CN104230945B - 盐酸纳洛酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种盐酸纳洛酮的合成方法。该方法包括以蒂巴因为起始物料将其氧化接着还原，得到化合物2与乙酸酐反应得到酯化合物3，再去甲基并水解，得到化合物4，化合物4与烷化试剂(其例如选自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其组合)反应在母核结构的N位上烯丙基化，得到化合物5，接着去甲基得到纳洛酮游离碱，接着与盐酸形成酸加成盐并经精制得到可作为药用原料药的盐酸纳洛酮。本发明方法可以得到高品质的药用原料药。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳洛酮化合物，特别是涉及该盐酸纳洛酮化合物的合成方法。
背景技术
盐酸纳洛酮，其英文名NaloxoneHydrochloride，为纳洛酮碱的盐酸盐二水合物，化学名为：17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物，其化学结构式为：
盐酸纳洛酮为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。
盐酸纳洛酮在临床上的适应症为：麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。
盐酸纳洛酮是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：
1.解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒；
2.拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗；
3.解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒；
4.对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值；
5.促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。
常用剂量：纳洛酮5μg/kg，待15min后再肌注10μg/kg。或先给负荷量：1.5～3.5μg/kg，以3μg/kg·h维持。脱瘾治疗时可肌注或静注：每次0.4～0.8mg。在用美沙酮戒除过程中，可试用小剂量美沙酮(每天5～10mg)，每半小时给纳络酮1.2mg，为时数小时(3～6小时)，然后换用纳络酮，每周使用3次即可达到戒除目的。
2010年版中国药典收载了盐酸纳络酮原料药以及其小容量注射液，并且其中特别注意监控原料药和制剂中的杂质II的含量。
目前由羟可酮至纳洛酮类化合物的合成方法，在北京军事医学科学院报道，其典型的合成路线如下：
该工艺的不足为该工艺在化合物生成化合物1的时候，反应条件不容易控制，容易发生副反应，反应的收率不高；该工艺在从羟可酮到纳洛酮的生产过程中，总收率在40％左右，而且在以前的生产工艺中大量的使用了氯仿、二氯乙烷等毒性很大的溶剂，对合成工作人员的伤害较大，容易对环境造成污染。
CN102174049A(201110058448.5)公开了一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺。其是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂，进行烯丙基化反应，烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱，对纳洛酮碱进行精制处理后，再进行成盐反应。据信该发明通过对纳洛酮碱进行精制，提高了纳洛酮碱的质量含量，减少了杂质的产生，使成盐时HCl的准确用量得以保证，避免了成盐时变为胶体结团的现象，提高了产品质量和收率，同时革除了柱层析工艺，提高了生产效率，降低了成本。
CN103304570A(201310291772.0)公开了一种盐酸纳洛酮化合物，所述盐酸纳洛酮化合物的结构式如下：所述盐酸纳洛酮化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明还提供了一种所述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法、含有该盐酸纳洛酮化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。所述的盐酸纳洛酮药物的剂型为粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。据信本发明提供的盐酸纳洛酮化合物具有更大的溶解度、溶解速率快、复溶性好，其药物组合物具有更好的溶解性能，易于溶解和配伍，生物利用度高。
CN101955484A(201010211706.4)公开了一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，将蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2，化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3，化合物3，以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4，化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和碱在50℃～100℃反应得到化合物5，化合物5和三溴化硼在有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6，纳洛酮或纳曲酮。
然而本领域仍然期待有新的合成盐酸纳洛酮的方法，期待这种方法得到的产品具有优良的品质例如具有低的杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的合成盐酸纳洛酮的方法，期待这种方法得到的产品具有优良的品质例如具有低的杂质。本发明人出人意料地发现，使用本发明的方法使得终产物作为药用原料药具有优异的品质，例如其中的相关杂质具有极低的含量。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面涉及制备下式化合物所示盐酸纳洛酮(其化学名可称为：17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物)的方法
该方法包括以下步骤：
步骤1(由化合物1制备化合物2)：将以下化合物1即蒂巴因
溶于甲酸中，在均匀搅拌下滴加氧化剂后，恒温20℃～40℃搅拌3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次，在恒温25℃～45℃下使体系稳定7～13小时，得到以下化合物2
步骤2(由化合物2制备化合物3)：使步骤1所得化合物2与乙酸酐，在60～100℃温度下反应1～2小时，得到以下化合物3
步骤3(由化合物3制备化合物4)：使步骤2所得化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙酯、碳酸氢钾，在加热至75-100℃的温度下反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到以下化合物4
步骤4(由化合物4制备化合物5)：使步骤3所得化合物4与烷化试剂(其例如选自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其组合)溶于有机溶剂中，在碱存在下在50℃～100℃的温度下进行反应，得到以下化合物5(亦可称为3-甲基纳洛酮)
步骤5(由化合物5制备化合物6)：使步骤4所得化合物5和三溴化硼在有机溶剂中，在-10℃～40℃的温度下反应2～4小时，得到以下化合物6即游离碱形式的纳洛酮
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮与无水乙醇(其重量例如是纳洛酮重量的4-7倍)一起在75～85℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比例如可以是1：1～1.5，例如可以是1：1～1.2)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得下式所示盐酸纳洛酮
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量例如是盐酸纳洛酮重量的1.5～2.5倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水(在本发明中特别是下文具体实例中，通常是蒸除3/4的水)，加丙酮(其重量例如是盐酸纳洛酮重量的0.2～0.3倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却6～12小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤1中，所述惰性气体是氮气。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤1中，所述氧化剂选自：间氯过氧化苯甲酸、双氧水。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤1中，所述金属骨架催化剂选自：雷尼镍、钯碳。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤2中，每1g化合物2中添加7-13ml乙酸酐。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤2中，所述反应是在65～85℃温度下进行的。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤3中，所述惰性气体是氮气。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加甲苯7-13ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加氯甲酸-1-氯乙酯1-2g。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加碳酸氢钾0.07-0.13g。