CN108498470A - 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明设计一种抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛的药物组合物及其制备方法。该组合物包括盐酸氟哌噻吨，盐酸美利曲辛，填充剂，粘合剂，润滑剂，稳定剂，采用湿法制粒压片制备。其方法包括制粒，干燥，整粒总混，压片，薄膜包衣等步骤。工艺过程有效解决了两个主药含量差大所导致的溶出及含量均匀性问题，同时保护了活性成分的稳定性，所制备的氟哌噻吨美利曲辛片质量稳定，安全有效性良好。

Description

一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法，具体涉及一种含盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的包衣制剂药物组合物。

背景技术

盐酸氟哌噻吨（flupentixol）属于硫杂蒽类非典型性抗精神病药物，通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体作用，其化学名为：(Z)-4-[3-[2-(三氟甲基)-9H-硫杂蒽-9-亚基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐，其结构式如下：

盐酸美利曲辛（melitracen）属三环（杂环）类抗抑郁药物，通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙这两种递质的浓度而起抗抑郁作用，其化学名为：3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。其结构式如下：

由于盐酸氟哌噻吨可能产生椎体外系的副作用，而盐酸美利曲辛具有抗胆碱的副作用，因此将两者联合应用，一方面可以提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的浓度，产生协同作用，增强其抗抑郁，抗焦虑和兴奋特性；另一方面，盐酸氟哌噻吨可以减弱盐酸美利曲辛抗胆碱作用，盐酸美利曲辛可以对抗盐酸氟哌噻吨可能产生的椎体外系副作用。所以目前将盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛二者联用，达到了协同，增效，减毒的作用。

目前已有多篇文献公开了氟哌噻吨美利曲辛复方制剂及其制备方法。

专利申请CN200510043966.4，发明名称为“复方美利曲辛氟哌噻吨胶囊剂”，该技术方案在制备过程中引用有机溶媒来助溶盐酸氟哌噻吨，这样溶出度偏低，且分散均匀性较差，对制剂的药效带来一定的影响，而且可能引入有机杂质。

专利文献CN105663062A公开了一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法。所述的氟哌噻吨美利曲辛组合物中，盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛按如下方法进行混合：在对冲气流粉碎下，将盐酸美利曲辛均匀地分批地加入到盐酸氟哌噻吨中进行混合，再制备颗粒，其缺陷为混合时间较长，混合参数难以控制。

专利文献CN104288153A公开了一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法。其公开使用了等量递增的方法制备该药物组合物，具体地，所述等量递增混合方式如下：取处方量盐酸氟哌噻吨，加入等量的盐酸美利曲辛，过筛、搅拌混合，再取与混合物等量的盐酸美利曲辛继续混合，混合完毕后继续加入与混合物等量的盐酸美利曲辛再混合，直至将全部处方量的盐酸美利曲辛与盐酸氟哌噻吨混合完毕。该方法同样存在混合时间过长，生产过程中混合参数难以控制的问题。

上述现有技术中均采用普通湿法制粒压片制备氟哌噻吨美利曲辛片剂。研究显示，盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛在湿法制粒压片工艺的湿热条件下稳定性降低，降解杂质有增加趋势，进而会增加安全性风险。目前氟哌噻唑美利曲辛片的常见不良反应为：头晕、震颤、烦躁、睡眠障碍、调节障碍和胃肠反应等，并随着剂量的增加逐渐加重。进一步研究证实，上述不良反应的产生，与相关杂质的含量有一定相关性。

因此，如何选择适合的赋形剂和制备工艺对于提高氟哌噻吨和美利曲辛的均匀度和稳定性，降低制剂过程中相关杂质的含量，成为当前有待解决的重要技术问题。

发明内容

基于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种稳定的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，特别是一种稳定的氟哌噻吨美利曲辛包衣片剂药物组合物。

