CN103857396A

CN103857396A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Info

Publication number: CN103857396A
Application number: CN201280044640.1A
Authority: CN
Inventors: 陈伟; D·J·劳里; T·D·莫迪; 王龙成
Original assignee: Pharmacyclics LLC
Current assignee: Pharmacyclics LLC
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2014-06-11
Also published as: BR112014000653A2; EP2731612A2; AU2012283775A1; EP2731612A4; EA201490265A1; US20150329550A1; CA2841080A1; JP2014520863A; ZA201400012B; NZ619642A; WO2013010136A3; WO2013010136A2; US9862722B2; KR20140048968A; AU2012283775A8; US9138436B2; US20130018032A1; MX2014000518A; PH12014500122A1

Abstract

本发明描述了激酶抑制剂化合物、合成此类抑制剂的方法和在疾病治疗中使用此类抑制剂的方法。本文进一步描述了用于确定包括激酶在内的蛋白质的适当抑制剂的方法、试验和系统。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

相关申请

本申请要求于2011年7月13日提交的美国临时申请号61/507,482的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本文描述了激酶抑制剂化合物、此类抑制剂的合成方法和在疾病的治疗中使用此类抑制剂的方法。

背景技术

激酶，或者被称作磷酸转移酶，是将磷酸基团从高能量供体分子如ATP上转移到特定靶分子上的一类酶；该过程被命名为磷酸化。对特定蛋白质起作用并改变其活性的蛋白激酶，在细胞中被用来传递信号和控制复杂进程。在人类中已识别出多达518种不同的激酶。它们的极大多样性和在信号传导中的作用使得它们成为药物发现的有吸引力的靶点。

发明内容

本文描述了布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂。本文还描述了此类抑制剂的合成方法，在疾病(包括其中Btk的抑制为患有该疾病的患者提供治疗益处的疾病)的治疗中使用此类抑制剂的方法。进一步描述了包含Btk抑制剂的药物制剂。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(I)的化合物：

其中：

L各自独立地是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^a各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、卤素、OR^b或NR^bR^b；

R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

R²是H、OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；

R³是任选地取代的烷基、-(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OR^b、-(C=O)NR^bR^b、-(C=O)SR^b、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；

Ar和Ar²各自独立地是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(II)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

Ar’选自呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑（thiadiazole）、咪唑、三唑、吡唑、噻二唑（thiodiazole）、四唑、吡啶、嘧啶和吡嗪；

Ar²是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(III)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^2a是OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(IV)的化合物：

其中：

X是氢、羟基、烷氧基、巯基、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(V)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^3a选自

R⁴是氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳基烷基基团；

R⁵是H、任选地取代的C₁-C₆烷基、-(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OR^b、-(C=O)NR^bR^b、-(C=O)SR^b、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R⁶是任选地取代的C₁-C₆烷基或NR⁵；

R⁷各自独立地是氢、任选地取代的C₁-C₆烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；

Ar²是任选地被卤素、羟基、胺或C₁-C₆烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；

n是从0到3的整数；

m是从0到6的整数；

Y是O、S或NR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VI)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

R¹和R²各自独立地是H或C₁-C₃烷基，其中R¹和R²具有顺式或反式关系；或R¹和R²结合在一起形成键；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

R³是H、取代或未取代的C₁-C₃烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₁-C₆杂烷基、取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₂芳基或取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基；

R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₂芳基或取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基；

R⁵是H、OH、OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIA)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

R³是H、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₁-C₆杂烷基、取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₂芳基或取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VII)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIII)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(IX)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

Ar和Ar²各自独立地是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或C₅-C₁₁杂芳基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(X)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

一方面是一种药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(VI)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。

在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其含有：i)生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；和ii)一种或多种本文提供的化合物。

根据下文的详细描述，本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和优势将会是显而易见的。但是，应当理解，当说明具体实施方案时，详细描述和具体的实施例仅作为示例给出。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不能解释为对描述的主题的限制。