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤4中，化合物4与烷化试剂的摩尔比为1:0.5～5，例如摩尔比为1:0.75～3，例如摩尔比为1:1～2。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤4中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷。在一个实施方案中，以每1g化合物4计，有机溶剂的用量为10～30ml，例如15～25ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤4中，所述碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠。在一个实施方案中，以每1g化合物4计，碱的用量为0.1～0.3g，例如0.15～0.25g。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤5中，所述有机溶剂选自：氯苯、二氯甲烷、甲苯、氯仿。在一个实施方案中，以每1g化合物5计，有机溶剂的用量为30-70ml，例如40-60ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤5中，以每1g化合物5计，三溴化硼的用量为2-4g。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤6中，与纳洛酮一起还添加有硼酸。在一个实施方案中，以每1g纳洛酮计，硼酸的量为0.1～0.3g，例如0.15-0.25g。出人意料地发现，活加适量的硼酸有利于减少终产物中2,2’-双纳洛酮的生成。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其所制得的盐酸纳洛酮中杂质II的含量小于0.5％，优选小于0.25％，更优选小于0.2％。
进一步，本发明第二方面提供了一种药用原料药，其活性成分为下式化合物：
根据本发明第二方面任一实施方案的药用原料药，其中杂质II的含量小于0.5％，优选小于0.25％，更优选小于0.2％。
根据本发明第二方面任一实施方案的药用原料药，其基本上是照本发明第一方面任一实施方案的方法制备得到的。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明提供的盐酸纳洛酮的合成方法工，其初始原料为蒂巴因，蒂巴因的化学结构及其示意性的基团编号以及纳洛酮的化学结构式如下：
盐酸纳络酮为阿片类受体拮抗药，临床上主要用于阿片类药物复合麻醉术后，拮抗该类药物所致的呼吸抑制，促使病人苏醒；用于阿片类药物过量，完全或部分逆转阿片类药物引起的呼吸抑制；解救急性乙醇中毒；用于急性阿片类药物过量的诊断。
本发明的有益效果：
1、该发明反应过程中的反应速度大大提高，并且没有副反应发生，收率明显上升。
2、该发明的工艺中，将这些毒性很大的溶剂全部使用其他毒性较小的试剂代替，使对环境的污染降低到最小。
3、产物品质优异，特别是其中的有关杂质含量非常低。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸33g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.12g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.12g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，8.91g；
步骤3：将上一步骤所得化合物8.91g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至75℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流30h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.62g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.62g加入反应瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯5.4g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.51g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.51g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.56g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率93％，mol)。
实施例2：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温25℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温3h后，将体系氮气置换5次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.31g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.31g加入反应瓶中，加入乙酸酐84ml，升温至60℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，8.78g；
步骤3：将上一步骤所得化合物8.78g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.88g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.88g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.7g，加入溴丙烯6.1g，升温至50℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.34g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.34g加入反应瓶中，加入二氯甲烷336ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼24.4g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.55g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.15倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5倍)一起在75℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.1)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的1.5倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.2倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却6小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)。
实施例3：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温7h后，将体系氮气置换3次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.05g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.05g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至80℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，8.73g；
步骤3：将上一步骤所得化合物8.73g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯87ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.36g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.36g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钾1.48g，加入碘丙烯8.3g，升温至90℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.93g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.93g加入反应瓶中，加入氯仿440ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼28.5g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯仿相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.44g。
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.25倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的6倍)一起在86℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.2)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率93％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.5倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.3倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却12小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)。
