）与式Ⅴ或Ⅵ的一种胺反应。
式Ⅳ化合物可以按照专业人员所熟知的方法将式Ⅱ的噻二嗪酮进行烷基化而制备，式Ⅴ和Ⅵ的胺通常是已知化合物，可以买到。
此外，R5为伯胺基或仲胺基的相应于式Ⅰ的化合物，可用常规方法烷基化。
同样，R3和/或R4为一个或2个游离OH基的式Ⅰ化合物，也可以与式R3-X或R4-X化合物反应，式中R3、R4和X的含义同前。该羟基的醚化可按已知方法进行，例如按化学文献中的标准方法（如Houben-Weyl，有机化学方法，Georg Thieme出版社，斯图加特或Organic Reactions，John Wiley & Sons公司，纽约），按照所述的反应条件是已知的和适宜的，也可以使用已知的、这里未提及的方法进行。
得到的式Ⅰ的碱可与酸生成相应的酸加合盐。所用的酸是可生成生理上无害的盐的那些。为此可用无机酸如硫酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，还可用有机酸，具体讲有脂族、环脂族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸和磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸，乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，十二烷基硫酸。
如若需要，式Ⅰ的盐可用强碱处理，如用氢氧化钠或-钾，碳酸钠或-钾处理，将式Ⅰ的游离碱游离出来。
式Ⅰ化合物可含一个或多个不对称中心。在这种情况下通常为外消旋形式存在。得到的外消旋体可用已知的机械或化学的方法拆分成光学活性对映体。优选的方法是将外消旋混合物与光活拆分剂反应，生成非对映异构体。
使用已是光学活性的原料，则按照上述的方法显然可得到式Ⅰ的光活化合物。
本发明的另一内容是式Ⅰ化合物及其药用盐在制备药物制剂方面的应用，尤其是以非化学方法制备。为此，至少与一个固体的、液态的和/或半液态的载体或助剂相混合，并任选地与一个或多个其它有效物质一起，制成适宜的剂型。
本发明的另一内容是一些制剂，特别是药物制剂，其中含有至少一种式Ⅰ化合物和（或）其药用盐。
这些制剂可作为人用或兽用药品。载体可考虑为适于胃肠道（如口服）、胃肠道外或局部用药的有机物质或无机物质，并且它们不与本发明新化合物起反应，例如用水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。用于口服的尤其是片剂、锭剂、胶囊剂、糖浆剂、浆剂或滴剂;直肠用药的是栓剂、胃肠道外使用溶液，优选为油溶液或水液，还有悬浮液、乳状液或植入剂;局部应用有软膏、霜剂或粉剂。该新化合物也可冻干，所含的冻干盐可用于制备注射剂。上述剂型可进行灭菌，含有的助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和（或）湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐类、缓冲剂、着色剂、矫味剂和（或）芳香剂。如若需要，还可含有一个或多个其它有效物质，例如维生素。
式Ⅰ化合物可治疗疾病，特别是治疗哮喘病和心功能不全以及治疗人或动物疾病。
本发明物质与已知可增强心脏收缩力的物质（如氨力农）或抗哮喘药（如阿托温特）相类似，给药剂量单位大约是1～100mg，尤其是2～20mg。每日剂量优选为0.02～2mg/kg体重。对特定患者的特定剂量取决于各种不同的因素，例如特定化合物的有效性、年龄、体重、一般健康状态、性别、膳食、给药时间和途径、排泄速率、合并用药和疾病的严重性。优选是口服用药，与迄今用于治疗心功能不全的洋地黄甙相比较，式Ⅰ化合物具有改善的治疗范围和外周排除的特点。
下面的实施例中表示的是“常规操作”：
如若必要，加入水或稀氢氧化钠溶液，用有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷萃取，分出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，用层析法和/或结晶法进行醇化。
本说明书中所有的温度均为摄氏度。
实施例1
1.5g  5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮（由1-（3，4-二甲氧苯基）-2-溴丁-1-酮与肼基硫代甲酸甲酯反应而得）于30ml二甲基甲酰胺（DMF）的溶液与0.6g叔丁醇钾混合，搅拌30分钟。然后加入3-氯丙基二甲胺于甲苯中的溶液，加热沸腾3小时。真空除去溶剂，按常规处理，得到3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点，175°（盐酸盐）。
用类似的方法，使3-氯丙基二甲胺
与5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：139°（富马酸盐）;
与5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基丙基-5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：155°（富马酸盐）;
与5-（3-氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：102°（富马酸盐）;
与5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：181°（富马酸盐）;
与5-（3-甲氧基-4-羟苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-羟苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例2
用类似于实施例1的方法，由5-（3，4-二甲氧苯基）-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与3-氯丙基二甲胺反应，得到3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：195°。
用类似的方法由2-氯乙基二甲胺与5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
与5-（3-羟基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮反应，得到2-二甲胺基乙基-5-（3-羟基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例3
向2.3g 3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-羟苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮（由1-（4-羟基-3-甲氧苯基）-2-溴丁-1-酮与肼基硫代甲酸甲酯反应，然后与1-氯-3-吗啉代丙烷反应）于THF中的溶液加入等当量的3-碘-1，1，2，2，3-五氟丙烷后，加热沸腾2小时。然后真空除去溶剂，并按常规处理，得到3-吗啉代基丙基-5-[3-甲氧基-4-（1，1，2，2，3-五氟丙氧苯基）]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
用类似方法，用多氟烷基卤化物与相应的单一或二-羟基-苯基-1，3，4-噻二嗪酮衍生物反应，进行醚化，得到：
3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基（-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-（4-三氟甲氧苯基）-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-（3，4-双-（二氟甲氧基）-苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-（3-甲氧基-4-（1，1，2-三氟乙氧）苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
3-二甲胺基丙基-5-（3，4-双-（氯甲氧基）苯基]-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
实施例4
用类似于实施例1的方法，将5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
用类似的方法，使
5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：136°（草酸盐）;
5-（3，4-甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：121°（草酸盐）;
5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-四氢吡咯子基丙烷反应，得到3-四氢吡咯子基丙基-5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：157°（富马酸盐）;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：134°（富马酸盐）;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-四氢吡咯子基丙烷反应，得到3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：190°（富马酸盐）;
