CN101955484A - 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 - Google Patents
一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101955484A CN101955484A CN 201010211706 CN201010211706A CN101955484A CN 101955484 A CN101955484 A CN 101955484A CN 201010211706 CN201010211706 CN 201010211706 CN 201010211706 A CN201010211706 A CN 201010211706A CN 101955484 A CN101955484 A CN 101955484A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- add
- reaction
- hours
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供提供了一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，将蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2，化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3，化合物3，以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4，化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和碱在50℃～100℃反应得到化合物5，化合物5和三溴化硼在有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6，纳洛酮或纳曲酮。
Description
技术领域
本发明涉及医药类化学技术领域，具体的说就是纳洛酮或纳曲酮的一种新的合成路线。
背景技术
纳洛酮主要成分及其化学名称为：17-烯丙基-4，5a-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物
分子式：C19H21NO4
分子量：327.37
目前由羟可酮至纳洛酮的合成方法，在北京军事医学科学院报道，其合成方法如下图：
该工艺的不足为该工艺在化合物生成化合物1的时候，反应条件不容易控制，容易发生副反应，反应的收率不高；
该工艺在从羟可酮到纳洛酮的生产过程中，总收率在40％左右，而且在以前的生产工艺中大量的使用了氯仿、二氯乙烷等毒性很大的溶剂，对合成工作人员的伤害较大，容易对环境造成污染。
发明内容
本发明的目的就是要针对以上现状的不足和缺点，提供一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法。
本发明提供了一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法初始原料为蒂巴因，
该方法包括以下步骤：
化合物1——化合物2：
将化合物1蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
化合物2——化合物3：
化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3；
化合物3------化合物4
化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
化合物4------化合物5
化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和至少一种第一碱在50℃～100℃反应得到化合物5；
以氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯及其混合物为烷化试剂得到产物为3-甲基纳洛酮，以氯甲基环丙烷、溴甲基环丙烷、碘甲基环丙烷及其混合物为烷化试剂得到产物为3-甲基纳曲酮；
化合物5------化合物6：
化合物5和三溴化硼在至少一种有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6，纳洛酮或纳曲酮。
本发明的有益效果：
①.该发明反应过程中的反应速度大大提高，并且没有副反应发生，收率明显上升。
②.该发明的工艺中，将这些毒性很大的溶剂全部使用其他毒性较小的试剂代替，使对环境的污染降低到最小。
具体实施方式
实施例1：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸33g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.2g，收率：81.0％；
将化合物28.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.8g，收率：94.7％；
将化合物38.8g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至75℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流30h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.7g，收率：90.1％；
将化合物47.7g加入反应瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯5.4g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率96％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：55.9％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.7％
实施例2：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温25℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温3h后，将体系氮气置换5次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.4g，收率：82.9％；
将化合物28.4g加入反应瓶中，加入乙酸酐84ml，升温至60℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.9g，收率：93.5％；
将化合物38.9g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.8g，收率：90％；
将化合物47.8g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.7g，加入溴丙烯6.1g，升温至50℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率96％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入二氯甲烷336ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼24.4g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.6g，收率：56.2％
计算收益率：(4.6÷327)÷(10÷311)×100％＝43.7％
实施例3：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温7h后，将体系氮气置换3次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.0g，收率：79.0％；
将化合物28.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至80℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.7g，收率：96％；
将化合物38.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯87ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：90.1％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钾1.48g，加入碘丙烯8.3g，升温至90℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.9g，收率97％；
将化合物58.9g加入反应瓶中，加入氯仿440ml，恒温至40℃，搅拌下滴加三溴化硼28.5g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯仿相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：52.7％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.8％
实施例4：
将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸37g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.8g，收率：86.9％；
将化合物28.8g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：92.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：95.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至100℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率97.8％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：53.4％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例5：
将蒂巴因10g溶于127ml甲酸中，保温38℃，滴加间氯过氧化苯甲酸36g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温34℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐104ml，升温至75℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.6g，收率：97％；