本发明所述的药物组合物采用湿法制粒工艺，工艺重现性和稳定性良好，所制得的片剂中低规格成分盐酸氟哌噻吨含量均匀度良好，片剂中活性成分稳定性良好，相关物质含量低。

本发明的目的之一，提供了一种湿法制粒压片工艺制备氟哌噻吨美利曲辛药物组合物。该方法将低含量的盐酸氟哌噻吨分散于粘合剂溶液中，再加入预混合的盐酸美利曲辛及填充剂、稳定剂进行湿法制粒，有效地解决了含量均匀度的问题。同时加入稳定剂聚乙二醇6000以提高产品的稳定性。本发明所述制备方法简单可行，所制得的片剂中低规格成分盐酸氟哌噻吨含量均匀度良好，片剂活性成分稳定性良好。

本发明的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，主要由片芯和包衣材料制成，所述片芯包含盐酸氟哌噻吨，盐酸美利曲辛和药学上可接受的赋形剂，上述赋形剂包括填充剂，粘合剂，润滑剂，稳定剂。

作为优选的实施方案之一，本发明的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，基于片芯重量计，包含盐酸氟哌噻吨0.2%-0.9%，盐酸美利曲辛5%-15%，填充剂65%-95%，粘合剂适量，润滑剂0.1%-0.5%，稳定剂2%-7%。

作为优选的实施方案之一，本发明的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，基于片芯重量计，包含盐酸氟哌噻吨0.4%-0.6%，盐酸美利曲辛8%-12%，填充剂70%-90%，粘合剂适量，润滑剂0.2%-0.4%，稳定剂3-6%。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，填充剂选自乳糖，淀粉，微晶纤维素，预胶化淀粉的一种或多种；其中优选乳糖和淀粉中的一种或多种。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，粘合剂选自聚维酮K30，乙醇中的一种或多种，优选聚维酮K30。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，润滑剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物中，稳定剂选自聚乙二醇6000，聚乙二醇4000的一种或多种，优选聚乙二醇6000。

作为本发明具体实施方案之一，所选包衣材料占素片片芯2%-6%，优选3%-5%。其包衣材料选自欧巴代Ⅱ，欧巴代200，羟丙级甲基纤维素中的一种或多种，优选欧巴代Ⅱ。

进一步优选地，所述的欧巴代Ⅱ为混合物，其中包括任选的成膜剂，抗粘剂，增塑剂，增稠剂，着色剂，消泡剂以及遮光剂。

本发明的目的之一，提供了一种制备上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的方法，包括以下步骤：(1)配料；(2)制粒；(3)干燥；(4)整粒总混；(5)压片；(6)薄膜包衣。

具体地，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)配料：取处方量的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛，均过100目筛，备用；

(2)制粒：将盐酸美利曲，填充剂，稳定剂进行混合，得混合物1；将粘合剂溶于溶剂制成粘合剂溶液，再向其中加入盐酸氟哌噻吨形成均匀溶液，得混合物2；将混合物2加入混合物1制备湿颗粒；

(3)干燥：将步骤（2）制得的湿颗粒经过干燥得到干颗粒；

(4)整粒总混：将步骤（3）制得的干颗粒采用常规方法整粒，再向整理之后的干颗粒中加入润滑剂和崩解剂进行总混得到混合物3；

(5)压片：将步骤（4）得到混合3通过常规技术压片；

(6)薄膜包衣：将处方量包衣材料分散于水制成一定浓度的包衣液，将步骤（5）得到片芯置于包衣锅中，喷包衣液进行包衣，即得。

作为具体的实施方案，步骤（1）中的混合时间一般为3-15分钟，优选3-8分钟，混合机转速为低速。

步骤（2）中粘合剂的加入时间为1-3分钟，优选2分钟内加完。混合时间一般为5-15分钟，优选5-10分钟，混合机转速为低速。采用20目尼龙筛网，通过摇摆式颗粒机制得湿颗粒。