发明详述

本文所述的方法包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的一种或多种本文所述的Btk抑制剂化合物的组合物。不受理论的束缚，Btk信号传导在各种造血细胞功能例如B细胞受体激活中发挥的不同作用，提示小分子Btk抑制剂可用于治疗多种影响造血谱系许多细胞类型或受其影响的疾病或降低该疾病的风险，该疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫状况或疾病、炎性疾病、癌症(例如B细胞增殖性疾病)和血栓栓塞病症。此外，本文所述的Btk抑制剂化合物可用来抑制一小亚组的其它酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶由于具有可与该抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同源性。因此，也预期Btk以外的酪氨酸激酶亚组在许多健康状况中可用作治疗靶标。

在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、Ord甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、舍格伦综合征(

syndrome)、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison's disease)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、银屑病、普秃、贝赛特氏症(

disease)、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。

在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗异种免疫状况或疾病，包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。

在进一步的实施方案中，本文所述的方法可用于治疗炎性疾病，包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。

在又一些其它实施方案中，本文所述的方法可用于治疗癌症，例如B细胞增殖性疾病，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/

巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。

在进一步的实施方案中，本文所述的方法可用于治疗血栓栓塞病症，包括但不限于心肌梗死、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。

血液恶性肿瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、

巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤或结节外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL；复发性或难治性SLL；复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是被归类为高危型的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是高危型CLL或高危型SLL。

B细胞淋巴增生性疾病(BCLD)是血液的肿瘤，并且包括，尤其是，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。BCLD可起源于淋巴组织中(如在淋巴瘤的情况下)或骨髓中(如在白血病和骨髓瘤的情况下)，并且它们都与淋巴细胞或白细胞的不受控生长有关。BCLD存在多种亚型，例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BCLD的病程和治疗取决于BCLD亚型；然而，甚至在每个亚型中，临床表现、形态外观和对治疗的反应都是不均一的。

恶性淋巴瘤是主要存在于淋巴样组织中的细胞的致瘤性转化。两组恶性淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这两种类型的淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而，它们在赘生性起源细胞、病变部位、全身症状的出现和对治疗的反应上存在不同(Freedman等人，"Non-Hodgkin's Lymphomas"第134章，Cancer Medicine，(美国癌症学会(American Cancer Society)的核准出版物，B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario,2003)。

非霍奇金淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

在某些实施方案中，本文进一步公开了一种在有需要的个体中治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤或复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是主要为B细胞起源的不同种类的恶性肿瘤。NHL可在任何与淋巴系统相关的器官如脾脏、淋巴结或扁桃体中发展，并且可以在任何年龄时发生。NHL通常以淋巴结增大、发烧及体重减轻为特征。NHL被分类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植后的淋巴增生性疾病相关的淋巴瘤通常为B细胞NHL。在工作分类方案中，根据它们的自然史，已将NHL分为低度、中度和高度恶性类别(参见"The Non-Hodgkin's Lymphoma PathologicClassification Project,"Cancer49(1982):2112-2135)。低度恶性的淋巴瘤是进展缓慢的，具有5至10年的生存中值(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.311:1471-1475)。尽管化学治疗可以诱导大部分缓慢进展淋巴瘤的缓解，但治愈是罕见的，大多数患者最终会复发，需要进一步的治疗。中度和高度恶性的淋巴瘤是更具侵袭性的肿瘤，但其采用化学治疗治愈的机会更大。然而，相当比例的这些患者将会复发且需要进一步的治疗。

B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥散性混合小细胞和大细胞淋巴瘤、弥散性小卵裂细胞、弥散性小淋巴细胞性淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小卵裂细胞(1级)、滤泡性混合小卵裂和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmocytic lymphoma)、毛细胞性白血病、

巨球蛋白血症和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。其它非霍奇金淋巴瘤包含在本发明的范围内，并且对本领域普通技术人员而言是显而易见的。

