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CN104039322A - 含有1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1r)-1-甲基-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂 - Google Patents

含有1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1r)-1-甲基-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂 Download PDF

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CN104039322A
CN104039322A CN201280066321.0A CN201280066321A CN104039322A CN 104039322 A CN104039322 A CN 104039322A CN 201280066321 A CN201280066321 A CN 201280066321A CN 104039322 A CN104039322 A CN 104039322A
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CN
China
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tablet
mixed
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sieve
mesh
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CN201280066321.0A
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角田佐保枝
宫崎务
冈田康太郎
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Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

关于本发明的片剂，(1)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％，(2)片剂的大小比市售的Geninax片200mg更小，(3)因此，可以改善服药依从性，(4)溶出度优异，(5)硬度和脆碎度优异，(6)因此，可以耐受薄膜包衣和运输等，作为化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂有用。

Description

含有1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂
技术领域
本发明涉及小型化的、含有1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的片剂。
背景技术
众所周知，1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(以下称作化合物A)的甲磺酸盐水合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、特别是对MRSA具有很强的抗菌作用，其作为各种感染病症的治疗剂，是有用的化合物[专利文献1]。
含有化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂，市售有薄膜包衣片(富山化学工业制Geninax片200mg)，1片中含有200mg的化合物A，重量：约357mg，长径：约11.8mm，短径：约7.1mm，厚：约4.7mm。化合物A的甲磺酸盐水合物在该片剂中的含有率为片剂质量的约72％(质量百分率：以下，本说明书中使用的％，若无特别说明，意指质量百分率。)。该片剂通常每天口服给药1次，每次2片。
上述较大的片剂，即使对于成年患者也会存在服药抵抗感和压迫感，对于小儿和老年人等吞咽困难的患者，就存在不易服药、引起服药依从性降低的担忧。
另一方面，也有报道：容易饮服的圆形片剂的大小为直径7～8mm，容易饮服的椭圆形片剂的大小为长径9mm[非专利文献1]。
为了使片剂小型化，需要以高含量实施片剂化。
然而，在实施片剂化时，片剂中使用的原药几乎都会因原药的各种物性引起顶裂、硬度不足、脆性(高脆碎度)等问题，因此，仅由其自身难以实现例如以超过60％的高含量实施片剂化[专利文献2]。
期待比市售的Geninax片200mg更小的片剂。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】国际公开第99/21849号小册子
【专利文献2】日本特开2009-35505号公报
【非专利文献】
【非专利文献1】医疗药学(Jpn.J.Pharm.Health Care Sci.)、第32卷、842～848页、2006年
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于提供比市售的Geninax片200mg更小的、化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂。
解决问题的方法
在上述情况下，本发明人等进行了深入的研究，结果发现：化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％的片剂，是比市售的Geninax片200mg更小的片剂，具有优异的溶出度，且硬度和脆碎度优异。
发明效果
本发明的片剂具有以下特征。
(1)每个制剂中，化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％。
(2)片剂的大小比市售的Geninax片200mg更小。
(3)其结果改善了服药依从性。
(4)溶出度优异。
(5)硬度和脆碎度(摩損度)优异。
(6)因此，耐受薄膜包衣和运输等。
本发明的片剂作为化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂有用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本发明所使用的化合物A的甲磺酸盐水合物，可以按照例如国际公开第99/21849号小册子中记载的方法来制造。
本发明的片剂含有化合物A的甲磺酸盐水合物。化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率只要是素片质量的80～97.5质量％，优选80～95质量％即可。此外，本发明的片剂可以根据需要添加崩解剂。进而，也可以根据需要添加助流剂、润滑剂和/或包衣剂。
本发明的片剂可以如下得到：制造含有化合物A的甲磺酸盐水合物的造粒粉末，根据需要加入添加剂，并压缩成形。此外，可以根据需要进行薄膜包衣。
本发明所使用的崩解剂和其他添加剂，可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。
