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CN104471070A - 制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法 - Google Patents

制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法 Download PDF

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CN104471070A CN201380037997.1A CN201380037997A CN104471070A CN 104471070 A CN104471070 A CN 104471070A CN 201380037997 A CN201380037997 A CN 201380037997A CN 104471070 A CN104471070 A CN 104471070A
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Abstract

本发明提供制备并纯化羟基化环戊并嘧啶化合物的新方法，所述化合物适用于制备用于治疗疾病如癌症的AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的单盐酸盐。

Description

制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
发明优先权
本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648535的优先权。所述临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文公开制备并纯化供合成AKT激酶活性抑制剂的羟基化环戊并嘧啶化合物的方法。
背景技术
蛋白激酶B/Akt酶是在某些人肿瘤中过表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8,063,050论述多种AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮。虽然在WO2008/006040和美国专利号8,063,050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化环戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代或改进的方法，包括用于大规模制备这些化合物和其中间体。另外，(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的二盐酸盐难以用除了非晶型以外的形式制备，并且是吸湿的，使得它难以加工成药物形式。因此，还需要具有改进药物性质的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的额外盐和形式如稳定、结晶形式。
发明简述
公开制备、分离并纯化在本文中详述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐和适用于制备这类化合物的中间体。
一个方面包括一种方法，其包括还原式II化合物或其盐：
其中R1在本文中定义以形成式III化合物：
或其盐。
另一个方面包括一种方法，其包括使式III化合物或其盐，其中R1是氨基保护基，脱保护以形成式IIIa化合物或其盐。
另一个方面包括一种方法，其包括使式IIIa化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应以形成式I化合物或其盐，
其中式IV和I中的R2独立地为氢或氨基保护基。
另一个方面包括制备式Ia化合物的盐的方法：
所述方法包括使式I化合物(其中R2是氢或氨基保护基)与酸接触以形成式Ia化合物的盐，其中R2是氢。
另一个方面包括制备式Ia化合物的单盐酸盐的方法：
所述方法包括使式I化合物，其中R2是氨基保护基，与酸接触以形成二盐酸盐，其中R2是氢，并且使二盐酸盐与碱接触以形成单盐酸盐。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的单盐酸盐。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮苯磺酸盐。在一个实例中，苯磺酸盐是晶体的。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮对-甲苯磺酸盐。在一个实例中，对-甲苯磺酸盐是晶体的。
附图描述
图1A示出实施例5的式Ia化合物的苯磺酸盐的单晶结构，并且图1B示出单晶的计算X射线衍射图案。
图2示出实施例5的式Ia化合物的苯磺酸盐的XRPD。
图3示出实施例6的式Ia化合物的对-甲苯磺酸盐的XRPD。
发明详述
现将详细地参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中说明。虽然将会结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解的是，不希望将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。在一篇或多篇并入的文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。
如本文使用的术语“烷基”是指一个至十二个碳原子，并且在另一个实施方案中一个至六个碳原子的饱和直链或支链一价烃基团，其中烷基可任选地独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
