CN104288153B - 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛的片剂组合物及其制备方法。该组合物包含氟哌噻吨（粒径分布为D₉₀小于150

Description

一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法。

背景技术

氟哌噻吨(flupentixol)属硫杂蒽类非典型抗精神病药物，通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体起作用，其化学名为：α-三氟甲基-9-{3-[4-(2-羟乙基)-1-二次乙基二胺]-丙烷}-噻吨，结构如式Ⅰ所示：

美利曲辛(melitracen)属三环(杂环)类抗抑郁药物，通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙这两种递质的浓度而起抗抑郁作用，其化学名为：3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基-1-丙胺，结构如式Ⅱ所示：

由于氟哌噻吨可能产生锥体外系的副作用，而美利曲辛具有抗胆碱的副作用，因此，将氟哌噻吨和美利曲辛联合应用，一方面可以提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的浓度，产生协同作用，增强其抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性；另一方面，氟哌噻吨可以减弱美利曲辛抗胆碱作用，美利曲辛可以对抗氟哌噻吨可能产生的锥体外系的副作用。所以，氟哌噻吨、美利曲辛二者联用，达到了协同、增效、减毒的作用。

丹麦灵北制药有限公司研制开发了氟呱唾吨美利曲辛复方片剂，商品名黛力新(Deanxit)，每片含二盐酸氟哌噻吨0.585mg(以氟哌噻吨计0.5mg)，含盐酸美利曲辛11.24mg(以美利曲辛计10mg)，由于它疗效佳、起效快、副作用小，已成为一种新型而有效的改善抑郁焦虑情绪，消除躯体症状，治疗神经症、神经衰弱和植物神经功能紊乱的常用药物。

目前已有多篇文献公开了氟哌噻吨美利曲辛复方制剂及其制备方法。

CN1732940A公开了一种复方美利曲辛氟哌噻吨胶囊剂及其制备方法：将盐酸美利曲辛、稀释剂、崩解剂充分混匀，制得粉末；将盐酸氟哌噻吨用药理学上允许的溶媒溶解后，均匀加于上述粉末中，干燥；干燥后再用粘合剂湿法制粒、干燥、整粒、加入润滑剂总混，装入胶囊即得；美利曲辛与氟哌噻吨的重量比范围为40～8∶1；稀释剂、崩解剂与氟哌噻吨的重量比为850～60∶150～5∶1。

CN101125131A公开了一种氟哌噻吨美利曲辛胶囊的制备方法，其特征在于采取球磨机混合的方式，制备方法包括称量、球磨机球磨混合22-26小时、浆液配制、制粒、干燥、总混、充填胶囊等步骤。

专利CN101912397A涉及了一种含环糊精、氢化植物油、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素等辅料的氟哌噻吨美利曲辛片剂，在一实施方案中，通过混合氟哌噻吨和一水乳糖得到包含8％氟哌噻吨的预混合物，制备含有氟哌噻吨2HCl的第一颗粒；所述预混合物与β-环糊精、玉米淀粉、一水乳糖和羟丙基纤维素混合，并加入水以得到第一颗粒；通过混合美利曲辛HCl、玉米淀粉、一水乳糖和羟丙基纤维素，随后加入水以得到颗粒，来制备第二颗粒；将所述第一和第二颗粒混合并与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石、羟丙基纤维素、滑石和氢化植物油掺混，并通过压制得到片剂。

上述现有技术均采用普通湿法制粒压片制备氟哌噻吨美利曲辛片剂。研究显示，氟哌噻吨、美利曲辛在湿法制粒压片工艺的湿热条件下稳定降低，降解杂质有增加趋势，进而会增加安全性风险。

全粉末直接压片能避免加热和水分对片剂和工艺的影响，该压片法无需制粒，无需干燥，从而可有效地保护药物的质量稳定性，避免其因为湿法制粒造成的各种不稳定因素，从而保证产品的质量；同时，全粉末直接压片法的生产工艺简单，缩短生产周期，提高生产效率，节能省时，从而可以降低产品的生产成本。

全粉末直接压片要求用于压片的物料都是粉末状的细粉，物料可压性和流动性的好坏，将决定最终产品的质量。由于盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛的流动性和可压性均比颗粒差，所以湿法制粒压片的氟哌噻吨美利曲辛片配方难以直接用于粉末直接压片。

