[go: up one dir, main page]

HUT56056A - Process for producing aryl-oxy-propanol-amines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing aryl-oxy-propanol-amines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT56056A
HUT56056A HU892827A HU282789A HUT56056A HU T56056 A HUT56056 A HU T56056A HU 892827 A HU892827 A HU 892827A HU 282789 A HU282789 A HU 282789A HU T56056 A HUT56056 A HU T56056A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
preparation
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU892827A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Earl Beedle
David Wayne Robertson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT56056A publication Critical patent/HUT56056A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK ♦-· ·<· • 2 A találmány tárgya eljárás a propranol -amin-oaztály olyan vegyületeinek előállítására, amelyek aselektlv 5-ΗΤχ aktivitások mellett csak minimális hatást fejtenek ki a béta-roceptorokra.
Szerotonin-roceptorokra ható számos vegyület ismeretes* Mégis esek újabban fedezték fel* hogy a szerotonin-receptornak különböző felismerő helyei és altípusai léteznek /lásd általánosságb a Middleaies, Annual üeports of Medicina! Oimlstry 21. 41-50 /Academic Press, 1986/ és ülennon, J. Eed. Chem* 22/1, 1-12 /1987/ közleményét^· Aidául az 5-1¾ receptorok számára szelektív ligandokat tartalmasó ismert vegyületekről kimutatták, hogy ások hatnak a szív-érrendszerre, táplálkozási ma/ga tartásra, nemi aktivitásra, gyomor-bélrendszeri működésre és testhőmérsékletre.
Számos propranol-amin, igy a pindolol és propranolol 5-HT^ antagonlstának bizonyult. B vegyületek azonban béta-blokkoló aktivitásuk következtében nem gátolják szelektíven a szerotonin receptorokat.
A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az 5-1¾ receptor szelektív antagonlaálásárai eszerint emlősöknek as /1/ általános képletü vegyület
- 3 - ahol
Ar jelentése /1/, /2/, /3/, /4/> /5/. /6/, /7/, /8/, /9/ vagy /10/ általános képletü osoport} a három összekötő szénatom egyikén helyettesített opcionális metilceoportoti
Hg hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilosöpörtót, trifluor-metil-, hidroxil-, /1-4 szénatomos alkil/-O-, /1-4 szénatomos alkil/*S/0/p* csoportot vagy halogénatomotι
Rj 3-8 szonatomos oikloalkilcsoportot vagy /11/ általános képletü bicikloalkilcaoportot jelente ozlyben a és c jelentése egymástól függetlenül 1,2,3,4 vagy 5, b jelentése 0,1,2,3,4 vagy 5 és /a+b/ nagyobb 2-nél| jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4*10 szénatomos alkán-, alkén* vagy alkihosoport, adott esetben 1*4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilosoporttal helyettesített /4*8 ssénatomos cikloalkil/-Q- általános képletü oso-
port» AX/ általános képletü bioik· loalkilcsoport - ahol a és e jelentése egymástól függetlenül 1. 2, 3, 4 vagy 5» b jelentése Ot 1» 2, 3» 4 vagy 5 és /a+b/ nagyobb 2-nél * · adott esetben fenllcsoporttal helyettesített 2-10 esénatomos alkilosoport - ahol a fenilcsoportot adott esetben a fentebb meghatározott Bg ssubsstltuena helyettesíti - · vagy /1-4 ssénatoaos alkilidén/-5?-/l-4 eaénatomos alkil/-csoport - ahol T jelentése -0-· -8- atom vagy -80 vagy -SOg- csoporti a 0 ssubsstltuensek egymástól függetlenül vegyértékkótést vagy 1*4 asénatooos alkuidénosoportót jelanténak|
X -H atomot· -00Y általános képletü csoportot· -CH vagy 1-4 szénatomon alkilcsoportotι
X -OHt -0-/1-4 saénatomoe alkil/- vagy -NHg csoportot jelenti —— egyszeres vagy kettős kötést·
Ba és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1*3 snén* atomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kötődő ezénatomal együtt 3-8 szénatomos oikloalkilgyürüt képeznek) p « 0, 1 vagy 2j
A jelentése -0-, -8- atom, -HH- vagy -NCHy osoport} éa m · 0, 1, 2 vagy 3) vagy e vegzyület gyógyszeréssetileg elfogadható hatásos antagoniaáló mennyiségét adjuk be·
Bér ismeretes, hogy vegyületek, mint a plndolol ég propranolol antagonizálják az 5-HT^ és receptorokat, as ehhez szükséges koncentráolók messze meghaladják a béta-receptorokat blokkoló koncentrációt. Ezért az 5-HT^ receptorokkal kapcsolatos betegségek és állapotok keselésére való felhasználhatóságuk korlátozott·