如本文使用的术语“烯烃”是指一个至十二个碳原子，并且在另一个实施方案中一个至六个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，其中亚烃基可任选地独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括但不限于亚甲基、乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、戊烯等。
如本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的两个至十二个碳原子并且在另一个实施方案中两个至六个碳原子的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。
如本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的两个至十二个碳原子并且在另一个实施方案中两个至六个碳原子的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团，式中R是烷基、烯基、炔基或环烷基，其可如本文所定义被进一步任选取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一、二和三氟甲氧基和环丙氧基。
“氨基”意指任选地取代的伯(即，–NH2)、仲(即，–NRH)、叔(即，–NRR)和季(即，–N+RRRX-)胺，其中R独立地为烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如本文定义。特定仲和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基和芳基如在本文中定义并且独立地任选地取代。特定仲和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
如本文使用的术语“环烷基”、“碳环”、“碳环基”和“碳环”可互换使用并且是指具有三个至十二个碳原子，并且在另一个实施方案中三个至七个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃基团。术语“环烷基”包括单环和多环(例如，双环和三环)环烷基结构，其中多环结构任选地包括稠合至饱和、部分不饱和或芳族环烷基或杂环的饱和或部分不饱和环烷基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基等。双环碳环包括具有布置例如为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或为桥接系统如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的7至12个环原子的碳环。环烷基可任选独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。
如本文使用的术语“芳基”是指通过从母体芳族环系统的单一碳原子上去除一个氢原子得到的6至20个碳原子的一价芳族烃基。芳基包括双环基团，所述双环基团包括稠合至饱和、部分不饱和环或芳族碳环或杂环的芳族环。示例性芳基包括但不限于从苯、萘、葸、联苯、茚、茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等衍生的基团。芳基可任选独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。
如本文使用的术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”可互换使用并且是指3至12员环原子的饱和或部分不饱和碳环基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子是C，其中一个或多个环原子可任选地独立地以一个或多个以下所描述的取代基取代。在一个实施方案中，杂环基包括3至7员环原子，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子是C，其中一个或多个环原子可任选地独立地以一个或多个以下所描述的取代基取代。基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环”还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢哌喃基、二氢哌喃基、四氢硫哌喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二恶烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮双环[3.1.0]己基、3-氮双环[4.1.0]庚基、氮双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在此定义的范围内。杂环可为C连接型或N连接型，只要这种连接型是可能的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N连接型)或吡咯-3-基(C连接型)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N连接型)或咪唑-3-基(C连接型)。其中2个环碳原子以氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例是异吲哚啉-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。在本文中的杂环基团任选地独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。