将化合物39.6g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯124ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1.1g，加毕升温至75℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：91.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸氢钾1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率97.8％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入氯仿400ml，恒温至15℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率：(4.4÷327)÷(10÷311)×100％＝41.8％
实施例6：
将蒂巴因10g溶于116ml甲酸中，保温30℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换5次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温37℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.8％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至90℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物38.8g，收率：94.7％；
将化合物38.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：96.8％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至60℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.0g，收率99.5％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：56.1％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例7：
将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸31g，保温6h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温20℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至100℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：91.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.83g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钾1.5g，加入氯丙烯3.3g，升温至85℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.1g，收率97.9％；
将化合物58.1g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至25℃，搅拌下滴加三溴化硼24.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：55.4％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例8：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸35.2g，保温4h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至65℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.7g，收率：93％；
将化合物39.7g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯100ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至90℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.8g，收率：92.5％；
将化合物47.8g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸钠1.6g，加入溴丙烯6.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.6g，收率97.3％；
将化合物58.6g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.7g，收率：57.0％
计算收益率：(4.7÷327)÷(10÷311)×100％＝44.7％
实施例9：
将蒂巴因10g溶于120ml甲酸中，保温20℃，滴加间氯过氧化苯甲酸30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温35℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至85℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：92.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯98ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾1g，加毕升温至80℃回流反应36h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.5g，收率：94.6％；
将化合物47.5g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯9.1g，升温至75℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.4g，收率98.8％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.6g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.5g，收率：55.9％
计算收益率：(4.5÷327)÷(10÷311)×100％＝42.8％
实施例10：
将蒂巴因10g溶于115ml甲酸中，保温40℃，滴加间氯过氧化苯甲酸39g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至90℃，反应1.5h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.0g，收率：91.3％；
将化合物39.0g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：93.6％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.8g，收率97％；
将化合物57.8g加入反应瓶中，加入甲苯390ml，恒温至20℃，搅拌下滴加三溴化硼24.9g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：56.2％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例11：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水20g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.7g，收率：85.9％；
将化合物28.7g加入反应瓶中，加入乙酸酐87ml，升温至75℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.1g，收率：92.3％；
将化合物39.1g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯118ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.0g，收率：91.2％；
将化合物47.0g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钠1.54g，加入溴丙烯6.1g，升温至90℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.8g，收率98.4％；
将化合物57.8g加入反应瓶中，加入二氯甲烷那380ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.8g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：57.5％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例12：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水30g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.9％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至80℃，反应2h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：91.2％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至95℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物46.9g，收率：88％；
将化合物46.9g加入反应瓶中，加入甲苯150ml，加入碳酸钾1.38g，加入碘丙烯8.4g，升温至65℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.4g，收率94.7％；