Váratlan felfedezésünk volt, hogy ha as ilyen vegyületek isopropil-amln szubastituensét az amin-funkoión hosszabb és/vagy térbelileg jobban gátolt szubastituenssel bővítjük ki vagy másképpen helyettesítjük, olyan vegytlletekhez jutunk, amelyek as 5-HT^ receptor saalektivebb antagoniatái, azaz a béta-receptort és az 5-HTjj^ receptort antagonizáló koncentrációk aránya legalább 1,0. Ennek megfelelően a találmány szerint használt vegyületek az 5—receptorral kapcsolatban álló számos óllapot kezelésére alkalmashatók anélkül, hogy a béta-blokkolóknál megfigyelt hatásokat kifejtenék· fisért a találmány szerint alkalma''zott vegyületekkel elérhető hatások közé tartozik a nemi disz* funkció, depresszió, étvágybeli rendellenességek, szorongás, skizofrénia, gyomor-bélrendszeri zavarok, fejfájások és szív-érrendszeri rendellenességek kezelése*
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport meghatározás metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil- és izobutilcsoportraι a 4-8 ssénatomoz cikloalkilcsoport megjelöléé ciklobutil-, oiklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilosoportra vonatkozik. Az 5-8 szénatomos cikloalkilosöpört esetleges szubsztituensei a gyűrűn bármely helyzetben és orientációban előfordulhatnak, kivéve a nitrogénatomhoz való kapcsolódást* as egyenes vagy elágazó láncú 4-10 szénatomos alkáncooport megnevezés egyenes láncú, vagy egy vagy több ponton elágazó szénhidrogének 4-10 szénatomos alkilcsoportjaira vonatkozik. Ugyanígy a *4-10 szénatomos alkén- vagy alkincsoport megnevezés egyenes ▼agy elágazó láncú, egy kettő· illetve hármas kötést tartalmasé hasonló egyenes vagy elágazó szónhidrogénláncokra vonatkozik· Halogénatoa alatt fluor-, klór-, bróm* vagy jódatom értendő·
As ”/1*4 szénatomos alkllidén/-f*/l*4~ szénatomos alkil/*ceoport egyenes vagy elágazó 1*4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek a T funkcionalitáson át kapcsolódnak össze· Az 1-4 szén* atomos alkilldénosoport 1-4 szénatomos albánokból származó kétértékű csoportokra vonatkozik·
Az Kj és a 2 szubsztituensek részeként meghatározott bicikloalkilcsoportok közé 4*7 szénát oaos biciklusos gyűrűk tartósnak· £ biolkloalkilosöpörtök közé izolált vagy kondenzált 2-gyŰrüs rendszerek tartoznak, A Z ssubsztituensek Jellemző képviselőit az I· táblásat tartalmazza.
Az opcionális metilcsoport olyan csoportot jelöl, ahol az aril-oxi-csoport és az amin* funkcionalitás közötti 3 szénatomos hidat adott esetben metilcsoport helyettesíti· Így az /1/ általános képletben megadott -Ο^ΟΗ/ΟΗ/Ο^- hídon kivül as ilyen összekötő csoportok közé tartozik a -CH/GK^/CH/OH/űHg*, -OigC/OBZ/CHj/CKg-, és -CH2aH/öH/0H/CSi3/* csoport is.
felismertük, hogy függően az szub* sztituenetől, a hidroxilcsoporttól és a 2 asubeztituens eaoportjáltól, egy vagy több sztereoiaomer és/vagy enantiomer forma lehetséges. A találmány non korlátozódik egy sajátos izomerre, hanoA magában foglalj© az összes lehetséges egyedi izomert és azok minden kombinációját.
A találmány szerint alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sók közé tartoznak szervetlen savakból, mint hidrogén-kloridból, salétromsavból, fossforsavból, kénaavból, hldrogón-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból és hasonlókból, valamint szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonaavakból, fenil-szubsstituált alifás oximonokarbonsavakból és oxldlkarboasavakból, aromáé savakból, alifás és aromás szulf onsavakból ée hasonlókból származó sók*
A találmány szerint előnyösen alkalmazott vegyületek a propranolol /Ar · 1-naftilcaoport/, különösen a pindolol /Ar · 2-ciano-4-imdolil-csoport/, és főként a penbutolol /Ar » 2-ciklopentil-fenilosoport/ típusúak, Slőnyben részesített csoport a hidrogénatom, éd előnyös Z ozuboatituensek az elágazó láncú alkilcsopo.t tok, fllönöx'cn a 6—8 szénatomosak, és a ciklohoxil-, clkloheptil-, ciklooktilosoport ée a bicikloalkilszármazékok.