步骤（3）中的干燥采用沸腾干燥方法，设置进风温度为60-100℃，优选70～80℃，时间约为10～20min。

步骤（4）中的整粒过程采用20目尼龙网经颗粒机整粒；总混过程，混合时间一般为10-30分钟，优选15-25分钟，混合机调整转筒转速为5rpm。

步骤（5）将步骤（4）得到混合物通过常规技术压片；

此外，进一步将步骤（6）得到的包衣片进行铝塑包装。

本发明的目的之一，提供了上述氟哌噻吨美利曲辛药物组合物在制备治疗轻、中度抑郁和焦虑。神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁等疾病的药物中的用途。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

处方：规格为：盐酸氟哌噻吨（以氟哌噻吨计）0.2mg；盐酸美利曲辛（以美利曲辛计）5mg（1万片批量）

制备方法为：

(1)配料：取处方量的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛，均过100目筛，备用；

(2)制粒：称取的盐酸美利曲辛、乳糖、淀粉、聚乙二醇6000，投入高效湿法混合制粒机中，低速搅拌混合约5min，得混合物1；取聚维酮K30，加入到药用乙醇中，搅拌溶解配制成3%聚维酮K30溶液；称取盐酸氟哌噻吨，加入已配制好的粘合剂溶液中，得混合物2；将混合物2匀速加入高效湿法混合制粒机的混合物1中制软材；过20目尼龙筛网，摇摆式颗粒机制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤（2）制得的湿颗粒倒入高效沸腾干燥机，设置进风温度为70℃，于出风温度达45℃时，关闭热源，继续鼓风以冷却物料，得到干颗粒；

(4)整粒总混：将步骤（3）制得的干颗粒经颗粒机用20目尼龙筛网整粒，再向整理之后的干颗粒中加入润滑剂和崩解剂在混合机中进行总混得到混合物3；

(5)压片：将步骤（4）得到混合3通过常规技术压片；

(6)薄膜包衣：将处方量包衣材料溶于水制成包衣液，将步骤（5）得到片芯置于包衣锅中，喷包衣液进行包衣，即得。

实施例2

处方：规格为：盐酸氟哌噻吨（以氟哌噻吨计）0.9mg；盐酸美利曲辛（以美利曲辛计）15mg（1万片）

采用与实施例1相同的制备方法制得。

对比例1：

根据CN103877088A的实施例5制备成氟哌噻吨美利曲辛包衣片；

对比例2：

根据CN104177330A的实施例制备4氟哌噻吨美利曲辛的片剂，再才采用实施例1的包衣液进行包衣。

试验例1含量均匀度检查

高效液相色谱法，色谱柱：氰基硅烷键合硅胶；磷酸盐缓冲液pH5.5-甲醇-乙腈（30:60:10）为流动相，检测波长为230nm。

试验结果

试验结论 本专利实施例1、实施例2含量均匀度优于对比例1、对比例2。

试验例2溶出度检查

溶出度测定方法：桨法，溶出介质：盐酸溶液（1→2000），转速为每分钟50转。

检测方法：高效液相色谱法，色谱柱：氰基硅烷键合硅胶；磷酸盐缓冲液pH 5.5-甲醇-乙腈（30:60:10）为流动相，检测波长为230nm，

试验结论 本专利实施例1、实施例2溶出度测定值与对比例1、对比例2相当。

试验例3有关物质检查

高效液相色谱法 检测方法（1）色谱柱：氰基硅烷键合硅胶；磷酸盐缓冲液pH 5.5-甲醇-乙腈（30:60:10）为流动相，检测波长为230nm。用于有关物质杂质A、B的检测。

检测方法（2）色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；磷酸盐缓冲液pH3.0-混合溶剂（取甲醇、乙腈与四氢呋喃等体积混匀）（35：65）为流动相；检测波长为254nm。用于有关物质杂质C、D、E的检测，