如本文使用的术语“杂芳基”是指5、6或7员环的一价芳基并且包括含有独立地选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的具有5至10个原子的稠环系统(其中至少一个是芳族)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺部分也包括在此定义的范围内。杂芳基可任选独立地以一个或多个本文所描述的取代基取代。
如本文使用的“氨基保护基”是指通常用于在对于其它官能团执行的反应期间保持氨基避免反应的基团。这类保护基团的实例包括氨基甲酸盐、酰胺、烷基和芳基、亚胺，以及可去除以再生所需胺基的许多N杂原子衍生物。特定氨基保护基是Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、Pmb(对甲氧基苄基)、Boc(叔-丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的其它实例发现于：Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.(2006)Frontmatter,于Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA。术语“受保护的氨基”是指以上述氨基保护基之一来取代的氨基。
如本文使用的术语“取代”意指其中至少一个氢原子以取代基置换的任何上述基团(例如，烷基、亚烃基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基)。在氧代取代基(“═O”)的情况下，两个氢原子被置换。在本发明上下文中，“取代基”包括但不限于卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、取代烷基、硫代烷基、卤代烷基(包括全卤代烷基)、羟烷基、氨基烷基、取代烯基、取代炔基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环、—NReRf、—NReC(═O)Rf、—NReC(═O)NReRf、—NReC(═O)ORf—NReSO2Rf、—ORe、—C(═O)Re—C(═O)ORe、—C(═O)NReRf、—OC(═O)NReRf、—SRe、—SORe、—S(═O)2Re、—OS(═O)2Re、—S(═O)2ORe、其中Re和Rf相同或不同并且独立地为氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文使用的术语“a”意指一个或多个。
本文中包括对“约”某一个值或参数的提及包括(以及描述)针对所述值或参数本身的变量。例如，对“约X”的描述包括对“X”的描述。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。其它示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、杰提斯纳特酸(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、以及双羟萘酸盐(即1.1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可涉及夹杂另一分子，如乙酸盐离子、琥珀酸盐离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质并且并非生物学或在其它方面不合需要的那些盐，其与无机酸如烟酸、马尿酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等形成，并且有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、烟酸、马尿酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括从无机碱衍生的盐包括(例如)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体来说，碱加成盐是烟酰胺、吡啶酰胺、苯甲酰胺、铵、钾、钠、钙和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括以下盐：伯、仲和叔胺、取代胺包括天然发生的取代胺、环胺和阳离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、缓血酸胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体来说，有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、缓血酸胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。
本发明化合物，除非另外指示，包括只在存在一种或多种同位素富集原子上不同的化合物。举例来说，其中一个或多个氢原子置换为氘或氚，或一个或多个碳原子置换为13C或14C碳原子，或一个或多个氮原子置换为15N氮原子，或一个或多个硫原子置换为33S、34S或36S硫原子，或一个或多个氧原子置换为17O或18O氧原子的本发明化合物在本发明范围内。
一个方面包括一种方法，其包括立体选择性地还原式II化合物或其盐：
其中：
R1是氢或氨基保护基；
以形成式III化合物：