A találmány szerint alkalmazott vegyü letek a ssvrotonin 5-HT^ receptor antagoaistái éa mlnlmálla hatást gyakorolnak a béta-receptorra· A találmány szerinti vegyületeket a köbetkeaŐ teeztrondsmarben értékeltük·
Radíoligand receptor próbát 110-150 g eulyu hím Sprague-Dawley patkányok fejét levágjuk és agyukat azonnal kivesszük. Borjuagyakat a vágóhídon távolítunk el· Az agykérgeket 4°C~on felaprózzuk és 0,32 M smoharósoldatban homogenizáljuk· 1000 g-vel 10 percig, majd 17000 g-vel 20 percig centrifugálva a nyers ezinaptőszómé frakciót leülepltjük· A peUetet 100 térfogat 50 mM triez-HCl puff őrben /pH 7t4/ szuszpendáljuk, 37°C-on 10 percig lfikubáljuk ée 50 000 g-vel 10 percig centrifu£Ljuk. Az eljárást megismételjük és a végső peUetet jéghideg $0 mM trlss-HCl pufferben /pH 7*4/ ssusspendáljuk· ^H-8-4ildroxi-2->/di-n-propil-aniino/-tetralínt /3H-80HDPAT/ Wong és munkatársai /J. Beural Transm· Ζλ· /1988// szerint kötünk a szorotonin1A receptorhoz· Patkányagyból izolált kéregmembránokat /300/Ug fehérje/ 28°0-on 30 percig inkubálunk 50 mM trise-HOl puffért /pH 7,4/; 10/UM pargillnti 0,6 mM aszkorblnsavat; 5 mü kalcium-kloridot; 0,4 nM 3H-QüHDPAT-ot; és különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületet tartalmazó 2 ml médiumban· A kötődés létre10 jötte után a mintákat csökkentett nyomáson üvegrost /üFB/ csűrökön átszűrjük· A szűrőket kétezer mossuk 5 ml jéghideg pufferrel és 10 ml PŰS-t ^Xmersham/Searlg? tartalmazó szcintillációe küvettákve helyezzük őket* A radioaktivitást folyadákszciatilláoiós spektrométerben mérjük meg· A 3H-80HD2AT specifikus kötődését lO^uM spiperon jelenlétében ée távollétébon mért radioaktivitás különbségével jellemezzük· A 3H-80HDPAT kötődés 5ű^-os gátlásához szükséges koncentrációt /1°5q érték/ lineáris regresszió analiatssel határozzuk meg és az
1. táblása/tbán az 5~A'1’1A receptor Z0^0 értékeként tüntetjük fel.
3H-dihidroalprenololt Wng és munkatársai módszerével /Bioohem. Pharmacol. 32/7. 1287 /1933// kötünk a béta-adrenerg receptorokhoz, Borjú agyké regmetabránoka t fehérje/ 20°0-on 20 percig inkubálunk 50 mM triez-HCl-t /pH 7,4/i 2 aü 3H-dihidroalprenololti és különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületet tartalmazó 2 ml módimban· Kötő/dés után a mintákat üvegrost /G20/ szűrőkön átszűrjük· A nem-specifikus kötődés meghatározása céljából külön mintákhoz 10/UM L-propranololt adunk· A többi körülmény azonos a 3H-80HDPAT kötődésre leírttal· E próba eredményeit az X· táblázatban béta ΙΟ,-θ értékekként adjuk meg·
E tesztrendszerben értékelt jellemző találmány eserinti vegyületeket as I* II· és III. táblázat tünteti fel· öaezehasonlitáa céljából kbeüljük a propranolollal /analóg vegyület, ahol Z · izopropilcsoport/ kapott kísérleti adatokat· Megadjuk a megfelelő IÖjq értékek hányadosát is· • 12 -
• • 1 <1
<n r* m ifi H
• · c*\ kö <*> <n in c*\ cm t>
·
X» táblázat /folytatás/
• 14 -
« ·
- 16 Amint a fenti kísérleti eredményekből kitűnik, a hosszabb és/vagy elágazóbb amino-szubsztltuenst viselő származékok az 5-HT^a ^rooeptor iránt nagyobb affinitást mutatnak és szelektivitásuk fokozódik a béta-receptorokkal szemben. Például a oikloalkilsorban az 5 aaénatomos gyűrű 6 ée 7 szénatomosra történő kibővítésekor az ICg0 arány 2,8-ról 40,4-re illetve 99-re változik. hasonlóképpen a többszörösen elágazó, azaz az egyenes szénhidrogénláncon több metilosoport elágazást tartalmazó aliciklusos szubsstituensek hatásosabbak és nagyobb szelektivitásnak, mint a nem elágazó rokon csoportok. Érdekes megjegyezni, hogy a fentebb leirt azek-butil- és izubutilazármazékok 28szor, illetve csaknem 200-ezor szelektívebbek az izopropilazármazéknál, azaz a propranololnál.