作为本发明所使用的崩解剂，可以列举：例如，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素等纤维素衍生物；淀粉羟乙酸钠和部分α化淀粉(部分预胶化淀粉)等淀粉衍生物；以及交聚维酮等聚乙烯吡咯烷酮衍生物。作为优选的崩解剂，可以列举：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙，更优选的崩解剂可以列举：交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙。
上述崩解剂，可以使用1种，或2种以上组合使用。
崩解剂的含有率只要是素片质量的0.5～20％、优选1.0～15％、更优选1.5～7.5％即可。
作为本发明所使用的助流剂，可以列举：例如，二氧化硅。助流剂可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。
作为二氧化硅，可以列举：例如，Adsolider101(Freund产业)、Aerosil200(日本Aerosil)和Sylysia350(Wai Kay F)等轻质无水硅酸；以及Adsolider102(Freund产业)、Carplex#67、#80、#100、#1120(盐野义制药)等含水二氧化硅。作为优选的二氧化硅，可以列举：Aerosil200和Carplex80。
二氧化硅的含有率为片剂或造粒粉末质量的0.1～15％，优选0.25～7.5％，更优选0.5～5％。
通过组合二氧化硅和崩解剂，其为化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80质量％以上的小片剂，而且显示出以下效果：具有优异的溶出度，且硬度和脆碎度优异。
作为本发明所使用的包衣剂，可以列举：例如羟丙甲纤维素、聚乙烯基醇、聚乙烯基醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及聚乙烯基醇-聚乙二醇-接枝共聚物等，优选羟丙甲纤维素和聚乙烯基醇，更优选羟丙甲纤维素。
上述包衣剂，可以使用1种，也可以2种以上组合使用。
优选在本发明的片剂和造粒粉末中添加润滑剂。润滑剂可以混合在造粒粉末内和/或造粒粉末外。作为优选的混合方法，可以列举在造粒粉末外混合的方法，更优选在造粒粉末内和造粒粉末外混合的方法。
作为润滑剂，可以列举：例如，硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石以及蔗糖脂肪酸酯等。作为优选的润滑剂，可以列举硬脂酸镁和滑石，更优选硬脂酸镁。
润滑剂的含有率为片剂或造粒粉末质量的0.1～5％，优选0.2～4％，更优选0.5～3％。
还可以在本发明的片剂和造粒粉末中进一步添加赋形剂。
作为根据本发明所需要而使用的赋形剂，可以列举：例如，赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨糖醇等糖醇类；白糖、糖粉、乳糖和葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精以及磺丁基醚β-环糊精钠等环糊精类；以及粉末纤维素和结晶纤维素等纤维素类等。上述赋形剂，可以使用1种，也可以2种以上组合使用。
赋形剂的添加量没有特别限定，只要根据目的适当混合所需量即可。
作为优选的赋形剂，可以列举结晶纤维素。
结晶纤维素包含微晶纤维素。
可以使用各种等级的结晶纤维素。优选列举平均聚合度100～350、平均粒径20～170μm、干燥减量1.0～7.0％、堆密度0.10～0.46g/cm3的结晶纤维素，更优选列举平均聚合度100～350、平均粒径50μm、干燥减量2.0～6.0％、堆密度0.10～0.31g/cm3的结晶纤维素。
在不损害本发明效果的范围内，在本发明的片剂和造粒粉末中可以使用通常药剂中所使用的添加物。
作为通常药剂中所使用的添加物，可以列举：矫味剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂、增塑剂和消泡剂等。
作为矫味剂，可以列举：例如，阿司帕坦、糖精、甜叶菊、索马汀和乙酰氨基磺酸钾(Acesulfam k)等。
作为着色剂，可以列举：例如，二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食品红(食用赤色)102号、食品黄(食用黄色)4号和食品黄5号等。
作为芳香剂，可以列举：例如，橙油、柠檬油、薄荷油和松油等精油；橙子香精和薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料和水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉和橙子微粉等粉状香料；香草醛；以及乙基香草醛等。
作为表面活性剂，可以列举：例如，月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、聚山梨酸酯(盐)类以及聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为增塑剂，可以列举：例如，枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯和丙二醇等。
作为消泡剂，可以列举：例如，有机硅消泡剂和有机硅树脂乳剂等。
上述添加物，可以使用1种，也可以2种以上组合使用，混合量没有特别限定，只要根据各自的目的，适当混合以使其表现出其效果即可。
可以根据患者的年龄、体重和症状来适当选择给与本发明的片剂的场合、给药方法、给药量以及给药次数，通常将可发挥药效的量在一天内一次给药至分为数次给药均可，对于成年人而言，通常一天给药一次，每次给药化合物A100～2000mg。
作为本发明的片剂的制造方法，可以列举：利用干式造粒法来制造造粒粉末，并根据需要进一步添加赋形剂、崩解剂及润滑剂等中的一种以上，将其作为压片用混合粉末，通过压片得到素片，并对其进行薄膜包衣的方法。
作为干式造粒法，可以列举：例如，压制法、压片法和压块法等，优选压制法。
作为压制法，可以列举使用辊压机来制造压缩成形物，并将其破碎而得到造粒粒子的方法等。
作为辊压机的压力，根据使用的机器种类各异，在使用TF-LABO(Freund产业制)时，优选3～9MPa。
作为崩解剂的添加方法，可以列举：(1)向化合物A的甲磺酸盐水合物及其他添加剂的混合粉末中添加崩解剂，制造压缩成形物的方法，(2)由压缩成形物得到造粒粒子，向其中添加其他添加剂和崩解剂的方法，以及(3)并用(1)和(2)的方法的方法等。
作为助流剂的添加方法，可以列举：(1)向化合物A的甲磺酸盐水合物和崩解剂等的混合粉末中添加二氧化硅，制造压缩成形物的方法，(2)由压缩成形物得到造粒粒子，向其中添加其他添加剂和二氧化硅的方法，以及(3)并用(1)和(2)的方法的方法等，也可以按照任意的方法进行添加。
作为本发明的片剂，优选圆形片剂。圆形片剂的大小优选直径：7～9mm、厚：3～5mm。
作为素片的硬度，优选50～200N，更优选60～200N。
作为素片的脆碎度，优选越小越好，使用片剂磨损试验机在25rpm、750转(30分钟)的条件下，优选0～4％，更优选0～2％。
对于本发明的片剂，在第16改正日本药典溶出试验法(桨法)中，以日本药典溶出试验第1液作为试验液，在转数为50次/分钟的溶出试验中，85％的溶出时间在30分钟以下即可，期望在15分钟以下。