或其盐。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R1是氨基保护基。在某些实施方案中，R1是乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基(Pmb)、叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)或羧基苄基(Cbz)。在某些实施方案中，R1是Boc基团。
在某些实施方案中，立体选择性地还原式II化合物或其盐的方法包括使式II化合物或其盐与还原剂接触。
在某些实施方案中，还原剂包括酶。
在某些实施方案中，还原剂包括促进或引导式II化合物或其盐的还原的立体选择性的酶。
在某些实施方案中，还原剂包括酶和氢化物来源。在一方面，酶还原剂包括酮还原酶，其可为天然或遗传工程化酶。酮还原酶参与羰基的立体选择性还原，如酮或醇的立体选择性还原。这类酶包括CRED(碳酰还原酶)和KRED(酮还原酶)酶。碳酰还原酶或酮还原酶可与任何合适辅因子一起使用。在一方面，辅因子是NADH或NADPH。在一方面，酮还原酶是结合NADPH如辅因子使用的NADPH依赖性酮还原酶。然而，应了解NADPH依赖性酮还原酶还可结合除了NADPH以外的辅因子如NADH来使用。在另一方面，酮还原酶是NADH依赖性酮还原酶。然而，应了解NADH依赖性酮还原酶还可结合除了NADH以外的辅因子如NADPH来使用。在一个具体变化中，还原剂包括结合碳酰还原酶或酮还原酶如KRED-101、KRED-112、KRED-113、KRED-114、KRED-115、KRED-121、KRED-123、KRED-124、KRED-130、KRED-132、KRED-133、KRED-135、KRED-142、KRED-145和KRED-153(全部可从Codexis Inc,Redwood City,Calif.,USA购得)使用的辅因子如NADH或NADPH。在一个具体变化中，还原剂是结合碳酰还原酶或酮还原酶如KRED-101、KRED-112、KRED-113和KRED-114使用的NADPH。在另一个变化中，还原剂包括结合碳酰还原酶或酮还原酶如KRED-107、KRED-108、KRED-109、KRED-110、KRED-116、KRED-121和KRED-125(全部可从Codexis Inc,Redwood City,Calif.,USA购得)使用的辅因子如NADH或NADPH。可使用其它合适碳酰还原酶或酮还原酶酶，如Codexis-134、Codexis-150、Codexis-168、Codexis-112、Codexis-102、Codexis-151、Codexis-123、Codexis-103、Codexis-119、Codexis-128、Codexis-136、Codexis-174、Codexis-105、Codexis-129、Codexis-137、Codexis-161、Codexis-176、Codexis-154、Codexis-106、Codexis-131、Codexis-155、Codexis-148、Codexis-165、Codexis-129、Codexis-108、Codexis-116、Codexis-125、Codexis-149、Codexis-111、DAICEL-E073、DAICEL-E087、BCC 111、C-LEcta-ADH-44s、DAICEL-E005、DAICEL-E077、C-LEcta-ADH-24s、BCC 103、C-LEcta-ADH-14s、C-LEcta-ADH-16s、DAICEL-E007、DAICEL-E008、DAICEL-E080、DAICEL-E082、DAICEL-E052、BCC 101、C-LEcta-ADH-48s、BCC 109、EVO-1.1.211、DAICEL-E072和C-LEcta-ADH-50s。其它合适酶包括醇脱氢酶，包括ADH-1、ADH-2、ADH-3、ADH-A、ADH-B、ADH-III(可从DSM获得)。其它合适酶可通过在本领域中已知的方法来识别。可使用合适可购得酶，如可从如Codexis Inc,RedwoodCity,Calif.,USA,和Almac Group Ltd.,United Kingdom的来源购得的那些酶。
氢来源包括氢气体，以及用于转移氢化反应的其它来源，包括水(任选地与甲酸或乙酸盐如甲酸钠)、二酰亚胺、肼(或水合肼)、醇如甲醇、乙醇和异丙醇、环烯烃如环己烯、环己二烯、二氢化萘和二氢化蒽、有机酸(任选地与胺如三甲胺或三乙胺)如甲酸、乙酸或磷酸，硅烷如HSiR3(其中R独立地为烷基、如HSiMe3和HSiEt3)、NADH、NADPH、FADH2、铵盐如甲酸铵和氯化铵，和Hanztch酯如下式的那些酯：
其中R11、R12、R13和R14独立地为烷基(在某些实施例中：R11和R12是甲基并且R13和R14是乙基；R11和R12是甲基并且R13和R14是丁基；R11是甲基，R12是异丙基并且R13和R14是甲基；R11和R12是甲基，R13是甲基并且R14是叔丁基；R11和R12是甲基并且R13和R14是甲基；R11和R12是甲基并且R13和R14是异丁基；R11和R12是甲基并且R13和R14是烯丙基)。
另一个方面包括一种方法，其包括使式III化合物或其盐其中R1是氨基保护基，脱保护以形成式IIIa化合物或其盐。
另一个方面包括一种方法，其包括使式IIIa化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应以形成式I化合物或其盐：
