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CN104271579A - 作为生长素释放肽受体激动剂的2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基衍生物的l-苹果酸盐及其结晶 - Google Patents

作为生长素释放肽受体激动剂的2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基衍生物的l-苹果酸盐及其结晶 Download PDF

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CN104271579A
CN104271579A CN201380023253.4A CN201380023253A CN104271579A CN 104271579 A CN104271579 A CN 104271579A CN 201380023253 A CN201380023253 A CN 201380023253A CN 104271579 A CN104271579 A CN 104271579A
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CN
China
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oxo
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decane
methyl
amino
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CN201380023253.4A
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A·V·安巴可汗
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

本发明涉及2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐、2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐和2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐及其结晶形式；包含所述化合物的药物组合物；和用于治疗受生长素释放肽受体介导的障碍或疾病的所述化合物。

Description

作为生长素释放肽受体激动剂的2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基衍生物的L-苹果酸盐及其结晶
发明领域
本发明涉及3-螺环哌啶衍生物；该3-螺环哌啶衍生物的制备方法；包含任选地与一种或多种其它药物活性化合物联合的该3-螺环哌啶衍生物的药物组合物；用作药剂的任选地与一种或多种其它药物活性化合物联合的该3-螺环哌啶衍生物；用于治疗以胃肠(GI)动力障碍为特征的障碍/疾病的任选地与一种或多种其它药物活性化合物联合的该3-螺环哌啶衍生物；以及该3-螺环哌啶衍生物在制备用于治疗以胃肠(GI)动力障碍为特征的障碍/疾病的药物组合物(药剂)中的用途。
发明背景
生长素释放肽是一种已经被证明是G蛋白偶联受体(GPCR)1型生长激素促分泌素受体(hGHS-R1a)的内源性配体的激素(Howard等人,Science,1996,273,974-977)。
生长素释放肽最初在胃内合成(Kojima等人,Horm.Res.,2001,56(Suppl.1),93-97。已经发现，生长素释放肽水平响应于禁食或延长的食物限制而增加(Nakazato等人,Nature,2001,409,194-198)。已经报道了人生长素释放肽的很多种作用(参见例如US专利申请US2008/0194672，背景部分)。
已经观察到生长素释放肽改善胃肠道(GI)能动性(Murray等人,Gastroenterology,2003,125,1492-1502)和与GI运输改变性病症如胃轻瘫(例如Tack等人,Aliment Pharmacol Ther,2005,22:847-853)和功能性消化不良(例如Akamizu等人,Eur J Endocrinol.2008,158,491-498)相关的症状。因此，生长素释放肽激动剂可用于治疗与GI能动性降低或受限相关的病症。
已经观察到生长素释放肽具有另外的内分泌性作用，包括调节生长激素(GH)水平(Howard等人,Science,1996,273,974-977；Kojima等人,Nature 1999,402,656-660)以及控制食欲、饱腹感和能量内稳态(Cummings,Physiol Behav,2006,89,71-84)。因此，生长素释放肽受体激动剂可用作治疗法用于其中GH释放和/或食物摄入的调节可以是有用的病症，例如用于诸如生长迟缓、肌萎缩病症(例如与例如癌症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、充血性心力衰竭(CHF)、肾衰竭或帕金森病相关的少肌症或恶病质)、食欲缺乏的病症和从急性创伤(例如灼伤、脊髓损伤、髋骨折、头创伤和大外科手术)或危重疾病恢复(DeBoer,2011,Mol Cell Endocrinol)。
因此，本发明的目标是提供新的生长素释放肽受体激动剂。
WO 97/11697(Merck)记载了用于生长激素释放的3-螺内酰胺、3-螺氨基、3-螺内酯和3-螺苯并吡喃哌啶和吡咯烷。
发明概述
在第一方面，提供了式(I)化合物，
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
RX1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中5-6元杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环系统；
其中苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自价键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是价键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
或其可药用盐。
在第二方面，提供了式(I)化合物
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
RX1选自氢和C1-6烷基；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环系统；
其中苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自价键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是价键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；或者R6与其所连接的碳原子一起、R3与该R3所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
或其可药用盐。
在第三方面，提供了式(I)化合物,
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
RX1选自氢和C1-6烷基；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-5-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环系统；
其中苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自价键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是价键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；或者R6与其所连接的碳原子一起、R3与该R3所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
或其可药用盐。
在另一方面，提供了用作药剂、特别是用于治疗受生长素释放肽受体介导的障碍或疾病的药剂的第一、第二或第三方面所定义的化合物。
在另一方面，提供了治疗受生长素释放肽受体介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物。
附图简述
图1说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的X-射线粉末衍射图。
图2说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II的X-射线粉末衍射图。
图3说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式III的X-射线粉末衍射图。
图4说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式IV的X-射线粉末衍射图。
图5说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
图6说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
图7说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式III的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
图8说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式IV的热重量分析(TGA)。
图9说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的X-射线粉末衍射图。
图10说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
图11说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的X-射线粉末衍射图。
图12说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II的X-射线粉末衍射图。
图13说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
图14说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II的示差扫描量热分析(DSC)和热重量分析(TGA)。
发明详述
在第一方面，提供了式(I)化合物
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
RX1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中5-6元杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环系统；
其中苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自价键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是价键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
或其可药用盐。
术语‘卤素’在本文中用于描述选自氟、氯、溴或碘的基团，另有指示除外。
在本文中用作基团或基团一部分的术语‘C1-6烷基’或‘C1-4烷基’指含有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。该基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。除非说明了具体结构，否则术语丙基、丁基等包括具有适当碳原子数的所有直链和支链形式，例如丙基包括正丙基和异丙基。
如本文所用的术语‘C1-6烷氧基’指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文所定义。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。对于烷基，除非说明了具体结构，否则术语丙氧基、丁氧基等包括具有适当碳原子数的所有直链和支链形式，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基。
如本文所用的术语‘C1-6卤代烷基’或‘C1-4卤代烷基’指被一个或多个卤素基团取代的如本文定义的C1-6烷基或C1-4烷基，所述卤素基团可以相同或不同，例如-CF3、-CF2H或-CH2CF3。
如本文所用的术语‘C3-6环烷基’或‘C5-6环烷基’指分别具有3-6个碳原子或5-6个碳原子的饱和单环烃环。该基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
当m是1且p是0时，式(I)化合物具有如下结构：
当m是1且p是1时，式(I)化合物具有如下结构：
当m是2且p是1时，式(I)化合物具有如下结构：
如本文所用的术语羟基C1-6烷基指被一个羟基取代的如本文定义的C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。
术语‘5-6元杂芳基’指含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族环系统。在这种情况中，5-元杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基和四唑基。6-元杂芳基环的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
术语‘4-6元杂环’或‘4-6元杂环基’指含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的4、5或6元饱和或部分不饱和脂肪族单环。该基团的适宜实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和硫吗啉基。
术语‘8-10元稠合双环系统’包括但不限于以下环系统：二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、萘基、二氢苯并噁嗪基、二氢色烯基、二氢苯并二噁烯基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻吩基、二氢二噁烯并吡啶基、二氢茚基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡嗪基、二氢吡咯并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、噁唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并噁嗪基、吡嗪并噁嗪基、哒嗪并噁嗪基、嘧啶并噁嗪基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢吡嗪并噁嗪基、二氢哒嗪并噁嗪基、二氢嘧啶并噁嗪基、二氢吡喃并吡啶基、二氢吡喃并吡嗪基、二氢吡喃并哒嗪基、二氢嘧啶基、吡喃并吡啶基、吡喃并嘧啶基、吡喃并吡嗪基、吡喃并哒嗪基、二氢二噁烯并吡啶基、二氢二噁烯并吡嗪基、二氢二噁烯并哒嗪基、二氢二噁烯并嘧啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢吡嗪并哒嗪基、四氢蝶啶基、四氢吡嗪并吡嗪基、四氢喹啉基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基、四氢喹喔啉基、硫杂芑并吡啶基(thiinopyridinyl)、硫杂芑并吡嗪基、硫杂芑并哒嗪基、硫杂芑并嘧啶基、二氢硫杂芑并吡啶基、二氢硫杂芑并吡嗪基、二氢硫杂芑并哒嗪基、二氢硫杂芑并嘧啶基、二氢呋喃吡啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡嗪基、二氢噻吩并哒嗪基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢环戊二烯并吡啶基、二氢环戊二烯并吡嗪基、二氢环戊二烯并哒嗪基、二氢环戊二烯并嘧啶基、喹啉酮基、萘啶酮基(naphtyridinonyl)、吡啶并吡嗪酮基、吡啶并哒嗪酮基和吡啶并嘧啶酮基。
如本文所用的术语“被1-3个取代基取代”指被1、2或3个取代基取代。
如本文所用的术语“含有1-3个杂原子”指含有1、2或3个杂原子。
本文所用的术语“多晶型物”指具有相同化学组成但是形成晶体的分子、原子和/或离子具有不同空间排列的结晶形式。
本文所用的术语“溶剂合物”指具有一个或多个掺入晶格结构的溶剂分子的本发明的化合物(包括其可药用盐)的结晶形式。此类溶剂分子是常用于药学领域的已知对受者无毒的那些溶剂分子，例如水、乙醇等。溶剂合物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计算量或非化学计算量的溶剂分子。例如，具有非化学计算量的溶剂分子的溶剂合物可由溶剂合物中的溶剂部分损失而产生。溶剂合物可以以晶格结构中包含一个以上化合物分子的二聚体或寡聚体出现。
如本文所用的术语“水合物”指其中溶剂是水的如本文所定义的溶剂合物。
如本文所用的术语“无定形”指分子、原子和/或离子的非结晶状的固体形式。无定形固体不呈现出确定的X-射线衍射图。
在第一方面的一项实施方案(i)中，化合物具有式(Ia)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一项实施方案(ii)中，化合物具有式(Ib)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一项实施方案(iii)中，化合物具有式(Ic)
在第一方面的一项实施方案(iv)中，化合物具有式(Id)
在第一方面的一项实施方案(v)中，化合物具有式(Ie)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一项实施方案(vi)中，化合物具有式(If)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。式(I)化合物特别是式(If)化合物。
在第一方面的一项实施方案(vii)中，化合物具有式(Ig)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一项实施方案(viii)中，化合物具有式(Ih)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(ix)或第一方面的实施方案(i)或(viii)中，Y是NR1。
在第一方面的一项实施方案(x)或第一方面的实施方案(i)至(ix)中，Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中5-6元杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
在第二或第三方面的一项实施方案(xi)或第二或第三方面的实施方案(ix)中，Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b和-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基。
在第一方面的一项实施方案(xii)或第一方面的实施方案(i)至(x)中，Y是NR1且R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基和-(CH2)C(O)N(CH3)2。
在第二或第三方面的一项实施方案(xiii)或第二或第三方面的实施方案(ix)或(xi)中，Y是NR1且R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、-(CH2)C(O)N(CH3)2和-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xiv)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xiii)中，当适用时，X1是(CRx1H)n且n是1。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xv)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xiv)中，当适用时，RX1选自氢和C1-6烷基。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xvi)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xv)中，当适用时，R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
在第一或第二方面的一项实施方案(xvii)或第一或第二方面的实施方案(i)至(xvi)中，当适用时，R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第三方面的一项实施方案(xviii)或第三方面的实施方案(ix)至(xvi)中，当适用时，R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-5-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第三方面的一项实施方案(xix)或第三方面的实施方案(ix)至(xvi)中，当适用时，R2a选自-A-苯基和-D-8-10元稠合双环系统，所述苯基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第一方面的一项实施方案(xx)或第一方面的实施方案(i)至(xvii)中，当适用时，R2a选自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四氢吡喃基、-A-环己基、-D-吲哚基和-D-二氢茚基，所述苯基、吡啶基、四氢吡喃基、环己基、二氢茚基和吲哚基是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第二或第三方面的一项实施方案(xxi)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xix)中，当适用时，R2a选自-A-苯基和-D-吲哚基，所述苯基和吲哚基是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第一方面的一项实施方案(xxii)或第一方面的实施方案(i)至(xx)中，当适用时，R2a是-A-苯基、-A-对-甲基苯基、-A-邻-甲基苯基、-A-间-甲基苯基、-A-间-甲氧基苯基、-A-对-甲氧基苯基、-A-对-氯苯基、-A-对-氟苯基、-A-邻,对-二氟苯基、-A-间,对-二氟苯基、-A-环己基、-A-四氢-2H-吡喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氢茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基，优选-A-苯基。
在第二或第三方面的一项实施方案(xxiii)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxi)中，当适用时，R2a是
且R2c选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素。
在第二或第三方面的一项实施方案(xxiv)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxi)中，当适用时，R2a是
且R2d选自氢、C1-4烷基和卤素。
在第一方面的一项实施方案(xxv)或第一方面的实施方案(i)至(xxii)中，当适用时，-A-是-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-和-(CRA1)＝(CRA1)-；D是价键；且RA1、RA2均为氢。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xxvi)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxv)中，当适用时，R2b是氢或甲基，特别是氢。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xxvii)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxvi)中，当适用时，R3和R4均为氢。
在第一方面的一项实施方案(xxviii)或第一方面的实施方案(i)至(xxvii)中，当适用时，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
在第二或第三方面的一项实施方案(xxix)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxvii)中，当适用时，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在第一、第二或第三方面的一项实施方案(xxx)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxix)中，当适用时，R6和R7均为甲基。
在本发明的实施方案中，化合物选自：
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-氧代-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-邻甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氯苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(环己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-1-(4-乙氧基-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-氟苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(2-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(3-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-4-环己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(2-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄硫基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丁酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基)丙烷酰胺；
或其可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，化合物是实施例的化合物，其中手性中心如果存在的话各自是(R)或(S)形式。
在本发明的一项实施方案中，化合物选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R,3S)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R,Z)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄硫基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R,3S)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-((4S,5R)-1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
(R)-2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丁酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基)丙烷酰胺；
或其可药用盐。
在另一方面，提供了制备第一、第二或第三方面所定义的化合物的方法。
其中R3和R4是氢的式(I)化合物可以按照以下流程1来制备。
流程1
其中R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2、m、p和Y如第一方面所定义或其中m和p均为1且R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2和Y如第二或第三方面所定义，且P1表示适宜的保护基，例如BOC(叔丁氧羰基)基团。
步骤(a)包括使式(II)化合物在适宜溶剂如DMF中、在适宜的酰胺偶联剂如和适宜的碱如DIPEA的存在下与式(III)化合物在适宜温度如室温反应。
步骤(b)包括去除本领域熟知的适宜的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适宜溶剂如DCM中在酸性条件下例如通过添加TFA、在适宜温度如室温处理式(IV)化合物。
其中X1是(CRx1H)n、n是1、X2是CH且Y是NR1的式(III)化合物可以按照以下流程2制备。
流程2
其中R1、R5、m、p和Rx1如第一方面所定义或其中m和p均为1且R1、R5和Rx1如第二或第三方面所定义，P1表示适宜的保护基如BOC基团，且L表示适宜的离去基如卤素基团如氯。
步骤(a)包括式(V)化合物用适宜的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在适宜溶剂如THF中、在适当的低温下脱质子化，随后用式(VI)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(b)包括在适宜溶剂如MeOH中、用适宜的还原剂如硼化镍、在适宜的温度如0℃还原式(VII)化合物。
步骤(c)包括式(VIII)化合物通过在适宜溶剂如甲苯中回流加热而环化。
步骤(d)包括式(IX)化合物用适宜的碱如氢化钠、在适宜溶剂如THF中、在适宜的温度如室温脱质子化，随后用式(X)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(e)包括去除本领域熟知的适宜的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适宜溶剂如DCM中、在酸性条件下例如通过添加TFA、在适宜的温度如室温处理式(XI)化合物。
其中X1是(CRx1H)n、n是0、X2是CH且Y是NR1的式(III)化合物可以按照以下流程3制备。
流程3
其中R1、R5和m和p如第一方面所定义或其中m和p均为1且R1和R5如第二或第三方面所定义，P1表示适宜的保护基如BOC基团，且L表示适宜的离去基如卤素基团如氯。
步骤(a)包括式(V)化合物用适宜的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在适宜溶剂如THF中在适宜的温度如-78℃下脱质子化，随后用式XIII化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(b)包括式(XIV)化合物用适宜的碱如氢化钠在适宜溶剂如THF中、在适宜的温度如室温脱质子化，随后用式(X)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(c)包括去除本领域熟知的适宜的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适宜溶剂如DCM中、在酸性条件下例如通过添加TFA、在适宜的温度如室温处理式(XV)化合物。
式(II)化合物可按照已知方法制备。例如，当R2a是苄氧基或吲哚基时，可使用WO1998/58949(Pfizer)中所述的方法。
式(V)、(VI)和(XIII)化合物可购买获得或可根据本领域技术人员已知的方法制备。
第一、第二或第三方面所定义的化合物可以以立体异构体存在。如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任何不同立体异构构型，并且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。术语“手性”指在其镜像伴侣上具有不可重叠性特性的分子，而术语“非手性”指在其镜像伴侣上可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是为彼此不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下使用该术语指示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可用R或S指明。绝对构型未知的所拆分的化合物可根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)而被命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴并且因此可产生依据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。