日本药典溶出试验法的试验液第1液是将氯化钠2.0g溶解在盐酸7.0mL和水中并使其达到1000mL而得到的试验液。
此外，85％溶出时间是指：片剂中包含的化合物A中的85质量％的化合物A溶出所用时间。
接下来通过以下试验例对本发明片剂的有用性进行说明。
试验例1
使用实施例1～4、9～10和参考例1～2的薄膜包衣片作为试样。
溶出试验按照日本药典溶出试验(桨法)进行。桨的旋转数设定为50rpm。将试样投入日本药典溶出试验第1液900mL中，30分钟后，采集试验溶液，按照吸光度法求出化合物A的溶出率(％)。需要说明的是，溶出试验第1液按照下述制备：将氯化钠2.0g溶解在盐酸(JIS K8180，特级)7.0mL和水中并使其达到1000mL。
结果如表1所示。
【表1】
使用玉米淀粉(参考例1)和羟丙基淀粉(参考例2)作为崩解剂的薄膜包衣片，30分钟后的溶出率低于85％，显示较低的溶出度。
另一方面，使用低取代羟丙基纤维素(实施例1)、羧甲基纤维素钙(实施例2)、交联羧甲基纤维素钠(实施例3)、淀粉羟基乙酸钠(实施例4)、羧甲基纤维素(实施例9)和部分α化淀粉(实施例10)作为崩解剂的薄膜包衣片，尽管化合物A的甲磺酸盐水合物在素片中的含有率为高含量，高达85％，30分钟后的溶出率为85％以上，显示优异的溶出度。
试验例2
使用实施例1～8的薄膜包衣片和素片作为试样。
薄膜包衣片的溶出试验与试验例1同样地进行。
使用片剂硬度计(片剂硬度计8M，Shuroinigeru制)，测定3次求出素片的硬度。
关于素片的脆碎度，按照日本药典参考信息“片剂的脆碎度试验法”，使用片剂脆碎度试验器(PTF1ER PHARMATEST制)，对22个片在25rpm、750转(30分钟)的条件下求出。
结果如表2所示。
【表2】
不含轻质无水硅酸的素片(实施例1～4)的硬度为58～86N，与其相比，含有轻质无水硅酸的素片(实施例5～8)的硬度为88～132N，大幅提高。此外，不含轻质无水硅酸的素片(实施例1～4)的脆碎度为1.1～1.7％，与其相比，含有轻质无水硅酸的素片(实施例5～8)的脆碎度为0.4～0.7％。实施例1～4的素片作为具有必需的硬度和脆碎度的片剂优异，实施例5～8的素片作为具有进一步提高了的硬度和脆碎度的片剂优异。
不含轻质无水硅酸的薄膜包衣片(实施例1～4)和含有轻质无水硅酸的薄膜包衣片(实施例5～8)，30分钟后的溶出率均为85％以上，显示出优异的溶出度。
试验例3
使用实施例11和实施例12的薄膜包衣片及素片作为试样。
薄膜包衣片的溶出试验与试验例1同样地进行。此外，素片的硬度和素片的脆碎度与试验例2同样地进行。需要说明的是，素片的硬度10次测定求出。
结果如表3所示。
【表3】
实施例11 实施例12
化合物A的甲磺酸盐水合物(mg) 270.0 270.0
羟甲基纤维素钙(mg) 10.85 10.85
轻质无水硅酸(mg) 0.0 3.0
结晶纤维素(mg) 13.85 10.85
硬脂酸镁(mg) 5.3 5.3
素片质量(mg) 300.0 300.0
溶出率(％) 98.7 99.4
硬度(N) 76-81 134-146
脆碎度(％) 1.89 0.92
化合物A的甲磺酸盐水合物在素片中的含有率为90％的薄膜包衣片(实施例11及12)，30分钟后的溶出率为85％以上，显示出优异的溶出度。此外，与不含轻质无水硅酸的素片(实施例11)相比，含有轻质无水硅酸的素片(实施例12)的硬度上升至约2倍，且脆碎度减小至约1/2。
试验例4
使用实施例6、13和14的薄膜包衣片和素片作为试样。
薄膜包衣片的溶出试验和试验例1同样地进行。此外，素片的硬度和素片的脆碎度按照和试验例2同样地进行。需要说明的是，素片的硬度，采用实施例6测定3次、采用实施例13测定6次、采用实施例14测定10次来求出。
结果如表4所示。
【表4】
实施例6 实施例13 实施例14
化合物A的甲磺酸盐水合物(mg) 253.5 253.5 253.5
羟甲基纤维素钙(mg) 14.6 15.0 15.0
轻质无水硅酸(mg) 2.8 9.0 0.0
含水二氧化奎(mg) 0.0 0.0 9.0
结晶纤维素(mg) 25.6 16.5 16.5
硬脂酸镁(mg) 3.5 6.0 6.0
素片质量(mg) 300.0 300.0 300.0
溶出率(％) 102.2 102.4 99.5
硬度(N) 98-125 132-153 161-176
脆碎度(％) 0.53 0.76 0.59
素片中轻质无水硅酸的含有率为0.9％的薄膜包衣片(实施例6)和3％的薄膜包衣片(实施例13)，尽管轻质无水硅酸的添加量不同，但30分钟后的溶出率为85％以上，显示优异的溶出度，该素片作为具有必需的硬度和脆碎度的片剂，优异。
含有轻质无水硅酸的薄膜包衣片(实施例13)以及含有含水二氧化硅的薄膜包衣片(实施例14)，无论二氧化硅的种类，30分钟后的溶出率为85％以上，显示优异的溶出度，该素片作为具有必需的硬度和脆碎度的片剂，优异。
试验例5
使用实施例15～29的薄膜包衣片和素片作为试样。
薄膜包衣片的溶出试验与试验例1同样地进行。此外，素片的硬度和素片的脆碎度与试验例2同样地进行。需要说明的是，素片的硬度测定10次求出。
结果如表5所示。
【表5-1】
【表5-2】
化合物A的甲磺酸盐水合物在素片中含有率为95％的薄膜包衣片(实施例15～23)，30分钟后的溶出率为85％以上，显示优异的溶出度。此外，这些素片具有充分的硬度。特别是，含有轻质无水硅酸和/或含水二氧化硅的素片(实施例15、17、19～22)的脆碎度为1～2％，优异。
此外，化合物A的甲磺酸盐水合物在素片中的含有率为更高的97.5％的薄膜包衣片(实施例24～29)，30分钟后的溶出率也为85％以上，显示优异的溶出度。这些素片作为具有必需的硬度和脆碎度的片剂，优异。
通过实施例和比较例对本发明做以说明，但本发明并不受其限定。
包衣剂若无特殊说明，使用Opadry00K43069(羟丙甲纤维素291066.588％、氧化钛24.847％、三乙酸甘油酯7.951％、三氧化二铁0.102％、黄色三氧化二铁0.512％、日本Colorcon制)。
需要说明的是，以下实施例和参考例中制造的制剂为：直径：约8.6mm、厚：约4.8mm的圆形片剂。
实施例1
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.91g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)13.81g和低取代羟丙基纤维素(L-HPC LH-11、信越化学制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.31g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头(ダブルアール面の杵，double R-surface punch)，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.5mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例2