其中式IV和I中的R2独立地为氢或氨基保护基。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氨基保护基。在某些实施方案中，R2是Ac、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn、Tr、亚苄基、对甲苯磺酰基、Pmb、Boc、Fmoc或Cbz。在某些实施方案中，R2是Boc基团。
制备式IV化合物或其盐的方法描述于2011年11月22日发布给Mitchell的美国专利号8,063,050中(例如，在方案A和实施例14中)。
制备式I化合物或其盐的方法在一方面包括酰胺键形成包括偶合剂的条件。在某些实施方案中，其进一步包括碱，如本文描述的那些碱，例如有机胺碱，如甲基吗啉。举例来说，偶合反应可使用肽偶合试剂来执行，所述肽偶合试剂选自羰基-二咪唑、羰基-二咪唑与N-甲基咪唑、2-氯基-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪酮、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺与N-甲基咪唑、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺与羟基苯并三唑氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐和丙烷膦酸酐与4-甲基吗啉.
在一个实施方案中，偶合剂包括丙烷膦酸酐。
在一个实施方案中，偶合剂包括丙烷膦酸酐和4-甲基吗啉。
另一个方面包括制备式Ia化合物的盐的方法。
所述方法包括使式I化合物，其中R2是氨基保护基，与酸接触以形成式Ia化合物的盐，其中R2是氢。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的盐，其中盐选自单盐酸盐、二盐酸盐、单甲苯磺酸盐、单甲磺酸盐、单苯磺酸盐、双六氟磷酸盐、单草酸盐、单硫酸盐、双硫酸盐、单磷酸盐、双磷酸盐、单谷氨酸盐、单丙二酸盐、单L-酒石酸盐、单反丁烯二酸盐、单柠檬酸盐、单L-苹果酸盐、单D-葡萄糖盐、单-乳酸盐、单琥珀酸盐和单己二酸盐。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮苯磺酸盐。在一个实例中，苯磺酸盐是晶体的。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮对甲苯磺酸盐。在一个实例中，对甲苯磺酸盐是晶体的。
另一个方面包括制备式Ia化合物的盐的结晶形式的方法，其包括使式Ia化合物与酸接触以形成式Ia化合物的盐。在一个实例中，盐在分离时是非晶的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括使盐与溶剂接触以形成式Ia化合物的盐的结晶形式。在一个实例中，盐是单苯磺酸盐。在另一个实例中，盐是单-对-甲苯磺酸盐。在另一个实例中，用于使盐结晶的溶剂是乙腈或硝基甲烷。
另一个方面包括制备式Ia化合物的单盐的方法，所述方法包括使式I化合物，其中R2是氨基保护基与酸接触以形成式Ia化合物的双盐；并且使双盐与碱接触以形成式Ia化合物的单盐，其中R2是氢。在一个实例中，盐酸用作酸，所形成的双盐是二盐酸盐，并且最终产物是式Ia化合物的单盐酸盐。
另一个方面包括制备式Ia化合物的单盐酸盐的方法，所述方法包括使式I化合物，其中R2是氨基保护基与盐酸接触以形成二盐酸盐；并且使二盐酸盐与碱接触以形成式Ia化合物的单盐酸盐，其中R2是氢。
另一个方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的单盐酸盐。
在将式Ia的二盐酸盐转化成式Ia的单盐酸盐的方法中使用的碱包括有机碱、无机碱和树脂碱。有机碱包括胺碱如氨、烷基胺例如甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、丁胺、四甲基乙基二胺、异丙基胺和二异丙基胺、苯胺、吲哚、吡啶、嘧啶、吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、吡咯、吡唑、咪唑、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、哌嗪、N,N-二甲基哌嗪等。无机碱包括碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物碱例如氢氧化铵、碳酸铵、氢氧化钡、碳酸钡、碳酸钙、氢化钙、碳酸铯、氢氧化铯、酰胺锂、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠和碱石灰。
在某些实施方案中，将式Ia的二盐酸盐转化成式Ia的单盐酸盐的方法中的碱包括树脂碱。
在某些实施方案中，将二盐酸盐转化成单盐酸盐的方法包括使式Ia化合物或其盐与聚合物树脂接触以形成式Ia的单盐酸盐。在某些实施方案中，聚合物树脂包括官能化苯乙烯二乙烯苯共聚物，其实例可购得(Amberlyst系列，例如Amberlyst A-21和Amberlite FPA51，可从DowChemical，Midland，MI获得)。
方案1示出制备本发明化合物的一般方法。对于各个反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。虽然在以下方案中描述并讨论具体的起始物质和试剂，但是可轻易替换为其它起始物质和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。
方案1
如图1所示，式II化合物可用酮还原酶立体选择性地还原成式III醇。式III化合物可用酸(其中R1是氨基保护基)脱保护以形成脱保护形式的式IIIa醇(其中R1是氢)，例如盐酸。使用偶合剂例如丙烷膦酸酐，式III或IIIa的脱保护化合物可与式IV化合物偶合，以形成式I化合物。式I化合物可使用酸来脱保护或官能化以形成脱保护形式或盐形式的化合物Ia，其中R2是氢。