Az receptor iránti szelektív affinitásuk következtében a találmány szerint alkalmazott vegyületek különböző kóros állapotok, mint elhízás, csillapíthatatlan éhség, depresszió, magas vérnyomás, Öregség, amiékésetkihagyés, nemi diszfunkció, szorongás, skizofrénia, gyomor-bélrendszeri zavarok, fejfájások és oziv-érrendrazeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyenkor a jellemző napi adag egy /1/ általános képletü vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét tartalmazza· A gyógyszerészetileg elfő»5»*
« ·«·» gadható mennyiség itt az /1/ általános képletü vegyület azon mennyiségét jelenti, amely emlősöknél hatni képes az 5-HT^ receptorra, As alkalmazott vegyület sajátos dózisét természetesen az alkalmazás adott körülményei határozzák meg, beleértve az alkalmazott vegyületet, az alkalmazás módját, a kezelendő állapotot és hasonló tényezőket. A jellemző napi adag általában mintegy 0,01 - 20 mg/kg /1/ általános képletü vegyületet t&r· talmas^
A vegyületek számos utón alkalmazhatók, beleértve az orális, rektális, transzkután, ssubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranasáüs utat· A vegyületek valamely /1/ általános képletü vegyületet és egy vagy több gyzógyszarészetileg elfogadható kötőanyagot, hígítót vazgy hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények formájában használhatók. Az ilyen készítmények jól lemérték a szakterületen ée as alkalmazás módjától és a fonti tényezőktől függő egykedózis formává alakíthatók,
A találmány szerint uj, fenti típusú vegyületeket is előállítunk, B vegyületek és gyógyesoréezetíleg elfogadható sóik /1*/ általános képletünk, ahol
2a jelentése /6-8 szénatomos oikloalkíl/-G-, 6-10 ssénatomos alkil-.
*·Μ· «··· ·*·····♦ * « I » 4 9 « • * · * ♦ · * * ♦ « < «···« *«« ►
- 18 · fenil-szubsztituált 2-10 ssénatotaoa alkil·, -/1-4 szénatcmos alkilidén/-T-/1-4 szénatomos alkil/-csoport vagy /11/ általános képletü csoport, és
Ar jelentése /12/« /13/ vagy /14/ ált»· lánoe képletü csoport, ahol l1 hidrogénatomot vagy -Cli csoportot jelent és
G* T* a* b* o és m jelentése a fenti* aszal a feltétellel, hogy a/ ha Ar 1-naftilcsoportot jeleni*
Za nem lehet ciklohexil-* 6-10 sflén* a ionos alkilcsoport* fenil-szubsztltubáit 2-10 szénatomos alkilcsoport vagy -/1-4 szénatomon alkilidén/-T-/1*4 szénatomos alkil/-csoport| és b/ ha Ar jelo/ntése /13/ általános képletü osoport, Zfi nem jelenthet fenilszubsztituált 2-10 ozénataoos alkil* csoportot* -/1-4 szénaionos alkilidén/ -T-/1-4 azénatomos alkil/-csoporiot vagy /11/ általános képletü csoportot* A találmány szerint használt vegyületek ismertek* vagy jól ismert eljárásokkal előálltthatók» Mő* • 19 állításukra vonatkozó jellemző Irodalmi hivatkozások a következők! Crowther és munkatársai, J, Med· Chem· 11· 1009 /1968/ /propranolol és származékai/; 3,551»493 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás /penbutolol és származékai/ és 3t471»515 eafau Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás /pindolol és származékai/· S hivatkozásokat bejelentésünkbe célzatosan építettük be·
A találmány további arculatát jelenti a találmány szerinti vegyületek előállításéra szolgáló eljárás· E vegyületek általában az 1« reakoióvázlat szerint állíthatók elő a legelőnyösebben, E reakcióvázlat értelmében a /11/ általános képletü aromás oxivegyület közbenső terméket /111/ általános képletü epiklórhidrinnel vagy ennek halogénezett származékával reagáltetjuk és igy /IV/ általános képletü epoxiszármazékot kapunk· Ez as eljárás jól ismert kémiai átalakítás és számos utón hajtható végre, általában kösömböo oldószer és nem reaktív savmegkötő vegyület jelenlétében· A /IV/ általános képletü epoxidot azután HgKZ általános képletü primer aminnal reagált^tva a találmány szerinti vegyületekhez jutunk·