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.92g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)13.81g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.31g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力10kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.5mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例3
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.92g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)13.81g和交联羧甲基纤维素钠(Purimerosu、DMV制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.31g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.5mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例4
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.92g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)13.81g和淀粉羟乙酸钠(Primojel、DMV制)7.11g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.31g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.5mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例5
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.9g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)12.4g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)1.41g和低取代羟丙基纤维素(L-HPC LH-11、信越化学制)7.11g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.3g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.7mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例6
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.9g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)12.4g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)1.4g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.3g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.7mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例7
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.91g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)12.4g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)1.4g和交联羧甲基纤维素钠(Purimerosu、DMV制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.31g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例8
将化合物A的甲磺酸盐水合物122.91g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)12.4g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)1.4g和淀粉羟乙酸钠(Primojel、DMV制)7.1g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)1.3g通过网眼500μm的筛，并添加在上述混合粉末中，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例9
将化合物A的甲磺酸盐水合物44.07g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)4.44g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.5g、羧甲基纤维素(NS-300、Nichirin化学制)2.54g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.46g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.3mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例10
将化合物A的甲磺酸盐水合物44.07g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)4.43g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.49g、部分α化淀粉(PCS、旭化成化学制)2.54g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.46g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.3mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，包衣剂使用向Opadry00K43069中微量添加了有机硅消泡剂(KM72，信越化学制)而得到的物质。
实施例11
将化合物A的甲磺酸盐水合物47.32g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)2.43g、羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.89g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.9mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例12