实施例4：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸37g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.82g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.82g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.17g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.17g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.34g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.34g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至100℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.22g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.22g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.23g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的4倍)一起在70℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的1.50倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.2倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却6小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)。
实施例5：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于127ml甲酸中，保温38℃，滴加间氯过氧化苯甲酸36g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温34℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.75g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.75g加入反应瓶中，加入乙酸酐104ml，升温至75℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.63g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.63g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯124ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾1.1g，加毕升温至75℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.41g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.41g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸氢钾1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.22g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.22g加入反应瓶中，加入氯仿400ml，恒温至15℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.46g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的7倍)一起在85℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.5)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.5倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.3倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却12小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率94％，mol)。
实施例6：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于116ml甲酸中，保温30℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换5次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温37℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.73g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.73g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至90℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，8.78g；
步骤3：将上一步骤所得化合物8.78g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.12g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.12g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至60℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.04g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.04g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.35g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)。
实施例7：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸31g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温20℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.92g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.92g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至100℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.16g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.16g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.83g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.33g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.33g加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钾1.5g，加入氯丙烯3.3g，升温至85℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.12g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.12g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼24.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.36g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)。
实施例8：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，9.21g；
步骤2：将上一步骤所得化合物9.21g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至65℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.74g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.74g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.83g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.83g加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钠1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.61g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.61g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.75g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率93％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)。