DLBCL

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗DLCBL的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

如本文使用的术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥散性生长模式以及高-中度增殖指数的生发中心B淋巴细胞的肿瘤。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30%，并且可能以若干形态学变异形式呈现，包括中心母细胞性、免疫母细胞性、富含T细胞/组织细胞的、间变性和浆母细胞性亚型。基因检测已表明存在不同亚型的DLBCL。这些亚型似乎对治疗有不同的前景(预后)和响应。DLBCL可以影响任何年龄组，但大多在老年人中出现(平均年龄是60多岁)。

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，其包括：以从300mg/天直到(且包括)1000mg/天的量向该个体施用不可逆的Btk抑制剂。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)被认为是从浆细胞分化（plasmatic differentiation）期间停滞的后生发中心B细胞产生的。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占全部DLBCL诊断的大约30%。其被认为是DLBCL分子亚型中最难治愈的，因此，被诊断为患有ABC-DLBCL的患者与患其它类型的DLCBL的个体相比，通常显现出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见地是与解除对生发中心主调节物BCL6的调节的染色体易位相关，并与使编码浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关。

ABC-DLBCL的发病机制中特别相关的信号传导途径是一个由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，它们形成同二聚体和异二聚体，并作为转录因子起作用来介导多种增殖、细胞凋亡、炎症和免疫应答，对正常的B细胞发育和存活是至关重要的。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤具有错误调控的NF-κB：换言之，NF-κB具有组成性活性。活性NF-κB开启了基因的表达，该基因保持细胞增殖并保护细胞免于遭受能通过细胞凋亡使其死亡的状况。

ABC DLBCL对NF-kB的依赖性取决于由CARD11、BCL10和MALT1构成(CBM复合物)的IkB激酶上游的信号传导途径。CBM途径的干扰压制了ABC DLBCL细胞中的NF-kB信号传导，并诱导细胞凋亡。NF-kB途径的组成性活性的分子基础是目前研究的课题，但ABC DLBCL基因组的一些体细胞改变显然唤醒了此途径。例如，在DLBCL中，CARD11的卷曲螺旋域的体细胞突变使该信号传导支架蛋白能够自发地在与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用中成核，导致IKK活性和NF-kB激活。B细胞受体信号传导途径的组成性活性已经涉及到野生型CARD11对ABC DLBCL中的NF-kB的激活，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的胞质尾区内的突变相关。信号传导衔接子MYD88中的致癌性激活突变激活了NF-kB，并在维持ABC DLBCL细胞存活上与B细胞受体信号传导协同作用。此外，NF-kB途径的负调节物A20中的失活突变几乎仅出现在ABC DLBCL中。

实际上，日前已经在超过50%的ABC-DLBCL患者中鉴定出影响NF-κB信号传导途径多个组分的遗传改变，其中这些损伤促进组成型NF-κB激活，从而有助于淋巴瘤生长。其包括CARD11突变(～10%的病例)，CARD11是一种能与MALT1和BCL10一起形成BCR信号小体的淋巴细胞特异性胞质支架蛋白，能将信号从抗原受体传递至NF-κB激活的下游调节物。更高比例的病例(～30%)携带使负向NF-κB调节物A20失活的双等位基因遗传损伤。此外，已经在ABC-DLBCL肿瘤样品中观察到NF-κB靶基因的高水平表达。参见，例如，U.Klein等人,(2008),Nature Reviews Immunology8:22-23；R.E.Davis等人,(2001),Journal of Experimental Medicine194:1861-1874；G.Lentz等人,(2008),Science319:1676-1679；M.Compagno等人,(2009),Nature459:712-721；和L.Srinivasan等人,(2009),Cell139:573-586。