Mint említettük, a reakciót általában nem reaktív oldószerben és magasabb hőmérsékleten, akár a reakcióelegy viaszafolyási hőmérsékletén hajtjuk végre· * · ♦ · · · ♦ · · · · · * * * * i » • 20 Aa 1* reakcióvázlat szerint olyan vegyületek állíthatók elő» ahol hidrogénatomot jelent. Megfelelően helyettesített /111/ általános képletü halogénezett epoxiszármazékokat használva hasonlóan állíthatók elő a találmány szerinti egyéb vezgyületek is* Az adott esetben használt találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható sók szintén jól ismert eljárásokkal állíthatók elő* A következő példák bemutatják az uj ée különösen előnyös találmány szerinti vegyületek előállítását* l-/l-I<aftalin-oxi/-3-/ciklooktil—anino/-2-PTCpaaol-etéMloát
3,17 g 3-/l-naítalin-oxi/-l,2-epuxi-propán és 2,01 g ciklooktil-amin keverékét metanolban éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk* A keveréket lehűtjük, vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és etll-acetátban oldott oxálsawal kezeljük* A kivált csapadékot leszűrjük, és etil-acetát/dletil-étérből kristályosítva 4»3 g címben megadott vegyületet i apunkι olvadáspont 147-148°G*
A következő vegyületek hasonló módon állítjuk elő a megfelelő aril-oxi-epoxi-propánból és aminbólt ·· ···· ·* • · ♦ · ·
- 21 — l~/l-Ifcftalin-oxi/-3-/oikloheptil-aialno/-2-propanol-etándioát, 47% kitermelés, olvadáspont 161162°C| l-/4-Indolil-o^/-3-/endo-2-norbornanil-araino/-2-propaxM>l-etándioát| l-/2*űlklopentil-fenoxi/-3-/clkloheptll-amino/-2-propanol etándioát, 47% kitermelés, olvadáspont 192-194% l-/2~Ciklopentil-fenoxi/-3-/olklooktil-amino/-2-propanol-etándloát, 10% kitermelési l-/2-űiklopentil-fenoxl/-3-/l,2,2«-dimetil-2-propll-aaino/-propanol-etándioát, 9* kitermelési l-/2-Ciklopeűtil-fenoxi/-3-/l»l-dimetil-butil-amino/-2-propanol-eténdioát, 21% kitermelési l-/2-űiklopentil-fenoxl/-3-/mirtaiiil-ainino/-2~propanol-etándioát | l-/4-Indolil-oxi/-3-/xlklohexil-amlno/-2-propanol-maleát, 55% kitermelés, olvadáspont 134-135° <h l-/2-öiklopentil-fenoxi/-3-cikohe3:il-amino/-2-propanol-etándioát, 77% kitermelés, olvadáspont 214-215°0·
A találmány további aspektusát jelenti as /1·/ általános képletü hatóanyagot egy vagy több gyógysseréssetileg elfogadható kötőanyaggal, hígítóval vagy hordóséval együtt tartalmasé gyógyszerkészítmények • · * 22 ·· előállítása»
A találmány szerinti készítmények orális vagy rektális utón, helyileg, parenterálisan például injekció utján vagy folyamatos vagy szakaszos intraarteriális infúzióként - , tabletták, perlingvális tabletták, tokba, ostyába zárt készítmények, elixirek, gélek, szuszpenziók, aeroszolok, kenőcsök - amelyek 1*10^ ható anyagot tartalmaznak alkalmas vivőanyagban - , lágy ée kemény zselatinkapaaulák, kúpok, befecskendezhető ólatok és szuszpenziók /fiziológiásán elfogadható közegben/ és befecskendezhető oldatok előállításához hordozóanyagra adszorbeált, sterilen kiszerelt porok formájában alkalmazhatók» Síhez a készítményeket elő* nyösen dózisegység formájában állítjuk elő, és előnyösen minden dózisegység mintegy 5 - 500 mg /1’/ általános képlett! hatóanyagot tartalmaz /5 - 50 mg-ot parenterális vagy inhalációe alkalmazás, és mintegy 0,5 - 20 mg/kg-ot orális vagy rektális alkalmazás esetében/· A hatóanyag 0,5 - 300 ös/kg, előnyösen 0,5 - 20 mg/kg napi dózisban adagolható, bár érthető okokból az /1·/ általános képié* tü vegyület tényleges mennyiségét az orvos határozza meg az összes lényeges körülmény ismeretében, beleértve a kezelendő állapotot, a vegyület megválasztását, az alklamazás utjának kiválasztását; ezért a fenti, előny* ben részesített dózistartomány semmiképpen ses korlátozza ···· ····