为了解决上述问题，本发明提供了一种采用全粉末直接压片工艺制备氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的方法，该方法避免了氟哌噻吨美利曲辛在制粒过程中与湿热接触，从而提高了产品的稳定性。研究结果显示，采用粉末直接压片或干法制粒压片后，其片剂在制备和储存过程中成分稳定，杂质无明显变化，确保了产品的疗效、安全性及稳定性。本发明提供的原辅料组合物具有较好的流动性和可压性，所制得的片剂中低规格活性组分氟哌噻吨的含量均匀度良好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，该药物组合物的制备工艺能避免湿热，工艺重现性及稳定性良好，所制得的产品质量稳定，安全有效性良好。

本发明提供的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物包括盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛、填充剂、崩解剂、润滑剂，其中盐酸氟哌噻吨粒径分布为D₉₀小于150μm，优选小于100μm。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，所述盐酸氟哌噻吨为二盐酸氟哌噻吨，其重量含量为0.3％～1.3％，优选0.5％～0.8％。，其粒径分布D₉₀更优选小于50μm。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，所述盐酸美利曲辛的重量含量为5％～23％，优选8％～15％。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，填充剂选自微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。所选填充剂用量在组合物中的重量含量为60％～88％，优选70％～85％。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；其中优选淀粉羟基乙酸钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所选崩解剂用量在组合物中的重量含量为3％～6％，优选3.5％～5％。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；其中优选二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。所选润滑剂用量在组合物中的重量含量为3％～6％，优选3.5％～5％。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，根据需要，还可以选择适当的包衣材料进行包衣，其包衣材料优选胃内速溶型材料，可选自羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、欧巴代Ⅱ或欧巴代200中的一种或多种；其中优选自羟丙基甲基纤维素、欧巴代Ⅱ。所选包衣材料占素片片芯重量的3％～10％，优选5％～8％。所述欧巴代Ⅱ或者欧巴代200为混合物质，其中包含任选的成膜剂、抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，全粉末直接压片法包括以下步骤：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与崩解剂进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与部分填充剂进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③和剩余填充剂预混后再加入润滑剂，混合均匀得混合物④；

(5)、将混合物④进行全粉末直接压片。

(6)、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。

上述全粉末直接压片工艺，为了增加其混合物料的流动性，其所用的填充剂和崩解剂型号为直压型，填充剂如直压型微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH12、微晶纤维素PH200等，直压型甘露醇200SD等，直压型一水喷雾干燥乳糖FlowLac 100等，崩解剂如直压型交联聚乙烯吡咯烷酮XL等。

所述直接压片法步骤(1)～(4)中，混合时间一般为3～20分钟，优选为5～15分钟，更优选8～12分钟。混合机转速为5～20转/分钟，优选为8～15转/分钟。

所述直接压片法步骤(1)～(4)中，为了尽可能降低各辅料中的水分，在混合前，将各辅料在85℃左右干燥12～15小时，优选8～10小时。

所述直接压片法步骤(6)中，其包衣材料可以选择溶解或者混悬在适量溶剂中，该溶剂选自20％-95％乙醇水溶液、纯化水等中的一种或多种，优选20％-80％乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

本发明产品涉及相关质量指标的检测方法如下：

1.溶出度检查

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第三法)，以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.0)(取0.2mol/L醋酸钠18ml，0.2mol/L醋酸82ml，调节pH4.0±0.05)100ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液即得供试品溶液；另取盐酸美利曲辛对照品和盐酸氟哌噻吨对照品适量，精密称定，加少量流动相溶解，加醋酸盐缓冲液(0.2mol/L，pH4.0)稀释制成每1ml含美利曲辛0.1mg和氟哌噻吨0.005mg的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，照含量均匀度项下方法测定，按外标法计算每片中二成分的溶出量。