将化合物A的甲磺酸盐水合物47.31g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)1.91g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.52g、羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.9g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.9mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例13
将化合物A的甲磺酸盐水合物59.83g和轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)2.14g混合，使用整粒机(Comill、筛孔径1.143mm)过筛。将过筛后的粉末装入混合容器中。接着用整粒机(Comill、筛孔径1.143mm)将羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)3.56g、以及结晶纤维素(CEOLUS PH101、旭化成化学制)3.9g过筛，将过筛后的粉末装入混合容器中。向过筛后的粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.65g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力11kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.8mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例14
将化合物A的甲磺酸盐水合物44.42g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)2.89g、含水二氧化硅(CARPLEX#80、DSLJapan制)1.58g、羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)2.63g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.47g混合，用网眼850μm的筛过筛2次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.9mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例15
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.97g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.53g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.17g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例16
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.95g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.69g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例17
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.94g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.53g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)1.17g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例18
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.99g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)1.70g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例19
将化合物A的甲磺酸盐水合物50.22g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.26g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.18g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的含水二氧化硅(CARPLEX#80、DSL Japan制)和1.1％相当量的通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例20
将化合物A的甲磺酸盐水合物50.20g、含水二氧化硅(CARPLEX#80、DSL Japan制)0.26g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.18g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)和1.1％相当量的通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例21
将化合物A的甲磺酸盐水合物50.48g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.19g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.0％相当量的含水二氧化硅(CARPLEX#80、DSL Japan制)和1.1％相当量的通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例22
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.96g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.53g、羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)0.60g和交聚维酮(Polyplasdone XL-10,ISP Japan)0.60g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例23
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.96g、羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)0.85g和交聚维酮(PolyplasdoneXL-10,ISP Japan)0.85g混合，用网眼850μm的筛过筛。向该混合粉末中加入通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.35g，混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量1.1％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.2mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例24