- 23 a találmány hatókörét*
A találmány szerinti készítmények áltálában legalább egy /1·/ általános képletü vegyületet tartalmaznak hordóséval elkeverve vagy azzal hígítva, vagy emészthető hordozóba bezárva vagy bekapszulázva kapszula, tokba, ostyába, papírba zárt készítmény romájában, vagy eldobható tartályba töltve, például ampullában· A hordozó vagy hígító szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag saámára vivő-, kötőanyagként vagy közegként szolgál*.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hígítóként vagy hordozóként használható például a laktóz, dextróz, szaaha róz, szorbit, manóit, propllénglikol, folyékony parafin, fehér lágy parafin, kaolin, szilikagél, mikrokristályos cellulóz, kalclum-szilikát, kovaföld, polivínilpirrolidon, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, arabmézga, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilált észterek, theobroaa-olaj, mo^oróolaj, alginátok, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, polioxistilén-ssorbitán-raonolaurát, etil-laktát, metil- és propil-hidroxi-benzoát, gzorbitán-trioleát, szorbitán-szeezkvioleát és oleilalkohol, és hajtóanyagok, mint triklór-monofluor-metán, diklér-difluor-raetán és diklór-tetrafluor-etán· Tabletták esetében slkositó anyag is bedolgozható, hogy meg-
— 24 előssük a poralaku alkotórészek összetapadását és beragadását a tablóttázó készülék présében és bélyegző részén. Ilyen célból például alumínium-, magnézium· vagy kaloium-sztsarát, talkum vagy ásványolaj használható.
A találmány szerint előnyben részesített gyógyszerfonaúk a kapszulák, tabletták, kúpok, befecskendezhető oldatok, krémek ée kenőcsök. Különösem előnyösek a belégzésre alkalmas készítmények, mint az aeroszolok, és ez orálisan adható készítmények* á következő formuláidéi példákban hatóanyagként bármely találmány szerinti vegyület alkalmazható. A példák csak Illusztráló jellegűek és semmiképpen sem korlátozzék a találmány hatáskörét.
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő adalékokat használva:
aamlsúa / mg/kapszula / l-/l-naítalín-02:i/-3-/ciklo- oktil-amino/-2-propanol-etándioát250
Keményítő200
HagnézáLum-sztearát10
A fenti alkotórészeket összekeverjük ég
- 25 460 mg mennyiségekben kemény sselatlnkapssulákba töltjük.
3· példa
Tablettát készítünk aa alábbi adalékokból ι
Aennvlgág / mg/tabletta/ l-/l-Kaftalin-oxi/-3-/oiklo heptU-aEiino/-2-propanol-etándioát 250 Cellulóz, mikrokristályos 400 Sziliciua-dioxid, hevített 10 Mgnésdun-aatearét 5 ▲ komponenseket össamkeverjük és 665 mg-os tablettákká sajtoljuk.
4. nélda ▲erőssel oldatot állítunk elő a követ-
késő komponensekből! Tömesssásalék
l-/2-Űiklopentll-fenoxi/-3-/oikloheptil-aiDÍno/-2-propanol-etándioát 0,25
Btanol 30,00
“Bropellant 11* /triklór-fluor-metán/ 10,25
- 26 Propellant 12* 29,75 /diklór-difluor-aetán/
Propellant 114 29t75 /diWLór-tetrafluor-etán/
A hatóanyagot etanolban oldjuk éo as oldatot hozzáadjuk a Propellant 11 hajtóanyaghoz, lehűtjük -30°C-ra ée töltőkészülékbe töltjük. A szükséges mennyiséget azután tartályba tápláljuk be és feltöltjük az előre összekevert Propellant 12 és Propellant 114 ©legyével, hidegen töltő vagy nyomás alatt töltő eljárás segítségével. A azelepegységst azután rászereljük a tartályra.