ABC亚型的DLBCL细胞，诸如OCI-Ly10，具有长期活性的BCR信号传导，并且对本文所述的Btk抑制剂非常敏感。本文所述的不可逆的Btk抑制剂有力地并不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC₅₀持续暴露=10nM，EC₅₀1小时脉冲=50nM)。此外，在OCILy10中观察到细胞凋亡的诱导，如胱天蛋白酶（capsase）激活、膜联蛋白V流式细胞术和亚-G0组分的增多所示。敏感性和抗性细胞两者均表达相似水平的Btk，并且在两者中Btk的活性位点均完全被该抑制剂占据，如使用荧光标记的亲和探针所示。OCI-Ly10细胞被证明具有向NF-kB的长期活性BCR信号传导，NF-kB剂量依赖性地被本文所述的Btk抑制剂所抑制。Btk抑制剂在本文所研究的细胞系中的活性也通过比较存在或不存在BCR刺激下的信号转导谱(Btk、PLCγ、ERK、NF-kB、AKT)、细胞因子分泌谱和mRNA表达谱进行了表征，并且观察到这些谱中的显著差异，导致能识别对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体的临床生物标志物。参见美国专利号7,711,492和Staudt等人,Nature,Vol.463,Jan.7,2010,pp.88-92，其内容通过引用整体并入。

滤泡性淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

如本文使用的术语“滤泡性淋巴瘤”是指若干非霍奇金淋巴瘤类型中的任意一种，其中淋巴瘤细胞聚簇成结节或滤泡。使用术语滤泡性是因为细胞在淋巴结内趋于以环状或结节状模式生长。患有这种淋巴瘤的人的平均年龄为大约60岁。

CLL/SLL

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗CLL或SLL的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的同一种疾病。癌细胞在何处聚集决定了其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要发现于淋巴结，即淋巴系统(体内发现的主要为微小脉管的系统)的利马豆状结构中时，称其为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5%至10%。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时，称其为CLL。

CLL和SLL两者均为缓慢生长的疾病，尽管更为常见的CLL倾向于生长得更慢。用相同的方式治疗CLL和SLL。通常认为它们用标准治疗是无法治愈的，但取决于疾病的阶段和生长速度，大多数患者能存活超过10年。偶尔随着时间推移，这些缓慢生长的淋巴瘤可能转化为更具侵袭性的淋巴瘤类型。

慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，美国有100,760人患有CLL或处于CLL缓解期。大部分(>75%)新近诊断为患有CLL的人超过50岁。目前CLL治疗主要集中在控制疾病及其症状而不是完全治愈。CLL用化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗。有时候通过手术(脾切除术去除增大的脾脏)或放射疗法(使肿大的淋巴结"去膨胀")来治疗症状。尽管在大多数病例中CLL进展缓慢，但一般认为它是不可治愈的。某些CLL被归类为高危型。如本文使用的“高危型CLL”意指其特征为以下至少一种的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH与ZAP-70+和/或CD38+；或4)三体性12。

CLL治疗通常在当患者的临床症状或血细胞计数表明疾病已经进展到一个可能影响患者生活质量的节点时施用。

小淋巴细胞性白血病(SLL)同以上描述的CLL非常类似，也是一种B细胞癌症。在SLL中，异常的淋巴细胞主要影响淋巴结。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。在这两种状况下，脾脏均可能受到影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。它可以在从成年早期到老年的任何时间发生，但在50岁以下罕见。SLL被认为是一种缓慢进展的淋巴瘤。这意味着该疾病进展非常缓慢，患者常常在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断为疾病晚期，并且尽管SLL对多种化学治疗药物有很好的反应，但是一般认为它是不可治愈的。尽管一些癌症倾向于更经常地出现在一个性别或另一个性别中，但由SLL引起的病例和死亡平均分布在男性和女性之间。诊断时的平均年龄为60岁。

尽管SLL进展缓慢，但其持续进展。此疾病的通常模式是对放射疗法和/或化学疗法的高反应率中的一种，具有疾病缓解期。数月或数年后必然复发。再治疗会再次引起反应，但疾病会再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后相当好，但是随着时间的推移，许多患者出现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要一种简单有效的、副作用最小因而不会妨碍患者生活质量的治疗此疾病的疗法。本发明满足了本领域中的这一长期存在的需要。