还在本文中详述通过本文提供的任何方法、方案或实施例来产生的产物。举例来说，在一方面提供通过以下方法产生的产物：使式II化合物或其盐，与还原剂接触以形成式III化合物或其盐；使式III化合物或其盐，与式IV化合物或其盐接触以形成式I化合物或其盐；使式I化合物，或其盐，与酸接触以形成盐形式的式Ia化合物；并且使式Ia化合物的双盐与碱接触以形成单盐形式。
实施例
本发明可通过参考以下实施例来进一步理解，提供所述实施例是为了说明并且不意欲具有限制性。
本文使用的缩略语如下：
CPME：  环戊基甲醚
GDH：   谷氨酸脱氢酶
IPA：   异丙醇
NADP：  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
TLC：   薄层色谱
HPLC：  高压液相色谱法
实施例1
叔-丁基4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯。
将3000L玻璃衬里反应器抽空并且用氮气填充至常压3次。将水(660.0kg)添加至反应器，同时保持温度在20-30℃范围内。启动搅拌器，随后添加磷酸二氢钾(9.2kg)、磷酸二钾(23.7kg)和葡萄糖(78.5kg)。将混合物搅拌直到固体完全溶解为止。然后将30.1kg的此缓冲混合物排放至50L筒中供将来使用。向反应器中添加(R)-叔-丁基4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(66.0kg)并且PEG400(732.6kg)和混合物加热至约30～35℃。将温度保持于30-35℃，将缓冲溶液(20.0kg)、KRED-101(2.4kg)、GDH(3.4kg)和NADP(2.2kg)的混合物添加至混合物。然后将混合物保持于32～37℃以便反应，同时将pH控制于6.8-7.1。约6h之后，混合物通过TLC和HPLC监测直到酮起始底物≤1.0％。在反应期间，添加氢氧化钾溶液(总共46.2kg)和用净化水(5.0kg)、KRED-101(0.24kg)、GDH(0.34kg)和NADP(0.22kg)制备的额外酶缓冲溶液。
向玻璃衬里反应器添加乙酸异丙酯(1148.6kg)。将来自以前段落的反应混合物分三份添加至反应器。每次，将它搅拌15-20分钟并且保持至少0.5h，然后在20-30℃下分离。重复这个萃取过程三次。将有机相合并。在20-30℃下，组合有机相用净化水(329.3kg)洗涤。将它搅拌25-30分钟并且保持至少30分钟然后分离。将有机相留在反应器中并且重复洗涤过程。有机相用活性碳(6.6kg)脱色并且搅拌1-1.5h。混合物经由Nutsche过滤器过滤。滤饼用乙酸异丙酯(57.5kg)洗涤。将滤液组合。然后将滤液转移至薄膜蒸发器并且在≤55℃下在减压下浓缩直到留下500-600L。将浓缩混合物过滤并且转移至玻璃衬里反应器中，然后在≤55℃下在减压下浓缩直到留下50-60L。然后将混合物加热至50-55℃并且在氮气下在此温度下搅拌0.5-1.5h。正-庚烷(277.2kg)以20-30kg/h的速率添加至混合物，同时将温度保持在50-55℃。然后，混合物以5-10℃/h的速率冷却至20-30℃。混合物在20-30℃下搅拌1h，然后加热至50-55℃℃并且搅拌1-2h，然后以速率5-10℃/h冷却至15-20℃以便结晶。每1-2h将它采样以便通过HPLC分析直到母液的wt％≤3％或连续样品之间的wt％的变化≤0.5％。然后将混合物用离心机过滤。滤饼用正庚烷(45.0kg)洗涤。将滤液转移至玻璃衬里反应器并且在≤45℃下在减压下(≤-0.06MPa)浓缩直到不再观察到蒸馏液(留下大约20L)。添加乙酸异丙酯(20.0kg)，将混合物加热至45-55℃并且搅拌0.5-1h。将混合物在40-50℃下干燥以给出呈灰色固体形式的叔-丁基4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(50.65kg，76.3％产量)，HPLC rt＝18.93分钟，99.9％纯，100％de，100％ee。HPLC条件在以下表1中给出。
表1
实施例2
叔-丁基((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸酯
向配备有机械搅拌器、氮入口和热电偶的三颈250mL圆底烧瓶馈入叔-丁基4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(9.8g，29.3mmol)，2-丙醇(41.6mL)和2-丙醇中的2.75M HCl(32mL，88mmol)。将混合物加热至55-65℃直到反应结束。蒸馏2-丙醇(约13％)以去除过量HCl。将反应混合物冷却至5℃并且以一定速率添加4-甲基吗啉(21mL，191mmol)，保持温度低于25℃。混合物在室温下搅拌30分钟。添加(S)-3-((叔-丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(10.5g，30.8mmol)和2-丙醇(24.5mL)并且将反应混合物冷却至0-5℃。根据需要添加额外2-丙醇以便冲洗并且将反应混合物稀释至10vol总量。以一定速率添加丙烷膦酸酐(T3P)(EtOAc中的50wt％)(19.2mL，32.2mmol)，保持温度≤10℃。将反应混合物加温至室温。在反应结束后，添加水(10mL，1vol)。添加CPME(100mL)，然后1N NaOH水溶液(100mL)。将混合物搅拌30分钟并且将层切分。将有机层连续地用1NNaOH水溶液(100mL)、1N NH4OH水溶液(2x 100mL)和饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。