5. példa
Ügyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő alkotórészekből!
l-/2-öiklopen til-f eno:ri/-3-/l, 2,2-diaetil-2-propil-amino/-propanol-etándioát
Keményítő uikrokristál^os cellulóz Pollvinilpirroliáon /10^-os vizes < líá triua-karboxi-ae til-ke.ény i tő üagné zium-ss toarát lelkim
összesen
- 27 A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük· A polívinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a fenti porkeverékkel és 14 mesh lyukbőségü esitán átnyomjuk· A képződött szemcséket 50-60°C-on megszáritjuk és 18 mesh szitán átszitáljuk· As előzetesen 60 mesh szitán átbocsátott nátrium-karboxi-eietil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkunot azután hozsáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után tablettázógépen egyenként 150 mg súlyú tablettákká sajtolunk· á· példa
Egyenként 80 ag hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk az alábbiak szerinti l-/4-Indolil-oxi/-3-/endo-2-norbornanil-amino/-2-propanol-etándioát 80mg
Keményítő 59mg
Mikrokristályos oellulóz 59mg
Kagnézíum-sztearát 2ma
Összesen 200mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearáto* összekeverjük, átboosátjuk mesh lyukbőségü szitán és 200 mg-os mennyiségeket kemény ssolatinkapszulákba töltünk· ·· ·.·« ·· ··<·· ···· « » · » · » • « · · · · ··»· · ·· ο ·
- 28 7* példa
Egyenként 225 mg ható anyagot tartalmazó végbélkúpokat állítunk elé a következőképpen* l«/2-Giklopentll-fenoxi/-3-ciklohexil-amino-2-pjropanol-etándloát 225 mg
Telített vagy telítetlen zsírsavakat tartalmazó gliceridek 2000 mg-ig.
A hatóanyagot 60 mesh szitán bocsátjuk át és a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten megolvasztott glicerídekben szuszpendáljuk. A keveréket ezután 2 g névleges befogadóképességű öntőformába töltjük és lehűlni hagyjuk.
5 ml dózisonként 50 mg hatóanyagot
tartalmazó ezuszpenziókat készítünk az alábbi kompo nensekbőlt l-/2-űiklopentll-fenoxi/-3-olklohQxil-amino/-2-propanol-etáadloát flátrium-karboxi-metil-oellulós Cukor
Metil -parabén
FropH-parabén
Ízesítőszer
Szinezőszer mg mg g
0,05 mg
0,03 mg szükség szerint
Tisztított víz ml-ig.

Claims (6)

1. Sl járás az /X·/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
Ze jelentése /6-8 szénatoaoe cikloalkil/-O-, 6-10 szénatomos alkil-, fenil-szubeztituált 2-10 szénatomos alkil-, -/1-4 szénatomos alkilidón/-Ϊ-/1-4 szénatomos alkilZ-csoport vagy /11/ általános képletü oaoport, és
Λ» jelentése /12/, /13/ vagy /14/ általános képletü csoport, ahol
X* hidrogénatomot vagy -CS csoportot jelenti a
0 szubsztituensek egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy 1-4 ssénatomos alkilidénosoportoti
T -0·, -S- atomot, -S0-, vagy -80gcsoportot jelenti a és o jelentése egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5, b jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5» ···· · : ···:
- 30 /a ♦ b/ nagyobb 2-nélj és m a 0, 1, 2 vagy 3} azzal a feltétellel, hogy a/ ha Ar l-naftilcsoportot Jelent, ZQ nem jelenthet ciklohexil-, 6-10 szénatomoo alkilosoportot, fenilszubsstituált 2-10 szénatomom alkilcsoportot vagy -/1-4 szénatomos alkilidén/-®-/l-4 szénatomos alkil/csoportot; ős b/ ha Ar jelentőse /13/ általános képletü csoport, ZQ nem jelenthet fenilszubsz ti tűéit 2-10 szénatomom alkilomoportot, /1-4 szénatomom alkuidén/ -$»/1-4 szénatomos alkil/-c3oportot vagy /11/ általános képletü csoportot, azzal jellemezve, hogy egy /IV/ általános képletü epoxidot - ahol Ar jelentése a fenti - 1¾1¾ általános képletü aminnal - ahol Za jelentése a fenti reagáltatunk és a kapott terméket adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át·
2« Az 1· igénypont szerinti eljárás olyan /1·/ általános képletü vegy^X®^®^ előállítására, ahol ·· *··ζ ***· ···' • · · · · ♦ ···· · ·· · · ’A. > »
- 31 Ar jelentése Ι-naftil-, 4-indolil-,
2-clano-4-indolil-t vagy 2-ciklopentil-fenil-csoport és
ZQ az 1· igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve» hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk,
3» Az 1« igénypont szerinti eljárás olyan /1*/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol
Za ciklohexil-, clkloheptil-, oiklooktil- vagy 6-8 ezénatomos alkllosoportot jelent és
Ar az 1« igénypontban megadott jelentésű, azzal j ellenezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk·
4« As 1« igénypont szerinti eljárás l-/2-ciklopentil-fenoxi/-3-/cikloheptil-amino/-2-propanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve» hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk·