注 检测方法1：杂质A: 最大单个杂质；杂质B:总杂质；

检测方法2：杂质C: 10，10-二甲基蒽酮峰；杂质D: 2-三氟甲基噻吨酮；杂质E:其他各杂质峰面积的和。

试验结论 本专利实施例1、实施例2有关物质低于对比例1、对比例2，说明本专利制备方法有利于主成分的稳定。

试验例4含量测定

高效液相色谱法 检测方法 色谱柱：氰基硅烷键合硅胶；磷酸盐缓冲液pH 5.5-甲醇-乙腈（30:60:10）为流动相，检测波长为230nm，

试验结论 本专利实施例1、实施例2含量测定值略高于对比例1、对比例2，本专利方法制备样品的含量测定值基本为100%；对比例1中氟哌噻吨与美利曲辛含量一高一低，不成线性增长和减少，而本专利方法制得的样品氟哌噻吨与美利曲辛含量值同时增长，说明采用本方法制备的两主成份均一性好。

Claims (10)

1.一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，主要由片芯和包衣材料制成，特征在于，所述片芯包含盐酸氟哌噻吨，盐酸美利曲辛和药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，其特征在于，赋形剂包括填充剂，粘合剂，润滑剂，稳定剂。

3.根据权利要求1-2所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，其特征在于，其中填充剂选自乳糖，淀粉，微晶纤维素，预胶化淀粉的一种或多种；粘合剂选自聚维酮K30，乙醇中的一种或多种；润滑剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁中的一种或多种，稳定剂选自聚乙二醇6000，聚乙二醇4000的一种或多种。

4.根据权利要求3中所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，其特征在于：填充剂选自乳糖，淀粉，微晶纤维素，预胶化淀粉的一种或多种；其中优选乳糖和淀粉中的一种或多种；粘合剂选自聚维酮K30，乙醇中的一种或多种，优选聚维酮K30；润滑剂选自二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁中的一种或多种，优选硬脂酸镁；稳定剂选自聚乙二醇6000，聚乙二醇4000的一种或多种，优选聚乙二醇6000。

5.根据权利要求1-3中所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，其特征在于：基于片芯重量计，包含盐酸氟哌噻吨0.2%-0.9%，盐酸美利曲辛5%-15%，填充剂65%-95%，粘合剂适量，润滑剂0.1%-0.5%，稳定剂2%-7%。

6.根据权利要求5中所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，其特征在于：基于片芯重量计，包含盐酸氟哌噻吨0.4%-0.6%，盐酸美利曲辛8%-12%，填充剂70%-90%，粘合剂适量，润滑剂0.2%-0.4%，稳定剂3%-6%。

7.一种如权利要求1-3中任一项所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备方法，其特征在于采用湿法制粒压片法，包括以下步骤：

(1)配料：取处方量的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛，均过100目筛，备用；

(2)制粒：将盐酸美利曲，填充剂，稳定剂进行混合，得混合物1；将粘合剂溶于溶剂制成粘合剂溶液，再向其中加入盐酸氟哌噻吨混合形成均匀溶液，得混合物2；将混合物2加入混合物1制备湿颗粒；

(3)干燥：将步骤（2）制得的湿颗粒经过干燥得到干颗粒；

(4)整粒总混：将步骤（3）制得的干颗粒采用常规方法整粒，再向整理之后的干颗粒中加入润滑剂和崩解剂进行总混得到混合物3；

(5)压片：将步骤（4）得到混合3通过常规技术压片；

(6)薄膜包衣：将处方量包衣材料溶于水制成一定浓度的包衣液，将步骤（5）得到片芯置于包衣锅中，喷包衣液进行包衣，即得。

8.根据权利要求7所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备方法，其特征在于：所选包衣材料占素片片芯2%-6%，优选3%-5%，其包衣材料选自欧巴代Ⅱ，欧巴代200，羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选欧巴代Ⅱ。

9.根据权利要求8所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的欧巴代Ⅱ，其中包括任选的成膜剂，抗粘剂，增塑剂，增稠剂，着色剂，消泡剂以及遮光剂。

10.权利要求1-2中任一项所述的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物在制备治疗轻、中度抑郁和焦虑药物中的用途。