取决于起始材料的选择和方法，化合物可以以可能的异构体之一的形式存在或作为其混合物，例如作为纯旋光异构体或作为异构体混合物如外消旋物和非对映异构体混合物存在，这取决于不对称碳原子的数量。本发明意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物和旋光纯形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以以E或Z构型排列。如果该化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。也旨在包括所有互变异构形式。
如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留了本发明的化合物的生物功效和性质并且通常既非生物学、也非其它方面所不期望的盐。在许多情况中，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与之类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以使用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、L-苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙基胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
如第一、第二或第三方面定义的化合物的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规的化学方法合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备这类盐。该反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，如果切实可行，则非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是所期望的。另外的适宜的盐的名单可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,伊斯顿,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文实施例和制备中所述类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前是有的未标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的结晶溶剂如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能够用作氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即第一、第二或第三方面定义的化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。可以由第一、第二或第三方面定义的化合物通过已知的共结晶形成方法制备这些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下在溶液中使第一、第二或第三方面定义的化合物与共结晶形成剂接触和分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含第一、第二或第三方面定义的化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，其对本领域技术人员而言是已知的(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除了其与活性成分不相容以外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
术语“治疗有效量”的第一、第二或第三方面所定义的化合物指引起对象生物学或医学响应的第一、第二或第三方面所定义的化合物的量，所述响应例如有酶或蛋白质活性增加或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等。在非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下的本发明的化合物的量：当施用至细胞或组织或非细胞生物材料或培养基中时，其有效地至少部分增加生长素释放肽受体的活性；或至少部分增加生长素释放肽的表达。
如本文所用的术语“对象”指动物。通常，动物是哺乳动物。对象也指例如灵长类动物(例如人，雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，对象是灵长类动物。在另外其它实施方案中，对象是人。
如本文所用的术语“抑制”指降低或抑制给定病症、症状或障碍或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
如本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一项实施方案中指改善所述疾病或障碍(即减慢或停止或减低所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数，包括不可被患者辨别的那些。在又一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或在这两者上调节疾病或障碍。在又一项实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果对象将在生物学、医学或生活质量方面从治疗受益，则该对象“需要”此类治疗。
如本文所用，在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一个(种)”、“该”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
本文中描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行，除非本文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例和实施例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体上富含的、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型而存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物而将任意的所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体。特别地，因此可以采用碱性部分来将本发明的化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
而且，第一、第二或第三方面所定义的化合物、包括其盐也可以以它们的水合物形式获得，或包括用于它们的结晶化的其它溶剂。本发明的化合物可自身或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明旨在涵盖溶剂化的和未溶剂化的形式两者。本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可自身或通过设计形成多晶型物。
第一、第二或第三方面所定义的化合物是生长素释放肽受体激动剂。因此，第一、第二或第三方面所定义的化合物可用于治疗生长素释放肽或生长素释放肽受体激动剂具有有益效应的障碍/疾病。
因此，第一、第二或第三方面所定义的化合物可用于治疗以胃肠(GI)动力障碍为特征的障碍/疾病(Sanger,Drug Discov Today,2008,13,234-239；De Smet等人,Pharmacol Ther,2009,123,207-22；Camilleri等人,Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2009,6,343-352)。具体而言，第一、第二或第三方面所定义的化合物可用于治疗以胃肠(GI)动力障碍为特征的障碍/疾病，所述障碍/疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐。已经报道，生长素释放肽和生长素释放肽受体激动剂对功能性胃肠疾病中的动力障碍和相关症状具有有利的疗效(Murray等人,Gastroenterology,2003,125,1492-1502；Tack等人,Aliment Pharmacol Ther,2005,22:847–853；Akamizu等人,Eur JEndocrinol.2008,158,491-498；Ejskaer等人,200929,1179-1187；Popescu等人,2010,53,126-134；Ejskjaer等人,Neurogastroenterol Motil,22,1069-e281)。
第一、第二或第三方面所定义的化合物也可用于治疗肌肉损耗病症，如由例如癌症、充血性心力衰竭、AIDS、慢性肝衰竭、肾衰竭、帕金森病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)和年龄相关性虚弱(即少肌症)产生的恶病质(DeBoer,2011 Mol Cell Endocrinol)；减少由于急性或慢性病患引起的恶病质和蛋白质损失(US 6194578)；治疗或预防与老化或肥胖症相关的虚弱(US6194578)；用于改善肌肉力量和运动性(US 6194578)；用于治疗与GH缺陷相关的内分泌障碍，例如纤维肌痛(Cuatrecasas,Pediatr Endocrinol Rev.2009,4,529-533)、阿尔茨海默病(Sevigny等人,200871,1702-1708)和身材矮小/侏儒症(Pihoker等人,1997,J Endocrinol,155,79-86)；以及治疗“进食障碍”，包括神经性食欲缺乏(Hotta等人,2009,56,1119-1128)。
第一、第二或第三方面所定义的化合物也可具有心脏保护效应，为心血管疾病(例如用于预防充血性心力衰竭(US6329342；US6194578))和动脉粥样化形成(Garcia和Korbonits,Curr Opin Pharmacol 2006,6,142-147；Cao等人,Trends Endocrinol Metab,2006,17,13-15；Isgaard和Granata,Mol Cell Endocrinol 2011)的治疗提供疗效。而且，已经证明生长素释放肽通过抑制心肌细胞和内皮细胞凋亡而具有保护效应(Baldanzi等人,J CellBiol,2002,159,1029-1037)，并且改善在缺血再灌注(I/R)损伤期间的左心室(LV)功能(Frascarelli等人,Basic Res Cardiol,2003,98,401-405)。在心力衰竭(HF)大鼠中，已经证明生长素释放肽改善LV功能紊乱和减弱心脏性恶病质的发展(Nagaya等人,Circulation,2001,104,1430-1435)。类似地，在短期研究中，已经证明生长素释放肽在慢性HF患者中改善心脏功能和降低全身血管阻力(Nagaya等人,Endocrinol Metab,2001,86,5854-5859)。在脉管系统中，已经证明生长素释放肽发挥血管扩张效应(Nagaya等人,Am JPhysiol Regul integr Comp Physiol,2001,280,R1483-R1487)和可能的抗炎效应，其可能对发展动脉粥样硬化具有潜在的重要性(Dixit等人,J ClinInvest,2004,114,57-66)。
第一、第二或第三方面所定义的化合物也可具有治疗潜力，用于防止败血症(Chorny等人,2008,J Immunol,180,8369-8377)和相关损伤如对肺的相关损伤(Wu等人,2007,176,805-813)；对黏膜损害的胃保护和促进愈合、例如酸诱导的溃疡的愈合(Ceranowicz等人,J Physiol Pharmacol,60,87-98)；用于刺激毛发生长(EP1818061 A1)；用于抑制肿瘤细胞生长(Ghè等人,J Endocrinol,2000，165,139-146；Cassoni等人,J Clin Endocrinol,2002,143,484-491)；用于促进患者在大手术之后的恢复(US 6194578)；促进灼伤患者的恢复(US 6194578)；减弱在大手术之后的蛋白质分解代谢反应(US 6194578)；治疗经受医疗操作和抗抑郁药组合的患者的中枢神经系统病症(US 2002/0002137 A1)；加速骨折修复和软骨生长(US 6194578)；治疗或预防骨质疏松症；刺激免疫系统；促进伤口愈合(US 6194578)；治疗子宫内生长阻滞；治疗与Prader-Willi综合征、Turner’s综合征和Noonan’s综合征相关的生长阻滞；治疗精神分裂症、抑郁和阿尔茨海默病；治疗肺功能紊乱和换气依赖性；治疗高胰岛素血症，包括胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)；用于排卵诱导的辅助治疗；预防胸腺功能的年龄相关衰退；维持皮肤厚度(US 6194578)；改善睡眠质量(US 6071926)；代谢内稳态或肾内稳态(例如在体弱长者中，US 6194578)；改善血糖控制(US 6251902)；治疗红斑狼疮和炎性肠病(US 2002/0013320)；以及刺激成骨细胞。
因此，在第二方面，本发明涉及用于医疗的第一、第二或第三方面所定义的化合物。特别地，第一、第二或第三方面的化合物具有有价值的药理学性质，如上下文中所述。因此，本发明提供了：
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，作为药物/用于医疗；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，作为药剂/用作药剂；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗其中生长素释放肽或生长素释放肽受体激动剂具有有益效应的障碍/疾病；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗以胃肠(GI)动力障碍为特征的障碍/疾病；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗选自如下的障碍或疾病：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗胃轻瘫；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗其中生长素释放肽或生长素释放肽受体激动剂具有有益效应的障碍/疾病；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗选自如下的障碍或疾病：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗选自如下的障碍或疾病：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗一种或多种其中生长素释放肽或生长素释放肽受体激动剂具有有益效应的障碍/疾病的用途；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗以下的用途：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗选自如下的障碍或疾病的用途：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；
■治疗其中生长素释放肽或生长素释放肽受体激动剂具有有益效应的障碍/疾病的方法，该方法包括给对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤；
■治疗选自如下的障碍或疾病的方法：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐；该方法包括给对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤；
■调节对象的生长素释放肽受体活性的方法，该方法包括给对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤；
当用作药物时，第一、第二或第三方面所定义的化合物或其可药用盐通常被配制成药物组合物。因此，在第三方面，本发明涉及药物组合物，其包含第一、第二或第三方面所定义的化合物和一种或多种可药用载体。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用、鼻内、舌下和直肠施用等，特别是鼻内和舌下施用。此外，本发明的药物组合物可被制备成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。可以使药物组合物经受常规制药操作如灭菌和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适于口服施用的组合物包括有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物根据制备药物组合物领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供美观、可口的药物制剂。片剂可含有活性成分以及与其混合的无毒性的适于制备片剂的可药用赋形剂。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪性乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，其含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和适宜载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒霜、乳液、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容化妆用制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用也可涉及吸入或鼻内应用。它们可以以来自干粉吸入器的干粉形式(单独地、作为混合物如与乳糖的干掺混物或混合组分颗粒(例如含有磷脂))或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的气溶胶喷雾呈现形式在使用或不使用适宜推进剂的情况下常规地递送。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便保持其无水性质。因此，可使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
因此，本发明提供了
■包含第一、第二或第三方面所定义的化合物和一种或多种载体/赋形剂的药物组合物；
■包含治疗有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物和一种或多种可药用载体/赋形剂的药物组合物。
本文定义的治疗可作为单独疗法应用，或者除第一、第二或第三方面所定义的化合物之外还可包括施用其它活性成分。此类疗法可例如包括与第一、第二或第三方面所定义的化合物组合的一种或多种以下类别的活性成分：
多巴胺D2拮抗剂，例如多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利；
5HT4受体激动剂，例如西沙比利(cisapride)、西尼必利(cinitapride)、莫沙必利、伦扎必利(renzapride)、普卢卡必利、替加色罗以及WO2005068461、US 2005228014和WO 2005080389、US 2006100426、US2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO 2005092882、WO2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO 2005021539、JP2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP 1362857中所述的化合物；
5HT3激动剂，例如pumosetrag；
CCKA受体拮抗剂，例如氯谷胺(loxiglumide)和右氯谷胺；
胃动素受体激动剂，例如胃动素、atilmotilin、红霉素、阿兰西那(alemcinal)、mitemcinal、KOS-2187和WO 2005060693中所述的化合物；
μ-阿片样物质拮抗剂，例如爱维莫潘(alvimopan)和甲基纳曲酮(methylnaltrexone)；
阿片样物质激动剂，例如阿西马朵林、洛哌丁胺和可待因；
CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008和WO 2004069257、WO9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 2005044793、WO2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO2005023806、WO 2006044958、WO 2010015655和WO 2010015628中所述的化合物；
谷氨酸受体拮抗剂，例如AZD9272和WO 9902497、WO2000020001、WO 200304758和WO 2005030723中所述的化合物；
神经激肽受体拮抗剂，例如casopitant、nepadutrent、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317和EP 96-810237中所述的化合物；
5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼(ramosetron)、阿扎司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和DDP225；
组胺H2拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁(rantidine)和尼扎替丁；
组胺H4拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584和US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064中所述的化合物；
质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑(tentoprazole)、泮托拉唑、艾美拉唑、瑞伐拉赞(revaprazan)、索普拉生(soraprazan)和AGN201904；
氯通道活化剂，例如鲁比前列酮(lubiprostone)；
鸟苷酸环化酶活化剂，例如利那洛肽(linaclotide)；
毒蕈碱拮抗剂，例如达非那新、索利那新、阿托品、双环维林、hycosinebutyl bromide、丙胺太林(propantheline)、奥昔布宁(oxybutinin)、西托溴铵、匹维溴铵和奥替溴铵；
镇痉药，例如美贝维林、替罗拉胺、阿尔维林和薄荷素油；
刺激性缓泻药，例如比沙可啶；
渗透性缓泻药(osmotic laxative)，例如活性碳与山梨醇、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲盐水；
粪便软化剂，例如番泻叶浓缩物、液体石蜡和花生油；
吸收剂和纤维增补剂，例如体积性纤维缓泻药如糠、甲基纤维素、卵叶车前果壳(ispaghula husk)和苹婆属(sterculia)；
抗酸剂，例如铝、镁和钙抗酸剂、西甲硅油和含藻酸盐制剂；
GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；
铋化合物，例如碱式水杨酸铋；
香草素受体拮抗剂，例如WO 2002076946、WO 2004033435、WO2005121116和WO 2005120510中所述的化合物；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；
NSAIDS，例如阿司匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、piricoxam、酮洛芬、舒林酸和二氟尼柳；
COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、芦米考昔、伐地考昔、依托考昔和WO 2004048314中所述的化合物；
阿片物质，例如吗啡、丁丙诺啡、二醋吗啡(diamorphine)、双氢可待因、芬太尼和哌替啶；
GABAb调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986和WO 2006001750和WO 2004000856中所述的化合物；
CB受体配体，例如WO 2002042248和WO 2003066603中所述的化合物；
钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、AGI0-003、PD-217014和WO 2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中所述的化合物；
钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪和WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590和WO 2005047270中所述的化合物；
三环抗抑郁剂，例如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林(nortripyline)、阿米替林、丙米嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和普罗替林(protripyline)；
选择性血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、citaprolam、舍曲林(sertaline)、氟伏沙明、度洛西汀；
抗焦虑剂，例如米那普仑、噻奈普汀、MCI-225和dextofisopam；
CGRP拮抗剂，例如奥塞吉泮(olcegepant)和西唑来汀(cizolirtine)；
5HT1d拮抗剂，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦和佐米曲普坦(zolmatriptan)；
缓激肽受体拮抗剂，例如WO 2000075107、WO 2002092556和WO20050851298中所述的化合物。
第一、第二或第三方面的化合物可进一步用于与其它药理活性剂组合以通过改善胃排空来增强共用药物的吸收或活性，例如以增强抗偏头痛药物如曲坦类药物(舒马曲坦、佐米曲坦、阿维曲坦、利扎曲坦等)或抗糖尿病疗法(例如胰岛素促泌剂或增敏剂等)的暴露率。
第一、第二或第三方面的化合物可进一步用于与质子泵抑制剂(PPI)如艾美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑、组胺H2受体阻断剂(如雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁)或抗酸药组合用于治疗胃肠疾病如GERD。
第一、第二或第三方面中所定义的生长素释放肽受体激动剂也可与另一种可用于治疗与肥胖症相关的病症的治疗剂组合，所述病症例如是高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大和小血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病症和胆囊病症。例如，式I的生长素释放肽受体调节剂可用于与另一种降低血压或减少LDL:HDL比率的治疗剂或引起LDL-胆固醇循环水平下降的活性剂如HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂组合。适宜地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在本申请中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰，如酯、前药和代谢物(不管是有活性还是无活性)。在糖尿病患者中，本发明的化合物也可与用于治疗微血管病相关并发症的治疗剂组合。
第一、第二或第三方面所定义的生长素释放肽受体激动剂可与用于治疗肥胖症及其相关并发症代谢综合征和2型糖尿病的其它疗法一起使用。这些包括但不应限于双胍药物(例如二甲双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(这些药物分成膳食血糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)和磺酰脲类药物，例如：格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列奇特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲苯磺酰脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。
第一、第二或第三方面所定义的生长素释放肽受体激动剂也可用于与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)组合。本发明还包括与胆汁酸结合树脂组合的第一、第二或第三方面所定义的Ghrelin生长素释放肽受体激动剂。本发明还包括与胆汁酸螯合剂如考来替泊或考来烯胺或考来胶组合的第一、第二或第三方面所定义的生长素释放肽受体激动剂。
根据本发明的另外其它方面，提供了组合治疗，其包括给患者施用有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体一起，同时、依次或分开施用一种或多种选自如下的物质：CETP(胆固醇基酯转运蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝血剂；ω-3脂肪酸；其它抗肥胖化合物，例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、麻黄碱、甲状腺素；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺能阻断剂、α肾上腺能阻断剂、β肾上腺能阻断剂、混合型α/β肾上腺能阻断剂、肾上腺能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-I阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿药或血管扩张药；CBl受体拮抗剂/反激动剂；黑色素浓缩激素(MCH)调节剂；黑皮质素-4受体激动剂；NPY受体调节剂；食欲肽受体调节剂；二酰甘油酰基转移酶-1抑制剂；二酰甘油酰基转移酶-2抑制剂；磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体如LXR、FXR、RXR、GR、ERR[α]、[β]、PP ARa、[β]、[γ]和RORα的调节剂；单胺传输调节剂，例如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再吸收抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺能和特异性血清素能抗抑郁剂(NaSSA)；抗精神病剂，例如奥氮平和氯氮平；血清素受体调节剂；瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；生长素释放肽/生长素释放肽受体调节剂；DPP-IV抑制剂，例如沙格列汀、西他列汀(Sitagliptin)、维格列汀或阿格列汀(Alogliptin)；SGLT-2抑制剂，例如达格列净(Dapagliflozin)；GLK活化剂；或其可药用盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，任选地与可药用稀释剂或载体一起。
因此，在第四方面，本发明涉及包含第一、第二或第三方面所定义的化合物和一种或多种其它活性成分的组合。因此，本发明提供了
■组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物和一种或多种治疗活性剂；
■适用于同时或依次施用的组合药物组合物，其包含治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面所定义的化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣；一种或多种可药用赋形剂；
■本文定义的组合药物组合物，其(i)用作药物，(ii)用于治疗生长素释放肽介导的疾病，(iii)用于治疗生长素释放肽介导的疾病的方法。
根据本发明的其它另外方面，提供了组合治疗，其包括施用治疗有效量的第一、第二或第三方面所定义的生长素释放肽受体激动剂，任选地与可药用稀释剂或载体一起，以及同时、依次或分开施用极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)。
因此，本发明还提供了治疗患者的肥胖症及其相关并发症的方法，该方法包括施用有效量的第一、第二或第三方面所定义的化合物以及同时、依次或分开施用有效量的来自该组合中所述的其它类别的化合物之一的化合物。
由代码号、通用名或商品名识别的活性剂的结构可取自标准纲要“默克索引”的现行版本或取自数据库如Patents International(例如IMSWorld Publications)。
可与第一、第二或第三方面所定义的化合物组合使用的上文提及的化合物可如本领域如在上文引用的文献中所述的那样进行制备和施用。
在一项其它实施方案中，另外的活性成分是激素药物。
对于约50-70kg的对象而言，本发明的药物组合物或组合通常呈约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于对象的物种、体重、年龄和个体状况、待治疗障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
有利地采用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或分离器官、组织和其制品在体外和体内测试中证明了上文引用的剂量特性。本发明的化合物可在体外以溶液形式如水溶液应用，并且在体内经肠、胃肠外、有利的是静脉内例如以混悬液或以水溶液应用。体外剂量的范围可为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可根据施用途径在约0.1-500mg/kg之间或在约1-100mg/kg之间变化。
本发明的化合物的活性可通过以下体外和体内方法评估。
实验
参考下述实施例，优选实施方案的化合物采用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。
应理解，优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于说明书中的化学结构仅可表示可能的互变异构形式中的一种，应当理解，优选实施方案涵盖所绘制结构的任意互变异构体形式。
应当理解，本发明不限于本文所列的用于举例说明的实施方案，而是涵盖落入上文公开范围内的所有这类形式。
实施例
通用条件：
质谱在使用电喷雾电离的LCMS系统上运行。使用Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪联合或带有SQD质谱仪的WatersAcquity UPLC。[M+H]+指单同位素分子重量。
NMR光谱在使用ICON-NMR的开放式Bruker AVANCE 400 NMR光谱仪上运行。光谱在298K测量且使用溶剂峰进行参照。
XRPD测量在带有铜Kα辐射的Bruker D8 GADDS Discover上运行。波长：1.54056 A(Cu)；发电机设置：40.00KV、40.00mA；单色仪；检测器：HI-STAR；像幅：1024像素，定向光束X：513.5像素，定向光束Y：515.50像素；样品检测器距离30.35cm，两帧合并。将2-5mg量的测试化合物放置在载玻片上且位于X射线光束的中心。实验方法：2-θ开始：4.0度；2-θ结束：35.6度；积分步长：0.05度；步时：120秒；温度：室温。
本领域技术人员应理解，X-射线衍射图的获得可具有测量误差，该测量误差取决于所用的测量条件。特别是，通常已知X-射线衍射图中的强度可根据所用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可根据实验条件而变化，因此不应考虑强度的精确量级。此外，常规X-射线衍射图的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，该程度的测量误差由于与上文提及的衍射角相关而应加以考虑。因此，应理解，本发明的晶形不限于提供与本文所公开附图描述的X-射线衍射图完全相同的X-射线衍射图的晶形。提供与附图公开的X-射线衍射图基本相同的任何晶形均落入本发明的范围。确定X-射线衍射图实质同一性的能力在本领域技术人员的能力范围内。
TGA测量在TA Instrument Q5000上运行。TGA热谱图如下记录：在敞口样品盘中称重0.5-2mg测试物质。将样品荷载于熔炉中，使温度平衡至30℃，在25mL/min氮气流下以10℃/min加热速率加热至300℃。
DSC测量在TA Instrument Q1000上运行。除非在文献中另有指出，否则DSC热谱图如下记录：在密闭样品盘中称量0.5-2mg测试物质。空样品盘用作参考。将仪器的温度调节至约40℃，在50mL/min氮气流下以10℃/min加热速率加热至300℃。用至少99.9999％纯的铟校准仪器的温度和焓。将通过样品重量进行了标准化的热流对所测量的样品温度作图。数据以瓦特/克("W/g")的单位报道。使吸热峰峰尖朝下进行制图。在该分析中评价吸热熔融峰的外推的起始温度、峰温度和溶化热。
以下实施例旨在说明本发明，并不解释为限制本发明。以摄氏度给出温度。如果未另外提及，则所有蒸发在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg (＝ 20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR确认。所用缩写为本领域中常见的那些。若无定义，则术语具有它们普遍接受的含义。
缩写：
AA     醋酸铵
BOC    叔丁基羧基
br     宽
conc   浓
d      双重峰
dd     双双重峰
DBU    1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM    二氯甲烷
DEA    二乙胺
DIPEA  二异丙基乙胺
DMF    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
DSC    差示扫描量热法
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
h      小时
HCl    盐酸
HPLC   高压液相色谱法
Int.   中间体
LCMS   液相色谱法质谱法联用
LDA    二异丙基氨基锂
LHMDS  双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH   甲醇
MS     质谱法
m      多重峰
min    分钟
ml     毫升
m/z    质荷比
NBS    N-溴琥珀酰亚胺
NH4Cl  氯化铵
NMR    核磁共振
O/N    过夜
ppm    百万分率
PS     聚合物负载的
PE-AX  PE-阴离子交换(例如来自Biotage的PE-AX柱)
RT     室温
Rf     保留因子
Rt     保留时间
s      单峰
SFC    超临界流体色谱法
SCX-2  强阳离子交换(例如来自Biotage的SCX-2柱)
t      三重峰
  丙基膦酸酐
TBME   叔丁基甲醚
TBSCl  叔丁基二甲基甲硅烷氯
TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
TGA    热重量分析
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
XRPD   X-射线粉末衍射
参考下述实施例，采用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。
在适当情况下，优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可使用常规技术如沉淀、过滤、结晶化、蒸发、蒸馏和色谱法来分离和纯化。除非另有指出，否则所有起始材料获自商业供应商并且不经进一步纯化进行使用。盐可由化合物通过已知的成盐方法来制备。
如果未另外指出，则分析型HPLC条件如下：
方法LowpH_v002
柱     Phenomenex Gemini C1850x4.6mm,3.0μm
柱温   50℃
洗脱剂 A:H2O,B:甲醇,均含0.1％TFA
流速   1.0ml/min
梯度   2.0min 5％至95％B,0.2min 95％B
方法2minLC_v003
柱     Waters BEH C1850x2.1mm,1.7μm
柱温   50℃
洗脱机 A:H2O,B:乙腈,均含0.1％TFA
流速   0.8ml/min
梯度   0.20min 5％B；1.30min 5％至95％B；0.25min 95％B
方法LowpH_30_v001
柱     Phenomenex Gemini C1850x4.6mm,3.0μm
柱温   40℃
洗脱剂 A:H2O,B:乙腈,均含0.1％TFA
流速   1.2ml/min
梯度   2.0min 30％至95％B,0.2min 95％B
方法LowpH_30_v002
柱     Phenomenex Gemini C1850x4.6mm,3.0μm
柱温   50℃
洗脱剂 A:H2O,B:甲醇,均含0.1％TFA
流速   1.0mL/min
梯度   2.0min 30％至95％B,0.2min 95％B
方法IC45MeOH_DEA
柱:     Chiralpak IC-H,250x10mm,5μm
流动相: 45％MeOH+0.1％DEA/55％CO2
检测:   UV220nm
流速:   10ml/min
方法LUXC2_45MeOH_AA
柱：     Phenomenex Lux-C2,250x10mm,5μm
流动相: 45％MeOH(20mM乙酸铵)/55％CO2
检测:   UV220nm
流速:   10ml/min
方法LUXC2_50MeOH_AA
柱:     Phenomenex LUX C2250x10mm,5μm
流动相: 50％甲醇+20mM乙酸铵/50％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法IC35MeOH_AA
柱:     Chiralpak IC,250x10mm,5μm(2根柱偶联)
流动相: 35％甲醇+20mM乙酸铵/65％CO2
Flow:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法IC40MeOH_AA
柱:     Chiralpak IC,250x10mm,5μm(2根柱偶联)
流动相: 40％甲醇+20mM乙酸铵/60％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法AD25MEOH_DEA
柱:   Chiralpak AD-H,250x10mm,5μm(2根柱偶联)
流动相: 25％甲醇+0.1％DEA/75％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法IC35IPA_DEA
柱:     Chiralpak IC 250x10mm,5μm(2根柱串联)
流动相: 35％甲醇+0.1％v/v DEA/65％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法AD30IPA_AmmAc
柱:     Chiralcel AD-H 250x10mm,5μm
流动相: 30％异丙醇+20mM乙酸铵/70％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法AD40IPA_AmmAc
柱:     Chiralcel AD-H 250x10mm,5μm
流动相: 40％异丙醇+20mM乙酸铵/60％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD30MEOH_AA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 30％甲醇+20mM乙酸铵/70％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD30MEOH_AA_1
柱:     OD-H 250x20mm,5μm
流动相: 30％甲醇+20mM乙酸铵/70％CO2
流速:   70ml/min
方法OD40MEOH_AA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD50MeOH_AA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 50％甲醇+20mM乙酸铵)/50％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法AD45IPA_DEA
柱:     Chiralcel AD-H 250x10mm,5μm
流动相: 45％异丙醇+0.1％v/v DEA/55％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD40IPA_AA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 40％异丙醇+20mM乙酸铵/60％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD30MEOH_DEA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 30％甲醇+0.1％v/v DEA/70％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD_35_MEOH_DEA
柱:     Chiralpak AD-3150x2.1mm,3μm
流动相: 5％甲醇+0.1％v/v DEA/95％CO2
流速:   0.4ml/min
检测:   UV220nm和254nm
方法OD45MEOH_AA
柱:     OD-H 4.6x100mm,5μm,
流动相: 45％MeOH(20mM乙酸铵)/55％CO2,
流速:   60ml/min,
方法OD45MEOH_AA_1
柱:     OD-H 20x250mm,5μm
流动相: 45％MeOH(20mM乙酸铵)/55％CO2
流速:   60ml/min
方法:OJ15MEOH_AA
柱:     Chiralcel OJ-H 250x10mm,5μm
流动相: 15％甲醇+20mM乙酸铵/85％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法AD50IPA_DEA
柱:     Chiralcel AD-H 250x10mm,5μm
流动相: 50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD35IPA_AA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 35％2-丙醇+20mM乙酸铵/65％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD40MeOH_DEA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD25IPA_DEA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 25％异丙醇+0.1％v/v DEA/75％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD30IPA_DEA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 30％异丙醇+0.1％v/v DEA/70％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
方法OD45IPA_DEA
柱:     Chiralcel OD-H 250x10mm,5μm
流动相: 45％异丙醇+0.1％v/v DEA/55％CO2
流速:   10ml/min
检测:   UV220nm
最终化合物的制备
实施例1.0(i)和1.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在DMF(10ml)中包含(R)-3-(苄氧基)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)丙酸(中间体3A)(800mg,2.103mmol)和(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物(中间体1A)(514mg,2.103mmol)的混合物用DIPEA(1.102ml,6.31mmol)和(酰胺偶联剂50％,在DMF中,2.455ml,4.21mmol)处理，于RT搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，残余物混悬于水(50ml)中，用EtOAc萃取(2x100ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱法用EtOAc的0-100％异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为白色泡沫。
LC-MS Rt 2.59 mins；MS m/z 608[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(15ml)中的1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(1.18g,1.945mmol)用TFA(7ml,91mmol)处理，于RT搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物在EtOAc(200ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体混合物；
LC-MS Rt 2.09mins；MS m/z 508[M+H]+；方法LowpH_v002。
采用以下条件通过超临界液相色谱法分离非对映异构体，得到下文列出的化合物：
流动相：45％MeOH+20mM乙酸铵/65％CO2
柱：Chiralcel OD-H,250x10mm id,5μm
检测：UV220nm
流速：10ml/min
实施例1.0(i)第一个洗脱峰Rt＝3.31分钟。非对映异构体1:
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
LC-MS Rt 2.10mins；MS m/z 508[M+H]+；方法Low pH_v002
实施例1.0(ii)第二个洗脱峰Rt＝7.31分钟。非对映异构体2:
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
Rt 2.09mins；MS m/z 508[M+H]+；方法Low pH_v002
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.09-1.23(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,m),1.40-1.51(1H,m),1.58-1.69(1H,m),2.86(3H,s),3.02-3.13(1H,brm),3.19(1H,ddd),3.25-3.36(2H,m),3.60-3.87(4H,m),3.90-4.03(1H,brm),4.53(2H,m),4.97(1H,dd),7.10-7.18(2H,m),7.19-7.36(8H,m)。
采用X-射线结晶结构分析归属了实施例1.0(i)和1.0(ii)的立体化学。
在本发明的另一项实施方案中，提供了实施例1.0(ii)的化合物2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的L-苹果酸盐的结晶形式I、II、III和IV以及制备所述结晶形式的方法。所公开的L-苹果酸盐结晶形式提供了与游离碱无定形形式相比显著改善的加工性质和理化性质(例如较高的熔点、增加的水溶性)。
实施例1.0(ii)的化合物的L-苹果酸盐的结晶形式的制备方法：
方法A:
将20mg 2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺加入小瓶中，加入5.6mg L-苹果酸。加入500uL乙酸乙酯，通过温和加热使固体溶解。于室温静置时开始出现结晶，将浆液历经5-50℃进行温度循环。加入另外400uL乙酸乙酯，然后在离心后倾析出液体。将固体在真空烘箱中于40℃干燥30分钟。XRPD图指示了具有独特图(图1)的结晶固体。获得了结晶形式I，为溶剂合物。
方法B:
将20mg 2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺加入小瓶中，加入5.6mg L-苹果酸。加入500uL丙酮，通过温和加热使固体溶解。于室温静置时开始出现结晶，将浆液历经5-50℃进行温度循环。加入另外400uL丙酮，然后在离心后倾析出液体。将固体在真空烘箱中于40℃干燥30分钟。XRPD图指示了具有独特图(图2)的结晶固体。获得了结晶形式II。
方法C:
通过加入等摩尔量的2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和L-苹果酸形成了约306mg盐；然后将其溶于MeOH/BuOAc中。然后于100℃真空过滤除去所形成的固体2小时，产生白色粉末220mg。获得了结晶形式III(图3)。
方法D:
将100mg 2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺加入小瓶中，加入27.1mg L-苹果酸，加入2mL乙酸乙酯并温和加热使组分溶解。开始快速出现结晶。将浆液于45℃搅拌10h。然后将其冷却至RT，加入另外2mL乙酸乙酯。然后将浆液过滤和真空干燥。XRPD和TGA结果指示了溶剂合物的存在。将固体于100℃干燥另外60分钟。分离去溶剂合物结晶，纯度为约97％。获得了结晶形式IV(图4)。
表A:实施例1.0(ii)L-苹果酸盐结晶形式I(方法A)的XRPD数据
角,2-θ° d值,埃
8.493 10.40220
15.574 5.68525
19.339 4.58586
20.842 4.25847
误差+/-0.2°。
表B:实施例1.0(ii)苹果酸盐结晶形式II(方法B)的XRPD数据
角,2-θ° d值,埃
8.383 10.53930
11.724 7.54226
17.918 4.94627
19.237 4.61015
误差+/-0.2°。
表C:实施例1.0(ii)苹果酸盐结晶形式III(方法C)的XRPD数据
角，2-θ° d值，埃
10.084 8.76420
16.209 5.46375
20.166 4.39979
22.325 3.97880
误差+/-0.2°。
表D:实施例1.0(ii)苹果酸盐结晶形式IV(方法D)的XRPD数据
角，2-θ° d值，埃
10.039 8.80389
16.169 5.47723
17.333 5.11200
20.130 4.40759
误差+/-0.2°。
实施例1.2
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
于室温向(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(344mg,0.904mmol)和4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(270mg,0.904mmol)在MeCN(4ml)中的搅拌溶液中滴加溶液(50％EtOAc溶液)(1.055ml,1.807mmol)。将所得无色溶液搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和DCM(10ml)稀释反应混合物。分离水相，用DCM(3x10ml)萃取，合并的有机级分用10％柠檬酸(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(546mg,97％)，为白色无定形固体。
LCMS方法2minLC_v003,Rt 1.24mins；MS m/z 625.8[M+H]+
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
于室温向1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(540mg,0.864mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中滴加TFA(0.666ml,8.64mmol)。所得浅黄色溶液于室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和DCM(10ml)稀释。分离水相，用DCM(3x10ml)萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺，为无色油。
通过SFC色谱法分离标题化合物。
SFC Rt 5.75mins；方法AD25MEOH_DEA
LCMS方法2minLC_v003；Rt 0.97min；MS m/z 525[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.01-2.52(2H,br信号),1.11-1.21(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,s),1.43-1.52(1H,m),1.61-1.70(1H,m),2.86(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.14-3.26(1H,dt),3.29-3.37(2H,m),3.65(1H,dd),3.68-3.84(3H,m),3.90-4.08(1h,br m),4.50-4.60(2H,m),4.96(1H,t),7.05(2H,dd),7.19(2H,dd),7.23-7.38(5H,m)。
通过4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的X-射线测定了绝对立体化学。
在本发明的另一项实施方案中，提供了实施例1.2的化合物2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的L-苹果酸盐的结晶形式I以及制备所述结晶形式的方法。所公开的L-苹果酸盐结晶形式提供了与游离碱无定形形式相比显著改善的加工性质和理化性质(例如较高的熔点、增加的水溶性)。
实施例1.2的化合物的L-苹果酸盐的结晶形式的制备方法：
称重50mg 2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺加入玻璃小瓶中，向每个小瓶中称重12.8mg L-苹果酸(抗衡离子)。然后将固体溶于0.2mL甲醇中，然后将其在真空下蒸发。向每个小瓶中加入500uL丙酮。然后将小瓶历经5-35℃进行温度循环2天。通过离心分离来自小瓶的固体，真空干燥，然后进行表征(图9)。
表A:实施例1.2L-苹果酸盐结晶形式I的XRPD数据
角，2-θ° d值，埃
8.767 10.07782
12.998 6.80554
17.354 5.10588
19.847 4.46962
误差+/-0.2°。
通过与实施例1.0类似的方法，由中间体3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3K、4G、3J和适当的螺哌啶(自商业途径获得或其制备如下文所述)或采用中间体5A作为适当的可自商业途径获得的BOC保护的氨基酸(以对本领域技术人员而言显而易见的方式)制备了下文列表的实施例化合物(表1)。
表1
实施例1.9
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映异构体混合物
步骤1:1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在DMF中(4ml)包含4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(ASW MedChem)(269mg,0.899mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3C)(350mg,0.899mmol)和DIPEA(0.628ml,3.59mmol)的混合物用(50％,在DMF中,0.525ml,1.797mmol)处理，于RT搅拌24小时。反应混合物用水稀释(5ml)，用EtOAc萃取。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法用MeOH的1％DCM溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt 2.57mins；MS m/z 634[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(3ml)中包含1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(312.3mg,0.493mmol)(步骤1)和TFA(0.380ml,4.93mmol)的混合物于室温搅拌17小时。将TFA(1mL,13mmol)加入反应混合物中。3小时45分钟后，真空除去溶剂，得到无色油。将油溶于甲醇(3ml)中，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，产生标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS Rt 2.1mins；MS m/z 534[M+H]+；方法LowpH_v002。
实施例1.10和1.11
通过超临界液相色谱法分离实施例1.9的非对映异构体，得到实施例1.10和1.11。
实施例1.10
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt 2.09mins；MS m/z 534[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC第二个洗脱峰Rt 7.13mins；方法AD30IPA_AmmAc
实施例1.11
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt 2.08mins；MS m/z 534[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC第一个洗脱峰Rt 3.6mins；方法AD30IPA_AmmAc
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ0.98-1.14(2H,m),1.21(3H,s),1.23(3H,s),1.32-1.42(1H,m),2.84(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.05(1H,dd),3.16-3.27(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.65-3.76(1H,m),5.02(1H,t),6.95-7.10(6H,m),7.12(1H,d),7.33(1H,d),7.58(1H,d),10.44(1H,br s)。
实施例1.15
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的单一非对映异构体
步骤1:1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在乙腈(3ml)中包含4-(4-氟苯基)-2-异丙基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(ASW MedChem)(243mg,0.744mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3D)(300mg,0.744mmol)和DIPEA(0.519ml,2.97mmol)的混合物用(50％,在DMF中,0.868ml,1.487mmol)处理，于RT搅拌19小时。将反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc中，用水洗涤。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用MeOH的2％DCM溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物；
LC-MS Rt 2.67mins；MS m/z 676[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(3ml)中包含1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(378mg,0.559mmol)(步骤1)和TFA(0.431ml,5.59mmol)的混合物于室温搅拌4小时。真空除去溶剂，得到无色油。将油溶于甲醇(3ml)中，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，产生标题化合物，为非对映异构体混合物。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体，得到2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的单一非对映异构体，为峰1。
LC-MS Rt 2.27mins；MS m/z 576[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC第一个洗脱峰Rt 3.57mins；方法OD30MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.14(3H,d),1.23(3H,d),1.32(3H,s),1.34(3H,s),1.49-1.66(2H,m),1.73-1.82(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.52-2.62(1H,m),2.85-3.10(3H,m),3.21(1H,dd),3.30-3.40(1H,m),3.44-3.64(2H,m),3.71(3H,s),4.21(1H,m),4.78(1H,br m),6.96-7.18(7H,m),7.37(1H,d),7.57(1H,d),7.78(1H,br信号)。
实施例1.16
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将(4R,5S)-N,N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺和(4S,5R)-N,N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺(中间体1D)(193mg；0.612mmol)的外消旋混合物溶解于乙腈(3ml)中。将(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(233mg；0.612mmol)用DIPEA(0.427ml；2.448mmol)和(50％EtOAc溶液)(0.714ml；1.224mmol)处理。将混合物于RT搅拌2小时，真空浓缩。将粗残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤(3x50ml)。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，产生标题化合物。
LC-MS Rt 2.56mins；MS m/z 678[M+H]+；方法LowpH_v002.olp。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
于室温将1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(386mg；0.569mmol)的非对映异构混合物溶解于二氯甲烷(3ml)中。加入三氟乙酸(439ul；5.69mmol)，将混合物于RT搅拌72小时。真空除去溶剂，将粗产物溶于甲醇中，装载到预先润湿的10gSCX-2短柱上。使甲醇(50ml)通过短柱，产物用2M NH3的甲醇溶液洗脱。将氨级分浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。通过手性SFC分离非对映异构体，收集第二个峰。
SFC方法OD50MeOH_AA,Rt 6.40mins
LCMS方法LowpH_v002,Rt 2.11mins；MS m/z 578[M+H]+
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.01-2.52(2H,br信号),1.12-1.27(2H,m),1.29(3H,s),1.30(3H,s),1.65-1.74(1H,m),2.95(6H,s),2.99-3.11(1H,m),3.14-3.24(1H,br m),3.33(1H,dd),3.44(1H,dd),3.66(1H,dd),3.68-3.80(2H,m),3.89(1H,dd),4.07-4.25(2H,m),4.49-4.59(2H,m),5.00(1H,dt),7.20-7.38(10H,m)。
实施例1.18和1.19
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在乙腈(3ml)中包含4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(ASW MedChem)(258mg,0.789mmol)、(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(300mg,0.789mmol)和DIPEA(0.551ml,3.15mmol)的混合物用(50％,在DMF中,0.921ml,1.577mmol)处理，于RT搅拌19小时。将反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc中，用水洗涤。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用MeOH的2％DCM溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物；
LC-MS Rt 2.65mins；MS m/z 653[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(4ml)中包含1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(378mg,0.579mmol)(步骤1)和TFA(0.892ml,11.58mmol)的混合物于室温搅拌4小时。真空除去溶剂，得到无色油。将油溶于甲醇(3ml)，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，产生标题化合物，为非对映异构体混合物。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体，得到如下化合物：
实施例1.18
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt 2.2mins；MS m/z 553[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC第一个洗脱峰Rt 8.91mins；方法IC40MeOH_AA
实施例1.19
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt 2.2mins；MS m/z 553[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC第二个洗脱峰Rt 11.54mins；方法IC40MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.15(3H,d),1.21(3H,s),1.22(3H,d),1.23(3H,s),1.53-1.62(1H,m),1.63-1.70(1H,m),1.75-1.82(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.79-2.89(1H m),3.00-4.00(1H,v br信号),3.15-3.27(2H,m),3.42-3.66(6H,m),4.22(1H,m),4.42-4.52(2H,m),4.53-4.71(1H,m),7.04(2H,dd),7.23(2H,dd),7.25-7.36(5H,m)。
实施例1.32
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺
步骤1:2-甲基-1-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
采用(50％EtOAc溶液)和CH3CN作为溶剂，按照实施例2步骤1中所述的方法，用(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-苯基戊酸(中间体3F)制得标题化合物。
LCMS Rt 2.62mins；MS m/z[M+H]+605.57；方法LowpH_v002
步骤2:2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺的非对映异构体混合物
按照实施例2步骤2中所述的方法制得标题化合物。
LCMS Rt 2.15mins；MS m/z[M+H]+505.53；方法LowpH_v002
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体，得到标题化合物，为第一个洗脱峰。
SFC方法LUXC2_45MeOH_AA,第一个洗脱峰Rt＝5.38分钟
LCMS Rt 2.22mins；MS m/z 505.47[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.11-1.25(2H,m),1.26(3H,s),1.28(3H,s),1.45-1.54(1H,m),1.58-1.73(4H,m),1.75-1.84(1H,m),2.0-2.73(2H,v br信号),2.57-2.70(2H,m),2.86(3H,s),3.07-3.16(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.27(1H,dd),3.34(1H,dd),3.57-3.68(1H,m),3.81(1H,dd),3.85-3.99(1H,m),4.75-4.80(1H,m),7.10-7.33(10H,m),7.36-8.88(1H,v br信号)。
实施例1.53
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
向(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(259mg,0.681mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中加入中间体1L(176mg,0.681mmol)和DIPEA(476μl,2.72mmol)，然后加入在DMF中的50％(795ul,1.362mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物加入DCM(15ml)中，用水(15ml)洗涤。合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(15ml)、盐水(2x15ml)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到粗产物，为黄色油。将粗物质经硅胶快速色谱法用30-100％异己烷/EtOAc洗脱纯化。将相关级分浓缩，得到预期产物。
LC-MS方法10minLC_v003；Rt 4.74min；MS m/z 621.8[M+H
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
于5℃向1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(302mg,0.486mmol)在DCM(3ml)中的搅拌溶液中加入TFA(562μl,7.30mmol)。然后将反应混合物于5-10℃搅拌过夜。将反应混合物加入2MNaOH(2ml)中，用DCM(3x5ml)萃取。将萃取物用盐水洗涤(5ml)，干燥(MgSO4)和浓缩，得到非对映异构体的混合物。经SFC色谱法分离预期异构体。
SFC方法OD45MEOH_AA,峰2 Rt 3.4min。
LC-MS方法2minLC_v003；Rt 0.99min；MS m/z 521.5[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.13-1.24(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,s),1.42-1.51(1H,m),1.58-1.69(1H,m),2.28(3H,s),2.70-2.92(2H,br信号),2.85(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.15-3.23(1H,m),3.26(1H,dd),3.30(1H,dd),3.64(1H,dd),3.66-3.73(1H,m),3.76(1H,dd),3.79(1H,dd),3.89-4.03(1H,m),4.48-4.59(2H,m),4.98(1H,dd),7.03(2H,d),7.09(2H,d),7.23-7.38(5H,m)。
在本发明的另一项实施方案中，提供了实施例1.53的化合物2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的L-苹果酸盐的结晶形式I和II以及制备所述结晶形式的方法。所公开的L-苹果酸盐结晶形式提供了与游离碱无定形形式相比显著改善的加工性质和理化性质(例如较高的熔点、增加的水溶性)。
实施例1.53的化合物的L-苹果酸盐的结晶形式的制备方法：
方法A:
称重50mg 2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺加入玻璃小瓶中，称重12.8mg L-苹果酸(抗衡离子)加入各小瓶中。然后将固体溶于0.2mL甲醇中，然后将其真空蒸发。向各小瓶中加入500uL丙酮。然后将小瓶历经5-35℃进行温度循环2天。将小瓶中的固体离心分离，真空干燥，然后进行表征。
表A:实施例1.53 L-苹果酸盐结晶形式I的XRPD数据
角，2-θ° d值，埃
7.269 12.15150
9.550 9.25365
17.831 4.97035
20.723 4.28275
误差+/-0.2°。
方法B:
称重250mg 2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺加入小瓶中，向各个小瓶中称重64.4mg L-苹果酸(抗衡离子)。向各小瓶中加入2mL乙酸丁酯。然后将小瓶历经5-35℃进行温度循环2天。将小瓶中的固体离心分离，真空干燥，然后进行表征。
表B:实施例1.53 L-苹果酸盐结晶形式II的XRPD数据
角，2-θ° d值，埃
16.054 5.51636
20.312 4.36849
23.531 3.77767
26.532 3.35670
误差+/-0.2°。
实施例2.0(i)、2.0(ii)和2.0(iii)
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在DMF(4ml)中包含(R)-3-(苄氧基)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)丙酸(中间体3A)(300mg,0.789mmol)、外消旋-2-甲基-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮(中间体2A)(182mg,0.789mmol)和DIPEA(0.551ml,3.15mmol)的混合物用(酰胺偶联剂50％,在DMF中,0.460ml,1.577mmol)处理，于RT搅拌17小时。反应混合物用水(5ml)稀释，用EtOAc萃取。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用1％MeOH的DCM溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物；
LC-MS Rt 2.45mins；MS m/z 594[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(3ml)中包含1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(290.8mg,0.491mmol)和TFA(0.378ml,4.91mmol)的混合物于室温搅拌90分钟。真空除去溶剂，得到无色油。将油溶于甲醇(3ml)中，通过10g SCX2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，产生标题化合物，为非对映异构体混合物。
实施例2.0(i):2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；LC-MS Rt 1.99mins；MS m/z 493[M+H]+；方法LowpH_v002。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体。
实施例2.0(ii):
第一个洗脱峰Rt＝3.45分钟。2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体1
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ0.87-0.98(1H,m),1.26(6H,s),1.28-1.42(2H,m),1.53-1.63(1H,m),2.75(3H,s),3.12-3.24(1H,m),3.58-3.68(m,3H),3.75(1H,dd),4.09(1H,dd),4.48-4.62(2H,m),5.07(1H,br t),7.18-7.23(2H,m),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(7H,m)。
LC-MS Rt 0.95mins；MS m/z 493[M+H]+；方法2minLC_v003。
SFC Rt 3.45mins；方法OD40MeOH_AA
实施例2.0(iii):
第二个洗脱峰Rt＝6.76min。2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体2
LC-MS Rt 0.95mins；MS m/z 493[M+H]+；方法2minLC_v003。
SFC Rt 6.76mins；方法OD40MeOH_AA
实施例3.0(i)、3.0(ii)和3.0(iii)
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺
步骤1:1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在DMF(4ml)中包含2-异丙基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(ASW MedChem)(278mg,0.899mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3C)(350mg,0.899mmol)和DIPEA(0.628ml,3.59mmol)的混合物用(50％,在DMF中,0.525ml,1.797mmol)处理，于RT搅拌2小时20分钟。反应混合物用水稀释(5ml)，用EtOAc萃取。有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用1％MeOH的DCM溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物；
LC-MS Rt 2.63mins；MS m/z 645[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺
将在DCM(5ml)中包含1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(450.21mg,0.699mmol)(步骤1)和TFA(0.539ml,6.99mmol)的混合物于室温搅拌17小时。真空除去溶剂，得到紫色油。将油溶于甲醇(3ml)中，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，产生标题化合物，为非对映异构体混合物。
实施例3.0(i):LC-MS Rt 2.19mins；MS m/z 545[M+H]+；方法LowpH_v002。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体。
实施例3.0(ii):
第一个洗脱峰Rt＝3.83分钟。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体1
LC-MS Rt 2.16mins；MS m/z 545[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC Rt 3.83mins；方法AD30IPA_AmmAc
实施例3.0(iii):
第二个洗脱峰Rt＝8.33分钟。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体2
1H NMR(d6-DMSO,500MHz,398K)δ1.02-1.14(2H,m),1.16(3H,d),1.18(3H,d),1.21(3H,s),1.23(3H,s),1.30-1.40(1H,m),1.52-1.63(1H,m),2.64-3.43(6H,m),3.56-3.74(2H,m),4.22(1H,m),5.05(1H,dd),6.94-7.11(5H,m),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d),7.59(1H,d),7.30-8.29(1H,br信号),10.44(1H,br s)
LC-MS Rt 2.18mins；MS m/z 545[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC Rt 8.33mins；方法AD30IPA_AmmAc
实施例4.0(i)和4.0(ii)
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺和(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
步骤1:2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酸
将在MeCN(6ml)中包含D-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(1g,4.56mmol)和DBU(1.031ml,6.84mmol)的混合物通过于0℃滴加在MeCN(1ml)中的TBSCl(1.031g,6.84mmol)进行处理。将所得无色溶液搅拌并温热至室温过夜。将反应混合物真空浓缩。将所得粗品用MeOH(4ml)、6MNaOH溶液(4ml)和水(4ml)稀释，然后于室温搅拌2小时。将粗溶液用10％柠檬酸溶液中和，用DCM(20ml)萃取。将水相进一步用DCM(3x20ml)萃取。合并的有机部分用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。标题化合物未进行纯化。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.28(1H,bs),3.85(1H,d),3.76(1H,d),1.45(3H,s),1.38(9H,s),0.81(9H,s),0.00(6H,s)。
步骤2:(2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将在MeCN(20ml)中包含(R)-3-(苄氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(Sigma-Aldrich)(1.052g,3.56mmol)和(50％EtOAc溶液)(4.16ml,7.12mmol)的混合物滴加DIPEA(2.488ml,14.25mmol)进行处理。将所得溶液于室温搅拌30分钟，然后分批加入(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(中间体1A)(1g,3.56mmol)的外消旋混合物。将反应混合物于室温搅拌20小时。将反应混合物用0.1M HCl(20ml)稀释，用DCM(20ml)萃取。将水相进一步用DCM(3x20ml)萃取。合并的有机部分用碳酸氢钠饱和溶液(20ml)、水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。标题化合物未进行纯化。
LC-MS Rt 1.26mins；MS m/z 522.7[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3:7-((R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
将在DCM(5ml)中包含(2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(500mg,0.959mmol)和TFA(2.215ml,28.8mmol)的混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。然后将粗品用DCM(10ml)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(10ml)洗涤。将水相进一步用DCM(3x10ml)萃取。合并的有机部分干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物。标题化合物未进行纯化。
LC-MS Rt 0.98mins；MS m/z 422.7[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤4:(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2,9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨甲酸叔丁基酯
于室温将在DMF(5ml)中包含2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酸(来自步骤1的中间体)(311mg,0.934mmol)和DIPEA(0.652ml,3.73mmol)的混合物通过滴加溶液(50％EtOAc溶液)(1.090ml,1.867mmol)进行处理。将所得溶液搅拌15分钟，然后于室温滴加在DMF(1ml)中的7-((R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(来自步骤3的中间体)(500mg,0.934mmol)。将反应混合物搅拌20小时。反应混合物用0.1M HCl(10ml)稀释，用DCM(3x10ml)萃取。合并的有机部分用碳酸氢钠饱和溶液(10ml)、盐水(10ml)、水(10ml)洗涤，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-70％EtOAc/异己烷洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。
LC-MS Rt 2.82mins；MS m/z 737.60[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤5:实施例4.0(i)(2R)-2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体混合物
将在Et2O(2.9ml,5.70mmol)中包含(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2,9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨甲酸叔丁基酯(来自步骤4的中间体)(140mg,0.190mmol)和2M HCl的混合物通过滴加水(300mg,16.65mmol)进行处理，于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将所得粗品于50℃在真空烘箱中干燥24小时，得到标题化合物。标题化合物未进行纯化。
LC-MS Rt 2.13mins；MS m/z 523.49[M+H]+；方法LowpH_v002。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体。
实施例4.0(ii)
第二个洗脱峰Rt 8.54mins。非对映异构体2:(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺或(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
LC-MS Rt 0.96mins；MS m/z 523.4[M+H]+；方法LowpH 2MinLC_v003SFC Rt 8.54mins；方法OD30MEOH_DEA
实施例5.0(i)和5.0(ii)
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺和(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
步骤1:(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙酸
将在MeCN(6ml)中包含L-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(900mg,4.11mmol)和DBU(0.928ml,6.16mmol)的混合物于0℃通过滴加在MeCN(1ml)中的TBSCl(928mg,6.16mmol)进行处理。将所得无色溶液搅拌和温热至室温过夜。将反应混合物真空浓缩。
将所得粗品用MeOH(4ml)、6M NaOH溶液(4ml)和水(4ml)稀释。将粗溶液用10％柠檬酸溶液中和，用DCM(20ml)萃取。将水相进一步用DCM(3x 20ml)萃取。合并的有机部分用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。标题化合物未进行纯化。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.28(1H,bs),3.84(1H,d),3.74(1H,m),1.45(3H,s),1.38(9H,s),0.80(9H,s),0.00(6H,s)。
步骤2:(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2,9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨甲酸叔丁基酯
类似于实施例4制得标题化合物。
LC-MS Rt 2.82mins；MS m/z 737.36[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤3:实施例5.0(i)(2S)-2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-羟基-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体混合物
将包含在DCM(5ml)的(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2,9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨甲酸叔丁基酯(150mg,0.204mmol)和2M HCl的Et2O溶液(3.05ml,6.11mmol)的混合物通过滴加水(0.3ml)于室温处理。将所得无色溶液于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将所得粗品在真空烘箱中于RT干燥3天，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.93mins；MS m/z 523.7[M+H]+；方法2minLC_v003。
通过超临界液相色谱法分离非对映异构体。
实施例5.0(ii)
第二个洗脱峰Rt 4.88mins。非对映异构体2:(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺或(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
LC-MS:Rt 2.11mins；MS m/z 523.51[M+H]+；方法LowpH_v002。
SFC Rt 4.88mins；方法OD40IPA_AA。
实施例6.0(i)和6.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
实施例6.0(i):
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体1)
步骤1:[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯的非对映异构体
将在DMF(8ml)中包含((R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-丙酸(中间体4D)(350mg,1.08mmol)和(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐的外消旋混合物(中间体1A)(302mg,1.076mmol)的混合物用DIPEA(0.94ml,5.38mmol)和(酰胺偶联剂50％,在DMF中,1.37g,2.15mmol)处理，于RT搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc(50ml)稀释，然后用水(25ml)、NaHCO3饱和水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物经硅胶色谱法用35-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到单一非对映异构体，为白色固体:
非对映异构体1,第一个洗脱化合物。LC-MS Rt 1.24mins；MS m/z 552.7[M+H]+；方法2minLC_v003。TLC Rf＝0.42(EtOAc:iHex 8:2)
非对映异构体2,第二个洗脱化合物。LC-MS Rt 1.24mins；MS m/z 552.7[M+H]+；方法2minLC_v003。TLC Rf＝0.33(EtOAc:iHex 8:2)
步骤2:7-[(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
将[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(168mg,0.308mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的溶液用水/冰浴冷却至8℃，滴加在1,4-二噁烷(0.5ml)中的浓硫酸(0.049ml,0.91mmol)。将反应混合物放入-20℃的冰箱达72小时。将冷冻的反应混合物用2M碳酸钠水溶液(10ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x25ml)。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.95mins；MS m/z 452.7[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3:{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸[FMOC-AIB-OH](Sigma-Aldrich)(39.3mg,0.12mmol)在DMF(2ml)中的溶液用DIPEA(0.04ml,0.23mmol)和HATU(52.5mg,0.14mmol)处理。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入7-[(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(来自步骤2的中间体)(52mg,0.11mmol)。
将反应混合物于RT搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc(25ml)稀释，然后用水(10ml)和盐水(5ml)洗涤。合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用40-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 1.34mins；MS m/z 759.8[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤4:2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
将{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(70mg,0.09mmol)在DCM(2ml)中的溶液用哌啶(0.20ml,2.0mmol)处理。将所得溶液于RT搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 1.06mins；MS m/z 537.7[M+H]+；方法2minLC_hipH_v003。
实施例6.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体2)
通过与实施例6(i)类似的方法，由[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯的非对映异构体2(步骤1)制得标题化合物。获得标题化合物，为白色固体。
LC-MS Rt 1.06mins；MS m/z 537.7[M+H]+；方法2minLC_hipH_v003。
以制备实施例6.0(i)和实施例6.0(ii)的供选方法，可以制备来自步骤1的非对映异构体1和2，为步骤2-4的混合物，标题化合物的非对映异构体混合物可以通过SFC色谱法分离。
通过与实施例6.0(i)和6.0(ii)类似的方法，由中间体4D和适当的螺哌啶(自商业途径获得或制备如下文所述)制得下表的实施例化合物(表2)。
表2
实施例7.0
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体2)
步骤1:[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯的非对映异构体
将在DMF(6ml)中包含(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苄氧基)-丙酸(中间体4A)(357mg,1.14mmol)和(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物(中间体1A)(320mg,1.14mmol)的混合物用DIPEA(0.99ml,5.38mmol)和(酰胺偶联剂50％,在DMF中,1.45g,2.28mmol)处理，于RT搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水(25ml)、NaHCO3饱和水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用35-90％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到单独的非对映异构体，为白色固体:
非对映异构体1,第一个洗脱化合物。LC-MS Rt 1.27mins；MS m/z 540.4[M+H]+；方法2minLC_v003。TLC Rf＝0.3(EtOAc:iHex 8:2)
非对映异构体2,第二个洗脱化合物。LC-MS Rt 1.27mins；MS m/z540.4[M+H]+；方法2minLC_v003。TLC Rf＝0.25(EtOAc:iHex 8:2)
步骤2:7-[(R)-2-氨基-3-(4-氟-苄氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
将[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(来自步骤1的非对映异构体2)(185mg,0.34mmol)在DCM(4ml)的溶液用TFA(0.79ml,10.3mmol)处理。将所得溶液于室温搅拌2小时。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，于0℃用2M NaOH水溶液(10ml)淬灭。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.99mins；MS m/z 440.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3:{1-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨甲酸叔丁基酯
将7-[(R)-2-氨基-3-(4-氟-苄氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(130mg,0.3mmol)(步骤2)和2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(合成如EP1486498A1第20页所述)(89mg,0.3mmol)在THF(4ml)/水(1ml)中的溶液用TEA(0.12ml,0.89mmol)处理。将所得混合物于50℃搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，残余物在EtOAc(25ml)和5％柠檬酸水溶液(10ml)之间分配。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 1.21mins；MS m/z 625.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤4:2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
将{1-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨甲酸叔丁基酯(来自步骤3的中间体)(154mg,0.24mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液用冰浴冷却，加入TFA(0.57ml,7.4mmol)。将所得溶液于0℃搅拌3小时。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，于0℃用2M NaOH水溶液(10ml)萃取。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用0-2.5％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.96mins；MS m/z 525.1[M+H]+；方法2minLC_v003。
实施例7.1
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺的单一非对映异构体
步骤1:2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
向2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸(5g)、N-羟基琥珀酸酰胺(2.65g)在DCM(100ml)中的溶液中加入三乙胺(6.42ml)和EDC(4.41g)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，为无色油(5.1g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.53(9H,s),1.64(6H,s),2.75-2.88(4H,m),2.97(3H,s)。
步骤2:1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨甲酸叔丁基酯
向在THF(3ml)中的2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(80mg,0.254mmol)和7-((R)-2-氨基-3-(4-甲基苄氧基)丙酰基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(115mg,0.254mmol)中加入DIPEA(0.044ml,0.254mmol)，将混合物于RT搅拌过夜。混合物用水(10ml)稀释，用EtOAc萃取(50ml)。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物应用于12g硅胶短柱，将其用乙酸乙酯洗脱。将适当的级分合并和浓缩，得到1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨甲酸叔丁基酯，为泡沫。
LCMS方法2minLC_v003,Rt 1.32mins,MS m/z 653.4[M+H]+
步骤3:N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺
向在DCM(2ml)中的1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨甲酸叔丁基酯(128mg,0.196mmol)中加入TFA(0.6ml,7.79mmol)。将混合物于RT搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物混悬于饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用EtOAc萃取(2x50ml)。将萃取物干燥和浓缩。将残余物应用于在DCM中的20g硅胶短柱，将其用5％MeOH/DCM[由含有1％水性880氨的10％MeOH/DCM稀释]洗脱。将有关级分合并和浓缩，得到泡沫。将其于40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，为玻璃状物。
LCMS方法2minLC_v003,Rt 1.01mins,MS m/z 553.6[M+H]+
类似于实施例7.0可以分离适当的7-((R)-2-氨基-3-(4-甲基苄氧基)丙酰基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的非对映异构体。
实施例7.2
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基)丙烷酰胺
步骤1:(R)-4-羟基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(100mg；0.409mmol)溶解于乙腈(1.4ml)中。加入(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸(90mg；0.409mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.286ml；1.637mmol)。加入(50％乙酸乙酯溶液)(0.478ml；0.819mmol)，将混合物于RT搅拌2小时。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取；合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用含有氨的0-10％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化，得到(R)-4-羟基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁基酯。
LC-MS Rt 0.92mins；MS m/z 446.3[M+H]+；方法2minLowpH。
步骤2:(R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将(R)-4-羟基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(111mg；0.249mmol)溶解于THF(2.5ml)中。加入苯酚(24mg；0.249mmol)，然后加入三苯膦(98mg；0.374mmol)。将溶液冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.073ml；0.374mmol)。将反应混合物缓慢温热至RT，搅拌过夜。将溶液真空浓缩，经硅胶色谱法用含有氨的0-10％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化。将化合物用氧化三苯膦洗脱，粗品用于下一步骤。
LC-MS Rt 1.17mins；MS m/z 522.1[M+H]+；方法2minLowpH
步骤3:(4S,5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。
将(R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(242mg；0.464mmol)溶解于DCM(1ml)中。加入TFA(0.894ml；11.60mmol)，将溶液于RT搅拌20分钟，然后真空浓缩。将残余的油溶于甲醇(3ml)中，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱。真空除去溶剂，得到(4S,5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 422.0[M+H]+；方法2minLowpH
步骤4:2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
将(4S,5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(55mg；0.130mmol)溶解于乙腈(0.5ml)中。加入2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸(27mg；0.130mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.091ml；0.522mmol)。将溶液于RT搅拌5分钟，然后加入(50％乙酸乙酯溶液)(0.152ml；0.261mmol)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，经硅胶色谱法用含有氨的0-10％MeOH的TBME溶液洗脱纯化，产生2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯。
LC-MS Rt 1.16mins；MS m/z 607.5[M+H]+；方法2minLowpH
步骤5:2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基)丙烷酰胺
将2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(38.7mg；0.064mmol)溶解于DCM(0.5ml)中。加入TFA(0.125ml；1.622mmol)，将溶液于RT搅拌20分钟，然后真空浓缩。将残余的油溶于甲醇(1ml)中，通过1g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(4ml)洗脱。蒸发，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 507.4[M+H]+；方法2minLowpH
通过与实施例7.0类似的方法，由可购买获得的BOC保护的氨基酸或中间体4E、4F、4G、4H、4I、4J或4K和适当的螺哌啶(可购买获得或其制备如下文所述)、供选地在倒数第二个步骤中类似于实施例7.1与(R)-N-Boc-α乙基丙氨酸或2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯偶联，制得下表的实施例化合物(表3)。
表3
实施例8.0
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体
步骤1:7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯
将6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(可购买获得)(1g,3.16mmol))在DMF(50ml)中的溶液冷却至0℃，用氢化钠(126mg,3.16mmol)处理。将反应物于0℃放置搅拌30分钟，加入碘甲烷(198uL,3.16mmol)。将反应混合物放置温至室温。3小时30分钟后，将混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc(100ml)萃取。有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色油。进行硅胶色谱法用0-10％MeOH的TBME溶液洗脱纯化，得到以下非对映异构体:
非对映异构体1:
峰1:LC-MS Rt 1.04mins；MS m/z 331[M+H]+；方法2minLowpH
非对映异构体2:
峰2:LC-MS Rt 1.01mins；MS m/z 331[M+H]+；方法2minLowpH
步骤2:2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮
将7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1,步骤1)(488.3mg,1.48mmol)在DCM(10ml)中的溶液用TFA(2.3ml,29.6mmol)处理。反应混合物于室温搅拌5小时，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机部分干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤；LC-MS Rt 0.33mins；MS m/z 231[M+H]+；方法2minLowpH
步骤3:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯
向(R)-3-(苄氧基)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)丙酸(中间体3A)(280mg,0.736mmol)和2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(步骤2)(170mg,0.736mmol))在DMF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(514uL,2.94)，然后加入(酰胺偶联剂50％,在DMF中,859uL,1.47mmol)。将反应物于室温搅拌3天。所得混合物用水(50ml)稀释，用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱法用TBME:MeOH洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MS Rt 1.08mins；MS m/z 593[M+H]+；方法2minLowpH。
步骤4:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺
将1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(步骤3)(206.5mg)在DCM(4ml)中的溶液用TFA(537uL,6.97mmol)处理。反应混合物于室温搅拌2天。加入另外部分的TFA(2ml)，继续搅拌20分钟。将混合物真空浓缩，得到无色油。将油溶于MeOH中，应用于10g预湿润(MeOH)SCX-2短柱。将柱用MeOH(70ml)洗涤，产物用2M NH3的MeOH溶液(70ml)洗脱。将干净级分真空浓缩，得到无色油。将油经质量导向的LC-MS进一步纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt 0.71mins；MS m/z 493[M+H]+；方法2minLowpH。
实施例9.0和9.0(i)、9.0(ii)、9.0(iii)和9.0(iv)
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体混合物和分离的非对映异构体
步骤1:氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
将在DCM(20ml)中的1-(叔丁氧羰基)氮杂环庚烷-4-甲酸(1.0g；4.11mmol)用DIPEA(1.5ml,8.22mmol)处理，然后用DCM(5ml)中的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(790mg,5.34mmol)处理。将混合物于RT搅拌3小时，真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机部分，水相进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化进行使用。
步骤2:4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
将二异丙基胺(667ul,4.68mmol)在THF(干燥)(4ml)中的冷(-78℃)溶液用n-BuLi(1.6M己烷溶液)(2.93ml,4.68mmol)处理。5分钟后，将混合物温热至RT，然后重新冷却至-78℃。将该混合物滴加至氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(步骤1)(927mg,3.6mmol)在THF(4ml)中的冷(-78℃)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌40分钟。向该混合物中加入在THF(4ml)中的(E)-(2-硝基乙烯基)苯(537mg；3.6mmol)，将所得混合物缓慢温热至RT。反应物用饱和氯化铵溶液淬灭，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法用异己烷/EtOAc洗脱、然后用10-100％TBME的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS Rt 1.28mins；MS m/z 407.2[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤3:1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物
将NaBH4(570mg,15.03mmol)在EtOH(15ml)中在氮气下搅拌20分钟，分批(4等分试样)加入包含在MeOH(25ml)中的4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(步骤2)(1.079g,2.504mmol)和NiCl2(595mg,2.504mmol)的冷(冰浴)混合物中。于RT搅拌1小时后，加入饱和氨溶液(50ml)，然后加入EtOAc(60ml)。将混合物在真空下减少，将所得浆液在饱和氨溶液和EtOAc之间分配。分离有机部分，水相进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱法用1-10％MeOH的TBME溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt 1.12mins；MS m/z 346.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤4:2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物
将在THF(19.5ml)中的1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物(步骤4)(669.5mg；1.944mmol)在氮气下在冰/盐水浴中冷却。加入1M LHMDS(2.5ml,2.53mmol)，将混合物于0℃搅拌40分钟。加入碘甲烷(182ul,2.92mmol)，将混合物缓慢温热至RT过夜。反应物用饱和氯化铵溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱法用EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt 1.18mins；MS m/z 359[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤5:2-甲基-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-1-酮的非对映异构体混合物
将在DCM(6ml)中的2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物(步骤4)(683.1mg；1.906mmol)用TFA(5.8ml,76mmol)处理，于RT搅拌10分钟。混合物真空浓缩，粗产物溶于MeOH中，应用于10g预湿润(MeOH)SCX-2短柱。将柱用MeOH洗涤，产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将干净级分真空浓缩，得到标题化合物；
LC-MS Rt 0.73mins；MS m/z 260.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤6:1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物
将在MeCN(2.58ml)中的2-甲基-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-1-酮的非对映异构体混合物(200mg；0.774mmol)用(R)-3-(苄氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)丙酸(中间体3A)(295mg；0.774mmol)处理，然后用DIPEA(541ul；3.10mmol)处理。搅拌5分钟后，加入(酰胺偶联剂50％,在DMF中,904ul,1.548mmol)，将混合物于RT搅拌过夜。将所得混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱法用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt 1.13mins；MS m/z 621.1[M+H]+；方法2minLowpH。
步骤7:2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺的非对映异构体
将在DCM(1.5ml)中的1-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物(步骤6)(309mg,0.498mmol)用TFA(1.5ml；19.91mmol)处理，于RT搅拌10min。混合物真空浓缩，粗产物溶于MeOH中，应用于10g预湿润(MeOH)SCX-2短柱。将柱用MeOH洗涤，产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将干净级分真空浓缩，得到标题化合物(实施例9.0)。将非对映异构体混合物通过SFC分离，得到以下化合物:
实施例9.0(i)
非对映异构体1:
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2minLowpH。
SFC第一个洗脱峰Rt 3.4mins；方法:Chiralpak AS-H 250x10mm,5um流动相:25％异丙醇/75％CO2
实施例9.0(ii)
非对映异构体2:
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2minLowpH。
SFC第二个洗脱峰Rt 6.05mins:方法:Chiralpak AS-H 250x10mm,5um流动相:25％异丙醇/75％CO2
实施例9.0(iii)
非对映异构体3:
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2minLowpH。
SFC第三个洗脱峰Rt 12.5mins；方法:Phenomenex LUX C2250x10mm,5um(2根柱偶联)。流动相:50％MeOH+0.1％v/v DEA/50％CO2
实施例9.0(iv)
非对映异构体4:
LC-MS Rt 0.75mins；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2minLowpH。
SFC第四个洗脱峰Rt 14.5mins；方法Phenomenex LUX C2250x10mm,5um(2根柱偶联)流动相:50％MeOH+0.1％v/v DEA/50％CO2
中间体的制备
中间体1A
(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
步骤1:外消旋-3-(2-硝基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的非对映异构体
向二异丙基胺(4.82ml,33.8mmol)在THF(20ml)中的冷(-78℃)溶液中滴加1.6M丁基锂的己烷溶液(21.13ml,33.8mmol)，将所得混合物温热至0℃，然后重新冷却至-78℃。于-78℃将该混合物滴加至1-BOC-3-哌啶甲酸乙基酯(6.18g,24mmol)的THF(20ml)溶液中，于-40℃搅拌1小时。于-40℃将所得混合物通过滴加反式-β-硝基苯乙烯(3.88g,26mmol)的THF(20ml)溶液进行处理，历经1小时温热至RT。反应物用NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用EtOAc(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-24％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，得到单独的非对映异构体:
非对映异构体1:LC-MS Rt 2.57mins；MS m/z 407[M+H]+；方法LowpH_v002
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t),1.47(9H,s),1.52-1.76(3H,m),1.80-1.88(1H,m),3.24-3.35(1H,m),3.35-3.54(2H,m),3.80(1H,dd),3.91(1H,d),4.14-4.3(2H,m),5.0(1H,t),5.06(1H,br s),7.10-7.17(2H,m),7.26-7.37(3H,m)。
非对映异构体2:LC-MS Rt 2.55mins；MS m/z 407[M+H]+；方法LowpH_v002。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.21(3H,t),1.35-1.78(3H,m),1.43(9H,s),2.25(1H,br d),2.80-3.10(2H,m),3.67-3.78(2H,m),3.80-4.22(3H,m),4.91(1H,dd),5.03(1H,dd),7.10-7.18(2H,m),7.25-7.36(3H,m)。
步骤2:(4R,5S)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯和(4S,5R)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的外消旋混合物
向在MeOH(50ml)中的非对映异构体1的外消旋混合物(步骤1)(3.4g,8.36mmol)中加入氯化镍六水合物(1.988g,8.36mmol)，将混合物在冰浴中冷却。加入硼氢化钠(3.80g,100mmol)，将所得混悬液搅拌，历经1小时温热至RT。反应物用10％氨溶液(400ml)和EtOAc(300ml)淬灭，于RT剧烈搅拌直至混悬液溶解，得到紫色水溶液。除去有机溶剂，水部分用EtOAc(300ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化进行使用；
LC-MS Rt 1.03和1.07mins；MS m/z 407[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3:(4R,5S)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
将在甲苯(80ml)中的(4R,5S)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯和(4S,5R)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的外消旋混合物(3.5g,8.37mmol)加热回流过夜。所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为粉色固体；
LC-MS Rt 2.46mins；MS m/z 331[M+H]+；方法LowpH_v002
通过X-射线结晶学确定该化合物的相对立体化学。
步骤4:(4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向在冰/盐水浴中冷却的(4R,5S)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(2.72g,8.23mmol)在THF(80ml)中的溶液中滴加1M LHMDS的THF溶液(10.70ml,10.70mmol)。搅拌数分钟后，加入2M碘甲烷的TBME溶液(6.17ml,12.35mmol)。将溶液从冰浴除去，历经4小时升温至RT。将反应物用水(200ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x200ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物，为白色固体；
LC-MS Rt 2.52mins；MS m/z 345[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤5:(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
向在DCM(40ml)中的(4R,5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(2.24g,6.50mmol)中加入TFA(20ml,260mmol)，将溶液于RT搅拌1h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(200ml)中，用2M NaOH(100ml)处理。分离有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物；
LC-MS Rt 1.58mins；MS m/z 245[M+H]+；方法LowpH_v002
NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.05-1.15(1H,m),1.23-1.34(1H,m),1.60-1.76(2H,m),2.54(1H,br s),2.62(1H,dt),2.77(1H,d),2.82-2.92(1H,m),2.98(3H,s),3.02(1H,d),3.34(1H,t),3.53(1H,dd),3.65(1H,dd),7.17-7.23(2H,m),7.27-7.39(3H,m)。
中间体1AA
(4R,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
与中间体1A类似，但使用步骤1中产生的非对映异构体2替代非对映异构体1，制得标题化合物。
LC-MS Rt 1.52mins；MS m/z 245[M+H]+；方法LowpH_v002
NMR(400 MHz,CDCl3)δ1.50-1.63(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.86-2.04(3H,m),2.36(1H,d),2.57-2.66(1H,m),2.78(1H,d),2.86(1H,ddt),2.98(3H,s),3.25(1H,dd),3.49(1H,dd),3.77(1H,dd),7.16-7.23(2H,m),7.26-7.38(3H,m)。
中间体1B
乙基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
步骤1:2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯
在氮气氛围下将1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4,5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(ASW MedChem)(1g,3.03mmol)溶于THF(20ml)中。将溶液冷却(冰/盐水浴)，用氢化钠(60％,在油中)(0.133g,3.33mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，滴加碘乙烷(0.269ml,3.33mmol)。移去冰浴，将反应混合物于室温搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。将所得非对映异构体混合物未经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS Rt 1.20和1.22mins；MS m/z 359[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤2:2-乙基-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
将2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(1.24g,3.46mmol)溶于DCM(15ml)中，加入4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5ml,20.00mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物溶于甲醇中，装载到预湿润10g SCX-2短柱是。使甲醇(50ml)通过短柱，产物用2M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物，为非对映异构体混合物；
LC-MS Rt 0.74mins；MS m/z 260[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体1C
(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
步骤1:(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
将(4R,5S)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(中间体1A,步骤3)(500mg,1.513mmol)在DMF中(10ml)于60℃加热。向加热的反应混合物中加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)。将混合物搅拌1分钟，然后加入新戊基碘(0.302ml,2.270mmol)，将混合物于60℃搅拌3小时。加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml,2.270mmol)，将混合物于60℃搅拌过夜。再加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml,2.270mmol)。将反应物于60℃搅拌8小时。加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml,2.270mmol)，将混合物于70℃搅拌过夜。将反应物冷却，用水(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(100mL)。有机萃取物合并，用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。
LCMS Rt 2.71分钟；MS m/z 401[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2:(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
向(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(518mg,1.293mmol)在DCM中(8ml)的溶液中加入TFA(4ml,51.9mmol)。所得溶液于RT搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，残余物在饱和碳酸氢钠和DCM之间分配。水层用DCM萃取。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物。LCMS Rt 2.02分钟；MS m/z 301[M+H]+；方法LowpH_v002。
中间体1D
(4R,5S)-N,N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺和(4S,5R)-N,N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙酰胺的外消旋混合物
通过用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺替换碘甲烷(步骤4)，与中间体1A类似地制得标题化合物；
LC-MS Rt 1.62mins；MS m/z 316[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体1E
(4R,5S)-2-异丁基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-异丁基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
步骤1:(4R,5S)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向(4R,5S)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(中间体1A,步骤3)(500mg,1.513mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)。反应混合物搅拌10分钟。加入1-碘-2-甲基丙烷(0.264ml,2.270mmol)，将混合物于60℃加热2小时。再加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)，将混合物加热过夜。第二天，加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)，将反应混合物加热1小时，再加入氢化钠(60％,在矿物油中)(91mg,2.270mmol)。加入1-碘-2-甲基丙烷(0.264ml,2.270mmol)，将反应混合物另外加热1小时。将混合物冷却，用EtOAc(100ml)稀释，用水(100ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。
LCMS Rt 2.66分钟；MS m/z 387[M+H]+；方法LowpH_v002。
步骤2:(4R,5S)-2-异丁基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S,5R)-2-异丁基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
向(4R,5S)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯和(4S,5R)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(397mg,1.027mmol)在DCM(6ml)中的溶液中加入TFA(3ml,38.9mmol)。所得溶液于RT搅拌30mins。混合物真空浓缩，在饱和碳酸氢钠和DCM之间分配。水层进一步用DCM萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。
LCMS Rt 1.93分钟；MS m/z 287[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体1F
2-甲基-4-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮的外消旋混合物
步骤1:3-苯甲酰基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的外消旋混合物
将哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(Manchester Organics)(3g,11.6mmol)溶于THF(20ml)，冷却至-78℃，随后加入1M LiHMDS在THF中的溶液(11.6ml,11.6mmol)。使反应物历经30min升温至RT，然后再次冷却至-78℃。加入苯甲酰氯(1.5ml,12.8mmol)。将反应混合物升温至RT达1.5小时。真空浓缩溶剂体积，然后加入EtOAc(20ml)，相继用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、1M HCl溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机物部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-15％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LC-MS Rt 2.19mins；MS m/z 262[M+H]+；方法LowpH_30_v002
步骤2:4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向3-苯甲酰基-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的外消旋混合物(步骤1)(400mg,1.1mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中加入肼水合物(166mg,3.3mmol)。将反应混合物于RT搅拌30min，然后在微波中于120℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc(10ml)，用盐水(20ml)洗涤。将水相进一步用EtOAc(10ml)洗涤。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-60％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。
LCMS:Rt 1.95min；MS m/z 330[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤3:3-甲基-4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(150mg,0.45mmol)在THF(3ml)中的溶液中在氮气下于-78℃加入1M LiHMDS在THF中的溶液(0.55ml,0.55mol)。将反应混合物温热至RT达30分钟，然后再冷却至-78℃，加入2M MeI的THF溶液(0.45ml,0.9mmol)。将反应混合物放置温至RT过夜。将混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤。水相用另外的EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。
LCMS Rt 2.11min；MS m/z 344[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤4:2-甲基-4-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮的外消旋混合物
向3-甲基-4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(110mg,0.32mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将反应混合物于RT搅拌1小时。将反应混合物应用于1g SCX-2短柱。将杂质用1:1 DCM:MeOH洗脱，随后0.05M氨在1:1 DCM:MeOH中的溶液洗脱。产物用1M氨在1:1 DCM:MeOH中的溶液洗脱，将干净的级分真空浓缩，获得标题化合物。对标题化合物未进行进一步纯化。
LCMS:Rt 1.54min；MS m/z 244[M+H]+；方法:LowpH_v002。
中间体1G
3-甲基-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的外消旋混合物
步骤1:3-氰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
在氮气下将3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.5g,12.55mol)和苯胺(1.28g,13.8mmol)在乙酸(10ml)中的溶液于RT搅拌60min。将三甲基氰硅烷(1.57ml,12.55mmol)小心加入反应混合物中。将反应混合物置于RT再搅拌90min。将反应混合物插管到快速搅拌的含有碎冰(50ml)和浓氢氧化铵(30ml)的烧瓶中，持续10分钟，产生沉淀。使该溶液再搅拌15min以确保无HCN剩余，之后加入EtOAc(150ml)以溶解沉淀。然后分离有机物，将水相用另外的EtOAc(50ml)洗涤。将有机物部分合并，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS:Rt 1.97min；MS m/z 302[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤2:3-氨甲酰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向3-氰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,3.65mmol)在DMSO(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(76mg,0.54mmol)和过氧化氢(35％的水溶液)(0.73ml,8.4mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜。加入另外部分的碳酸钾(76mg,0.54mmol)和过氧化氢(35％的水溶液)(0.73ml,8.4mmol)，继续搅拌24小时。将混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤。分离有机物，将水相用EtOAc(10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS:Rt 1.82min；MS m/z 320[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤3:4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向3-氨甲酰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg,0.94mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入原甲酸三乙酯(0.47ml,2.8mmol)和乙酸(0.5ml,8.7mmol)。将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤。分离有机物，将水相用EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS:Rt 1.60min；MS m/z 330[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤4:4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
向4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸叔丁基酯(130mg,0.39mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入硼氢化钠(22mg,0.59mmol)。将反应混合物于RT搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc(5ml)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。水相用另外的EtOAc(5ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS:Rt 2.06min；MS m/z 332[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤5:3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物
在氮气下将4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(130mg,0.45mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液冷却至-78℃，用1MLHMDS的THF溶液(0.55ml,0.55mol)处理。使反应物升温至RT达30min，随后冷却回至-78℃，加入2M MeI的THF溶液(0.45ml,0.9mmol)。将反应物升温至RT过夜。将反应混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤。水相用EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS:Rt 2.10min；MS m/z 346[M+H]+；方法:LowpH_30_v002
步骤6:3-甲基-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的外消旋混合物
向3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(70mg,0.2mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml,6.5mmol)。将反应混合物于RT搅拌1小时，随后将反应混合物施加至1g SCX-2短柱。将杂质用1:1 DCM:MeOH、随后用0.05 M氨在1:1 DCM:MeOH中的溶液洗脱。产物用1M氨在1:1 DCM:MeOH中的溶液洗脱。真空浓缩干净的级分，获得标题化合物。对标题化合物未进行进一步纯化。
LCMS:Rt 1.47min；MS m/z 246[M+H]+；方法:LowpH_v002
中间体1H
2-甲基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的非对映异构体
步骤1:3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(四个立体异构体的混合物)
向冷却(-78℃)的1-BOC-3-哌啶甲酸乙酯(1.53g,10.20mmol)在THF(15ml)中的溶液中滴加2M LDA在庚烷、THF和乙苯中的溶液(5.34ml,10.69mmol)，使所得混合物历经1h升温至-40℃，然后冷却回至-78℃。滴加3-(2-硝基乙烯基)吡啶(1.53g,10.20mmol)在DMF(5ml)中的溶液，使反应混合物历经1h升温至RT。将反应物用NH4Cl饱和水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取(200ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物，为黄色油。
LC-MS Rt 0.98mins；MS m/z 408.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤2:3-(2-氨基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(四个立体异构体的混合物)
向3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2.92g,7.17mmol)在MeOH(60ml)中的溶液中加入氯化镍六水合物(1.70g,7.17mmol)，将混合物在冰浴中冷却。历经30分钟分批加入硼氢化钠(1.08g,28.7mmol)，将所得混悬液在0℃再搅拌30分钟。将反应物用饱和NH4Cl溶液(30ml)淬灭，真空除去MeOH。将水性残余物用EtOAc(2x50ml)和DCM(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，将其未经进一步纯化进行使用。
LC-MS Rt 0.84mins；MS m/z 378.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3:1-氧代-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的非对映异构体
将3-(2-氨基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2.5g,6.6mmol)在甲苯(21ml)中的溶液加热回流过夜。将所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，得到单独的非对映异构体，为白色固体:
非对映异构体1[外消旋混合物],第一个洗脱化合物。
LC-MS Rt 0.77mins；MS m/z 332.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
非对映异构体2[外消旋混合物],第二个洗脱化合物。
LC-MS Rt 0.74mins；MS m/z 332.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤4:2-甲基-1-氧代-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(来自非对映异构体1)
向冷却(-60℃)的1-氧代-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(非对映异构体1)(343mg,1.03mmol)在THF(7ml)中的溶液中滴加1M LHMDS的THF溶液(1.34ml,1.34mmol)。在-60℃搅拌1h后，加入碘甲烷(0.084ml,1.34mmol)的THF(1ml)溶液。除去冷却浴，使反应混合物升温至RT，搅拌3h。将另一部分的1M LHMDS的THF溶液(0.75ml,0.75mmol)加至冷却(-60℃)的反应混合物。30分钟后，加入碘甲烷(0.042ml,0.67mmol)的THF(0.5ml)溶液，移除冷却浴，使反应混合物升温至RT，搅拌过夜。将反应物用NH4Cl饱和溶液(5ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x25ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱纯化粗产物，获得标题化合物，为黄色油。
LC-MS Rt 1.84mins；MS m/z 346.2[M+H]+；方法10minLC_v003。
步骤5:2-甲基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物(来自非对映异构体1)
将2-甲基-1-氧代-4-吡啶-3-基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯[来自非对映异构体1](200mg,0.58mmol)在DCM(5ml)中的溶液用冰浴冷却，加入TFA(0.70ml,8.68mmol)。在0℃将所得溶液搅拌3h。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，在0℃用2M NaOH溶液(8ml)淬灭。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，为黄色油。
LC-MS Rt 0.37mins(broad)；MS m/z 246.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体1I
外消旋4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
步骤1:4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯
将4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(200mg；0.574mmol)溶于DMF(5ml)中，冷却至0℃。加入60％氢化钠于矿物油中的分散体(46mg,1.148mmol)，将混合物在0℃搅拌45分钟。将3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(101mg；0.574mmol)溶于DMF(0.7ml)中，加入。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后升温至RT达3小时。将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将所产生的油状物通过硅胶色谱法用50-100％TBME的异己烷洗脱纯化，得到4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯。
LC-MS Rt 1.16mins；MS m/z 446.3[M+2H]+；方法2minLowpH。
步骤2:4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
将4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(243.6mg；0.549mmol)溶解于DCM(1ml)中。加入三氟乙酸(0.86ml；11.14mmol)，混合物于RT搅拌20分钟，然后真空浓缩。将油溶于甲醇(5ml)，通过10g SCX-2短柱用2M NH3的甲醇溶液(50ml)洗脱，真空浓缩，产生标题化合物。
LC-MS Rt 0.63mins；MS m/z 345.4[M+2H]+；方法2minLowpH。
中间体1J
外消旋4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
步骤1：将4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(226mg；0.649mmol)溶于DMF(6.5ml)中，于冰浴中冷却。加入60％NaH分散体(78mg；1.95mmol)，将混合物搅拌50分钟。加入2-(氯甲基)噁唑(79ul；0.649mmol)，使混合物升温至RT过夜。将溶液用水淬灭，用EtOAc萃取；将有机物合并，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法使用含有氨的1-10％MeOH的DCM溶液的梯度溶剂系统纯化残余物。将适当级分合并，浓缩，得到4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(148mg)。
LCMS方法2minLowpH,Rt 1.10mins,MS m/z 430.3[M+H]+
步骤2：将4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(148mg；0.345mmol)溶于1ml DCM中。加入TFA(670ul；8.61mmol)，将溶液于RT搅拌。20分钟后，浓缩混合物，将残余物溶于最少量的MeOH中。将其施加至10g SCX2短柱，用甲醇洗脱，然后用3x柱体积的2M氨的MeOH溶液洗脱。浓缩含氨(amonniacal)级分，得到标题化合物。
LCMS方法2minLowpH,Rt 0.57mins,MS m/z 331.4[M+2H]+
中间体1K
外消旋4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐
步骤1:1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯
将冷却至0℃的1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(1g,3.03mmol)的THF(13ml)溶液用氢化钠(60％于油中)(4.54mmol,0.182g)处理。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却回至0℃，用三氯甲磺酸1,1,1-三氟乙基酯(0.547ml,3.33mmol)的THF(2ml)溶液逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌9小时。将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化粗产物。将相关级分合并，真空浓缩，得到1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯。
LC-MS Rt 1.19mins；MS m/z No ionisation方法2minLowpH
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.31(3H,m),7.14(2H,d),4.05(4H,m),3.56(1H,m),3.43(1H,m),2.95(1H,m),2.85(1H,m),1.79(1H,m),1.55(9H,s),1.38(2H,m),1.18(1H,m)
步骤2:外消旋4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐
将在DCM(10ml)中的1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(0.874g,2.119mmol)用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.5ml,0.018mmol)处理。反应混合物于室温搅拌9小时。真空除去溶剂，得到标题化合物。
LC-MS Rt 0.63mins；MS m/z 313.3[M+H]+方法2minLowpH
中间体1L
外消旋2-甲基-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
步骤1:1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯
在氮气下、用冰冷却下向4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(1.00g,3.56mmol)在DCM中的混合物中加入三乙胺(685ul,4.91mmol)，随后加入二碳酸二叔丁基酯(1.07g,4.91mmol)，将反应混合物搅拌，升温至室温过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到白色蜡状固体(2.06g)。经由硅胶色谱法用0-100％异己烷/EtOAc洗脱纯化粗物质。将亲脂性最高的级分在减压下浓缩，得到白色固体(333mg)。
LC-MS:方法10minLC_v003；Rt 4.03min；MS m/z 289.2[M+H-tBu]+
步骤2:2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯
于-60℃向搅拌的1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(333mg,0.967mmol)在干燥THF(6ml)中的溶液中滴加LiHMDS1M的THF溶液(1.26ml,1.257mmol)，将混合物置于-60℃搅拌1小时。此后于-60℃滴加碘甲烷(79ul,1.257mmol)在干燥THF(1ml)中的溶液，使反应混合物从-60℃历经1小时升温至室温。在室温另外3小时后，将反应混合物加至饱和氯化铵(25ml)，用EtOAc萃取(3x25ml)，将合并的有机物用盐水洗涤(25ml)，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到粗产物，为橙色油。将粗物质经硅胶色谱法用20-80％异己烷/EtOAc洗脱纯化。将适当级分合并，浓缩，得到产物，为黄色固体(270mg)。
LC-MS:方法2minLC_v003；Rt 1.23min；MS m/z 359.3[M+H]+
步骤3:2-甲基-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮
于5℃向搅拌的2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁基酯(270mg,0.753mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入TFA(870ul,11.30mmol)，将反应混合物置于5-10℃搅拌1小时。将反应混合物加至2MNaOH(5ml)，用DCM萃取(3x5ml)。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为白色固体(176mg)。
LC-MS:方法10minLC_v003；Rt 2.08min；MS m/z 259.5[M+H]+。
中间体2A
2-甲基-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮
步骤1:外消旋-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯
将2M LDA在THF/正庚烷/乙苯中的溶液(10.7ml,21.37mmol)冷却至-78℃，滴加哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(5g,19.43mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌40分钟，使其升温至0℃达10分钟，再次冷却至-78℃。加入N-亚苄基-1,1,1-三甲基硅胺(2.63ml,21.37mmol)，将混合物置于0℃搅拌3h。将反应物用水(5ml)淬灭，将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机部分分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油。通过快速硅胶色谱法(220g柱)用20-70％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt 2.33mins；MS m/z 317[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2:外消旋-2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯
将搅拌的外消旋-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯(1.18g,3.73mmol)在DMF(20ml)中的溶液冷却至0℃，用NaH(194mg,4.85mmol)处理，随后用碘甲烷(303ul,4.85mmol)处理。将混合物升温至室温。5小时后，将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油；
LC-MS Rt 2.39mins；MS m/z 331[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤3:外消旋-2-甲基-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮
将2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯(1.2g,3.63mmol)和TFA(1.399ml,18.16mmol)在DCM(20ml)中的溶液于RT搅拌4天。真空浓缩反应混合物，将所得粗产物用甲醇(5ml)溶解，通过10gSCX-2短柱。将产物用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱，将相关级分合并，真空浓缩，获得标题化合物，为黄色油；
LC-MS Rt 0.73mins；MS m/z 232[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体2B
3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-1-酮
步骤1:外消旋-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯
将1M LHMDS(8.55ml,8.55mmol)在THF中的溶液冷却至-78℃，向该混合物滴加4-氟苯甲醛(839ul,7.77mmol)的THF(25mL)溶液。将混合物放置搅拌50分钟，使其升温至0℃达10分钟，再次冷却至-78℃。在不同的烧瓶中，将1M LHMDS(8.55ml,8.55mmol)溶液冷却至-78℃，滴加哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2g,7.77mmol)在THF(25mL)中的溶液。将混合物放置搅拌40分钟，使其升温至0℃达10分钟，再次冷却至-78℃。将三甲基甲硅烷基烯胺(trimethylsilylenamine)溶液滴加至烯醇化物溶液，保持温度低于0℃。添加完成后，将反应物置于0℃搅拌3小时，使其升温至室温过夜。将反应物用水(5ml)淬灭，将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机部分分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油。通过快速硅胶色谱法(80g柱)用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt 2.44mins；MS m/z 335[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2:外消旋-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-氧代-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯
将搅拌的外消旋-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯(850mg,2.54mmol)在THF(15ml)中的溶液用1M LHMDS的THF溶液(3.30ml,3.30mmol)处理，之后添加碘甲烷(0.238ml,3.81mmol)。将溶液于RT搅拌。4小时后，将反应物用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油；
LC-MS Rt 0.98mins；MS m/z 349[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤3:外消旋-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-1-酮
将外消旋-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-氧代-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯(830mg,2.38mmol)和TFA(1ml,12.98mmol)在DCM(15ml)中的溶液于RT搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将所得粗产物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油；
LC-MS Rt 1.66mins；MS m/z 249[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体3A
(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸
按照WO 98/58949第88页所述的方法制得标题化合物。
中间体3B
(R)-3-苄氧基-2-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-丙酸
按照WO99/08699第379页所述的方法制得标题化合物。
中间体3C
(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
按照WO 98/58949第70页所述的方法制得标题化合物。
中间体3D
(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸
按照WO 96/38471第117页所述的方法制得标题化合物。
中间体3E
(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-苯基丁酸
将包含在THF(16ml)/水(4ml)中的1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(1g,3.52mmol)(根据EP1486498A1第20页所述的方法制备)和H-D-Homophe-OH(0.630g,3.52mmol)的混合物用三乙胺(1.471ml,10.55mmol)处理。将反应混合物于50℃搅拌9小时。真空除去THF。将水溶液进一步用水稀释，用1M HCl调节pH至pH 2-3。将所得水相用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。
LC-MS Rt 1.05 mins；MS m/z 365.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体3F
(R)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基戊酸
按照WO/03087036第11页实施例6所述的方法制得标题化合物。
中间体3G
(2R,3S)-3-(苄氧基)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)丁酸
将在THF(40ml)/水(10ml)中包含1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨甲酸叔丁基酯(1g,3.33mmol)(根据EP1486498A1第20页所述的方法制备)和(2R,3S)-2-氨基-3-(苄基氧基)丁酸(0.697g,3.33mmol)的混合物用TEA(1.392ml,9.99mmol)处理，于50℃搅拌4小时。真空浓缩所得混合物，加入EtOAc(20ml)。用1M HCl将pH调至pH2。将有机部分分离，将水相用EtOAc(30ml)反萃取。将合并的有机部分用饱和盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物溶于DCM中，真空浓缩，获得标题化合物。
LCMS Rt 2.39mins；MS m/z[M+H]+395.38；方法LowpH_v002
中间体3H
(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-(4-甲基-苄氧基)-丙酸-苄氧基)-丙酸
用水/冰浴将(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲基-苄基氧基)-丙酸(中间体4B)(1.20g,3.88mmol)在1,4-二噁烷(6ml)中的溶液冷却至10℃，滴加浓硫酸(0.41ml,7.76mmol)。在10℃搅拌3h后，将混合物用TEA(2.97ml,21.33mmol)、水(2ml)和2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(EP1486498A1第20页中所述合成)(1.16g,3.88mmol)处理。将所得混悬液加热至50℃，搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(150ml)和水(10ml)之间分配。分离各层，将有机层进一步用2M NaOH溶液萃取(2x5ml)。将合并的水层用5％柠檬酸溶液酸化，用EtOAc反萃取(2x100ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为无色油。
LC-MS Rt 1.11mins；MS m/z 395.6[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体3I
(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-(4-氯-苄氧基)-丙酸-苄氧基)-丙酸
按照对中间体3G所述的通用方法，由(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯-苄氧基)-丙酸(中间体4C)开始，制得标题化合物。
LC-MS Rt 1.16mins；MS m/z 437.6[M+Na]+；方法2minLC_v003。
中间体3J
R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-环己基甲氧基-丙酸
将5％铑/氧化铝(80mg)和(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙酸(500mg,1.31mmol)(中间体3A)在异丙醇(12ml)中的混合物在氢气气氛下于室温搅拌过夜。为确保完成，加入另外的120mg催化剂，在氢气气氛下将反应置于室温再搅拌5h。将反应混合物滤过(滤器材料)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS Rt 4.06min；MS m/z 287.3[M-BOC]+；方法10minLC_v003
中间体3K
2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸
向搅拌的2-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸甲基酯盐酸盐(500mg,2.103mmol)在THF(27ml)/水(6.7ml)中的溶液加入2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(632mg,2.103mmol)，随后加入TEA(1.173ml,8.41mmol)。将溶液加热至50℃，搅拌6小时。浓缩溶液，将残余物在EtOAc与5％柠檬酸之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色胶状物(700mg)。向冷却至0℃的MeOH(10ml)/水(1.5ml)中的胶状物中分批加入LiOH.H2O(114mg,2.72mmol)，将反应物于RT搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc(5ml)和水(10ml)之间分配。水层用5％柠檬酸(10ml,pH 3)酸化，用EtOAc萃取(2x25ml)，然后分离，用盐水洗涤。将其经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸。
LCMS Rt 0.95mins；MS m/z 373.3[M+1]+；方法2minLowpH。
中间体4A
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苄氧基)-丙酸
在氮气气氛下将N-BOC-D-丝氨酸(2.00g,9.75mmol)在DMF(25ml)中的溶液冷却至0℃，历经15分钟分批加入氢化钠(60％于矿物油中)(0.82g,20.47mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入4-氟苄基溴(1.82g,9.75mmol)的DMF(5ml)溶液。除去冰浴，将反应混合物在室温过夜。将反应混合物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。分离水相，用DCM洗涤(2x50ml)。弃去有机洗涤物。将水层用5％柠檬酸水溶液酸化，用DCM反萃取(2x100ml)。将合并的有机部分用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.07mins；MS m/z 314.0[M+H]+；方法2minLC_v003。
针对适当的起始化合物，采用与中间体4A类似的方法制备以下化合物，即中间体4C-4G；
中间体4B
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲基-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.14mins；MS m/z 332.6[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体4C
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-氯苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.15mins；MS m/z 352.5[M+Na]+；方法2minLC_v003。
中间体4D
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-甲氧基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.07mins；MS m/z 348.5[M+Na]+；方法2minLC_v003。
中间体4E
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3,4-二氟-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3,4-二氟苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.11min；MS m/z 232.1[M-BOC]+；方法2minLC_v003。
中间体4F
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2,4-二氟-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和2,4-二氟苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LC-MS Rt 1.11min；MS m/z 232.1[M-BOC]+；方法2minLC_v003。
中间体4G
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-甲氧基-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3-甲氧基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LCMS Rt 2.35mins；MS m/z 326.29[M+H]+；方法LowpH_v002。
中间体4H
(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-甲基-苄氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和2-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LCMS Rt 1.15min；MS m/z 332.3[M+Na]+；方法2minLC_v003。
中间体4I
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-甲基苄氧基)丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油。
LCMS Rt 1.15min；MS m/z 310.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体4J
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙酸
根据Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005),13(24),6748-6762,实施例10a，第6753页(方法A)和第6758页中所述的方法制得标题化合物。
中间体4K
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙酸
根据Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005),13(24),6748-6762,实施例10b，第6753页(方法A)和第6758页中所述的方法制得标题化合物。
中间体5A
7-((R)-2-氨基-3-苄氧基-丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮
从商购可得的氨基酸和螺哌啶制得标题化合物。
LCMS Rt 0.94mins；MS m/z 423.5[M+H]+.2minLC_v003。
生物学数据
通过以下测定确定了第一、第二或第三方面所定义的化合物对生长素释放肽受体的亲和力。以本文所述的形式使用了第一、第二或第三方面所定义的化合物。第一、第二或第三方面的化合物不一定来自同一批。在一批制得的测试化合物可能与其它批次组合用于测定。所有测试化合物已测试一次或多次。
细胞培养
表达人重组生长素释放肽受体(GHS-R1a)的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞购自Euroscreen(ES-410-C)，在含有谷氨酰胺且补充有1％热灭活胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和0.8g/l遗传霉素的UltraCHO培养基中繁殖。将细胞以1:10稀释度每周传代培养两次。为了传代，将细胞用不含钙和镁的1x DPBS洗涤，用0.05％胰蛋白酶/EDTA进行胰蛋白酶化10min，再混悬于细胞培养基中。
CHO TREx细胞获自Invitrogen，其被稳定转化从而以诱导方式(使用四环素作为表达诱导物)表达重组大鼠GHS-R1a。将细胞在含有谷氨酰胺、10％热灭活FCS、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和10μg/ml杀稻瘟素的RPMI 1640培养基中培养。将细胞以1:10至1:30稀释度每2至3天传代培养一次。为了传代，将细胞用不含钙和镁的1x DPBS洗涤，用0.05％胰蛋白酶/EDTA进行胰蛋白酶化2-3min，再混悬于含有FCS的培养基中。通过离心将细胞溶液浓缩(900rpm,3min)，用DPBS洗涤，再次浓缩，最终于细胞培养基中稀释。在实验前用四环素(对于钙和cAMP测定分别为1μg/ml和3μg/ml)诱导大鼠GHS-R1a的表达18-24h。
cAMP测定
如下使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2试剂盒(CisbioInternational,法国)。将CHO-hGHS-R1a或CHO-rGHS-R1a细胞以10,000个细胞/孔(400,000个细胞/孔)接种于Greiner白色384孔高容积板中的25μl培养基体积中，在37℃/5％CO2下孵育过夜(18-24h)。然后，除去培养基，将6μl测定缓冲液[HBSS,10mM Hepes,0.2％(w/v)BSA,1.7mM IBMX,(pH7.4)]加至孔中。为了产生最高30μM的剂量响应，首先将100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储液于50％(v/v)DMSO中稀释，随后进一步稀释于测定缓冲液中。然后，将4μl 2.5x化合物(由30μM作为最大浓度、于测定缓冲液中的9点对数系列稀释，剂量响应)加至每个孔，达到0.8％(v/v)的终DMSO测定浓度。加入0.1μM毛喉素作为阳性对照。在37℃/5％CO2下30min(rGHS-R1a细胞系)或60min(hGHS-R1a细胞系)孵育后，将5μl cAMP-d2和5μl抗-cAMP抗体-穴合物(均于裂解缓冲液中制备)加至板中，随后于RT孵育1h。在这段时间内，由细胞产生的cAMP与cAMP-d2竞争抗-cAMP抗体-穴合物分子。然后，在Pherastar仪器(BMG,德国)上以两个不同的发射波长(620nm和650nm)对板读数。递增水平的由细胞产生的内源性cAMP随后可产生FRET荧光信号的降低，反之亦然。通过使用标准曲线，将由任意荧光比率(665/620)变化表示的值转化成cAMP浓度，试剂由试剂盒供应。使用Prism 5软件(GraphPad,USA)的非线性逻辑函数计算激动剂的EC50值。Emax表示为生长素释放肽响应(被定义为100％)的相对值。
钙测定