将化合物57.4g加入反应瓶中，加入氯苯370ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼22.7g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.2g，收率：59.2％
计算收益率：(4.2÷327)÷(10÷311)×100％＝40％
实施例13：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温40℃，滴加双氧水25g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换5次，待体系稳定，保温39℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：93％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯99ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至75℃回流反应20h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.1g，收率：88.9％；
将化合物47.1g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯3.4g，升温至70℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品7.5g，收率93.2％；
将化合物57.5g加入反应瓶中，加入甲苯350ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：59.8％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例14：
将蒂巴因10g溶于125ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水26g，保温3h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温45℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：90.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯95ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至90℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸氢钾1.5g，加入溴丙烯6.1g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.2g，收率99％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼23.8g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率：(4.4÷327)÷(10÷311)×100％＝41.8％
实施例15：
将蒂巴因10g溶于105ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水40g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应12h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.1g，收率：89.8％；
将化合物29.1g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至85℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：94.4％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯111ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：91.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入碘丙烯8.4g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳洛酮产品8.0g，收率98％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.3g，收率：56.1％
计算收益率：(4.3÷327)÷(10÷311)×100％＝40.9％
实施例16：
将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水20g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：90.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯115ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至90℃回流反应40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：90.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯甲基环丙烷6.1g，升温至90℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.0g，收率94.2％；
将化合物58.0g加入反应瓶中，加入甲苯330ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.4g，收率：57.3％
计算收益率：(4.4÷341)÷(10÷311)×100％＝40.1％
实施例17：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温30℃，滴加双氧水40g，保温7h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至95℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：90.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯110ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠1g，加毕升温至80℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.0g，收率：90.2％；
将化合物47.0g加入反应瓶中，加入乙醇150ml，加入碳酸钠1.4g，加入溴甲基环丙烷6.1g，升温至90℃回流4h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.2g，收率99％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入二氯甲烷340ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼26g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，二氯甲烷相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：57.1％
计算收益率：(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41.0％
实施例18：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水25g，保温4h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温40℃，氢化反应8h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.0g，收率：88.8％；
将化合物29.0g加入反应瓶中，加入乙酸酐90ml，升温至100℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.3g，收率：91.2％；
将化合物39.3g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯120ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至95℃回流反应35h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.2g，收率：91.8％；
将化合物47.2g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，加入碳酸氢钾1.5g，加入碘甲基环丙烷8.4g，升温至80℃回流2h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.4g，收率98.9％；
将化合物58.4g加入反应瓶中，加入氯仿370ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯仿相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：55.8％
计算收益率(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41.0％：
实施例19：
将蒂巴因10g溶于130ml甲酸中，保温27℃，滴加双氧水35g，保温3h后，将体系氮气置换4次，加入0.6g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应7h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物28.9g，收率：87.9％；
将化合物28.9g加入反应瓶中，加入乙酸酐89ml，升温至80℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.2g，收率：91.2％；
将化合物39.2g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯115ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至80℃回流反应30h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.3g，收率：94.1％；
将化合物47.3g加入反应瓶中，加入二氯甲烷150ml，加入碳酸氢钠1.5g，加入溴甲基环丙烷6.1g，升温至85℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.2g，收率95.2％；
将化合物58.2g加入反应瓶中，加入氯苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼25.2g，滴毕搅拌2h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，氯苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.4g，收率：55.9％
计算收益率(4.4÷341)÷(10÷311)×100％＝40.1％：
实施例20：
将蒂巴因10g溶于110ml甲酸中，保温20℃，滴加双氧水25g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.7g钯碳，氢气置换4次，待体系稳定，保温25℃，氢化反应11h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物29.2g，收率：90.8％；
将化合物29.2g加入反应瓶中，加入乙酸酐92ml，升温至85℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物39.4g，收率：90.2％；
将化合物39.4g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯112ml，加氯甲酸-1-氯乙脂14.7g，加入碳酸氢钠0.9g，加毕升温至77℃回流反应38h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流3h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物47.4g，收率：93.4％；
将化合物47.4g加入反应瓶中，加入甲醇150ml，加入碳酸钠1.5g，加入碘甲基环丙烷9.2g，升温至70℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物53-甲基纳曲酮产品8.7g，收率99.7％；
将化合物58.7g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼27g，滴毕搅拌4h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳曲酮4.5g，收率：53.8％
计算收益率(4.5÷341)÷(10÷311)×100％＝41％：
以上所述的仅是本发明的优选实例，应当指出对于本领域的普通技术人员来说，在本实用新型所提供的技术启示下，作为本领域的公知常识，还可以做出其它等同变型和改进，也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，初始原料为蒂巴因，特征在于：
该方法包括以下步骤：
a)将化合物1蒂巴因溶于甲酸中，均匀搅拌滴加氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
b)化合物2和乙酸酐，在温至60～100℃下反应1～2小时后，得到化合物3；
c)化合物3以惰性气体为保护气，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙脂、碳酸氢钾，加热至75-100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
d)化合物4与至少一种烷化试剂溶于有机溶剂1中和至少一种第一碱在50℃～100℃反应得到化合物5；
e)化合物5和三溴化硼在至少一种有机溶剂2中在-10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6。
2.根据权利要求1所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：
a)将1份化合物1蒂巴因溶于1～1.3体积甲酸中，均匀搅拌滴加2～4份氧化剂后恒温20℃～40℃3～7小时，以惰性气体做保护气置换反应容器气体3～5次，加入0.05～0.0.07份金属骨架催化剂，氢气置换3～5次恒温25℃～45℃稳定体系7～13小时，得到化合物2；
b)1份化合物2和1～1.2体积乙酸酐加热升温至60～100℃，反应1～2小时后，得到化合物3；
c)以惰性气体为保护气1份化合物3中加入1～1.3体积甲苯，加1.5～2份氯甲酸-1-氯乙脂，加入0.09～0.12份的碳酸氢钾，加毕升温至75～100℃反应20h-40h，减压浓缩至体系全干，加入1～1.3体积的10％盐酸，加热回流2h-6h，得到化合物4；
d)1份化合物4与0.45～1.24份烷化试剂溶于1.9～2.17体积有机溶剂I中和0.2～0.22份第一碱在50℃～100℃回流2～4小时反应得到化合物5；
e)1份化合物5和2.9～3.2份三溴化硼在4～5体积有机溶剂II中在10℃～40℃下反应2～4小时得到化合物6。
3.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤a中所述氧化剂为间氯过氧化苯甲酸或双氧水
所述惰性气体为氮气
所述金属骨架催化剂为雷尼镍或者钯碳。
4.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤c中所述惰性气体为氮气。
5.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤d中所述烷化试剂为氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯、氯甲基环丙烷、溴甲基环丙烷、碘甲基环丙烷及其混合物；
所述有机溶剂I为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷及其混合物；
所述第一碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
6.根据权利要求1或2所述一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法，其特征在于：该方法步骤e中三溴化硼为搅拌滴加；
所述有机溶剂II为二氯甲烷、氯仿、甲苯和氯苯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010211706 CN101955484A (zh) | 2010-06-26 | 2010-06-26 | 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010211706 CN101955484A (zh) | 2010-06-26 | 2010-06-26 | 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101955484A true CN101955484A (zh) | 2011-01-26 |
Family
ID=43483101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010211706 Pending CN101955484A (zh) | 2010-06-26 | 2010-06-26 | 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101955484A (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448709C1 (ru) * | 2011-02-01 | 2012-04-27 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Способ получения налтрексона |
| WO2014022733A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | A method for preparing oxycodone |
| EP2705040A1 (en) * | 2011-05-06 | 2014-03-12 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed n-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| CN103695497A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-04-02 | 奇方(天津)医药科技有限公司 | 纳洛酮的酶法制备及其药物组合物 |
| CN104230945A (zh) * | 2014-08-23 | 2014-12-24 | 成都天台山制药有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法 |
| CN110615794A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-27 | 甘肃省药物碱厂 | 一种从罂粟壳中提取分离蒂巴因的方法 |
| CN110615795A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-27 | 甘肃省药物碱厂 | 一种吗啡碱粗品的纯化方法 |
| CN114423764A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-04-29 | 四川大学 | 一种中间体及其制备方法和应用 |
| WO2022127320A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 四川大学 | 一种中间体及其制备方法和应用 |
| CN115093425A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-23 | 河北奥星集团药业有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用 |
| CN115120568A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-30 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释片及其制备方法 |
| CN115252583A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-11-01 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法 |
-
2010
- 2010-06-26 CN CN 201010211706 patent/CN101955484A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士)工程科技Ⅰ辑》 20070515 王邦荣 盐酸纳曲酮及甲基纳曲酮合成工艺研究 B016-145 1-6 , 第5期 2 * |
Cited By (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448709C1 (ru) * | 2011-02-01 | 2012-04-27 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Способ получения налтрексона |
| EP2705040A1 (en) * | 2011-05-06 | 2014-03-12 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed n-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| JP2014514339A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-06-19 | ブロック ユニバーシティ | 金属触媒ｎ−脱メチル化／官能基化および分子内基移動によるモルヒネ類似体の調製のための方法 |
| US9533993B2 (en) | 2011-05-06 | 2017-01-03 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed N-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| US8946214B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-02-03 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed N-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| EP2705040A4 (en) * | 2011-05-06 | 2015-03-11 | Univ Brock | METHOD FOR THE PRODUCTION OF MORPHINE ANALOGS BY METAL-CATALYZED N-DEMETHYLATION / FUNCTIONALIZATION AND INTRAMOLECULAR GROUP TRANSMISSION |
| US9108967B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-08-18 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed N-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| WO2014022733A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | A method for preparing oxycodone |
| US8916707B2 (en) | 2012-08-03 | 2014-12-23 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process |
| GB2519486A (en) * | 2012-08-03 | 2015-04-22 | Johnson Matthey Plc | A method for preparing oxycodone |
| CN103695497A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-04-02 | 奇方(天津)医药科技有限公司 | 纳洛酮的酶法制备及其药物组合物 |
| CN103695497B (zh) * | 2013-12-20 | 2014-09-17 | 奇方(天津)医药科技有限公司 | 纳洛酮的酶法制备及其药物组合物 |
| CN104230945B (zh) * | 2014-08-23 | 2016-05-18 | 成都天台山制药有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法 |
| CN104230945A (zh) * | 2014-08-23 | 2014-12-24 | 成都天台山制药有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法 |
| CN110615794A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-27 | 甘肃省药物碱厂 | 一种从罂粟壳中提取分离蒂巴因的方法 |
| CN110615795A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-27 | 甘肃省药物碱厂 | 一种吗啡碱粗品的纯化方法 |
| CN110615794B (zh) * | 2019-09-20 | 2022-04-19 | 甘肃省药物碱厂 | 一种从罂粟壳中提取分离蒂巴因的方法 |
| CN110615795B (zh) * | 2019-09-20 | 2022-04-22 | 甘肃省药物碱厂 | 一种吗啡碱粗品的纯化方法 |
| WO2022127320A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 四川大学 | 一种中间体及其制备方法和应用 |
| CN114423764A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-04-29 | 四川大学 | 一种中间体及其制备方法和应用 |
| CN115093425A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-23 | 河北奥星集团药业有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用 |
| CN115120568A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-30 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释片及其制备方法 |
| CN115252583A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-11-01 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法 |
| CN115252583B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-08-08 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法 |
| CN115120568B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-08-22 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释片及其制备方法 |
| CN115093425B (zh) * | 2022-07-11 | 2024-02-02 | 河北奥星集团药业有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101955484A (zh) | 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法 | |
| CN105111205B (zh) | 一种帕博西尼的制备方法 | |
| CN106366072B (zh) | 一种azd9291的制备方法 | |
| CN100451015C (zh) | 一种伊马替尼的制备方法 | |
| CN103694176B (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
| CN109369545B (zh) | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 | |
| CN106366022A (zh) | 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101486687B (zh) | 一种盐酸司他斯汀的制备工艺 | |
| CN103664952B (zh) | 一种佐匹克隆的制备方法 | |
| CN102775315A (zh) | 一种间氨基苯乙炔的制备方法 | |
| CN103524489B (zh) | 2‑氯‑5‑((2‑(硝基亚甲基)咪唑烷‑1‑基)甲基)吡啶的合成工艺 | |
| CN103483324A (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN105153149A (zh) | 一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法 | |
| CN100537552C (zh) | 一种制备瑞格列奈的方法 | |
| CN106187787B (zh) | 一种2-氨基-4-氯二苯醚的制备方法 | |
| CN103864697A (zh) | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 | |
| CN101550137A (zh) | 一种法昔洛韦的合成方法 | |
| CN104610167A (zh) | 甲基二磺隆的合成方法 | |
| CN105111155B (zh) | 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN107118211A (zh) | 利奥西呱的制备方法 | |
| CN104211652B (zh) | 一种制备普乐沙福的方法 | |
| CN101781286B (zh) | 一种制备坎地沙坦酯的方法 | |
| CN105461640A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN102108065B (zh) | 2-喹喔啉醇的制备方法 | |
| CN103755706B (zh) | 一种合成叶酸的环保制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110126 |