有机层用14％NaCl水溶液(25mL)洗涤，然后在65℃下在真空下浓缩至最小搅拌体积。添加CPME(100mL)并且将溶液蒸馏至最小搅拌体积。添加CPME(100mL)并且将溶液蒸馏至最小搅拌体积。添加CPME(100mL)并且溶液加热至50℃。添加木炭(7.35g)。在50℃下搅拌混合物12小时。将木炭过滤并且溶液蒸馏至最小搅拌体积并且添加CPME和庚烷以获得80mL(8vol)35％CPME/庚烷混合物的最终溶液。将混合物加热至70℃以获得溶液，然后冷却至55℃，然后以50mg((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸酯接种。将混合物在55℃下保持1h，然后冷却至室温。添加庚烷(29mL)并且将混合物冷却至0-5℃、过滤并且用15％CPME/庚烷(2x 15mL)和庚烷(2x 15mL)洗涤。滤饼在≤55℃下干燥以给出((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯，其分离得14.1g，86％产量。
实施例3
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐
向500mL反应器添加叔-丁基((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸酯(49g)和2-丙醇(196mL)并且将反应器加热至50℃。添加HCl于2-丙醇(3M，90mL)中的溶液以保持温度为50-70℃。溶液在60℃下保持19小时并且混合物冷却至0-5℃。树脂(60.5g)用水(50mL)洗涤并且用N2净化5分钟以去除过量水。然后，树脂用2-丙醇(50mL)洗涤并且用N2净化5分钟以去除过量2-丙醇。将反应混合物重新循环通过压缩树脂床至少2小时直到达到pH 3.55–7.0。树脂床用N2净化5分钟，收集所有滤液。树脂用2-丙醇(294mL)洗涤，并且树脂用N2净化5分钟，组合所有滤液。向组合溶液添加脱色炭(20g)并且混合物在15-25℃下搅拌1-2小时。然后将木炭过滤并且溶液在真空下在25-35℃下蒸馏。馈入EtOAc(333.0mL)以获得约87.5:12.5EtOAc:2-丙醇比率。将(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐于EtOAc:IPA(约6mL，87.5:12.5)中的种子浆液(1g)添加至反应器并且将混合物在20-25℃下搅拌1h。在20-30℃下将浆液等容溶剂交换至EtOAc直到达到EtOAc:2-丙醇≥97:3的比率。将反应器冷却至0-10℃并且将浆液过滤。滤饼用EtOAc(115mL)洗涤并且在真空下在85℃下干燥16小时以提供呈灰白色固体形式的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐：41.9g(94％产量)。
使用有机胺碱的替代程序
使用N-甲基吗啉：向叔-丁基((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸酯(5g)于2-丙醇(317g)中的溶液添加2-丙醇中的HCl。将溶液加热直到完全脱保护。将溶液冷却至室温，然后逐滴添加N-甲基吗啉溶液(556.3mg)。将所得固体NMM·HCl过滤掉并且滤液浓缩并且溶剂交换成乙酸乙酯。将所得固体(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐过滤并且用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥(通过LC分析，纯度为99.8％)。
使用哌嗪：向叔-丁基((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸酯(50g)于1-丙醇(128g)中的溶液添加1-丙醇(45.2g，5.5N)中的HCl。将溶液加热直到完全脱保护。将溶液冷却至室温，然后逐滴添加哌嗪(7.3g)于1-丙醇(36.5g)中的溶液。将所得固体哌嗪·HCl过滤掉并且将滤液碳处理、浓缩和溶剂交换至乙酸乙酯。将所得固体(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮单盐酸盐过滤并且用乙酸乙酯洗涤并且在真空下干燥(产量22.9g，通过LC分析，纯度为99.8％)。
实施例4
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮的盐形成
将(S)-2-(4-氯苯)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮固态给予至孔板中。各种抗衡离子储备给予MeOH/水混合物中并且给予至孔板中。在添加抗衡离子溶液后，发生盐形成。储备溶剂溶液在几天内蒸发。孔板在100毫巴的减压下在rt下干燥24h，然后在10毫巴下在rt下干燥24h。将在干燥之后获得的固体残余物收获并且经受XRPD。
实施例5
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮苯磺酸盐
将(S)-2-(4-氯苯)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮游离碱(113.99mg)溶解于甲基乙基酮(1mL)中。将苯磺酸(39.98mg)溶解于甲基乙基酮中并且将酸溶液添加至游离碱溶液。形成固体。添加额外甲基乙基酮以确保悬浮液可混合。将悬浮液搅拌过夜并且苯磺酸盐通过过滤分离并且在50℃下在真空烘箱中干燥2小时。