将化合物A的甲磺酸盐水合物48.99g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.25g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)0.75g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例25
将化合物A的甲磺酸盐水合物48.99g、含水二氧化(CARPLEX#80、DSL Japan制)0.25g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)0.75g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例26
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.24g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)0.76g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)和相对于素片重量0.5％相当量的、通过了500μm的筛的硬脂酸镁添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例27
将化合物A的甲磺酸盐水合物49.24g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)0.76g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的含水二氧化硅(CARPLEX#80、DSL Japan制)和相对于素片重量0.5％相当量的、通过了500μm的筛的硬脂酸镁添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例28
将化合物A的甲磺酸盐水合物48.99g和羧甲基纤维素钙(E.C.G-505、Nichirin化学制)1.01g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的硬脂酸镁通过500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
实施例29
将化合物A的甲磺酸盐水合物48.99g和交联羧甲基纤维素钠(Kikkoreto ND-2HS、旭化成化学制)1.01g混合，用网眼850μm的筛过筛。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.5％相当量的硬脂酸镁通过500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片6.6mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。
参考例1
将化合物A的甲磺酸盐水合物44.05g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)4.43g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.49g、玉米淀粉(日食CornstarchW、日本食品化工制)2.53g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.46g混合，用网眼850μm的筛过筛两次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.3mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，作为包衣剂，使用在Opadry00K43069中微量添加有机硅消泡剂(KM72、信越化学制)而得到的物质。
参考例2
将化合物A的甲磺酸盐水合物44.07g、结晶纤维素(CEOLUSPH101、旭化成化学制)4.45g、轻质无水硅酸(Aerosil200、日本Aerosil制)0.49g、羟丙基淀粉(HPS101、日淀化学制)2.53g和通过了网眼500μm的筛的硬脂酸镁(硬脂酸镁、太平化学产业制)0.46g混合，用网眼850μm的筛过筛两次。将该混合粉末混合30分钟。用干式造粒机将该混合粉末压缩成形，对成形的固态物进行整粒。将相对于素片重量0.3％相当量的硬脂酸镁通过网眼500μm的筛，并添加在得到的整粒粉末中，混合30分钟。使用圆面双冲头，以片剂径8.5mm、以压片压力12kN对该混合粉末进行压片，得到1片300mg的圆形素片。以每片5.3mg的比例向素片包覆包衣剂，得到薄膜包衣片。需要说明的是，作为包衣剂，使用在Opadry00K43069中微量添加有机硅消泡剂(KM72、信越化学制)而得到的物质。
工业实用性
关于本发明的片剂，(1)化合物A的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％，(2)片剂的大小比市售的Geninax片200mg更小，(3)因此，可以改善服药依从性，(4)溶出度优异，(5)硬度和脆碎度优异，(6)因此，可以耐受薄膜包衣和运输等，作为化合物A的甲磺酸盐水合物的片剂有用。

Claims (8)

1.一种片剂，其中，1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的含有率为80～97.5质量％。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，含有率为80～95质量％。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，在将日本药典溶出试验第1液作为试验液、将旋转数设定为50rpm的日本药典溶出试验法第2法(桨法)中，1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的甲磺酸盐水合物的85％溶出时间为30分以内。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的片剂，其还含有崩解剂。
5.根据权利要求4所述的片剂，其中，崩解剂选自纤维素衍生物、淀粉衍生物以及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的一种以上。
6.根据权利要求5所述的片剂，其中，
纤维素衍生物为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素，
淀粉衍生物为淀粉羟乙酸钠和部分α化淀粉，
聚乙烯基吡咯烷酮衍生物为交聚维酮。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的片剂，其还含有助流剂。
8.根据权利要求7所述的片剂，其中，助流剂为二氧化硅。
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