5· Az 1, igénypont szerinti eljárás l-/2-GÍklopentil-fenoxi/-3-/ciklooktil-aEiino/-2-propenol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előálli* ·· ···· 00 0000 ···· • · · · ο ·* ο · · ··· ο*
0000 ο 00 ··
Mt ·ι «
- 32 fására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk*
6« Mjárás gyógyszerkóoziteányek előállítására, aszal jellemezve, hogy az 1-5« igénypontok bármelyike szerinti /1*/ általános képletü vegyületet - ahol a szubsztituensek az 1· igénypont szerintiek - , vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos eegédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk·
HU892827A 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing aryl-oxy-propanol-amines and pharmaceutical compositions containing them HUT56056A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20276788A 1988-06-03 1988-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT56056A true HUT56056A (en) 1991-07-29

Family

ID=22751177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892827A HUT56056A (en) 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing aryl-oxy-propanol-amines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0345056B1 (hu)
JP (2) JP2806555B2 (hu)
KR (1) KR0132779B1 (hu)
CN (1) CN1023402C (hu)
AT (1) ATE117980T1 (hu)
CA (1) CA1336911C (hu)
DE (1) DE68920913T2 (hu)
DK (1) DK271889A (hu)
ES (1) ES2067541T3 (hu)
GR (1) GR3015297T3 (hu)
HU (1) HUT56056A (hu)
IE (1) IE66225B1 (hu)
IL (1) IL90498A (hu)
NZ (1) NZ229376A (hu)
PT (1) PT90716B (hu)
RU (1) RU1795965C (hu)
ZA (1) ZA894145B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340838A (en) * 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2840301B1 (fr) * 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471515A (en) * 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
DE1668055B2 (de) * 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
US5229412A (en) * 1988-03-25 1993-07-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0225416A (ja) 1990-01-26
IE66225B1 (en) 1995-12-13
ZA894145B (en) 1991-02-27
EP0345056A2 (en) 1989-12-06
DK271889D0 (da) 1989-06-02
DE68920913T2 (de) 1995-06-22
IL90498A (en) 1995-12-08
EP0345056A3 (en) 1992-07-01
DK271889A (da) 1989-12-05
EP0345056B1 (en) 1995-02-01
PT90716B (pt) 1995-03-01
NZ229376A (en) 1991-07-26
PT90716A (pt) 1989-12-29
AU3601989A (en) 1989-12-07
JP2806555B2 (ja) 1998-09-30
JP3050844B2 (ja) 2000-06-12
KR910000599A (ko) 1991-01-29
GR3015297T3 (en) 1995-06-30
ES2067541T3 (es) 1995-04-01
CA1336911C (en) 1995-09-05
RU1795965C (ru) 1993-02-15
CN1045774A (zh) 1990-10-03
AU609997B2 (en) 1991-05-09
DE68920913D1 (de) 1995-03-16
CN1023402C (zh) 1994-01-05
KR0132779B1 (ko) 1998-04-13
ATE117980T1 (de) 1995-02-15
IE891811L (en) 1989-12-03
JPH10273437A (ja) 1998-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5013761A (en) Serotonin antagonists
KR920003064B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
AU640003B2 (en) Method of inhibiting gastric acid secretion
ES2286021T3 (es) Inhibidores de renina.
HUT56056A (en) Process for producing aryl-oxy-propanol-amines and pharmaceutical compositions containing them
CZ290115B6 (cs) Farmaceutický prostředek
AU4739290A (en) Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives
PT690843E (pt) Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica
KR950011737B1 (ko) 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2h-퀴놀리진-3(4h)-온의 에스테르 및 이의 관련 화합물
JPH0365342B2 (hu)
KR19990067303A (ko) 5-ht1a 수용체 리간드로서의 벤조디옥산메틸아민의 인돌알킬유도체
NO128869B (hu)
CZ256090A3 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
CA2401959A1 (en) 5-hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
NZ233929A (en) Diphenylsulphide derivatives and pharmaceutical compositions
CA2401952C (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
US3758691A (en) Illness new substituted hydroxyphenyl-alkylamines in the treatment of mental
HU201754B (en) New process for producing trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quionolizin-3(4h)-one and acid additional salts
AU2001216034A1 (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
US7012090B1 (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
JP3135591B2 (ja) ６−置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
HU208077B (en) Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives
AU760373B2 (en) New spiro imidazoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee