TW201602103A

TW201602103A - 作為ＮＩＫ抑制劑的新穎３－（１Ｈ－吡唑－４－基）－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶衍生物

Info

Publication number: TW201602103A
Application number: TW103132895A
Authority: TW
Inventors: 喬治海德; 派特里其亞帝塞立; 愛德華克勒可; 亞努茲克拉谷威士奇; 加勒麥克勞德; 沙姆爾曼恩; 法比安路塞爾; 史帝分普賴斯; 約翰蒙大拿
Original assignee: 健生藥品公司
Priority date: 2013-09-26
Filing date: 2014-09-24
Publication date: 2016-01-16
Also published as: WO2015044269A1; KR102317335B1; JP2016531858A; MX365739B; BR112016006232B1; AU2014327235B2; IL244702B; JP6404332B2; US9981963B2; CA2922633A1; TWI627173B; EP3049412B1; BR112016006232A2; IL244702A0; KR20160060054A; MX2016003863A; US20160229851A1; EA028101B1; EA201690657A1; ES2643070T3

Abstract

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及NF-κB誘導之激酶(NIK-也稱為MAP3K14)的抑制劑，該等抑制劑可用於治療如下疾病，如：癌症、發炎性病症、代謝失調以及自身免疫病症。本發明還針對包含此類化合物之藥物組成物；針對製備此類化合物和組成物之方法；並且針對此類化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫病症。

Description

作為NIK抑制劑的新穎3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及NF-κB誘導之激酶(NIK-也稱為MAP3K14)的抑制劑，該等抑制劑可用於治療如下疾病，如：癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫病症。本發明還針對包含此類化合物之藥物組成物；針對製備此類化合物和組成物之方法；並且針對此類化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫病症。

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及可用於治療疾病(如癌症和發炎性病症)之NF-κB誘導的激酶(NIK-也稱為MAP3K14)的抑制劑。核因子-κB(NF-κB)係一種調節參與免疫應答、細胞增生、細胞凋亡以及癌發生的不同基因的表現的轉錄因子。NF-κB依賴性轉錄活化係一藉由連續事件(包括磷酸化和蛋白質降解)進行的緊密控制之信號傳導路徑。NIK係一調節NF-κB路徑活化的絲胺酸/蘇胺酸激酶。存在兩種NF-κB信號傳導路徑，即標準的和非標準的。NIK在兩種路徑中都具有一定作用，但已經顯示對於非標準信號傳導路徑係必不可少的，在該路徑中，它使IKKα磷酸化，導致p100部分蛋白水解；釋放p52，然後p52與RelB雜二聚，易位到核，並且介導基因表現。非標準路徑僅由少數配位基(如CD40配位基、B-細胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受體配位基以及TNF相關的弱細胞凋亡誘導劑(TWEAK))活化，並且NIK已經顯示為由該等配位基活化路徑所需。由於其關鍵作用，因此NIK表現受到緊密調節。在正常非刺激條件下，NIK蛋白質水平非常低，這係由於其與一系列TNF受體相關因子(TRAF)的相互作用，該等因子係泛素連接酶並且引起NIK降解。相信當配位基刺激非標準路徑時，被活化的受體現在為TRAF而競爭，使TRAF-NIK複合物解離並且從而增加NIK水平。(杜和裡奇蒙，細胞因子與生長因子評論，2010，21，213-226(Thu and Richmond,Cytokine Growth F.R. 2010,21,213-226))

研究已經顯示，阻斷癌細胞中的NF-κB信號傳導路徑可以導致細胞停止增生、死亡以及變得對其他抗癌療法之作用更敏感。NIK的一作用已經在血液惡性病和實體腫瘤之發病機制中得以顯示。

NF-κB路徑在多發性骨髓瘤中由於一系列導致標準和非標準路徑參與之多樣基因異常而失調(阿努西塔等人，癌細胞，2007，12，115-130；濟慈等人，同上，2007，12，131-144；傑姆琴科等人，血液，2010，115，3541-3552(Annuziata et al.Cancer Cell 2007,12,115-130；Keats et al.ibid 2007,12,131-144；Demchenko et al.Blood 2010,115,3541-3552))。骨髓瘤患者樣品時常具有增加之NIK活性水平。這可能是由於染色體擴增、易位(易位產生已經喪失TRAF結合域的NIK蛋白質)、突變(在 NIK的TRAF結合域中)或TRAF喪失功能的突變。研究者已經顯示，骨髓瘤細胞系可以依賴於NIK而增生；在該等細胞系中，如果NIK活性藉由shRNA或者化合物抑制而降低，那麼這將導致NF-κB信號傳導和誘導細胞死亡之失敗(阿努西塔2007(Annuziata 2007))。

以一種類似方式，TRAF突變和NIK水平增加還已經在來自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)患者之樣品中可見。同樣，來源於HL患者之細胞系增生易受藉由shRNA和化合物達成的NIK功能抑制影響(拉農可羅等人，血液，第一版論文，2012，DOI 10.1182/血液-2012-01-405951(Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood-2012-01-405951)

NIK水平還在成人T細胞白血病(ATL)細胞中有所提高並且用shRNA靶向NIK減少體內ATL生長(齋騰等人，血液，2008，111，5118-5129(Saitoh et al.Blood 2008,111,5118-5129))。

已經證實，粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤中藉由重複發生之易位t(11；18)(q21；q21)產生的API2-MALT1融合癌蛋白誘導NF-κB誘導的激酶(NIK)在精胺酸325處蛋白水解裂解。NIK裂解產生C端NIK片段，該片段保持激酶活性並且對蛋白酶體降解具有抗性(由於喪失TRAF結合區)。這種截短的NIK的存在產生了組成性非標準NF-κB信號傳導、提高的B細胞粘附以及細胞凋亡抗性。因此，NIK抑制劑可以代表一種用於難治性t(11；18)陽性MALT淋巴瘤的新型治療方法(羅斯貝克等人，科學，2011，331，468-472(Rosebeck et al.Science 2011,331,468-472))。

由於B-細胞活化因子(BAFF)藉由與固有B-淋巴細胞刺激劑(BLyS)配位基相互作用而組成性活化，NIK在彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞中異常積累。人類DLBCL細胞系和患者腫瘤樣品中的NIK積累表明，組成性NIK激酶活化很可能是參與異常淋巴瘤腫瘤細胞增生之關鍵信號傳導機制。生長分析顯示，使用shRNA來抑制GCB-和ABC-樣DLBCL細胞中的NIK激酶蛋白表現可減少體外淋巴瘤細胞生長，暗示NIK誘導的NF-κB路徑活化在DLBCL增生中具有顯著作用(範等人，血液，2011，117，200-210(Pham et al.Blood 2011,117,200-210))

如所提及，NIK在腫瘤細胞增生中的作用並不限於血液細胞，報導了NIK蛋白水平在一些胰臟癌細胞系中是穩定的，並且如血液細胞中所見，該等胰臟癌細胞系之增生易受NIK siRNA治療所影響(仁科等人，生物化學與生物物理學研究通訊，2009，388，96-101(Nishina et al.Biochem.Bioph.Res.Co. 2009,388,96-101))。NF-κB的組成性活化優先參與基底樣亞型乳癌細胞系的增生，包括提高特定細胞系中NIK蛋白質水平(山本等人，癌症科學，2010，101，2391-2397(Yamamoto et al.Cancer Sci. 2010. 101,2391-2397))。在黑色素瘤腫瘤中，NIK表現之組織微陣列分析揭露，當與良性組織相比時，NIK表現存在統計上顯著提高。此外，使用shRNA技術敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤細胞系在小鼠異種移植模型中展現出減少的增生、增加的細胞凋亡、延遲的細胞週期進程以及減少的腫瘤生長(杜等人，癌基因，2011，1-13(Thu et al.Oncogene 2011,1-13))。大量證據顯示，NF-κB經常在非小細胞肺癌組織樣品和細胞系中組成性地活化。藉由RNAi使NIK缺乏誘導細胞凋亡並且影響固著非依賴性NSCLC細胞生長的效率。

另外，研究已經顯示，NF-κB控制許多參與發炎基因之表現，並且發現NF-κB信號傳導在許多發炎性疾病(如類風濕性關節炎、發炎性腸病、敗血症和其他發炎性疾病)中是慢性活性的。因此，能夠抑制NIK並且從而減少NF-κB信號傳導路徑之藥物試劑可能對於治療觀察到NF-κB信號傳導過度活化之疾病和病症具有治療效益。

失調之NF-κB活性與結腸發炎和癌症相關，並且已經顯示，缺乏Nlrp12的小鼠非常易受結腸炎和結腸炎相關的結腸癌影響。在此情形下，研究顯示，NLRP12藉由其與NIK和TRAF3的相互作用和對NIK和TRAF3的調節而充當NF-κB路徑的負調節劑，並且充當與發炎和發炎相關腫瘤發生相關的關鍵路徑的檢驗點(艾倫等人，免疫學，2012，36，742-754(Allen et al.Immunity 2012,36,742-754))。

腫瘤壞死因子(TNF)-α響應於疾病(如類風濕性關節炎和發炎性腸病)中的發炎性刺激而分泌。在結腸上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中的一系列實驗中，TNF-α介導細胞凋亡和發炎，藉由非標準NF-κB活化路徑刺激發炎級聯，導致核RelB和p52增加。TNF-α誘導TRAF的泛素化，它與NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水平增加(巴特查裡亞等人，生物化學雜誌，2011，285，39511-39522(Bhattacharyya et al.J Biol.Chem. 2011, 285,39511-39522))。

炎性應答係慢性阻塞性肺病(COPD)的一關鍵組分，因此，已經顯示，NIK在使革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌不可分型流感嗜血桿菌(Hemophilus influenza)感染之後疾病惡化中起關鍵作用(秀人等人，美國科學院院報，2001，98，8774-8779(Shuto et a.l PNAS 2001,98,8774-8779))。同樣地，香煙煙霧(CS)含有多種反應性氧/氮物質、反應性醛以及醌，它們被視為是慢性發炎性肺病(如COPD和肺癌)發病機制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已經在患有COPD的吸煙者和患者之周邊肺中觀察到。另外，已經顯示，內生NIK響應於CS或TNFα而募集到促炎性基因的啟動子位點以誘導組蛋白之翻譯後修飾，從而修飾基因表現譜(鐘等人，2011(Chung et al 2011))。shRNA篩選用於氧化應激誘導的細胞死亡的體外模型(作為COPD的模型)中來詢問人類可藥化基因組siRNA庫以便鑒別調節細胞對應激的響應之基因。NIK係在這種篩選中被鑒定為用以調節慢性肺病中的上皮細胞凋亡的潛在新型治療標靶的基因之一(威世德等人，體外毒理學，2010，24，310-318(Wixted et a.l Toxicol.In Vitro 2010,24,310-318))。

糖尿病個體可能受一系列與發炎相關之另外的表現困擾。一此類併發症係心血管疾病，並且已經顯示，在糖尿病性主動脈組織中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提高(比塔爾等人，生命科學，2010，86，844-853(Bitar et al.Life Sci. 2010, 86,844-853))。以一類似方式，NIK已經顯示經由涉及TRAF3的機制調節腎近端管狀上皮細胞之促炎性應答。這表明NF-κB非標準路徑活化在調節腎管狀上皮中糖尿病誘導的發炎中之作用(趙等人，實驗糖尿病研究，2011，1-9(Zhao et al.Exp.Diabetes Res. 2011,1-9))。同一組已經顯示，NIK在非標準NF-κB路徑活化中起一關鍵作用，體外誘導骨骼肌胰島素抗性，表明NIK可能是一用於治療與肥胖和2型糖尿病中的發炎相關之胰島素抗性之重要治療標靶(喬杜裡等人，內分泌學，2011，152，3622-3627(Choudhary et al.Endocrinology 2011,152,3622-3627))。

NF-κB係類風濕性關節炎(RA)中自身免疫和骨破壞之重要組分。缺乏功能性NIK之小鼠不具有周邊淋巴結、具有缺陷性 B和T細胞以及NF-κB配位基刺激的破骨細胞生成的受體活化劑受損。阿雅(Aya)等人(臨床研究雜誌，2005，115，1848-1854(J.Clin.Invest. 2005,115,1848-1854))使用Nik-/-小鼠研究NIK在發炎性關節炎鼠模型中之作用。血清轉移關節炎模型藉由預先形成之抗體引發，並且在接受者中僅需要完整的嗜中性粒細胞和補體系統。雖然Nik-/-小鼠具有等效於Nik+/+對照的發炎，但它們顯示顯著較少關節周破骨細胞生成和較少骨侵蝕。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原誘導之關節炎(AIA)，該關節炎需要完整抗原呈遞和淋巴細胞功能但不需要淋巴結。另外，將Nik+/+脾細胞或T細胞轉移到Rag2-/-小鼠中賦予AIA易感性，而轉移Nik-/-細胞則不。Nik-/-小鼠還抗在表現KRN T細胞受體和H-2g7的小鼠中產生的關節炎之遺傳自發形式。同一組使用OC譜系表現缺乏TRAF3結合域(NT3)的NIK之轉基因小鼠來展示NIK的組成性活化在基礎條件下和響應於發炎性刺激的情況下都驅使破骨細胞生成和骨骼再吸收增加(楊等人，PLoS One，2010，5，1-9，e15383(Yang et al.PLoS One 2010,5,1-9,e15383))。因此，這個組推斷，NIK在發炎性關節炎之免疫和骨破壞性組分中是重要的，並且代表了一用於該等疾病之可能治療標靶。

還已經假設，操縱T細胞中NIK之水平可能具有治療價值。降低T細胞中之NIK活性可以顯著改善自身免疫和同種異體應答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不會像標準NF-κB活化的抑制劑那樣嚴重地損害免疫系統。

WO 2010/042337描述了具有NIK抑制活性之新穎6-氮雜吲哚胺基嘧啶衍生物。

WO 2009/158011描述了作為激酶抑制劑之炔醇。

WO 2012/123522描述了6,5-雜環炔丙醇化合物及其用途。

本發明涉及新穎式(I)化合物：

和其互變異構物和立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_3-6環烷基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟、(ii)Het³、(iii)Ar¹、(iv)-NR^8aR^8b、(v)-NR^8cC(=O)R^8d、(vi)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b、(vii)-NR^8cC(=O)OR^8e、(viii)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b、(ix)-NR^8cS(=O)₂R^8d、(x)-OR^8f、(xi)-OC(=O)NR^8aR^8b、(xii)-C(=O)NR^8aR^8b、(xiii)-S(O)₂R^8d、以及(xiv)-S(O)₂NR^8aR^8b；R^8a、R^8b、R^8c和R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基； R^8d選自下組：C_1-6烷基，其可以可隨意地被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代；以及C_3-6環烷基；R^8e選自下組：C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明還涉及一藥物組成物，包含治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和藥學上可接受之載體或賦形劑。

另外，本發明涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用作藥物；並且涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖之代謝失調。

在一特定實施方式中，本發明涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防血液惡性病或實體腫瘤。

在一特定實施方式中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另一個特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

本發明還涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種藥物試劑的組合的用途，用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖的代謝失調。

此外，本發明涉及一用於製備根據本發明的藥物組成物之方法，其特徵在於藥學上可接受之載體與治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物緊密地混合。

本發明還涉及一包含式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及另一種藥物試劑的產品，作為用於同時、單獨或連續用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖的代謝失調的組合製劑。

另外，本發明涉及一治療或預防溫血動物的細胞增生疾病之方法，該方法包括向該所述動物給予有效量的如在此定義的式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如在此定義的藥物組成物或組合。

發明詳細說明

如在此所用的術語‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。

如在此所用的首碼‘C_x-y’(其中x和y係整數)係指給定基團中碳原子之數目。因此，C_1-6烷基含有從1到6個碳原子，C_3-6環烷基含有從3到6個碳原子，等等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-4烷基’代表具有從1到4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-6烷基’代表一具有從1到6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如關於C_1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_2-6烷基’代表具有從2到6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_3-6環烷基’代表具有從3到6個碳原子之環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘被一個或多個取代基取代的C_1-6烷基’係指一個或多於一個氫原子被另一個基團置換的如在此定義之C_1-6烷基。因此，該術語包括單取代C_1-6烷基以及多取代C_1-6烷基。可以有一個、兩個、三個或更多個氫原子被取代基置換，因此完全或部分被取代的C_1-6烷基可以具有一個、兩個、三個或更多個取代基。取代基係例如氟的此類基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。

一般來說，除非另外指示或從上下文明確得出，否則每當術語“被取代之”用於本發明中時，它意欲指示表述中使用“被取代之”指定的原子或基團上的一個或多個氫、尤其從1到4個氫、較佳的是從1到3個氫、更佳的是1個氫被來自指定基團的選擇置換，其條件係不超過正常原子價，並且該取代產生化學上穩定化合物，即充分地穩固以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一種治療劑的化合物。

取代基和/或變數之組合係可容許的，只要這樣的組合產生化學上穩定化合物即可。“穩定化合物”意欲指示充分地穩固以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一治療劑之化合物。

如在此所用，術語‘可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基’係指如在此定義的一C_3-6環烷基，其未被取代或被1個或多於1個，例如1個、2個或3個，具體地1個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH。

在一特定實施方式中，表述“可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基”限於“可隨意地被一個-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基”。

在一特定實施方式中，表述“可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基”限於“可隨意地被一個苯基取代的-SO₂C_1-6烷基”。除非另外指示或從上下文清楚得出，否則，例如用於可隨意地被取代的C_1-6烷基中的術語可隨意地被取代的意指基團未被取代或被一個或多個、例如1個、2個或3個取代基取代。

C(O)或C(=O)代表羰基部分。

S(O)₂或SO₂代表磺醯基部分。

如果不另外規定，那麼適當時，由術語“Het^x”、“雜環基”或“雜芳基”涵蓋的取代基可以藉由任何可用環碳或雜原子連接到式(I)分子的剩餘部分。

如果不另外規定，那麼適當時，“Ar¹”可以藉由任何可用環碳原子或藉由一‘NH’基團(例如吡咯基、吡唑基、咪唑基中)連接到式(I)分子之剩餘部分。

每當取代基由化學結構表示時，“---”代表連接到式(I)分子剩餘部分之鍵。

當任何變數在任何成分中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

當任何變數在任何化學式(例如式(I))中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

如在此所用，術語“受試者”係指係或已經是治療、觀察或實驗的物件之動物、較佳的是哺乳動物(例如貓、狗、靈長類動物或人類)、更佳的是人類。

如在此所用，術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發組織系統(動物或人類)的生物或醫藥應答之量，該生物或醫藥應答正為一研究者、獸醫、醫藥醫生或其他臨床醫生所尋求，包括所治療的疾病或病症的症狀之減輕或逆轉。

術語“組成物”旨在涵蓋包含規定量的規定成分的產品，以及任何直接或間接由規定量的規定成分的組合產生的產品。

如在此所用，術語“治療”旨在是指可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進展的所有過程，但未必指示所有症狀都全部消除。

如在此所用，術語“本發明之化合物”意欲包括式(I)化合物以及其鹽和溶劑合物。

如在此所用，鍵僅顯示為實線並且不顯示為實楔形或虛楔形鍵或另外指示為圍繞一個或多個原子具有特定組態(例如R、S)的任何化學式涵蓋每種可能的立體異構物或兩種或更多種立體異構物之混合物。

在上文和下文中，術語“一種或多種式(I)化合物”意欲包括其立體異構物和其互變異構形式。

術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”在上文或下文中可互換地使用。

本發明包括本發明之化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物混合物形式之所有立體異構物。

鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像之立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。

構型異構物(Atropisomer)(或構型異構物(atropoisomer))係具有特定空間組態的立體異構物，該特定空間組態由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉所產生。式(I)化合物的所有構型異構形式意欲包括在本發明範圍內。

非鏡像異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))係不是鏡像異構物之立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，那麼取代基可能呈E或Z組態。

在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)組態，例如，如果化合物包含雙取代之環烷基，則取代基可以處於順式或反式組態。

因此，本發明包括鏡像異構物、構型異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物，只要化學上可能即可。

所有那些術語(即鏡像異構物、構型異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物)的含義為熟練人員所已知。

絕對組態根據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統來規定。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分之立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光之方向而由(+)或(-)指定。舉例來說，絕對組態未知的經過拆分之鏡像異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光之方向而由(+)或(-)指定。

當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更佳的是少於10%、甚至更佳的是少於5%、具體地少於2%並且最佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當式(I)化合物例如規定為(R)時，這意指該化合物實質上不含(S)異構物；當式(I)化合物例如規定為E時，這意指該化合物實質上不含Z異構物；當式(I)化合物例如規定為順式時，這意指該化合物實質上不含反式異構物。

一些根據式(I)的化合物還可以按其互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在情況下旨在包括在本發明範圍內。由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。

本發明特別涉及如在此定義之新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(iv)-NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)R^8d，(vi)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cC(=O)OR^8e，(viii)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(ix)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(x)-OR^8f，(xi)-OC(=O)NR^8aR^8b，(xii)-C(=O)NR^8aR^8b，(xiii)-S(O)₂R^8d，以及(xiv)-S(O)₂NR^8aR^8b；R^8a、R^8b、R^8c和R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；R^8d選自下組：C_1-6烷基，其可以可隨意地被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代；以及C_3-6環烷基；R^8e選自下組：C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明特別涉及如在此定義的新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹係C_1-4烷基；R²係C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫、鹵素、C_3-6環烷基、C_1-6烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R⁴選自氫和鹵素之群組；R⁵選自下組：氫、氰基、C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自氫和鹵素之群組； R⁷選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及-NR^7aR^7b；R^7a選自氫和C_1-4烷基之群組；並且R^7b選自氫和C_1-4烷基之群組；R⁸選自下組：氫；-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iv)-NR^8aR^8b，以及(x)-OR^8f；R^8a、R^8b和R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；並且Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明特別涉及如在此定義的新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹係C_1-4烷基；R²係C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫、鹵素、C_1-6烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；R⁴選自氫和鹵素之群組；R⁵選自下組：氫、氰基、C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自氫和鹵素之群組；R⁷選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、以及-NR^7aR^7b；R^7a選自氫和C_1-4烷基之群組；並且R^7b選自氫和C_1-4烷基之群組；R⁸選自下組：氫；-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iv)-NR^8aR^8b，以及(x)-OR^8f；R^8a、R^8b和R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；並且Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明特別涉及如在此定義的新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_3-6環烷基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f選自下組：氫、C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；Ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明特別涉及如在此定義的新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自氫和C_1-6烷基之群組；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自氫和氰基之群組；R⁶係氫；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明特別涉及如在此定義的新穎式(I)化合物、以及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_3-6環烷基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基； R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基、C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹選自下組：C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基，被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基，以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3- ₆環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f；R^8f選自下組：氫、C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Ar¹係可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代的苯基：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹選自下組：C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之 C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素和C_1-4烷基的取代基取代的噻唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³(iii)Ar¹，(x)-OR^8f；R^8f選自下組：氫、C_1-6烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹選自氫和C_1-4烷基之群組；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自氫和C_1-6烷基之群組；R⁴係氫；R⁵選自氫和氰基之群組；R⁶係氫；R⁷選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟， (ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；Het¹係噻唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷選自氫、氰基、胺基、以及C_1-4烷基之群組；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟， (ii)Het³，(iii)Ar¹，以及(x)-OR^8f；R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R¹選自氫和C_1-4烷基之群組；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；(b)Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；(c)R³選自氫和C_1-6烷基之群組；(d)R⁴係氫；(e)R⁵選自氫和氰基之群組；(f)R⁶係氫；(g)R⁷選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；(h)R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基：氟、Het³、Ar¹、以及-OR^8f；(i)R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；(j)Ar¹係苯基；(k)Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；(l)Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基。

本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；(b)Het¹係噻唑基；(c)R³係氫；(d)R⁴係氫；(e)R⁵係氫；(f)R⁶係氫；(g)R⁷選自氫、氰基、胺基、以及C_1-4烷基之群組；(h)R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基：氟、Het³、Ar¹、以及-OR^8f；(i)R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組； (j)Ar¹選自苯基之群組；(k)Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；(l)Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹係甲基；R²選自甲基和噻唑-2-基之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C₅環烷基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷選自氫、氰基、胺基、以及甲基之群組；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-4烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，以及(x)-OR^8f；R^8f選自氫和甲基之群組；Ar¹選自苯基之群組；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：3-氮雜環丁烷基以及4-哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；具體地，Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：3-氮雜環丁烷基以及4-哌啶基，該等基團各自被一個C_1-4烷基取代；Het³係一選自四氫呋喃-3-基和3-氧雜環丁烷基之群組之雜環基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹係C_1-4烷基，具體地是甲基；R²係C_1-4烷基，具體地是甲基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(iii)Ar¹，以及(x)-OR^8f；R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；並且R⁷係氫；或R⁶係氫；並且R⁷選自氫、氰基、胺基、以及C_1-4烷基之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁷係氫；或R⁶係氫；並且R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；其中Het¹係選自噻唑基、吡唑基以及咪唑基之群組的雜芳基；特別是噻唑基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫； R⁷選自氫、氰基、胺基、以及C_1-4烷基之群組；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟、(ii)Het³、(iii)Ar¹、以及(x)-OR^8f；R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自C_1-4烷基的取代基取代。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹係C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；其中Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基、異唑基、吡唑基、以及咪唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫、C_1-6烷基或C_3-6環烷基；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫； R⁷選自氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基以及-NR^7aR^7b之群組；R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，以及(x)-OR^8f；R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自C_1-4烷基的取代基取代；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基，具體地是甲基；R²係C_1-4烷基，具體地是甲基；R⁷係氫；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(iii)Ar¹，以及(x)-OR^8f。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R²選自C_1-4烷基和噻唑基之群組；具體地是甲基和噻唑基；更具體地是噻唑基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R²係甲基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹選自下組：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基以及Het¹；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係甲基；R²係甲基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Ar¹係苯基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷不同於-NR^7aR^7b。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁶係氫；並且R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；特別地，其中R⁶係氫；並且R⁷選自下組：鹵素；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Het¹係可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素和C_1-4烷基的取代基取代的噻唑基； Ar¹係可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代之苯基：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；特別地，Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自被一個C_1-4烷基取代；Het³選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之群組，該等基團各自可以可隨意地被C_1-4烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Het¹係噻唑基。Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個C_1-4烷基取代；特別地，Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自被一個C_1-4烷基取代；Het³選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Het¹係可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素和C_1-4烷基的取代基取代之噻唑基；Ar¹係可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代的苯基：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基；具體地，Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基；Het³選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之群組，該等基團各自可以可隨意地被C_1-4烷基取代。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Het¹係噻唑基或異唑基，該等基團各自可以可隨意地被C_1-4烷基取代；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基；特別地，Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：吡咯啶基、氮雜環丁烷基以及哌啶基，該等基團各自可以被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基； Het³選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷係氫、鹵素、氰基、胺基或C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹選自氫和C_1-4烷基之群組；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係異唑基，其可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；R⁷選自氫、鹵素和C_1-4烷基之群組；較佳的是，R⁷係氫；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟、(ii)Het³、(iii)Ar¹、(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基以及吡咯啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基、C3-6環烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係四氫呋喃基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹選自氫和C_1-4烷基之群組；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係異唑基，其可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；R⁷選自氫、鹵素和C_1-4烷基之群組；較佳的是，R⁷係氫；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(iii)Ar¹，Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基以及吡咯啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R¹選自C_1-4烷基之群組；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫； R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫；R⁸選自下組：氫、Het²以及可隨意地被一個或多個OH取代基取代之C_1-6烷基Het²係藉由任何可用碳原子連接的、被一個或兩個獨立地選自C_1-4烷基和C_3-6環烷基的取代基取代的哌啶基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R¹選自C_1-4烷基之群組；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；(b)Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；(c)R³係氫；(d)R⁴係氫；(e)R⁵係氫；(f)R⁶係氫；(g)R⁷係氫；(h)R⁸選自下組：氫、Het²以及可隨意地被一個或多個OH取代基取代之C_1-6烷基；具體地R⁸選自氫、-CH₂CH₃、、、、以及；(i)Het²係藉由任何可用碳原子連接的、被一個或兩個獨立地選自C_1-4烷基和C_3-6環烷基的取代基取代的哌啶基；在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基：(ii)Het³以及(iii)Ar¹；以及被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_2-6烷基(i)氟，(iv)-NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)R^8d，(vi)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cC(=O)OR^8e，(viii)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(ix)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(x)-OR^8f，(xi)-OC(=O)NR^8aR^8b，(xii)-C(=O)NR^8aR^8b，(xiii)-S(O)₂R^8d，以及(xiv)-S(O)₂NR^8aR^8b。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；可隨意地被一個或多個獨立地選自Het³和Ar¹之群組的取代基取代之C_1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自氟和-OR^8f之群組的取代基取代之C_2-6烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基、C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基、C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷選自氫、鹵素、氰基、以及C_1-4烷基之群組；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基以及吡咯啶基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係四氫呋喃基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、以及。更具體地，R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF_3、-CH(CH₃)₂、- CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF_3、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、、、以及。更具體地，R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、- CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、- CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中Het²選自下組以及；具體地，Het²選自以及之群組。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸不同於。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自氫、-CH₂CH₃、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁸不同於氫。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R^7a和R^7b各自獨立地選自C_1-4烷基。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組，具體地R²選自C_1-4烷基和噻唑基之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；其中R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂-CH(CH₃)₂、、、、、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組，具體地R²選自C_1-4烷基和噻唑基之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；其中R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁸選自氫、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₂CH₃)₂、-S(=O)₂-CH₃、-S(=O)₂-CH₂- CH(CH₃)₂、、、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R¹係甲基；R²係甲基；其中R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫；R⁸選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂)₂CH₃、、、以及。

在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及其溶劑合物或其任何子組，其中R⁷係氫。

根據本發明之特定化合物包括：

以及該等化合物的藥學上可接受之鹽和溶劑合物形式。

根據本發明之特定化合物包括：

其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

根據本發明之更特定化合物包括：以及該等化合物的藥學上可接受之鹽和溶劑合物形式。

根據本發明之更特定化合物包括：其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

對於用於醫學中來說，本發明的化合物的鹽係指無毒性“藥學上可接受之鹽”。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受之鹽。化合物的適合的藥學上可接受之鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

相反地，所述鹽形式可以藉由用適當鹼處理而轉化為游離鹼形式。

此外，在本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受之鹽可以包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。

可以用於製備藥學上可接受之鹽的代表性酸包括但不限於以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-穀胺酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。

可以用於製備藥學上可接受之鹽的代表性鹼包括但不限於以下各項：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。

相反地，所述鹽形式可以藉由用適當酸處理而轉化為游離酸形式。

術語溶劑合物包括式(I)化合物能夠形成之其溶劑加成形式以及鹽。該等溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。

在本申請的框架中，元素，尤其當關於根據式(I)的化合物提及時，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集之形式。放射性標記的式(I)化合物可以包含選自下組之放射性同位素：²H(D)、³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。較佳的是，放射性同位素選自下組：²H、³H、¹¹C以及¹⁸F。更佳的是，放射性同位素係²H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發明範圍內。

合成方法

式(I)化合物可以藉由熟習該項技術者所已知的方法來製備。以下方案僅意欲代表本發明之實例並且決不意欲是本發明的限制。

為清楚起見，該等中間物的僅一具體區域異構物示於通用方案中。然而，技術人員將認識到一些中間物可表現為區域異構物的混合物，同樣從具體實驗部分中的實例中也是清楚的。

在此，術語‘Me’意指甲基，‘DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺、‘Pd(PPh₃)₄’意指四(三苯基膦)合鈀、‘Boc’意指實例三級丁基碳酸酯，‘[Ir(OMe)cod]₂’意指(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(還有雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I))、‘Ts’意指甲苯磺醯基、‘THF’意指四氫呋喃、‘TFA’意指三氟乙酸、‘SEM’意指2-(三甲基矽基)乙氧基]-甲基、‘TBAF’意指四丁基氟化銨、‘PdCl₂(dppf)’意指[1,1'-雙(二苯基膦-κP)二茂鐵]二氯鈀、‘KOAc’意指乙酸鉀。

方案1示出了製備式(Ia)化合物的方法，其中R¹-R⁸如式(I)中所定義，除了其中R⁸係氫之外。可將中間物(IIa)(其中PG¹係一適當保護基，例如三級丁基碳酸酯(Boc)或[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM))用試劑例如四氫呋喃(THF)中的四丁基氟化銨(TBAF)伴隨加熱或二氯甲烷(DCM)中的TFA進行處理，以提供式(Ia)之化合物。

方案2示出了製備式(Ib)化合物之方法，其中R¹-R⁷如式(I)中所定義並且R⁸係氫。可將中間物(IIb)(其中PG¹係一適當保護基，例如SEM，並且PG²係一適當保護基，例如甲苯磺醯基(Ts))用一適當試劑例如THF中的TBAF進行處理，以提供式(Ib)之化合物。

另外的式(I)的化合物可以從式(Ia)和(Ib)之化合物藉由加工所存在的官能團來製備。適合的加工包括但不限於水解、還原、氧化、烷基化、醯胺化以及脫水。在一些情況下，該等轉化可能需要使用保護基。

式(IIa)的中間物(其中R¹-R⁸如式(I)中所定義並且PG¹係一適當保護基)可藉由在鈀催化的薗頭偶合條件下，使用例如在乙腈中的四(三苯基膦)合鈀(Pd(PPh₃)₄)、CuI以及一種鹼(例如三乙胺)伴隨著加熱進行的式(IIIa)的中間物(其中L¹係一適當離去基團，例如氯或溴)與式(IV)的炔烴的反應來製備(方案3)。

式(IIb)的中間物(其中R¹-R⁷如式(I)中所定義，PG¹和PG²係適合的保護基)可藉由使用一適當鈀催化劑、銅催化劑、鹼和溶劑(例如分別是Pd(PPh₃)₄、CuI、三乙胺和乙腈)進行的式(IIIb)的中間物(其中L¹係一適當離去基團，例如氯或溴)與式(IV)的炔烴的鈀催化的薗頭偶合進行製備(方案4)。

式(IV)的炔烴係可商購的或可以藉由已知方法製備。

方案5 方案5示出了從式(IIIb)之中間物製備式(IIIa)之中間物之方法。可在一適當試劑(例如THF中的TBAF)的存在下，將式(IIIb)之中間物(其中R³-R⁷係如上定義的，PG¹係Boc，PG²係Ts並且L¹係一適當離去基團)選擇性地去保護以提供式(IV)之中間物。可以按多種方式使式(IV)之中間物反應，來產生式(IIIa)之中間物。例如，藉由在一適當鹼(例如NaH或K₂CO₃)存在下，在一適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中，用一適當的式(V)之烷化劑(其中L²係一適當離去基團，例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、或三氟甲磺酸酯)，或烷基鹵化物(例如溴或碘))，處理進行的(IV)之N-烷基化產生式(IIIa)之中間物。式(IV)之中間物還可藉由採用一適當鹼(例如NaH)，在一適當溶劑(DMF)中，與一環氧化物(例如1,2-環氧-2-甲基丙烷)反應進行烷基化。可替代地，中間物(IV)可在標準三信反應條件下與醇(其中R⁸係可隨意地取代的C_1-6烷基或C_2-6烷基，如在式(I)中R⁸中的)發生反應，以產生式(IIIa)之中間物。另外，中間物式(IV)可在一適當溶劑(例如DMF)中，在一適當鹼(例如NaH)的存在下與磺醯氯發生反應，以產生式(IIIa)之中間物(其中R⁸係可隨意地取代的-SO₂C_1-6烷基，如在式(I)中R⁸中的)。

方案6

式(IIIa)之中間物(其中R³-R⁸如在式(I)中定義，PG¹係一適當保護基，並且L¹係一適當離去基團)還可根據方案6進行製備。在鈀催化的鈴木偶合條件(Suzuki coupling condition)下，使用例如[1,1'-雙(二苯基膦-κP)二茂鐵]二氯鈀(PdCl₂(dppf))、在水中的K₂CO₃和作為溶劑之DMF，加熱式(VIa)的中間物與適合的式(VII)的被一適當保護基(例如SEM)保護之吡唑硼酸酯，產生式(IIIa)之中間物。

式(IIIb)之中間物(其中R³-R⁷如在式(I)中定義，PG¹和PG²係適合的保護基，並且L¹係一適當離去基團)可使用以上針對從式(VIa)和(VII)之中間物製備式(IIIa)之中間物所述的方法，從式(VIb)和(VII)之中間物製備(方案7)。

方案8

方案8示出了製備式(VIa)和(VIb)之中間物之方法，其中R³-R⁵和R⁸如在式(I)中定義，PG²係一適當保護基，並且L¹係一適當離去基團。在一適當溶劑(例如DMF)中，用碘和氫氧化鉀的混合物處理式(VIII)的中間物，產生式(IX)的中間物。使用以上針對從式(IIIb)和(IV)之中間物製備式(IIIa)之中間物所述的方法，可從(IX)之中間物製備式(VIa)之中間物。在一適當鹼(例如NaH)存在下，在一適當溶劑(例如DMF)中，藉由與甲苯磺醯氯發生反應，可將式(IX)之中間物轉化為式(VIb)之中間物(其中R³-R⁵和L¹如上定義，並且PG²係Ts)。

方案9示出了製備式(IIIa)之中間物(其中R³-R⁸如在式(I)中定義，PG¹係一適當保護基並且L¹係一適當離去基團)的另一個方法。使用以上針對從式(IIIb)和(IV)之中間物製備式(IIIa)的中間物所述的方法，可從式(VIII)之中間物製備式(X)之中間物。在野鳶尾苷鎓(Iridinium)催化條件下，使用例如雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)([Ir(OMe)cod]₂)與一適當配位基、以及作為溶劑之環己烷，加熱式(X)的中間物與一適當硼烷類 (例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷)，產生式(XI)之硼酸酯。反過來，在鈀催化的鈴木偶合條件下，使用例如PdCl₂(dppf)、水中的K₂CO₃以及作為溶劑的DMF，加熱式(XI)的硼酸酯與式(XII)的吡唑(其中L³係一適當離去基團，例如氯或溴，並且PG¹係一適當保護基，例如SEM)，提供式(IIIa)之中間物。

式(VIII)的吖吲哚係可商購的或可藉由已知方法(例如梅爾奧爾等人，四面體 2013，69 4767-4834(Merour et al.Tetrahedron 2013,69 4767-4834))製備。

方案10示出了製備式(VII)之中間物的一方法，其中R⁶和R⁷如在式(I)中定義並且PG¹係一適當保護基。在鈀催化的條件下，使用例如PdCl₂(dppf)、乙酸鉀(KOAc)鹼，在作為溶劑之DMF中，加熱式(XII)的吡唑(其中L³係一適當離去基團，例如氯或溴)與適合的硼烷類(例如雙(聯皮哪醇基)二硼烷)，提供式(VII)之吡唑硼酸酯。

方案11示出了用於製備式(VII)之吡唑硼酸酯的另一個方法。在野鳶尾苷鎓催化的條件下，使用例如[Ir(OMe)cod]₂)與一適當配位基、以及作為溶劑之環己烷，加熱式(XIII)之中間物(其中R⁶和R⁷如在式(I)中定義並且PG¹係一適當保護基)與一適當硼烷類(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷)，產生式(VII)之吡唑硼酸酯。

熟習該項技術者將理解，可替代方法可適合於製備式(VII)的化合物，例如鹵素-金屬交換並且隨後用硼親電體(例如三-異丙基硼酸鹽)淬滅。式(XII)和(XIII)之吡唑可源于商業供應商或藉由熟習該項技術者採用在文獻[J.艾爾格羅，‘綜合雜環化學II’，培格曼出版社：牛津，1996，第3卷，編輯：A.R.卡特裡茲基，C.W.裡斯和E.F.V.斯克裡文；弗斯泰羅等人化學評論，2011，111，6984-7034(J.Elguero,‘Comprehensive Heterocyclic Chemistry II’,Pergamon Press：Oxford,1996,Vol.3,Editors：A.R.Katritzky,C.W.Rees and E.F.V.Scriven；Fustero et al.Chem.Rev.,2011,111,6984-7034)]中所述的方法進行合成。

應瞭解，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用於其製備的任何中間物可以藉由一種或多種標準合成方法採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化以及偶合程序。

式(I)化合物可以按鏡像異構物的可以按照領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以藉由與一適當手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離式(I)化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用一手性固定相之液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。

在本發明的化合物的製備中，中間物的遠端官能團(例如伯或二胺)的保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決於遠端官能團的性質和製備方法的條件而不同。適合的胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。這樣的保護的需要容易由熟習該項技術者確定。關於保護基和其用途的一般說明，參看T.W.格林和P.G.M.伍茲，有機合成中的保護基，第4版，威利，霍博肯，新澤西，2007(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，4th ed.，Wiley，Hoboken，New Jersey，2007)。

本發明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商購的起始物質製備。

藥理學

已經發現，本發明的化合物抑制NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)。根據本發明的化合物和包含此類化合物的藥物組成物可以適用於治療或預防疾病，如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫病症。具體地說，根據本發明的化合物和其藥物組成物可以適用於治療血液惡性病或實體腫瘤。在一特定實施方式中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另一個特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。

可以被治療(或抑制)的癌症的實例包括但不限於一種癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌、鱗狀肺癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質腫瘤)、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，一淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤)、T-細胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、毛細胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；一種骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性綜合症、骨髓發育不良綜合症或前髓細胞性白血病；多發性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌，一種間充質源腫瘤(例如尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一種中樞或周邊神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤(如多形性成膠質細胞瘤)或神經鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性乾皮病；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。

因此，本發明涉及式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物，用作一藥劑。

本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物之用途，用於製造藥劑。

本發明還涉及式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明之藥物組成物，用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症之風險，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。

此外，本發明涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物之用途，用於製造用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症的風險之藥劑，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。

本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，用於製造用於治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者之藥劑。

可以將本發明的化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

鑒於式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的效用，提供了一治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物(包括人類)之方法。

所述方法包括將治療有效量之式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物給予(即全身性或局部給予)、較佳的是經口給予溫血動物(包括人類)。

因此，本發明還涉及一用於治療上文中提及的疾病中任一者之方法，包括將治療有效量的根據本發明的化合物給予對其有需要的患者。

熟習該項技術者將認識到，本發明之化合物的治療有效量係足以具有治療活性的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物中化合物之濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，一本發明的化合物的待以治療劑形式給予用於治療在此提及的病症的量將由主治醫生根據情況來確定。

治療此類疾病中的普通技術人員可以從下文提供的測試結果確定有效治療每天量。有效治療每天量將是從約0.005mg/kg到50mg/kg，具體是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更具體是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更佳的是從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更佳的是從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最佳的是從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。根據本發明的化合物(此處也稱為活性成分)的達到治療作用所需的量可以根據情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病症或疾病而不同。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明之化合物較佳的是在給予之前進行配製。如下文中所述，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可用的成分來製備。

本發明還提供了用於預防或治療在此提及的病症的組成物。所述組成物包含治療有效量之式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。

雖然活性成分有可能單獨進行給予，但較佳的是將其以藥物組成物形式呈現。因此，本發明進一步提供了一藥物組成物，包含根據本發明之化合物以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。載體或稀釋劑必須在與組成物的其他成分相容的意義上是“可接受的”並且對其接受者不是有害的。

本發明的藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例如使用如真納羅等人，雷明頓藥物科學(Gennaro et al.Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司，1990(18th ed.,Mack Publishing Company,1990)，尤其參看部分8：藥物製劑和其製造(Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的方法之方法。治療有效量之呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受之載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給藥所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物合意地呈整體劑型，較佳的是適用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波等。舉例來說，在製備呈經口劑型的組成物時，可以使用常見藥物介質中任一者，如例如在經口液體製劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，是水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，是固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由於其給藥簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於不經腸組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。可以製備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以製備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載體、懸浮劑等。在適用于經皮給予的組成物中，載體可隨意地包括一滲透增強劑和/或一適當可濕潤劑，可隨意地與微小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可能有助於給予到皮膚和/或可能有助於製備所希望的組成物。該等組成物可以按不同方式、例如以一透皮貼片形式、以一噴滴劑形式或以一軟膏形式給予。

尤其有利的是將以上提及的藥物組成物配製成單位劑型以實現給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用之單位劑型在此是指適合作為整體劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型之實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分離多倍劑。

本發明化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、一鼻用噴霧、滴眼劑或經由一乳膏、凝膠、香波等。化合物較佳的是經口給予。給藥的確切劑量和頻率取決於所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀之嚴重程度、具體患者之年齡、體重、性別、病症程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者之應答和/或取決於開處本發明化合物的醫生之評估而減少或增加。

本發明的化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配製物，以及給予根據本發明之化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨藥物劑量配製物形式)。舉例來說，根據本發明之化合物和治療劑可以按一單一經口劑量組成物(如片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經口劑量配製物形式給予。

為了治療以上病狀，本發明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫藥劑、更具體地說與其他抗癌劑或癌症療法中的佐劑組合使用。抗癌劑或佐劑(療法中的支援劑)的實例包括但不限於：- 鉑配位化合物，例如順鉑(可隨意地與阿米(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；- 紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒(AbraxaneTM)或多西他賽；- 拓撲異構酶I抑制劑，如喜樹鹼化合物，例如伊立替康、SN-38、拓撲替康、鹽酸拓撲替康； - 拓撲異構酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依託泊苷、磷酸依託泊苷或替尼泊苷；- 抗腫瘤長春花生物鹼，例如長春鹼、長春新鹼或長春瑞濱；- 抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；- 烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺、氮芥苯丁酸、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪、雌莫司汀、依弗醯胺(可隨意地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；- 抗腫瘤蒽環黴素衍生物，例如道諾黴素、多柔比星(可隨意地與右雷佐生組合)、阿黴素脂質體(doxil)、黃膽素、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；- 靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；- 替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；- 糖皮質激素，例如強的松；- 抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫組單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO 328；- 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來曲唑；- 芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睾內酯以及伏氯唑；- 分化劑，如類視黃素、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸； - DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；- 抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；- 抗生素，例如抗黴素D、博萊黴素、絲裂黴素C、放線菌素、洋紅黴素、道諾黴素、左旋咪唑、普卡黴素、光神黴素；- 抗代謝物，例如氯法拉濱、胺基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲胺蝶呤、阿紮胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥嘌呤；- 細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；- 微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀、秋水仙鹼或諾考達唑；- 激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多標靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；- 法呢基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼；- 組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西諾他(quisinostat)、曲古黴素A、伏立諾他；- 泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；- 曲貝替定(Yondelis)；- 端粒酶抑制劑，例如端粒酶素；- 基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；- 重組白細胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2b；- MAPK抑制劑； - 類視黃素，例如亞利崔托甯、貝瑟羅汀、維甲酸；- 三氧化二砷；- 曲貝替定(Yondelis)；- 類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；- 促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；- 沙立度胺、來那度胺；- 巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；- BH3模擬物，例如ABT-737；- MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；- 集落刺激因子類似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白細胞介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；- 類固醇細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍。

因此，本發明的一實施方式涉及一產品，含有根據本發明之化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合製劑形式用於同時、單獨或連續用於治療罹患癌症的患者。

一種或多種其他醫藥劑與根據本發明之化合物可以同時(例如以單獨或整體組成物形式)或以任一順序依序給予。在後一種情況下，兩種或更多種化合物將在一時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一有利或協同作用。應瞭解，組合的每種組分的較佳給予方法和順序以及對應之劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明之化合物、其給藥途徑、所治療之具體腫瘤以及所治療之具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述的資訊而容易地確定。

當以組合形式給出時，根據本發明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由熟習該項技術者確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決於所用的具體的根據本發明之化合物和其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病狀、所治療的病狀之嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般物理病狀、給藥模式以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明化合物的醫生之評估而減少或增加。本發明式(I)化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1之範圍內。

鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2體表面積之劑量給予，特別是對於順鉑，以約75mg/m2之劑量給予，並且對於卡鉑，以每個療程約300mg/m2給予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2體表面積之劑量給予，特別是對於太平洋紫杉醇，以約175到250mg/m2的劑量給予，並且對於多西他賽，以每個療程約75到150mg/m2給予。

喜樹鹼化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2體表面積之劑量給予，特別地對於伊立替康，以約100到350mg/m2的劑量給予，並且對於拓撲替康，以每個療程約1到2mg/m2給予。

抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別對於依託泊苷，以約35到100mg/m2的劑量給予，並且對於替尼泊苷，以每個療程約50到250mg/m2給予。

抗腫瘤長春花生物鹼有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對於長春鹼，以約3到12mg/m2的劑量給予，對於長春新鹼，以約1到2mg/m2之劑量給予，並且對於長春瑞濱，以每個療程約10到30mg/m2的劑量給予。

抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於5-FU，以200到500mg/m2的劑量給予，對於吉西他濱，以約800到1200mg/m2之劑量給予，並且對於卡培他濱，以每個療程約1000到2500mg/m2給予。

烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於環磷醯胺，以約100到500mg/m2之劑量給予，對於氮芥苯丁酸，以約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對於卡莫司汀，以約150到200mg/m2之劑量給予，並且對於洛莫司汀，以每個療程約100到150mg/m2之劑量給予。

抗腫瘤蒽環黴素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於多柔比星，以約40到75mg/m2之劑量給予，對於道諾黴素，以約25到45mg/m2之劑量給予，並且對於黃膽素，以每個療程約10到15mg/m2之劑量給予。

抗雌激素劑有利地取決於具體藥劑和所治療的病狀而以每天約1到100mg之劑量給予。他莫西芬有利地以一天兩次5到50mg、較佳的是10到20mg之劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg之劑量經口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg之劑量經口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg之劑量經口給予。

抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積之劑量給予，或如果不同，那麼如本領域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2體表面積之劑量給予。

該等劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重複該療程。

以下實例進一步展示了本發明。

實例

數種用於製備本發明化合物之方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，否則所有起始物質都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。

在此，術語‘Boc’意指三級丁氧基羰基、‘DCE’意指1,2-二氯乙烷、‘Cs₂CO₃’意指碳酸銫、‘DCM’意指二氯甲烷、‘BEH’意指橋接乙基矽氧烷/二氧化矽混合、‘DIAD’意指二異丙基偶氮二羧酸酯、‘DIPEA’意指二異丙基乙胺、‘DMAP’意指N,N-二甲基吡啶-4-胺、‘DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺、‘DMSO’意指二甲亞碸、‘UPLC’意指超高效液相層析法、‘LC’意指液相層析法、‘EtOAc’意指乙酸乙酯、‘快速-NH₂’意指ISOLUTE^®二氧化矽聚丙基胺基弱陰離子交換柱、‘HPLC’意指高效液相層析法、‘LCMS’意指液相層析/質譜法、‘MeCN’意指乙腈、‘MeOH’意指甲醇、‘R_t’意指停留時間、‘ISOLUTE^® SCX-2 SPE’意指ISOLUTE^®二氧化矽丙基磺酸強陽離子交換柱、‘SEM’意指2-(三甲基矽基)乙氧基]-甲基、‘TBAF’意指四丁基氟化銨、‘TFA’意指三氟乙酸、‘Na₂SO₄’意指硫酸鈉、‘HATU’意指1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，並且‘THF’意指四氫呋喃。

在本發明的中間物和化合物的結構中，氘(²H)由化學符號D表示。

在實驗部分中指示了一些中間物，表現為區域異構物(位置異構物)的混合物。這意味著，在該中間物中存在兩個或更多個取代基可以連接之位置，並且該中間物實際是指在合成期間形成的不同的潛在產物之混合物。例如，指示為區域異構物的混合物之中間物76係以下的混合物：和。

在該實驗部分中一些中間物以注釋‘Boc-基團之區域化學性未確定’來指示。這意味著形成或分離了一具體的區域異構物，但該Boc基團之精確位置不確定。

獲得中間物為區域異構物的混合物或單獨的區域異構物。技術人員將認識到，如果希望的話，藉由技術人員熟知的或如以下部分中針對一些中間物示出之方法，可以將區域異構物的混合物容易地分離為單獨的區域異構物。

當在以下實例中，中間物或化合物根據充分描述的實例之反應方案製備時，這意指該中間物或化合物藉由與所提及的實例類似之反應方案(但未必相同)製備。

製備中間物

實例A1

a)製備中間物1

在環境溫度下，將3-甲基吡唑-4-硼酸皮哪醇(pinacol)酯(0.50g，2.40mmol)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物(0.53ml，3.00mmol)以及DIPEA(1.3ml，7.21mmol)於DCM(10ml)中的混合物攪拌1.5小時。將該混合物分配在DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈淡棕色油狀之所希望產物(0.81g，100%，兩種區域異構物之混合物)。

LCMS(方法D)：R_t=4.21和4.32min，m/z[M+H]⁺=339。

中間物2以及76到78係根據中間物1之反應方案使用適當起始物質(表1)來製備。

實例A10

a)製備中間物79

在環境溫度下用硝酸銫銨(1.06g，8.32mmol)處理碘(1.06g，8.32mmol)、吡唑-d ₄(1.0g，13.8mmol)以及MeCN(12ml)的攪拌混合物並且攪拌所得混合物3小時。在真空中濃縮該混合物，並且使殘餘物分配在5%水性亞硫酸氫鈉溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到7：3)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望產物(1.3g，47%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.13min，m/z[M+H]⁺=197。

實例A2

a)製備中間物3

在環境溫度下用二三級丁基二碳酸酯(1.48g，6.79mmol)處理3-胺基-4-溴-1H-吡唑(1.00g，6.17mmol)和DMAP(0.15g，1.23mmol)於THF(17ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物2小時。將該混合物分配在DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計4：1到2：3)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得所希望的產物(1.56g，96%，兩種區域異構物之混合物)。

LCMS(方法D)：R_t=2.74和2.76min，m/z[M+H-tert-butyl]⁺=206/208。

實例A3

a)製備中間物4

在70℃，將中間物2(1.84g，5.78mmol)、雙(聯皮哪醇基)二硼烷(1.84g，7.23mmol)、乙酸鉀(1.70g，17.4mmol)以及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.47g，0.58mmol)於DMF(57ml)中的脫氣懸浮液加熱3.5小時。將混合物冷卻到環境溫度並且分配DCM在與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈棕色油狀之所希望產物(2.02g，100%)，為兩種區域異構物之混合物。

中間物5係根據中間物4之反應方案使用適當起始物質(表2)製備。

實例A11

a)製備中間物80

在環境溫度下，在氬氣氛圍下，用2.0M異丙基氯化鎂於THF中的溶液(0.16ml，0.318mmol)逐滴處理中間物76(0.03g，0.10mmol)于無水THF(1.6ml)中的脫氣溶液。攪拌1小時後，逐滴添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(0.07ml，0.424mmol)，並且攪拌所得混合物1小時。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋並且分配在水與DCM之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望產物(0.04g，100%，兩種區域異構物之混合物)。

中間物81係根據中間物80之反應方案使用適當起始物質(表3)製備。

實例A4

a)製備中間物6

在環境溫度下，用氫氧化鉀(4.32g，77.2mmol)處理5-溴-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(4.00g，20.3mmol)於DMF(150ml)中的攪拌溶液。在10分鐘後，添加碘(5.67g，22.3mmol)並且攪拌所得混合物3小時。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中進行濃縮。用水研磨該殘餘物，過濾並在真空中乾燥，獲得呈橙色固體狀之所希望產物(5.71g，87%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.23min，m/z[M+H]⁺=323/325。

b)中間物7的製備

在環境溫度下，用DMAP(0.023g，0.19mmol)處理中間物6(3.00g，9.29mmol)、對甲苯磺醯氯(2.13g，11.2mmol)以及DIPEA(3.6ml，20.4mmol)於DCM(20ml)中的攪拌溶液並且攪拌所得混合物4小時。用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將合併的有機萃取物經Na₂SO₄乾燥並且在真空中進行濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計1：9到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望產物(3.20g，72%)。

LCMS(方法C)：R_t=4.43min，m/z[M+H]⁺=477/479。

c)中間物8的製備

在50℃下加熱中間物7(3.13g，6.56mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1H-吡唑(3.19g，9.84mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.54g，0.66mmol)以及碳酸鉀(1.81g，13.1mmol)於DMF(28ml)和水(7.0ml)中的脫氣懸浮液5.5小時。將該混合物冷卻到環境溫度，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中進行濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淡棕色油狀之所希望產物(2.70g，75%)。

LCMS(方法B)：R_t=2.95min，m/z[M+H]⁺=547/549。

d)製備中間物9

在環境溫度下用在THF中的1.0M TBAF溶液(16.0ml，16.0mmol)處理中間物8(3.53g，6.45mmol)於THF(30ml)中的攪拌混合物，並且攪拌所得混合物20小時。將該混合物分配在EtOAc與鹽水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，並用DCM研磨，獲得呈淺黃褐色固體狀之所希望產物(1.91g，75%)。

LCMS(方法D)：R_t=3.50min，m/z[M+H]⁺=393/395。

e)製備中間物10

在110℃下，加熱中間物9(0.33g，0.84mmol)、碳酸鉀(0.23g，1.68mmol)以及碘甲烷(0.062ml，1.00mmol)於DMF(5.0ml)中的攪拌混合物1小時。添加碘甲烷(0.010ml，0.16mmol)的第二部分並繼續加熱另外30分鐘。將該混合物冷卻到環境溫度，並且分配在EtOAc與鹽水之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到4：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淡棕色固體狀之所希望產物(0.24g，70%)。

LCMS(方法D)：R_t=3.73min，m/z[M+H]⁺=407/409。

中間物122係根據中間物6之反應方案使用適當起始物質(表4)製備。

中間物11到25係根據中間物10之反應方案使用適當起始物質來製備(表5)。

實例A5

a)製備中間物26

在0℃下，用氫化鈉(0.039g，0.97mmol，在礦物油中60%)處理中間物9(0.19g，0.48mmol)於DMF(4.8ml)中的攪拌溶液。在30分鐘之後，添加4-甲磺醯基氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.24g，0.85mmol)，並將所得混合物加溫到環境溫度並攪拌30分鐘。在允許冷卻到環境溫度之前，將該反應混合物在70℃下加熱20小時。添加氫化鈉(0.020g，0.50mmol，在礦物油中60%)的第二部分，並在環境溫度下將該反應混合物攪拌10分鐘。在此時之後，添加4-甲磺醯基氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.24g，0.85mmol)，並將所得混合物在100℃加熱5.5小時。將該混合物冷卻到環境溫度，並且分配在EtOAc與鹽水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淡黃色油狀之所希望產物(0.14g，50%)。

LCMS(方法A)：R_t=4.53min，m/z[M+H]⁺=576/578。

b)中間物27之製備

在環境溫度下用TFA(0.28ml，3.65mmol)處理中間物26(0.14g，0.24mmol)於DCM(3.2ml)中的攪拌溶液。攪拌45分鐘後，添加TFA(0.093ml，1.22mmol)的第二部分，並且攪拌所得混合物另外2小時。將該混合物用DCM稀釋，並且藉由在快速-NH₂柱體上柱層析法、用DCM與MeOH的混合物(按體積計9：1)洗脫來純化，以獲得呈黃色膠狀之所希望產物(0.088g，76%)。

LCMS(方法D)：R_t=2.46min，m/z[M+H]⁺=476/478。

c)中間物28之製備

在0℃下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.16g，0.74mmol)處理中間物27(0.088g，0.19mmol)、37%水性甲醛(0.055ml，0.74mmol)和乙酸鈉(0.015g，0.19mmol)於MeOH(2.6ml)和DCE(1.6ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後升溫至環境溫度，並攪拌另外22小時。將該混合物分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈淡黃色膠狀之所希望產物(0.086g，96%)。

LCMS(方法D)：R_t=2.55min，m/z[M+H]⁺=490/492。

中間物29和30係根據中間物26之反應方案使用適當起始物質(表6)製備。

中間物82，83和123係根據中間物27之反應方案使用適當起始物質(表7)製備。

表7：

中間物124係根據中間物28之反應方案使用適當起始物質(表8)製備。

實例A6

a)製備中間物31

在0℃下，用氫化鈉(0.013g，0.34mmol，在礦物油中60%)處理中間物9(0.060g，0.15mmol)於DMF(1.4ml)中的攪拌溶液。在30 分鐘之後，將該混合物用甲磺醯氯(0.026ml，0.34mmol)進行處理，並且將所得混合物在70℃下加熱1小時。將該混合物分配在EtOAc與鹽水之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計1：0到1：4)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望產物(0.057g，95%)。

LCMS(方法D)：R_t=3.94min，m/z[M+H]⁺=471/473。

中間物32和33係根據中間物31之反應方案使用適當起始物質(表9)製備。

實例A7

a)製備中間物34

在環境溫度下用DIAD(0.31ml，1.59mmol)逐滴處理中間物9 (0.25g，0.63mmol)、乙基-4-羥基環己烷羧酸酯(0.26ml，1.59mmol)以及三苯基膦(0.42g，1.59mmol)於THF中的攪拌溶液。在攪拌18小時之後，將該混合物在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計1：0到0：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.078g，21%)(非鏡像異構物之混合物)。

LCMS(方法A)：R_t=4.44min，m/z[M+H]⁺=547/549。

b)中間物35之製備

在50℃下加熱中間物34(0.078g，0.14mmol)和在THF中的2.0M硼氫化鋰溶液(0.21ml，0.43mmol)在THF(2.6ml)中的溶液2小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到1：9)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望產物(0.058g，69%)(非鏡像異構物之混合物)。

LCMS(方法B)：R_t=3.84min，m/z[M+H]⁺=505/507。

實例A8

a)製備中間物36

在50℃下加熱中間物22(0.62g，1.70mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基- [1,3,2]二硼烷-2-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1H-吡唑(0.83g，2.55mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.14g，0.17mmol)以及碳酸鉀(0.47g，3.40mmol)於DMF(7.0ml)和水(1.8ml)中的脫氣懸浮液5.5小時。將該混合物冷卻到環境溫度，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中進行濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計1：1到0：1)之混合物洗脫來純化殘餘物，獲得所希望的產物(0.48g，64%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.53min，m/z[M+H]⁺=437/439。

中間物37到42以及84到88係根據中間物36之反應方案使用適當起始物質(表10)來製備。

實例A12

a)製備中間物89

在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用4-甲氧基嗎啉(0.48ml，4.37mmol)處理5-溴-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-羧酸(0.66g，2.73mmol)、HATU(1.14g，3.00mmol)以及DMF(30ml)的攪拌混合物。攪拌1小時後，添加在MeOH中的2.0M氨溶液(11ml，21.8mmol)，並且攪拌所得混合物18小時。在真空中濃縮混合物，並且用MeOH研磨殘餘物，獲得呈黃褐色固體狀之所希望產物(0.07g，11%)。在真空中濃縮濾液，並且藉由ISOLUTE^® SCX-2 SPE柱、用MeOH和在MeOH中的2.0M氨溶液(按體積計1：0到0：1)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由用DCM研磨來進一步純化，獲得呈黃褐色固體狀之所希望產物(0.39g，60%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.11min，m/z[M+H]⁺=240/242。

b)中間物90之製備

在106℃下，在氮氣氛圍下，加熱中間物89(0.36g，1.50mmol)和三氯氧磷(4.1ml，43.6mmol)的攪拌混合物1小時。將該混合物冷卻到環境溫度，傾倒至30%氫氧化銨水溶液和冰的混合物上。攪拌15分鐘後，將該混合物分配在鹽水與EtOAc之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之所希望產物(0.19g，57%)。

LCMS(方法C)：R_t=2.83min，m/z[M+H]⁺=222/224。

c)中間物91之製備

在0℃，將中間物90(0.19g，0.86mmol)於DCM(4.0ml)中的攪拌懸浮液依序用DMAP(0.0063g，0.05mmol)、三乙胺(0.24ml，1.7mmol)以及二-三級丁基二碳酸酯(0.22g，1.03mmol)處理。將所得混合物升溫到環境溫度，並且攪拌1小時。將該混合物分配在DCM與水之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.21g，76%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.90min，m/z[M+H-(三級丁基)]⁺=266/268。

d)製備中間物92

在環境溫度下用粉末狀氫氧化鉀(0.09g，1.46mmol)處理中間物91(0.13g，0.41mmol)於DMF(2.2ml)中的攪拌溶液。攪拌5分鐘後，添加碘(0.18g，0.57mmol)於DMF(1.2ml)中的溶液並且攪拌所得混合物24小時。將該混合物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.15g，98%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.37min，m/z[M+H]⁺=348/350。

e)製備中間物93

在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用氫化鈉(0.04g，0.9mmol，在礦物油中60%)逐份處理中間物92(0.15g，0.42mmol)于無水DMF(3.3ml)中的攪拌溶液。在攪拌30分鐘之後，逐滴添加碘乙烷(0.07ml，0.87mmol)，並且在90℃攪拌所得混合物1小時。將該混合物冷卻到環境溫度，用水淬滅，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到1：4)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.12g，74%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.83min，m/z[M+H]⁺=376/378。

中間物94和95係根據中間物91之反應方案使用適當起始物質(表11)製備。

中間物96係根據中間物93之反應方案使用適當起始物質(表12)製備。

實例A13

a)製備中間物97

在環境溫度下，在氬氣氛圍下，依序用二-μ-甲氧代雙(1,5-環辛二烯)二銥(0.054g，0.08mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(0.47ml，3.26mmol)處理中間物96(0.48g，1.63mmol)、4,4-二-三級丁基-2,2-聯吡啶(0.044g，3.26mmol)以及環己烷(4.8ml)的脫氣混合物。將所得混合物在60℃攪拌4小時。將該混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮，以獲得呈淺棕色固體狀之所希望產物(0.69g，100%，兩種區域異構物之混合物)。

實例A14

a)製備中間物98

在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.08ml，0.36mmol)處理中間物27(0.09g，0.180mmol)、DIPEA(0.06ml，0.36mmol)以及DMF(1.9ml)的攪拌混合物。在攪拌3小時後，將所得混合物分配在水與EtOAc之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和DCM(按體積計0：1到4：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望產物。

LCMS(方法D)：R_t=4.27min，m/z[M+H]⁺=558/560。

中間物99和100係根據中間物98之反應方案使用適當起始物質(表13)製備。

實例A15

a)製備中間物101

在環境溫度下將中間物86(0.41g，0.75mmol)和Cs₂CO₃(0.73g，2.22mmol)於MeOH(6.0ml)和THF(12ml)的混合物中的懸浮液攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。用DCM研磨殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望產物(0.10g，34%)。在真空中濃縮濾液，並且藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到1：0)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望產物(0.12g，39%)。

LCMS(方法B)：R_t=3.48min，m/z[M+H]⁺=395/397。

b)中間物102之製備

藉由在110℃下微波照射來加熱中間物101(0.12g，0.29mmol)、碘乙烷(0.025ml，0.32mmol)、Cs₂CO₃(0.19g，0.58mmol)以及DMF(2.0ml)的攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和DCM(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之所希望產物(0.15g，66%)。

LCMS(方法B)：R_t=4.04min，m/z[M+H]⁺=423/425。

實例A16

a)製備中間物103

假定該SEM基團之區域化學性

在環境溫度下用甲醇鈉(25wt%，在MeOH中，5.5ml，24.0mmol)處理中間物87(1.4g，2.41mmol)於MeOH(12ml)和THF(12ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之所希望產物(0.89g，86%，假定該SEM基團之區域化學性)。

LCMS(方法A)：R_t=3.95min，m/z[M+H]⁺=427/429。

b)中間物104之製備

假定該SEM基團之區域化學性

在90℃，將中間物103(0.40g，0.94mmol)、Cs₂CO₃(1.37g，4.21mmol)、4-甲磺醯基氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.78g，2.81mmol)以及DMF(16.5ml)的攪拌混合物加熱21小時。在90℃，添加第二等分部分的Cs₂CO₃(0.46g，1.40mmol)以及4-甲磺醯基氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.26g，94mmol)並且將該反應混合物在90℃攪拌12小時。將該混合物冷卻到環境溫度，並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和EtOAc(按體積計1：0到4：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淡黃色油狀之所希望產物(0.20g，35%，假定該SEM基團之區域化學性)。

LCMS(方法A)：R_t=4.80min，m/z[M+H]⁺=610/612。

c)中間物105的製備

在環境溫度下用TFA(0.25ml，3.32mmol)處理中間物104(0.20g，0.33mmol)在DCM(7.4ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物27小時。將該混合物分配在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈乳膏固體狀之所希望產物(0.14g，81%，假定該SEM基團之區域化學性)。

LCMS(方法D)：R_t=2.79min，m/z[M+H]⁺=510/512。

d)製備中間物106

在0℃下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.23g，1.08mmol)處理中間物105(0.14g，0.27mmol)、37%水性甲醛(0.08ml，1.08mmol)、乙酸鈉(0.02g，0.27mmol)、MeOH(6.2ml)和DCE(3.6ml)的攪拌混合物。將所得混合物升溫到環境溫度，並且攪拌18小時。將該混合物分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和MeOH(按體積計1：0到9：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈乳膏固體狀之所希望產物(0.07g，53%，假定該SEM基團之區域化學性)。

LCMS(方法A)：R_t=2.73min，m/z[M+H]⁺=524/526。

中間物107、108和125係根據中間物104之反應方案使用適當起始物質(表14)製備。

實例A17

a)製備中間物109

在80℃下，將中間物100(0.23g，0.48mmol)、中間物81(0.16g，0.48mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.04g，0.05mmol)以及Cs₂CO₃(0.47g，1.43mmol)於1,4-二(4.0ml)和水(1.0ml)中的脫氣懸浮液加熱18小時。將該混合物冷卻到環境溫度並且分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM和在MeOH中的2.0M氨溶液的混合物(按體積計1：0到9：1)洗脫來純化殘餘物。藉由進行柱層析、用DCM和MeOH的混合物(按體積計1：0到19：1)洗脫來進一步純化，獲得呈黃色膠狀之所希望產物(0.14g，51%)。

LCMS(方法C)：R_t=3.08min，m/z[M+H]⁺=560/562。

中間物110、126和127係根據中間物109之反應方案使用適當起始物質(表15)製備。

實例A18

a)製備中間物111

在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.48ml，2.75mmol)處理中間物83(0.32g，0.79mmol)於MeOH(7.2ml)和乙酸(3.6ml)的混合物中的攪拌溶液。在10分鐘後，用氰基硼氫化鈉(0.30g，4.77mmol)處理混合物，並且在50℃下攪拌所得混合物7.0小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且分配在飽和碳酸鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用在MeOH中的2.0M氨溶液和DCM的混合物(按體積計0：1到1：9)洗脫來純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之所希望產物(0.29g，83%)。

LCMS(方法B)：R_t=2.44min，m/z[M+H]⁺=446/448

實例A19

a)製備中間物112

在-78℃下，在氬氣氛圍下，用1.6M正丁基鋰於己烷中的溶液(6.25ml，10.0mmol)處理(甲基二苯基矽基)乙炔(2.0ml，9.08mmol)于無水THF(40ml)中的攪拌溶液，維持低於-70℃的溫度。攪拌1小時後，用丙酮-d ₆(0.79ml，10.91mmol)處理混合物，並且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物藉由添加水來淬滅並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到3：7)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望產物(2.51g，96%)。

實例A9

a)製備中間物43

在100℃微波照射下，將中間物8(0.33g，0.60mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.07ml，0.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.14g，0.12mmol)、碘化銅(I)(0.011g，0.06mmol)以及三乙胺(0.60ml，4.22mmol)於MeCN(12ml)中的脫氣懸浮液加熱2小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用環己烷和EtOAc(按體積計1：0到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得所希望的產物(0.17g，52%)。

LCMS(方法C)：R_t=4.22min，m/z[M+H]⁺=551。

中間物44到75以及113到119係根據中間物43之反應方案使用適當起始物質(表16)來製備。

實例A20

a)製備中間物120

用1.0 MTBAF於THF中的溶液(0.24ml，0.24mmol)處理中間物109(0.14g，0.24mmol)、中間物112(0.10g，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.06g，0.05mmol)、碘化銅(4.6mg，0.02mmol)、三乙胺(0.24ml，1.71mmol)以及MeCN(4.0ml)的脫氣混合物，並藉由在100℃下微波照射將所得混合物加熱1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到2：23)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之所希望產物(0.05g，37%)。

LCMS(方法B)：R_t=2.55min，m/z[M+H]⁺=570

中間物121、128和129係根據中間物120之反應方案使用適當起始物質(表17)製備。

實例A21

a)製備中間物130

在-78℃下，在氬氣氛圍下，用1.0M溴化乙烯基鎂於THF中的溶液(3.46ml，3.46mmol)處理6-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(5.24g，24.1mmol)于無水THF(200ml)中的攪拌溶液，並且將所得混合物在-40℃攪拌2小時。將該混合物用飽和氯化銨水溶液(11.5ml)稀釋，並且分配在水與EtOAc之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈橙色油狀之所希望產物(2.94g，57%)。

LCMS(方法B)：Rt=1.83min，m/z[M+H]⁺=211/213

實例A22

a)製備中間物131

在回流下，將中間物11(0.10g，0.25mmol)、在THF中的1.0 MTBAF溶液(5.0ml，5mmol)以及1,2-乙二胺(0.10ml，1.48mmol)的混合物加熱24小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM和MeOH(按體積計1：0到9：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.085g，95%)。

LCMS(方法B)：Rt=2.47min，m/z[M+H]⁺=291/293

實例A23

a)製備中間物133

在-78℃下，在氬氣氛圍下，用正丁基鋰(23.5g，367mmol)處理(甲基二苯基矽基)乙炔(80.0g，359.8mmol)于無水THF(1200ml)中的攪拌溶液，維持低於-70℃的溫度。攪拌1小時後，用1-環丙基-乙酮(36.3g，432mmol)處理混合物，並且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物藉由添加水來淬滅並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由手性製備型SFC用以下條件純化殘餘物：柱，ChiralPak IC，300×50mm，10μm；流動相，CO₂(90%)以及庚烷和異丙醇(按體積計1：1)(10%)的混合物；流速200ml/min，背壓100巴；檢測器，UV 220；柱溫38℃。分離到呈灰白色固體狀的第一種洗脫鏡像異構物(20.2g，47.5%)。分離到呈灰白色固體狀的第二種洗脫鏡像異構物(中間物133；R或S鏡像異構物)(20.2g，47.5%)。