实施例9：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于120ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，9.04g；
步骤2：将上一步骤所得化合物9.04g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至85℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.42g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.42g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯98ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.53g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.53g加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯9.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.41g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.41g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.54g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)。
实施例10：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸39g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.71g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.71g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至90℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.03g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.03g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.14g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.14g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮7.83g；
步骤5：将上一步骤所得化合物7.83g加入反应瓶中，加入甲苯390ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.9g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.25g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)。
实施例11：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水20g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.66g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.66g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至75℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.04；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.04g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯118ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.05g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.05g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.54g，加入溴丙烯6.1g，升温至90℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮7.82g；
步骤5：将上一步骤所得化合物7.82g加入反应瓶中，加入二氯甲烷380ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.37g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)。
实施例12：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，9.02g；
步骤2：将上一步骤所得化合物9.02g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至80℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.31g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.31g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至95℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，6.94g；
步骤4：将上一步骤所得化合物6.94g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钾1.38g，加入碘丙烯8.4g，升温至65℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮7.37g；
步骤5：将上一步骤所得化合物7.37g加入反应瓶中，加入氯苯370ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼22.7g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.33g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率90％，mol)。
实施例13：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温40℃，滴加双氧水25g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温39℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.88g；
步骤2：将上一步骤所得化合物8.88g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.15g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.15g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至75℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.13g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.13g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮7.51g；
步骤5：将上一步骤所得化合物7.51g加入反应瓶中，加入甲苯350ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.33g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率94％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)。
实施例14：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水26g，保温3h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，9.02g；
步骤2：将上一步骤所得化合物9.02g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.16g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.16g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.33g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.33g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸氢钾1.5g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.25g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.25g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.8g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.46g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率92％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率94％，mol)。
实施例15：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