2.含量均匀度检查

取本品10片，分别置50ml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟使主成分溶解，取出，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸美利曲辛和盐酸氟哌噻吨对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml分别含美利曲辛200μg和氟哌噻吨10μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil ODS-SP C18，4.6mm×150mm，5μm)；以甲醇-乙睛-0.6％磷酸二氢钠-三乙胺(20：30：50：0.1)(用磷酸调pH至3.50±0.05)为流动相；检测波长为230nm；流速为1ml/min；柱温40℃。理论塔板数以美利曲辛计应不低于1300，色谱图中美利曲辛主峰和氟哌噻吨主峰之间的分离度应不小于10.0。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片中美利曲辛和氟哌噻吨的含量[每1mg的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛分别相当于0.8562mg的氟哌噻吨(C23H25F3N2OS)和0.8887mg的美利曲辛(C21H25N)]，应符合规定(中国药典2010版二部附录ⅩE)。

3.含量测定

取含量均匀度项下氟哌噻吨和美利曲辛的平均含量，分别作为本品中氟哌噻吨和美利曲辛的平均含量。

4.有关物质检查

取本品细粉约0.3g(相当于氟哌噻吨1.5mg和美利曲辛30mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟使主成分溶解，取出，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，加流动相稀释至100ml，摇匀，作为对照溶液。取氟哌噻吨杂质F对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.6μg的溶液作为氟哌噻吨杂质F对照品溶液。另取2-三氟甲基噻吨酮和10，10-二甲基-9-蒽酮适量，加流动相溶解并稀释制一定浓度的溶液，作为定位对照品溶液。色谱条件同含量均匀度项下试验，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使氟哌噻吨峰为满量程的2％～5％。再精密量取供试品溶液、氟哌噻吨杂质F对照品溶液和定位对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，供试品色谱图记录至氟哌噻吨峰主成分峰保留时间的5.5倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，含氟哌噻吨杂质F按外标法以氟哌噻吨标示量计算，不得过0.75％，在2-三氟甲基噻吨酮色谱峰位置如显杂质峰，其峰面积乘以1.6不得大于对照溶液中氟哌噻吨主峰面积(1.0％)，在氟哌噻吨主峰后至氟哌噻吨主峰相对保留时间1.6倍之间如显杂质峰，其单个杂质峰面积不得大于氟哌噻吨对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)，除F杂质外，氟哌噻吨各杂质峰面积之和不得大于氟哌噻吨对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。除上述氟哌噻吨相关杂质峰外，其他单个杂质峰面积(在10,10-二甲基-9-蒽酮色谱峰位置如显杂质峰，其峰面积乘以2.0)不得大于对照溶液中美利曲辛主峰面积的1/5(0.2％)，其他总杂质质峰面积之和不得大于美利曲辛对照溶液主峰面积(1.0％)。

本发明提供的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，采用将原辅料混合后采用直接压片工艺制备片剂，与湿法制粒压片工艺相比，避免了湿热干燥过程，其生产工艺重现性及稳定性良好，同时能稳定的生产出质量均一的氟哌噻吨美利曲辛片剂的药物组合物，其制备和储藏过程中杂质未发生变化。同时按照本发明制备的样品与原研片剂具有相似的体外溶出行为，药动学参数无显著性差异。本发明还通过控制盐酸氟哌噻吨的粒径分布解决了其在片剂组合物中的含量均匀度问题，通过选择特定的辅料及配比解决了常规制备工艺条件下原辅料组合物流动性、可压性差的问题。

具体实施例

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1 氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与羟丙基纤维素进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与微晶纤维素PH12进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③、喷雾干燥乳糖、剩余微晶纤维素PH12投入多向运动混合机中，10转/分钟预混约15分钟，再加入硬脂酸和二氧化硅混合约10分钟，得混合物④；

(5)、将混合物④直接压制成片，控制片重在平均片重在±5％内，得氟哌噻吨美利曲辛素片；

(6)、将欧巴代Ⅱ采用75％乙醇配制成固含量为6％的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例2 氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与羧甲基淀粉钠进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与微晶纤维素PH12进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③、甘露醇、剩余微晶纤维素PH12投入多向运动混合机中，10转/分钟预混约15分钟，再加入硬脂酸镁和滑石粉混合约10分钟，得混合物④；

(5)、将混合物④直接压制成片，控制片重在平均片重在±5％内，得氟哌噻吨美利曲辛素片；

(6)、将欧巴代200采用75％乙醇配制成固含量为6％的包衣液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例3 氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与交联聚乙烯吡咯烷酮进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与微晶纤维素PH102进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③、预胶化淀粉、剩余微晶纤维素PH102投入多向运动混合机中，10转/分钟预混约15分钟，再加入硬脂酸和硬脂富马酸钠混合约10分钟，得混合物④；