套细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

如本文使用的术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的一种亚型，它是由围绕正常生发中心滤泡的外套层内的CD5阳性的、未接触过抗原的生发中心前B细胞引起的。由于DNA中的t(11:14)染色体易位，MCL细胞通常过表达细胞周期蛋白D1。更具体地，该易位位于t(11；14)(q13；q32)。只有约5%的淋巴瘤属于这种类型。细胞是从小到中等大小。男性最常受到影响。患者的平均年龄是60岁出头。淋巴瘤在确诊时通常已广泛分布，累及淋巴结、骨髓，并且很常见的是累及脾脏。套细胞淋巴瘤不是生长非常快的淋巴瘤，但是难以治疗。

边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

如本文使用的术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指一组相关的B细胞肿瘤，其累及边缘区的淋巴样组织，边缘区即滤泡外套层外部的缀块状区域。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的大约5%至10%。这些淋巴瘤的细胞在显微镜下看起来很小。边缘区淋巴瘤有3种主要类型，包括结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。

MALT

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗MALT的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

如本文使用的术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘区淋巴瘤的结节外临床表现形式。大多数MALT淋巴瘤是低度恶性的，尽管小部分最初表现为中度恶性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，或从低度恶性形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃部，大致70%的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关。已经确定了若干细胞遗传异常，其中最常见的是三体3或t(11；18)。这些其它MALT淋巴瘤中的许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。MALT淋巴瘤患者的平均年龄为约60岁。

结节边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

术语“结节边缘区B细胞淋巴瘤”是指多见于淋巴结中的进展缓慢的B细胞淋巴瘤。此疾病是罕见的，只占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1%。最常见的是在老年患者中确诊，女性比男性更易感。因为突变发生在B细胞的边缘区，所以此疾病被归类为边缘区淋巴瘤。由于其限制在淋巴结中，此疾病也被归类为结节淋巴瘤。

脾边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指世界卫生组织(World HealthOrganization)分类中所含的特定的低度恶性小B细胞淋巴瘤。特有的特征在于脾肿大，具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多，累及多个器官尤其是骨髓的窦状腺内模式，以及病程相对进展缓慢。在少数患者中观察到肿瘤进展伴随着blastic形式和侵袭性行为增多。分子和细胞遗传学研究显示出不一致的结果，这可能是因为缺乏规范的诊断标准。

伯基特淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗伯基特淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

术语“伯基特淋巴瘤”是指一类通常影响儿童的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。它是一类高度侵袭性的B型细胞淋巴瘤，通常起始于并累及淋巴结以外的身体部位。伯基特淋巴瘤尽管具有快速生长的性质，但是用现代的强化治疗通常是可以治愈的。伯基特淋巴瘤有两大类型——散发性和地方性类型。

地方性伯基特淋巴瘤：该疾病涉及儿童远多于成人，并且在95%的病例中与EB病毒(EBV)感染相关。它主要发生在赤道非洲地区，在这里所有儿童癌症中约一半是伯基特淋巴瘤。它特征性地具有累及颚骨的高几率，这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的区别性特征。它通常也累及腹部。

散发性伯基特淋巴瘤：影响世界其它地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。同样，这也主要是儿童中的疾病。它与EB病毒(EBV)之间的关联性不如地方性类型强，尽管五分之一的患者中存在EBV感染的直接证据。除了累及淋巴结，在超过90%的儿童中，显著受到影响的是腹部。较之散发性类型，骨髓累及更为常见。