製備化合物

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值係以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸的含量藉由¹H NMR積分來測定，並且與¹H NMR結果一起報導。具有低於0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離鹼。

實例B1

a)製備化合物1

在回流下，將中間物43(0.17g，0.31mmol)、在THF中的1.0 MTBAF溶液(3.1ml，3.12mmol)以及1,2-乙二胺(0.10ml，1.56mmol)於THF(10ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且將殘餘物分配在EtOAc與鹽水之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM和MeOH(按體積計1：0到9：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，接著用DCM研磨，獲得所希望的產物(0.036g，43%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.84(s,1H),11.76(s,1H),8.64(s,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.79(s,1H),5.40(s,1H),1.46(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.93min，m/z[M+H]⁺=267。

實例B2

a)製備化合物2

在環境溫度下用TFA(0.80ml，10.5mmol)處理中間物60(0.13g，0.26mmol)於DCM(4.0ml)中的攪拌溶液。攪拌3小時後，添加TFA(0.2ml)的第二部分，並且攪拌所得混合物另外3小時。將該混合物用DCM稀釋，並且藉由在快速-NH₂柱體上柱層析法、用DCM與MeOH的混合物(按體積計4：1)洗脫來純化。在真空中濃縮濾液，並且用MeCN研磨，以獲得呈淺黃褐色固體狀之所希望產物(0.064g，67%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.87(s,1H),8.84(d,J=0.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.24(dd,J=3.0,7.6Hz,2H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.42(dd,J=5.5,8.6Hz,1H),.2.81-2.71(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.13min，m/z[M+H]⁺=351。

實例B3

a)製備化合物3

藉由在150℃下微波照射將中間物75(0.062g，0.15mmol)於MeCN(4.0ml)中的懸浮液加熱2小時。將混合物冷卻到環境溫度並且藉由ISOLUTE^® SCX-2 SPE柱(用MeOH洗滌，接著在MeOH中的2.0M氨)來純化。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和MeOH的混合物(按體積計1：0到9：1)洗脫來進一步純化，獲得呈淡黃色固體狀之所希望產物(0.012g，26%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.89(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.78(s,1H),5.47(s,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),1.45(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.84min，m/z[M+H]⁺=310。

化合物4到33和35到45係根據實例B1或B2之反應方案使用適當起始物質(表18)製備。

實例B4

a)製備化合物46

在100℃微波照射下將中間物131(0.085g，0.23mmol)、丁-3-炔-2-醇(0.04ml，0.47mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.05g，0.04mmol)、碘化銅(I)(0.005g，0.03mmol)以及三乙胺(0.10ml，0.72mmol)於MeCN(5.0ml)中的脫氣懸浮液加熱2小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在C18柱上進行HPLC、用MeCN和含有0.1%氨的水的混合物(按體積計1：9到19：1)洗脫來純化殘餘物，獲得所希望的產物(0.02g，30%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.75(s,1H),8.85(d,J=1.0Hz,1H),8.02(s,2H),7.91(s,1H),7.85(d,J=1.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.65-4.58(q,J=6.6Hz,1H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),1.45-1.40(m,6H)。

LCMS(方法C)：R_t=1.96min，m/z[M+H]⁺=281。

化合物48係根據實例B4之反應方案使用適當起始物質(表19)來製備。

實例B5

a)製備化合物49

在環境溫度下，在氬氣氛圍下，用1.0M TBAF於THF中的溶液(0.45ml，0.45mmol)處理中間物131(0.09g，0.31mmol)、中間物133(0.19g，0.62mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.07g，0.06mmol)、碘化銅(6.0mg，0.03mmol)、三乙胺(0.13ml，0.93mmol)以及MeCN(5.0ml)的脫氣混合物。將所得混合物在100℃下加熱2小時。將混合物冷卻到環境溫度，過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC、用乙腈與含有0.1%氫氧化銨的水的混合物(按體積計1：19到19：1，經22min)洗脫來純化，以獲得呈淡黃色固體狀之所希望產物(0.02g，20%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.00(s,1H),9.05-9.05(m,1H),8.17(d,J=70.3Hz,4H),5.46(s,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.56(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.15(m,1H),0.62-0.48(m,2H),0.47-0.40(m,2H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.32min，m/z[M+H]⁺=321

實例C1

化合物34之製備

在0℃下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.12g，0.57mmol)處理化合物33(0.47g，0.14mmol)、37%水性甲醛(0.043ml，0.57mmol)、乙酸鈉(0.012g，0.14mmol)、MeOH(2.0ml)和DCE(1.2ml)的攪拌混合物。將所得混合物升溫到環境溫度，並且攪拌22小時。將該混合物分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經Na₂SO₄乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行快速層析、用DCM和MeOH的混合物(按體積計1：0到9：1)洗脫來純化殘餘物。藉由在C18柱上進行HPLC、用MeCN和含有0.1%氨的水的混合物(按體積計1：9到3：2)洗脫來進一步純化，獲得呈白色固體狀之所希望產物(0.010g，21%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.86(s,1H),8.82(d,J=1.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J=1.0Hz,1H),5.41(s,1H),5.25-5.20(m,1H),3.76(t,J=7.8Hz,2H),3.38(t,J=7.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.53min，m/z[M+H]⁺=336。

分析部分

LCMS

使用以下方法來進行用以測定滯留時間和相關質量離子之質譜(LCMS)實驗：

方法A：在連接到具有二極體陣列檢測器的Waters 1525 LC系統的Waters ZMD四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法B：在連接到具有二極體陣列檢測器的Hewlett Packard 1050 LC系統的Waters VG Platform II四極杆光譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法C：在連接到具有二極體陣列檢測器的Hewlett Packard HP1100 LC系統的Waters Platform LC四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法D：在連接到具有四元泵和PDA檢測器的Hewlett Packard HP1100 LC系統的Waters ZQ四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 65蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。

方法E：在連接到具有PDA UV檢測器的Waters Acquity UPLC系統的Waters Micromass ZQ2000四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Acquity BEH 1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield 1.7微米RP18柱或Acquity HST 1.8微米柱進行LC。每個柱具有100×2.1mm的尺寸，並且維持在40℃下，流速係0.4毫升/分鐘。初初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.4分鐘，接著經接下來的5.2分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再0.8分鐘。

NMR數據

在此使用一具有標準脈衝序列的Varian Unity Inova光譜儀在400MHz下在環境溫度下操作來進行NMR實驗。化學位移(δ)以比四甲基矽烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報導，該四甲基矽烷用作內標。

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值係以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸的含量藉由¹H NMR積分來測定。具有低於0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離鹼。

化合物4

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.87(s,1H),8.74(d,J=1.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H),7.76(s,1H),5.40(s,1H),3.87(s,3H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.99min，m/z[M+H]⁺=281。

化合物5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.92(s,1H),8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.86(s,2H),7.82(d,J=1.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.65(t,J=5.0Hz,1H),4.35(t,J=7.0Hz,2H),3.42-3.36(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.93min，m/z[M+H]⁺=325。

化合物6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),11.71(s,1H),8.65(s,1H),7.98(s,2H),7.79(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),5.24(s,1H),1.90-1.84(m,4H),1.74-1.62(m,4H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.21min，m/z[M+H]⁺=293。

化合物7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.21(s,1H),8.66(s,1H),7.98(s,2H),7.83-7.81(m,2H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=3.3Hz,1H),1.86(s,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.08min，m/z[M+H]⁺=336。

化合物8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.74(d,J=1.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.75(s,1H),5.25(s,1H),3.87(s,3H),1.91-1.85(m,4H),1.73-1.63(m,4H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.27min，m/z[M+H]⁺=307。

化合物9

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.45(s,6H),1.38(t,J=7.3Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.15min，m/z[M+H]⁺=295。

化合物10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.85(m,4H),1.73-1.62(m,4H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.42min，m/z[M+H]⁺=321。

化合物11

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J=1.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.93-4.84(m,1H),1.47(d,J=6.5Hz,6H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.29min，m/z[M+H]⁺=309。

化合物12

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.78(d,J=1.0Hz,1H),7.97(s,2H),7.79(s,1H),7.76(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.89(s,1H),4.29(t,J=5.3Hz,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.85min，m/z[M+H]⁺=311。

化合物13

H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.77(d,J=0.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.77(d,J=0.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.91(t,J=5.3Hz,1H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),3.71(q,J=5.2Hz,2H),1.90-1.84(m,4H),1.73-1.62(m,4H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.18min，m/z[M+H]⁺=337。

化合物14

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.84(s,1H),8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),7.70(s,1H),5.38(s,1H),4.70(s,1H),4.13(s,2H),1.44(s,6H),1.07(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.21min，m/z[M+H]⁺=339。

化合物15

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.84(d,J=0.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.79.(d,J=0.9Hz,2H),7.72(s,1H),7.63(d,J=3.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.70(s,1H),4.14(s,2H),1.86(s,3H),1.06(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.26min，m/z[M+H]⁺=408。

化合物16(0.4當量甲酸)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.84(s,1H),8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.13(s,0.4H),7.95(s,2H),7.78(s,1H),7.77(d,J=0.9Hz,1H),5.40(s,1H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),3.66(t,J=5.2Hz,2H),3.18(s,3H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.12min，m/z[M+H]⁺=325。

化合物17

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.87(s,1H),8.85(d,J=1.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.62-4.55(m,4H),4.39(t,J=6.1Hz,2H),3.52-3.40(m,1H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.05min，m/z[M+H]⁺=337。

化合物18

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.86(s,1H),8.75(d,J=1.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(s,2H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.29(t,J=6.9Hz,2H),3.21(t,J=6.3Hz,2H),3.17(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.20min，m/z[M+H]⁺=339。

化合物19

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.85(s,1H),8.86(d,J=0.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.53-4.44(m,1H),2.87(d,J=11.3Hz,2H),2.20(s,3H),2.17-1.90(m,6H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.60min，m/z[M+H]⁺=364。

化合物20

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.86(s,1H),8.75(d,J=0.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.48(s,1H),4.34-4.28(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.45(s,6H),1.13(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.18min，m/z[M+H]⁺=353。

化合物21

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.86(s,1H),8.81(s,1H),8.14(s,1H),7.82(s,2H),7.78(s,1H),5.40(s,1H),4.06(d,J=7.4Hz,2H),2.18-2.06(m,1H),1.45(s,6H),0.83(d,J=6.6Hz,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.51min，m/z[M+H]⁺=323。

化合物22

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.88(s,1H),8.79(s,1H),8.15(s, 1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.29-7.22(m,5H),5.50(s,2H),5.40(s,1H),1.44(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.66min，m/z[M+H]⁺=357。

化合物23

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.72(s,1H),7.94(s,2H),7.86(s,1H),7.85(s,1H),4.76-4.67(m,1H),2.00-1.79(m,2H),1.57(s,6H),1.55(d,J=6.7Hz,3H),1.31-1.05(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.69min，m/z[M+H]⁺=337。

化合物24

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.73(s,1H),7.95(s,2H),7.87(s,1H),7.84(s,1H),4.40-4.31(m,1H),2.00-1.90(m,4H),1.57(s,6H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.60min，m/z[M+H]⁺=337。

化合物25

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.12(s,1H),9.07(d,J=1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J=1.0Hz,1H),5.54(s,1H),3.61(s,3H),1.52(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.75min，m/z[M+H]⁺=345。

化合物26

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.05(s,1H),9.02(d,J=1.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J=1.0Hz,1H),5.49(s,1H),3.61(d,J=6.7Hz,2H),2.05-1.97(m,1H),1.46(s,6H),0.92(d,J=6.8Hz,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=3.54min，m/z[M+H]⁺=387。

化合物27

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.10(s,1H), 7.87(s,1H),7.84(d,J=1.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.99-6.94(m,2H),4.88(s,2H),1.56(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=3.44min，m/z[M+H]⁺=421。

化合物28

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.78(s,1H),7.96(s,2H),7.90(d,1.0Hz,1H),7.76(s,1H),5.19-5.11(q,J=8.8Hz,2H),1.57(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.46min，m/z[M+H]⁺=349。

化合物29(非鏡像異構物A/B之3/7混合物)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.74-8.71(m,1H^A+B),8.03-7.87(m,3H^A+B),7.85-7.84(m,1H^A+B),4.58-4.42(m,1H^A+B),3.69(d,J=6.4Hz,2H^A),3.44(d,J=7.0Hz,2H^B),2.19-2.11(m,2H^B),2.04-1.75(m,5H^A+3H^B),1.67-1.60(m,2H^A),1.58(s,6H^A+B),1.37-1.22(m,4H^B),0.94-0.80(m,2H^A)。