(5)、将混合物④直接压制成片，控制片重在平均片重在±5％内，得氟哌噻吨美利曲辛素片；

(6)、将羟丙基甲基纤维素采用75％乙醇配制成固含量为8％的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例4 氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与淀粉羟基乙酸钠进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与微晶纤维素PH102进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③、喷雾干燥乳糖、剩余微晶纤维素PH102投入多向运动混合机中，10转/分钟预混约15分钟，再加入棕榈酸酯和二氧化硅混合约10分钟，得混合物④；

(5)、将混合物④直接压制成片，控制片重在平均片重在±5％内，得氟哌噻吨美利曲辛素片；

(6)、将欧巴代Ⅱ采用75％乙醇配制成固含量为6％的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例5 氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与羟丙基纤维素进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与微晶纤维素PH200进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③、喷雾干燥乳糖、剩余微晶纤维素PH200投入多向运动混合机中，10转/分钟预混约15分钟，再加入硬脂酸和二氧化硅混合约10分钟，得混合物④；

(5)、将混合物④直接压制成片，控制片重在平均片重在±5％内，得氟哌噻吨美利曲辛素片；

(6)、将阿拉伯胶采用75％乙醇配制成固含量为8％的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例6 含量均匀度考察

根据根据前面提供的含量均匀度测定方法，对实施例1～5制备的样品进行了氟哌噻吨、美利曲辛含量均匀度检查。结果表明，各样品氟哌噻吨、美利曲辛的A+1.8.S均小于10，完全符合A+1.8.S均小于15的要求，其含量均匀度良好。

实施例7 体外溶出度及含量考察

参考中国药典2010年版2部附录XC第一法，将实施例1和实施例2分别进行体外溶出度的测试，并进行含量测定，结果见表1。

表1 体外溶出度试验及含量测定结果

由表1可见，本发明制备的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物二活性成分的溶出释放度高，含量符合规定。

实施例8 加速试验

取本发明实施例1、3、5制备的样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置，分别于试验的第1、2、3、6个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并将试验结果与0月进行比较，试验结果见表2。

加速试验6个月考察结果表明：本发明实施例样品在温度40℃±2℃，相对湿度75±5％条件下放置6个月，氟哌噻吨的有关物质与0月相比，2-三氟甲基噻吨酮杂质为0.34％，其他杂质均小于0.1％，总杂质为0.39％；氟哌噻吨的溶出度稍有下降，其他指标与0天比较均无明显变化。表明本发明制备的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物具备较好的稳定性。

Claims (6)

1.一种氟哌噻吨美利曲辛片药物组合物，其特征在于包含以下重量百分含量的原辅料：盐酸氟哌噻吨0.3％～1.3％，盐酸美利曲辛5％～23％，填充剂碳酸镁和微晶纤维素PH200的混合物60％～88％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠3％～6％，润滑剂棕榈酸酯和滑石粉的混合物3％～6％；所述盐酸氟哌噻吨粒径分布为D₉₀小于50μm；

所述药物组合物采用全粉末直接压片法制得，包括以下步骤：

(1)、将盐酸氟哌噻吨与崩解剂进行三次等量递加混合，过80目筛，得混合物①；

(2)、将混合物①与盐酸美利曲辛进行两次等量递加混合，过80目筛，得混合物②；

(3)、将混合物②与部分填充剂进行一次等量递加混合，过40目筛，得混合物③；

(4)、将混合物③和剩余填充剂预混后再加入润滑剂，混合均匀得混合物④；

(5)、将混合物④进行全粉末直接压片。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述步骤还进一步包括将压制好的片剂包衣的步骤，所述包衣采用的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、欧巴代Ⅱ或欧巴代200中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述欧巴代Ⅱ或欧巴代200为混合物质，其中包含任选的成膜剂、抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述包衣材料占素片片芯重量的3％～10％。

5.权利要求1所述的氟哌噻吨美利曲辛片药物组合物在制备治疗轻、中度抑郁和焦虑药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述轻、中度抑郁和焦虑包括：神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。