巨球蛋白血症

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗

巨球蛋白血症的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

术语“巨球蛋白血症”，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是涉及到被称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生被称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体大量在血液中循环，并导致血液的液体部分增稠，像糖浆一样。这可导致流向许多器官的血流减少，这可引起视力方面的问题(因为眼睛后部血管中的循环较差)，以及由于脑部血流不畅引起神经方面的问题(如头痛、头晕和意识错乱)。其它症状可包括感到疲倦和虚弱，和容易出血的倾向。根本的病因尚未完全了解，但已经确定了一些危险因素，包括6号染色体上的基因座6p21.3。有自身免疫疾病个人病史、具有自身抗体的人患WM的风险增加2至3倍，患有肝炎、人免疫缺陷病毒、立克次体病的人的风险尤其增加。

多发性骨髓瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗骨髓瘤的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

多发性骨髓瘤，也称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤，或称为卡勒氏病(取名于Otto Kahler)，是一种被称为浆细胞的白细胞的癌症。一类B细胞，即浆细胞，是人类和其它脊椎动物中负责产生抗体的免疫系统的重要部分。它们在骨髓中生成并通过淋巴系统运送。

白血病

在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗白血病的方法，其包括：向该个体施用一种组合物，该组合物含有治疗量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征在于血细胞，通常是白血球(白细胞)的异常增加。白血病是一个涵盖一系列疾病的广义术语。第一级划分是其急性和慢性形式：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增多。这种拥挤使得骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞会迅速发展并积累，随后蔓延到血流中，并扩散至身体的其它器官。白血病的急性形式是儿童白血病的最常见的形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍异常的白细胞的过度积聚。其进展通常需要数月或数年，这些细胞以比正常细胞高得多的速度产生，导致血液中存在许多异常白细胞。慢性白血病大多发生于老年人中，但理论上可以在任何年龄组中发生。此外，根据受影响的血细胞种类，可细分该疾病。这种区分将白血病分成淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病和髓样或髓性白血病：(i)淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病，癌变发生于一类通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞中，淋巴细胞是抗击感染的免疫系统细胞；(ii)髓样或髓性白血病，癌变发生在一类通常继续形成红细胞、一些其它类型的白细胞和血小板的骨髓细胞中。

在这些主要类别中，存在几个亚类，包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和毛细胞性白血病(HCL)。

上述各种状况的症状、诊断试验和预后试验是本领域已知的。参见，例如，Harrison’s Principles of Internal

第16版，2004,The McGraw-Hill Companies,Inc.Dey等人.(2006)，Cytojournal3(24)，和“修订的欧美淋巴瘤”(“Revised European AmericanLymphoma”(REAL))分类系统(参见，例如，由国家癌症研究所(NationalCancer Institute)维护的网站)。

许多动物模型可用于确立用于治疗前述任何疾病的Btk抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围。

例如，用于治疗自身免疫疾病的Btk抑制剂化合物的剂量可以在类风湿性关节炎小鼠模型中评估。在该模型中，在Balb/c小鼠中，通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱发关节炎。参见Nandakumar等人(2003)，Am.J.Pathol163:1827-1837。

在另一个实例中，用于治疗B细胞增殖性疾病的Btk抑制剂的剂量可以在例如人向小鼠的异种移植模型中进行检查，在该模型中，人B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)中，如在例如Pagel等人(2005)，Clin Cancer Res11(13):4857-4866中所述。

用于治疗血栓栓塞病症的动物模型也是已知的。

所述化合物对前述疾病之一的治疗功效可以在治疗过程中被优化。例如，被治疗的受试者可以经历诊断评估，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的Btk抑制剂而达到的体内Btk活性的抑制关联起来。本领域已知的细胞试验可以用来测定在Btk抑制剂的存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可用来检测或量化细胞群体中Bkt的激活(例如，通过对比染色的/未染色的细胞的FACS分析)。参见，例如，Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA96:2221-2226。因此，对受试者施用的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或减少，以维持对治疗该受试者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平。

本文公开的化合物可以不可逆地抑制Btk，并可用于治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿酪氨酸激酶介导的状况或疾病的哺乳动物，该状况或疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病和其它炎性疾病。本文公开的化合物已在多种本文所述的疾病和状况中显现出效果。