LCMS(方法E)：R_t=2.27min，m/z[M+H]⁺=379。

化合物30

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.57(s,1H),8.80(d,J=1.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),5.38(s,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.43(s,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.19min，m/z[M+H]⁺=309。

化合物31

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：8.88(d,J=1.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),5.42(s,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.45(s,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.40min，m/z[M+H]⁺=320。

化合物32

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：14.07(s,1H),8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.50(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),5.41(s,1H),4.75(s, 1H),4.22(s,2H),1.45(s,6H),1.08(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.30min，m/z[M+H]⁺=364。

化合物33

LCMS(方法D)：R_t=1.16min，m/z[M+H]⁺=322。

化合物35

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.79(s,1H),7.98(br.s,2H),7.94(s,1H),7.88(d,J=1.3Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),3.22-3.13(m,4H),2.76-2.68(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.60(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.71min，m/z[M+H]⁺=432。

化合物36

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.82(s,1H),7.98(br.s,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=0.9Hz,1H),4.70(t,J=5.2Hz,1H),4.63-4.55(m,2H),3.22(d,J=12.0Hz,2H),2.89(t,J=4.7Hz,1H),2.82(t,J=4.7Hz,1H),2.49(t,J=11.4Hz,2H),2.29-2.09(m,4H),1.60(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.67min，m/z[M+H]⁺=396。

化合物37

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm：8.70(s,1H),7.75(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),2.86(s,3H),1.59(s,6H),1.51(t,J=7.3Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.92min，m/z[M+H]⁺=324。

化合物38

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.20(br.s,1H),8.87(d,J=1.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J=1.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.48(s,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.44min，m/z[M+H]⁺=329。

化合物39

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.34(s,1H),9.11(d,J=1.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=1.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),1.50(s,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.98min，m/z[M+H]⁺=320。

化合物40

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.88(s,1H),8.89(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),5.47(s,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.50(s,6H),1.44(t,J=6.8Hz,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.13min，m/z[M+H]⁺=297。

化合物41

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.21(s,1H),8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J=1.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.63-4.53(m,1H),2.91(d,J=11.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.22-1.95(m,6H),1.49(s,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.82min，m/z[M+H]⁺=398。

化合物42

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.91(br.s,1H),8.95(d,J=1.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),5.42(s,1H),5.32-5.26(m,1H),3.15-2.99(m,2H),2.84-2.66(m,3H),2.62-2.40(m,4H),2.04-1.94(m,1H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.00min，m/z[M+H]⁺=440。

化合物43

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.87(s,1H),8.91(s,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),5.44(s,1H),4.64-4.54(m,1H),3.11-3.04(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.01-1.92(m,4H),1.74-1.67(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.69min，m/z[M+H]⁺=398。

化合物44

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.37(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),5.41(s,1H),4.71-4.61(m,1H),2.92(d,J=9.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.23(s,3H),2.17-1.93(m,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.60min，m/z[M+H]⁺=386。

化合物45

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：13.19(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.49(s,1H),5.41(s,1H),4.75-4.65(m,1H),2.92(d,J=11.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.23(s,3H),2.16-1.98(m,6H)。

LCMS(方法E)：R_t=1.77min，m/z[M+H]⁺=418。

化合物48

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm：12.91(s,1H),8.86(s,1H),8.02(br.s,2H),7.92(s,1H),7.87(d,J=1.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.38(d,J=0.9Hz,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),2.41(d,J=0.8Hz,3H),1.83(s,3H),1.43(t,J=7.2,3H)。

LCMS(方法E)：R_t=2.38min，m/z[M+H]⁺=362

藥理學部分

生物分析A

重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制

分析緩衝液係50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫蘇糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01% Tween 20。在384孔Mesoscale高結合板中進行分析，該等板已經用髓鞘鹼性蛋白(MBP)進行塗布並且用牛血清白蛋白進行阻斷，以防止非特異性蛋白結合。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。孵育物由化合物(1% DMSO於對照和空白孔中)、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及10nM NIK/MAP3K14組成，在空白孔中用緩衝液取代酶。在25℃下進行孵育1小時，並且接著洗滌，並且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔Ig Sulfotag抗體孵育，隨後在一Mesoscale Discovery上讀取結合Sulfotag。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度來測定IC₅₀。

生物分析A2

重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性之抑制(AlphaScreen®)

使用AlphaScreen®(α篩選)(珀金埃爾默(Perkin Elmer))測量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。分析緩衝液係50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫蘇糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01% Tween 20。在384孔α板(珀金埃爾默)中進行分析。孵育物由化合物、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14組成。使孵育藉由添加加了GST標籤的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下進行1小時，並且藉由添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗體的終止緩衝液而終止。添加蛋白A受體和谷胱甘肽供體珠子，隨後使用EnVision®多標記板讀取器(珀金埃爾默)來讀數。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度來測定IC₅₀。

生物分析B

化合物對L363細胞中的P-IKKα水平之作用

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。將人類L363細胞(ATCC)在補充有GlutaMax和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持在0.2×10⁶個細胞/ml-1×10⁶個細胞/ml的密度下、在37℃下、在潮濕5% CO₂氛圍中。使細胞一周兩次進行傳代，分裂回以獲得低密度。將細胞以2×10⁶/ml培養基接種于96孔板(Nunc 167008)中，體積係75μl/孔，加25μl 1μg/ml重組人類B細胞活化因子(BAFF/BlYS/TNFSF13B)。將接種的細胞在37℃下在潮濕5% CO₂氛圍中孵育24小時。添加藥物和/或溶劑(20μl)到120μl的最終體積。在2小時之後，將處理板從孵育箱移出，並且藉由添加30μl 5×溶解緩衝液接著在板振盪器上在4℃下振盪10分鐘來實現細胞溶解。在這一孵育結束時，將溶解的細胞在4℃下以800×g離心20分鐘，並且藉由在抗兔抗體塗布的Mesoscale板中進行的夾心免疫分析評估溶解物的P-IKKα水平。在一實驗內，每個處理的結果係2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用8點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(含有MG132和BAFF但不含有測試藥物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117，已知給出完全抑制的測試濃度)平行地運行。將空白孵育值從所有對照和樣品值減去。為測定IC₅₀，將S形曲線擬合為對照P-IKKα水平的抑制%相較於Log₁₀化合物濃度的圖。

生物分析C

測定對LP-1、L-363以及JJN-3細胞的抗增生活性

將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞增生分析中最終DMSO濃度係0.3%(v/v)。使用CellTiter-Glo細胞活力分析試劑盒(普洛麥格(Promega))來評估活力。將人類LP-1、L-363以及JJN-3細胞(DSMZ)在補充有2mM L-穀胺醯胺和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持為懸浮細胞、在37℃下、在潮濕5% CO₂氛圍中。使細胞一周兩次以0.2 ×10⁶/ml的接種密度進行傳代。將細胞接種于黑色組織培養物處理的96孔板(珀金埃爾默)中。用於塗布的密度在75μl培養基的總體積中在從2,000到6,000個細胞/孔的範圍內。在二十四小時之後，添加藥物和/或溶劑(25μl)到100μl的最終體積。F72小時處理之後，將板從孵育箱移出，並且使其平衡到室溫後持續約10分鐘。添加100μl CellTiter-Glo試劑到每個孔中，該孔然後被遮蓋(珀金埃爾默頂部密封)，並且在板振盪器上振盪10分鐘。在HTS Topcount(珀金埃爾默)上測量發光。在一實驗內，每個處理的結果係2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用9點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(不含有藥物)和空白孵育物(含有細胞，在化合物添加時讀取)平行地運行。將空白值從所有對照和樣品值減去。對於每個樣品，將細胞生長的平均值(以相對光單位為單位)表示為對照的細胞生長的平均值之百分比。

本發明化合物在以上分析中的數據提供在表20中(表20中的值係關於所有批次化合物的所有測量值之平均值)。

n.c.：未計算

預示組成實例

如遍及該等實例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一式(I)化合物，包括其任何互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之加成鹽或溶劑合物；具體涉及所例證的化合物中任一者。

用於本發明配製物的配方之典型實例如下：

1.片劑

馬鈴薯澱粉補足到200mg

2.懸浮液

製備一用於經口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水補足到1ml。

3.可注射劑

藉由在0.9% NaCl水溶液中或在10體積%丙二醇的水溶液中攪拌1.5%(重量/體積)活性成分來製備一不經腸組成物。

4.軟膏

在這個實例中，活性成分可以用相同量的根據本發明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例證的化合物中任一者置換。

Claims

一種式(I)化合物，或其一種互變異構物或一種立體異構形式，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：氫；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_3-6環烷基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1- ₄烷基；R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(iv)-NR^8aR^8b，(v)-NR^8cC(=O)R^8d，(vi)-NR^8cC(=O)NR^8aR^8b，(vii)-NR^8cC(=O)OR^8e，(viii)-NR^8cS(=O)₂NR^8aR^8b，(ix)-NR^8cS(=O)₂R^8d，(x)-OR^8f，(xi)-OC(=O)NR^8aR^8b，(xii)-C(=O)NR^8aR^8b，(xiii)-S(O)₂R^8d，以及(xiv)-S(O)₂NR^8aR^8b；R^8a、R^8b、R^8c和R^8f各自獨立地選自下組：氫；C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；R^8d選自下組：C_1-6烷基，其可以可隨意地被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代；以及C_3-6環烷基；R^8e選自下組：C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及- OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；其中R^8x和R^8y各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；Ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；或其一藥學上可接受之加成鹽或一種溶劑合物。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自下組：氫；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R²選自下組：C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素以及C_1-4烷基；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自下組：氫；鹵素；氰基；C_3-6環烷基；C_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-6烷基；以及被選自-NR^3aR^3b、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_1-6烷基；R^3a和R^3b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁵選自下組：氫；氰基；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁶選自下組：氫；鹵素；C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基； R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基；C_1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被OH、-OC_1-4烷基、以及-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f選自下組：氫、C_1-6烷基；C_3-6環烷基；以及被選自-NR^8xR^8y、-OH、以及-OC_1-4烷基的一個取代基取代之C_2-6烷基；Ar¹選自下組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C_1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基、-OC_1-4烷基，以及被一個或多個氟取代基取代之-OC_1-4烷基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自氫和C_1-4烷基之群組；R²選自下組：C_1-4烷基；C_3-6環烷基；以及Het¹；Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³選自氫和C_1-6烷基之群組；R⁴係氫；R⁵選自氫和氰基之群組；R⁶係氫；R⁷選自下組：氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、以及-NR^7aR^7b；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；R⁸選自下組：氫；可隨意地被苯基取代之-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f選自氫和C_1-6烷基之群組；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自四氫呋喃基和氧雜環丁烷基之組之雜環基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基、C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；R⁸選自下組：-SO₂C_1-6烷基；Het²；可隨意地被-C_1-4烷基OH取代之C_3-6環烷基；以及可隨意地被一個或多個獨立地選自下組之取代基取代之C_1-6烷基(i)氟，(ii)Het³，(iii)Ar¹，(x)-OR^8f，R^8f係C_1-6烷基；Ar¹係苯基；Het²係藉由任何可用碳原子連接的一選自下組之雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、C_3-6環烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基；Het³係一選自下組之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C_1-4烷基、-OC_1-4烷基、被一個-OC_1-4烷基取代之C_1-4烷基、以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹選自C_1-4烷基之群組；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；Het¹係一選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C_1-4烷基取代基取代；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基；R³係氫；R⁴係氫；R⁵係氫；R⁶係氫；R⁷係氫；R⁸選自下組：氫、Het²以及可隨意地被一個或多個OH取代基取代的C_1-6烷基Het²係藉由任何可用碳原子連接的、被一個或兩個獨立地選自C_1-4烷基和C_3-6環烷基之取代基取代之哌啶基。
如申請專利範圍第1、2、3或4項中任一項所述之化合物，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組；或R¹和R²連同它們所連接的碳原子一起形成一C_3-6環烷基。
如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R¹係C_1-4烷基；R²選自C_1-4烷基和Het¹之群組。
如申請專利範圍第1、2或3項中任一項所述之化合物，其中R⁶係氫；並且R⁷選自下組：氫；鹵素；氰基、C_1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之加成鹽和溶劑合物。
一種藥物組成物，包含如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物以及一藥學上可接受之載體或稀釋劑。
如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物，用作一藥物。
如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物，用於預防或治療癌症。
如申請專利範圍11項所述之藥物組成物，用於預防或治療癌症。
一種如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物的用途，係用於製備治療或預防溫血動物的細胞增生疾病的藥物。