5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：165°（富马酸盐）;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：118°（富马酸盐）;
5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-二氟甲氧基-4-甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：104°（盐酸盐）;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-四氢吡咯子基丙烷反应，得到3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-四氢吡咯子基丙烷反应，得到3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-四氢吡咯子基丙烷反应，得到3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-哌啶子基丙烷反应，得到3-哌啶子基丙基-5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：142°（富马酸盐）;
5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-3-吗啉代基丙烷反应，得到3-吗啉代基丙基-5-[3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲氧苯基]-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，熔点：162°（富马酸盐）;
实施例5
按照类似于实施例4的方法，5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
按照类似的方法，使
5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3-甲氧基-4-三氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-四氢吡咯子基乙烷反应，得到2-四氢吡咯子基乙基-5-（3，4-二甲氧基苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-四氢吡咯子基乙烷反应，得到2-四氢吡咯子基乙基-5-（3-甲氧基-4-乙氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-四氢吡咯子基乙烷反应，得到2-四氢吡咯子基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉子基乙烷反应，得到2-吗啉子基乙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-四氢吡咯子基乙烷反应，得到2-四氢吡咯子基乙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-吗啉代基乙烷反应，得到2-吗啉代基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-哌啶子基乙烷反应，得到2-哌啶子基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与1-氯-2-四氢吡咯子基乙烷反应，得到2-四氢吡咯子基乙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
下面的实施例涉及药物制剂。
实施例A：注射瓶
100g 3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪酮和5g磷酸氢＝钠于3l双蒸水中的溶液用2N盐酸调节pH6.5，灭菌过滤，灌装入注射用瓶内，无菌条件下冻干，无菌熔封，每只注射瓶内含有效成分5mg。
实施例B：栓剂
20g  3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与100g  大豆磷脂和1400g可可豆油混合熔融，浇注入模成型，冷却，每只栓剂含有效成分20mg。
实施例C：溶液
1g 3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵于940ml双蒸水中形成的溶液，调节pH为6.8，加成1l后，紫外线灭菌，该溶液可用作滴眼剂。
实施例D：软膏
于灭菌条件下，将500mg  3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
1kg  3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁混合后，按常规方法压制成片剂，每片中含有效成分10mg。
实施例F：锭剂
按照实施例E压成片后，按常规方法用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂组成的敷剂包衣。
实施例G：胶囊剂
2kg  3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮按常规方法装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊中含20mg有效成分。
实施例H：安瓿剂
1kg  3-四氢吡咯子基丙基-5-（3-甲氧基-4-氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮于60l双蒸水中形成的溶液，灭菌过滤，灌入安瓿内。于无菌条件下冻干，无菌熔封。每只安瓿中含有效成分10mg。
所有上述的药物制剂中可含有一种或多种式Ⅰ的有效成分或其药用酸加合盐。

Claims (7)

1、式Ⅰ的噻二嗪酮衍生物及其生理可容性盐
Figure 941040747_IMG2
式中，
R1和R2各自独立为H或A，
R3和R4各自独立为-OH、-OA、-SA、-SOA、-SO2A、Hal、亚甲二氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基或0-C10H2m+1-kFk，
R5为-NR6R7或 ，式中一个CH2基也可被氧代替，
R6和R7各自独立为H或A，
Q为具有1-6个碳原子的亚烷基，
A为具有1-6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
m为1，2，3，4，5，或6，
n为3，4，5或6，
k为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13。
2、权利要求1的式Ⅰ化合物的纯光学异构体。
3、a）3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
b）3-二甲胺基丙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
c）3-二甲胺基乙基-5-（3，4-二甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
d）3-哌啶子基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮;
e）3-吗啉代基丙基-5-（3-甲氧基-4-二氟甲氧苯基）-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮。
4、权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征是，使一种式Ⅱ化合物与一种式Ⅲ化合物反应：
式中R1、R2、R3、R4、R5和Q的含义同前所述，
X为Cl、Br、OH或有反应活性的酯化OH基，
或者使式Ⅳ化合物与式Ⅴ的一种胺反应：
Figure 941040747_IMG5
式中R1、R2、R3、R4、Q、X、R6和R7的含义同前所述;
或者式Ⅳ化合物与式Ⅵ的一种胺反应
Figure 941040747_IMG6
式中一个CH2基可被氧代替，n的含义同前所述，
或者使R5为伯胺基或仲胺基的式Ⅰ化合物按常规方法烷基化，和（或）任选使式Ⅰ中R3和（或）R4含有一个或二个游离OH基的化合物与式R3-X或R4-X化合物反应（R3、R4和X的含义同前所述），
和（或）使式Ⅰ的碱与一种酸反应转变成其盐。
5、制备药剂的方法，其特征是，使权利要求1中的一种式Ⅰ化合物和（或）其生理可容性盐与至少一种固态的、液态的或半液态的载体或助剂混合，制成适宜的剂型。
6、药物制剂，其特征是，其中至少含有一种权利要求1的式Ⅰ化合物和（或）其生理可容性盐在制备治疗疾病的药品方面的应用。
7、式Ⅰ化合物和（或）其生理可容性盐在治疗疾病方面的应用。
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