将上述苯磺酸盐10.2mg安置于20mL小瓶中，添加乙腈0.2mL，并且在22℃下将小瓶安置于振荡块中。将浆液振荡8天以给出针与板的混合物。单晶结构确定在来自浆液的一个板上进行(参见图1A-1B)，并且数据示于下表2中。
表2
替代程序：
将(S)-2-(4-氯苯)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮游离碱1.47g添加至装配与顶置式搅拌器的反应器。添加甲基乙基酮(MEK)10mL并且将固体溶解。苯磺酸酸454.6mg溶解于MEK 10mL中并且在10分钟内经由注射器将酸溶液添加至游离碱溶液。含有酸溶液的小瓶用MEK，5mL冲洗，并且冲洗溶液经由注射器添加至反应器。在添加2-3mL含酸溶液之后，观察反应器中的固体。将悬浮液搅拌3小时并且固体通过真空过滤来分离。固体在减压下(室内真空，约50托)在50℃下干燥3小时。将固体二次取样950mg，并且在环境条件下在乙腈3mL中浆化过夜。浆液加热至49℃历时1小时，然后从加热块中去除并且允许在磁性搅拌板上冷却至室温。固体通过真空过滤来分离。小瓶用乙腈2x 1mL冲洗，将固体转移至过滤器。所得固体在减压下在50℃下使用室内真空干燥以给出结晶苯磺酸盐。产物通过XRPD表征(参见图2)。
实施例6
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮对-甲苯磺酸盐
(S)-2-(4-氯苯)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮游离碱202.4mg溶解于乙腈10mL中。将对甲苯磺酸一水化物83.5mg溶解于乙腈10mg中，并且将两个溶液混合。溶液在氮气流下缓慢蒸发。在3周内蒸发之后，分析晶形甲苯磺酸盐(参见图3)。

Claims (15)

1.一种方法，其包括使式II化合物或其盐：
其中：
R1是氢或氨基保护基；与酮还原酶接触以形成式III化合物：
或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酮还原酶选自KRED-101、KRED-112、KRED-113、KRED-114、KRED-115、KRED-121、KRED-123、KRED-124、KRED-130、KRED-132、KRED-133、KRED-135、KRED-142、KRED-145、KRED-153、Codexis-134、Codexis-150、Codexis-168、Codexis-112、Codexis-102、Codexis-151、Codexis-123、Codexis-103、Codexis-119、Codexis-128、Codexis-136、Codexis-174、Codexis-105、Codexis-129、Codexis-137、Codexis-161、Codexis-176、Codexis-154、Codexis-106、Codexis-131、Codexis-155、Codexis-148、Codexis-165、Codexis-129、Codexis-108、Codexis-116、Codexis-125、Codexis-149、Codexis-111、DAICEL-E073、DAICEL-E087、BCC 111、C-LEcta-ADH-44s、DAICEL-E005、DAICEL-E077、C-LEcta-ADH-24s、BCC 103、C-LEcta-ADH-14s、C-LEcta-ADH-16s、DAICEL-E007、DAICEL-E008、DAICEL-E080、DAICEL-E082、DAICEL-E052、BCC 101、C-LEcta-ADH-48s、BCC 109、EVO-1.1.211、DAICEL-E072、ADH-1、ADH-2、ADH-3、ADH-A、ADH-B、ADH-III和C-LEcta-ADH-50s。
3.如权利要求1至2所述的方法，其中所述酮还原酶是KRED-101。
4.如权利要求1至3所述的方法，其中所述接触步骤进一步包括使式II化合物或其盐与辅因子接触。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述辅因子包括NADP、NADH、NADPH或GDH之一。
6.如权利要求4至5所述的方法，其中所述辅因子包括NADP和GDH。
7.如权利要求1至6所述的方法，其进一步包括使式III化合物或其盐与酸反应以形成式IIIa化合物或其盐。
8.如权利要求7所述的方法，其进一步包括在形成式I化合物或其盐的条件下使式IIIa化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应，
其中式IV和I中的R2独立地为氢或氨基保护基，并且所述条件包括丙烷膦酸酐。
9.如权利要求8所述的方法，其进一步包括使式I化合物或其盐，其中R2是氨基保护基，与酸反应以形成式I化合物的二盐酸盐。
10.如权利要求9所述的方法，其进一步包括使式I化合物的所述二盐酸盐与碱接触以形成式I化合物的单盐酸盐，其中R2是氢。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱是聚合物树脂，包括官能化苯乙烯二乙烯苯共聚物。
12.一种(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮苯磺酸盐。
13.如权利要求12所述的盐，其中所述盐是晶体的。
14.一种(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮对-甲苯磺酸盐。
15.如权利要求14所述的盐，其中所述对-甲苯磺酸盐是晶体的。
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