步骤1：将蒂巴因10g溶于105ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水40g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，9.07g；
步骤2：将上一步骤所得化合物9.07g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至85℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，9.33g；
步骤3：将上一步骤所得化合物9.33g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯111ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.25g；
步骤4：将上一步骤所得化合物7.25g加入反应瓶中，加入二氯甲烷150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.03g；
步骤5：将上一步骤所得化合物8.03g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.31g；
步骤6(制备盐酸纳洛酮)：使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解，待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率93％，mol)；
步骤7(精制)：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍)，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却9小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤收率91％，mol)。
实施例16：制备二水合物形式的盐酸纳洛酮
分别参照实施例1-15的方法，进行15批次制备二水合物形式的盐酸纳洛酮，不同的仅是在其中步骤6中不添加硼酸。每个批次分别得到步骤1～步骤7的7个产物。
试验例1：产物的质量考察
参照中国药典2010年版二部717-718页收载的盐酸纳洛酮品种中的“有关物质”检查方法，考察以上实施例1-实施例16中，步骤5、步骤6、步骤7产物中的杂质II即2,2’-双纳洛酮的含量。结果：实施例1-15中的15批次试验中的步骤5产物中的杂质II含量均小于0.02％，显示基本上不含有该杂质；在实施例16中分别参照实施例1-15进行的15批次试验中的步骤5产物中的杂质II含量均小于0.02％，显示基本上不含有该杂质；实施例1-15中的15批次试验中的步骤6产物中的杂质II含量均小于0.15％，均在0.02～0.13％范围内，显示该杂质含量是非常低的；在实施例16中分别参照实施例1-15进行的15批次试验中的步骤6产物中的杂质II含量均在0.72～1.07％范围内，显示该杂质含量非常高，甚至超出了药典的规定；实施例1-15中的15批次试验中的步骤7产物中的杂质II含量均小于0.15％，均在0.02～0.12％范围内，显示该杂质含量是非常低的；在实施例16中分别参照实施例1-15进行的15批次试验中的步骤7产物中的杂质II含量均在0.66～1.03％范围内，显示该杂质含量非常高，甚至超出了药典的规定。以上结果表明，在成盐过程中会有杂质II生成，而在此反应过程中添加适量的硼酸有助于抑制此杂质的生成。另外，使用本发明实施例1步骤5所得纳洛酮碱为起始物料，照CN102174052A(201110058448.5)说明书[0026]段的方法制备纳洛酮盐酸盐，经检测，该产物中杂质II的含量高达1.16％；其经本发明实施例1步骤7方法精制后，杂质II含量仍然高达1.03％。另外，经检测，本发明实施例1-实施例15步骤7所得产物中已经检测不到硼，表明本发明方法是有益的。
试验例2：产物的品质考察
本发明实施例1-实施例15步骤7所得产物照中国药典2010年版二部717-718页收载的盐酸纳洛酮品种中的各项检测项目进行检测，结果显示均符合规定，例如：含量均在99.5～100.5％范围内；比旋度均在-174°～-178°范围内；干燥失重均在8.7～9.9％范围内，表明为二水合物；有关物质检测中杂质I均小于0.2％，杂质II均小于0.2％，总杂质均小于0.5％。
Claims (24)
1.制备下式化合物所示盐酸纳洛酮的方法
，
该方法包括以下步骤：
步骤1：将以下化合物1
溶于甲酸中，在均匀搅拌下滴加氧化剂后，恒温20℃~40℃搅拌3~7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3~5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3~5次，在恒温25℃~45℃下使体系稳定7~13小时，得到以下化合物2
；
步骤2：使步骤1所得化合物2与乙酸酐，在60~100℃温度下反应1~2小时，得到以下化合物3
；
步骤3：使步骤2所得化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙酯、碳酸氢钾，在加热至75-100℃的温度下反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10%盐酸，加热回流2h-6h，得到以下化合物4
；
步骤4：使步骤3所得化合物4与烷化试剂溶于有机溶剂中，在碱存在下在50℃~100℃的温度下进行反应，得到以下化合物5
，所述烷化试剂选自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其组合；
步骤5：使步骤4所得化合物5和三溴化硼在有机溶剂中，在-10℃~40℃的温度下反应2~4小时，得到以下化合物6即游离碱形式的纳洛酮
；
步骤6：使步骤5所得纳洛酮、硼酸与无水乙醇一起在75~85℃温度下搅拌溶解，以每1g纳洛酮计，添加的硼酸的量为0.1~0.3g；待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴，待溶液稍冷后，分次缓缓加入盐酸，溶液在冰浴下冷却至固体析出完全，成盐完毕，减压过滤，每次用无水乙醇翻洗固体，室温鼓风干燥，得下式所示盐酸纳洛酮
；
步骤7：将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水在50-55℃温度下搅拌使溶解，减压过滤，将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液，在温度40-50℃、真空度≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水，加丙酮，振摇，然后将溶液在冰水浴下冷却6~12小时，减压过滤，丙酮洗涤固体，室温干燥，即得盐酸纳洛酮。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤1中，所述惰性气体是氮气。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤1中，所述氧化剂选自：间氯过氧化苯甲酸、双氧水。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤1中，所述金属骨架催化剂选自：雷尼镍、钯碳。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤2中，每1g化合物2中添加7-13ml乙酸酐。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤2中，所述反应是在65~85℃温度下进行的。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤3中，所述惰性气体是氮气。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加甲苯7-13ml。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加氯甲酸-1-氯乙酯1-2g。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤3中，每1g化合物3中添加碳酸氢钾0.07-0.13g。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，化合物4与烷化试剂的摩尔比为1:0.5~5。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，化合物4与烷化试剂的摩尔比为1:0.75~3。
13.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，化合物4与烷化试剂的摩尔比为1:1~2。
14.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷。
15.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，以每1g化合物4计，有机溶剂的用量为10~30ml。
16.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，以每1g化合物4计，有机溶剂的用量为15~25ml。
17.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，所述碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠。
18.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，以每1g化合物4计，碱的用量为0.1~0.3g。
19.根据权利要求1的方法，其中步骤4中，以每1g化合物4计，碱的用量为0.15~0.25g。
20.根据权利要求1的方法，其中步骤5中，所述有机溶剂选自：氯苯、二氯甲烷、甲苯、氯仿。
21.根据权利要求1的方法，其中步骤5中，以每1g化合物5计，有机溶剂的用量为30-70ml。
22.根据权利要求1的方法，其中步骤5中，以每1g化合物5计，有机溶剂的用量为40-60ml。
23.根据权利要求1的方法，其中步骤5中，以每1g化合物5计，三溴化硼的用量为2-4g。
24.根据权利要求7的方法，以每1g纳洛酮计，硼酸的量为0.15-0.25g。
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