稀释细胞以达到1x106个细胞/孔，以25000个细胞/孔(25ul)接种于384孔黑色透明底CellBind板中，在37℃/5％CO2下孵育过夜。期望在测定当天细胞为85-90％汇合(在显微镜下检查)以确保高质量测定。手动除去培养基，将含有丙磺舒和Fluo-4免洗染料(钙指示剂，Invitrogen F36206)的40μl负载溶液加至每孔中。在37℃孵育30min后，随后于RT孵育30min，将化合物加至各孔。为了产生最高30μM的剂量响应，首先将100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储液于50％(v/v)DMSO中稀释。然后，在测定缓冲液[1xHBSS,20mM Hepes,0.1％(w/v)BSA]中进行针对全对数剂量响应(8点)的系列稀释，得到2.5％(v/v)DMSO和5X终化合物浓度。最终测定DMSO浓度为0.5％(v/v)。用含有Fluo-4的溶液负载细胞后，在CellLux仪器(PerkinElmer)上对板读数。使用如下方案：经设定以加入10μl 5X化合物以及在第17秒添加化合物后对板读数60秒。荧光激发在494nm发生，且在516nm发射。通过使用Prism 5软件(GraphPad,USA)的非线性对数函数拟合相比于背景的刺激百分比[(Max-Min)/Min]来计算激动剂的EC50值。Emax表示为由MK-0677诱导的Emax(被定义为100％)的相对值，因为该化合物展示与生长素释放肽相同的Emax。
以下表4列出了本文公开的一些化合物的EC50值，如在上述测定中所确定。
表4
大鼠眼底收缩性测定
通过颈脱臼处死雄性Sprague Dawley大鼠(180-250g)，去除眼底。将每个眼底放置在Krebs Henseleit(KH)缓冲液浸泡的解剖盘上，沿着长曲率切割以形成扁平薄片，将其用针在每个角固定。切割四个相邻的纵向条带(10x3mm)，通过锐器分离除去粘膜。每个肌肉条带安装在10ml含有氧合KH的37℃器官浴槽中。每个条带连接至等距测力传感器，起初使用5g重量进行校准。放大信号(g张力)，响应由连接至计算机运行Labchart软件(5.0版)的Powerlab数据捕获系统记录。将组织放置在1g张力下持续30min的平衡期或直到基线张力已稳定。然后施用卡巴胆碱(Carbachol)(CCh,100nM)以建立每个制剂的最大收缩响应。彻底洗涤组织，将其放置30min以重新平衡。接下来，肌肉条带经受电场刺激(EFS)。施加最大EFS脉冲序列(12V、5Hz、0.1毫秒脉冲宽度，持续2秒，每60秒)直到记录一致的电刺激相收缩。然后以1V增量降低电压直到观察到一致的次最大(EC50-75)EFS响应。施用生长素释放肽(100nM)，放置直到获得最大响应。然后彻底洗涤组织，放置30min。一旦EFS诱导的收缩已重新稳定，就施用累积添加的每种测试化合物(10nM-10μM)。通过确定减去基线的EFS诱导的收缩峰值来计算个体响应。然后计算在存在生长素释放肽下的EFS响应的最大增加(被定义为100％)，且化合物诱导的效应相对于生长素释放肽响应来表示。由来自至少3只不同动物的针对胃制剂获得的数据产生化合物的平均EC50值。
以下表5列出了本文公开的一些化合物的EC50值，如在上文大鼠眼底收缩性测定中所确定。
表5
Ex. EC50/nM Emax/％
1.0(i) 1700 104
1.0(ii) 13 66
1.2 7.5 100
1.5 35 80
1.6 373 70
1.11 24 99
1.15 36 123
1.16 13 124
1.17 137 113
1.18 148 117
1.19 23 124
1.20 393 39
1.21 84 81
1.29 48 100
1.32 19 109
1.33 84 131
1.34 68 115
1.40 59 117
2.0(ii) 17 63
2.0(iii) 70 70
3.0(ii) 15 85
下文是本发明的其它实施方案。
实施方案1:式(I)化合物
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
RX1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中5-6元杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环系统；
其中苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自价键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是价键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环是未取代的或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
或其可药用盐。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，其中Y是NR1。
实施方案3：根据实施方案1或2的化合物，其中Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中5-6元杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，例如R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中5-6元杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案4：根据实施方案3的化合物，其中R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基、-(CH2)C(O)N(CH3)2、-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)和-(CH2)C(O)O(CH3)，例如R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基、-(CH2)C(O)N(CH3)2，例如氢或甲基。
实施方案5：根据实施方案1-4任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n或N，例如X1是(CRx1H)n。
实施方案6：根据实施方案1-5任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n且n是0或1，例如n是1。
实施方案7：根据实施方案6的化合物，其中RX1选自氢和C1-6烷基。
实施方案8：根据实施方案7的化合物，其中RX1是氢。
实施方案9：根据实施方案1-8任一项的化合物，其中R5选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，其中R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基是未取代的或被1-3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案11：根据实施方案10的化合物，其中R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基是未取代的或被1-3个、例如1或2个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代。
实施方案12：根据实施方案11的化合物，其中R5是苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个、例如1或2个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代，例如4-氟、4-氯、2-甲基、4-甲基、3,4-二氟、3,3-二氟，特别地，R5是未取代的苯基或4-氟苯基或4-甲基苯基。
实施方案13：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ia)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案14：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ib)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案15：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ic)
实施方案16：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Id)
实施方案17：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ie)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案18：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(If)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。式(I)化合物特别是式(If)化合物。
实施方案19：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ig)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案20：根据实施方案1-12任一项的化合物，其中化合物具有式(Ih)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或者X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案21：根据实施方案1-20任一项的化合物，其中R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环系统是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
实施方案22：根据实施方案21的化合物，其中R2a选自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四氢吡喃基、-A-环己基、-D-二氢茚基和-D-吲哚基，所述苯基、吡啶基、四氢吡喃基、环己基、二氢茚基和吲哚基是未取代的或者被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
实施方案23：根据实施方案1-22任一项的化合物，其中R2a是-A-苯基、-A-对-甲基苯基、-A-邻-甲基苯基、-A-间-甲基苯基、-A-间-甲氧基苯基、-A-对-甲氧基苯基、-A-对-氯苯基、-A-对-氟苯基、-A-邻,对-二氟苯基、-A-间,对-二氟苯基、-A-环己基、-A-四氢-2H-吡喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氢茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
实施方案24：根据实施方案23的化合物，其中R2a是-A-苯基。
实施方案25：根据实施方案1-24任一项的化合物，其中-A-选自-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-和-(CRA1)＝(CRA1)-，且RA1、RA2均是氢，特别地，-A-是-O-CH2。
实施方案26：根据实施方案1-25任一项的化合物，其中-D-是价键。
实施方案27：根据实施方案1-26任一项的化合物，其中R2b是氢或甲基。
实施方案28：根据实施方案1-27任一项的化合物，其中R2b是氢。
实施方案29：根据实施方案1-28任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基、例如甲基，特别是R3和R4均是氢。
实施方案30：根据实施方案1-29任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基，例如C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
实施方案31：根据实施方案30的化合物，其中R6和R7均是甲基。
实施方案32：根据实施方案1-31任一项的化合物，其中m是1且p是1，特别是式(I)化合物是：
其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7和如实施方案1-31任一项所定义。
实施方案33：根据实施方案32的化合物，其中式(I)化合物是：
其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7和如实施方案1-31任一项所定义。
实施方案34：根据实施方案1的化合物，其中化合物选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-氧代-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-邻甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氯苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(环己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氨基-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基]-1-(4-乙氧基-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-氟苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(2-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(3-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-4-环己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(2-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄硫基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丁烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙烷-2-基)丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丁酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-3-(4-甲基苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙烷酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁烷-2-基)丙烷酰胺；
或其可药用盐。
实施方案35：药物组合物，包含治疗有效量的实施方案1-34任一项的化合物或盐以及包含一种或多种可药用载体。
实施方案36：组合产品，包含治疗有效量的实施方案1-34任一项的化合物或盐以及包含一种或多种具有治疗活性的共用药物。
实施方案37：实施方案34的组合产品，其中所述组合产品为药物组合产品。
实施方案38：在对象中调节生长素释放肽受体活性的方法，其中所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的实施方案1-34任一项的化合物。
实施方案39：在对象中治疗受生长素释放肽受体介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的实施方案1-34任一项的化合物。
实施方案40：根据实施方案38或39的方法，其中所述障碍或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐，该方法包括给所述对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤。
实施方案41：用作药剂的实施方案1-34任一项的化合物。
实施方案42：用于治疗受生长素释放肽受体介导的疾病或障碍的实施方案1-34任一项的化合物。
实施方案43：根据实施方案42使用的化合物，其中所治疗的疾病或障碍选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐。
实施方案44：实施方案1-34任一项的化合物在制备用于治疗受生长素释放肽受体介导的障碍或疾病的药剂中的用途。
实施方案45:实施方案1-34任一项的化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药剂中的用途，所述障碍或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐。
实施方案46：用于治疗受生长素释放肽受体介导的疾病或障碍的药物组合物，包含作为活性成分的实施方案1-34任一项的化合物。
实施方案47：根据实施方案46的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐。
实施方案48：根据实施方案46或47的药物组合物，其中所述化合物选自实施方案34的化合物。
实施方案49：制备实施方案1的定义的式(I)化合物或其盐的方法，
其中式(I)化合物如实施方案1中所定义，
该方法包括在适宜溶剂如DMF中、在适宜的酰胺偶联剂如和适宜的碱如DIPEA的存在下、在适宜的温度如室温下使式(II)化合物
其中R2a、R2b、R6、R7如实施方案1中所定义，且P1表示适宜的保护基，例如BOC(叔丁氧羰基)基团，
与式(III)化合物反应，
其中R5、X1、X2、m、p和Y如实施方案1中所定义，
随后除去保护基P1以获得式(I)化合物。
实施方案50：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
实施方案51：根据实施方案50的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自8.493±0.2°,15.574±0.2°,19.339±0.2°,20.842±0.2°的四个2θ值。
实施方案52：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图1的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案53：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图5所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案54：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II。
实施方案55：根据实施方案54的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自8.383±0.2°,11.724±0.2°,17.918±0.2°,19.237±0.2°的四个2θ值。
实施方案56：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图2的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案57：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图6所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案58：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式III。
实施方案59：根据实施方案58的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自10.084±0.2°,16.209±0.2°,20.166±0.2°,22.325±0.2°的四个2θ值。
实施方案60：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图3的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案61：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图7所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案62：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式IV。
实施方案63：根据实施方案62的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自10.039±0.2°,16.169±0.2°,17.333±0.2°,20.130±0.2°的四个2θ值。
实施方案64：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图4的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案65：2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图8所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案66：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
实施方案67：根据实施方案66的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自7.269±0.2°,9.550±0.2°,17.831±0.2°,20.723±0.2°的四个2θ值。
实施方案68：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图11的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案69：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图13所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案70：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II。
实施方案71：根据实施方案70的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自16.054±0.2°,20.312±0.2°,23.531±0.2°,26.532±0.2°的四个2θ值。
实施方案72：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图12的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案73：2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图14所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案74：2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
实施方案75：根据实施方案74的结晶形式，其特征为X-射线衍射图在约22℃的温度包含选自8.767±0.2°,12.998±0.2°,17.354±0.2°,19.847±0.2°的四个2θ值。
实施方案76：2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图8的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
实施方案77：2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图9所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
实施方案78：药物组合物，包含实施方案50-53任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案79：药物组合物，包含实施方案54-57任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案80：药物组合物，包含实施方案58-61任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案81：药物组合物，包含实施方案62-65任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案82：药物组合物，包含实施方案66-69任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案83：药物组合物，包含实施方案70-73任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。
实施方案84：药物组合物，包含实施方案74-77任一项的结晶形式和可药用载体或稀释剂。

Claims (35)

1.化合物，其为2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐。
2.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
3.根据权利要求2的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自8.493±0.2°,15.574±0.2°,19.339±0.2°,20.842±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
4.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图1的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
5.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图5所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
6.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II。
7.根据权利要求6的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自8.383±0.2°,11.724±0.2°,17.918±0.2°,19.237±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
8.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图2的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
9.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图6所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
10.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式III。
11.根据权利要求10的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自10.084±0.2°,16.209±0.2°,20.166±0.2°,22.325±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
12.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图3的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
13.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图7所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
14.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式IV。
15.根据权利要求14的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自10.039±0.2°,16.169±0.2°,17.333±0.2°,20.130±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
16.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图4的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
17.2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图8所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
18.化合物，其为2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐。
19.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
20.根据权利要求19的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自7.269±0.2°,9.550±0.2°,17.831±0.2°,20.723±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
21.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图11的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
22.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图13所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
23.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式II。
24.根据权利要求23的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自16.054±0.2°,20.312±0.2°,23.531±0.2°,26.532±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
25.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图12的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
26.2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图14所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
27.化合物，其为2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐。
28.2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式I。
29.根据权利要求28的结晶形式，其特征为在约22℃的温度包含选自8.767±0.2°,12.998±0.2°,17.354±0.2°,19.847±0.2°的4个2θ值的X-射线衍射图。
30.2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图8的X-射线衍射光谱基本相同的X-射线衍射光谱。
31.2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的结晶形式，具有与图9所示基本相同的热重量分析(TGA)图。
32.药物组合物，包含权利要求1-31任一项的化合物或结晶形式以及包含可药用载体或稀释剂。
33.治疗受生长素释放肽受体介导的疾病或障碍的方法，该方法包括施用权利要求1-32任一项的化合物、结晶形式或药物组合物。
34.用于治疗受生长素释放肽受体介导的疾病或障碍的药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-31任一项的化合物或结晶形式。
35.根据权利要求34的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、传染性和炎性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激惹综合征(IBS)的动力不足期相关的便秘、慢性假性肠梗塞、胃排空延迟伴消瘦状态、GERD、胃溃疡和节段性回肠炎以及呕吐。
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