某些术语

应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另外特别说明，使用的单数形式包括复数形式。必须注意到，除非上下文另外明确说明，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。在本申请中，除非另外说明，使用“或”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式例如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。

标准化学术语的定义可在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另外指出，使用本领域技术范围内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，本文描述的与分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的命名及其实验室程序和技术是本领域已知的。标准技术任选地用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术任选地用于重组DNA、合成寡核苷酸以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。反应和纯化技术使用有文件记录的方法或如本文所述进行。

应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文描述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，而是任选地变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非意在限制本文描述的方法和组合物的范围，该范围仅由所附的权利要求来限制。

“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分包括“饱和烷基”，这是指其不含有任何烯烃或炔烃部分。烷基部分也包括“不饱和烷基”部分，这是指其含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指具有至少一个碳碳双键的基团，而“炔烃”部分是指具有至少一个碳碳叁键的基团。烷基部分，不管是饱和的还是不饱和的，包括支链、直链或环状的部分。取决于结构，烷基包括单价基团或双价基团(即亚烷基)，并且如果是“低级烷基”的话，具有1-6个碳原子。

本文使用的C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃...C₁-C_x。

“烷基”部分任选地具有1-10个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围例如“1-10”是指给定范围内的各个整数；例如，“1-10个碳原子”指该烷基选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，直到10个碳原子并且包括10个碳原子的部分，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C₁-C₄烷基”或类似的指定。仅作为示例，“C₁-C₄烷基”表示在烷基链中有1-4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因此，C₁-C₄烷基包括C₁-C₂烷基和C₁-C₃烷基。烷基任选地被取代或未被取代。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。

“烷氧基烷基”是指被本文定义的烷氧基所取代的本文定义的烷基。

术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自C₁-C₄烷基、苯基或苄基。本文所述的化合物上的任何羟基或羧基侧链都可以被酯化。制备此类酯的程序和具体基团在例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999的资源中可找到，其公开内容通过引用并入本文。

本文使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基环可以由五、六、七、八、九个或超过九个碳原子构成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。取决于结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。

本文使用的术语“羰基”是指包含选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-和–C(S)-的部分的基团，包括但不限于包含至少一个酮基团、和/或至少一个醛基团、和/或至少一个酯基团、和/或至少一个羧酸基团、和/或至少一个硫酯基团的基团。此类羰基包括酮、醛、羧酸、酯和硫酯。在一些实施方案中，此类基团是直链、支链或环状分子的一部分。

术语“卤代”，或者“卤素”或“卤化物”，是指氟、氯、溴和碘。

术语“环烷基”是指单环或多环基团，其仅含有碳和氢，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分：

等。取决于结构，环烷基基团可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。环烷基基团也可以是具有3-8个碳原子的“低级环烷基”。

术语“杂原子”是指碳或氢以外的原子。杂原子一般独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或多个杂原子的实施方案中，该两个或多个杂原子可以全是彼此相同的，或者该两个或多个杂原子中的一些或全部可以各自地与其余的不同。

术语“杂环”是指含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳香杂环和杂脂环基团，其中各个杂环基团在其环系中含有4-10个原子，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在本文中，每当指定杂环中的碳原子数目(例如C₁-C₆杂环)时，该环中必然存在至少一个其它原子(杂原子)。例如“C₁-C₆杂环”的指定仅指该环中的碳原子数目，而不是指该环中的原子总数。可以理解，杂环可以在环中含有额外的杂原子。例如“4-6元杂环”的指定是指环中包含的原子总数(即4元、5元或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，而剩下的2-4个原子是碳原子或杂原子)。在含有两个或多个杂原子的杂环中，该两个或多个杂原子可以是相同的或彼此不同的。杂环可以任选地被取代。与杂环的结合可以是在杂原子上或通过碳原子。非芳香族杂环基团包括在其环系中仅含有4个原子的基团，而芳香族杂环基团在其环系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。4元杂环基团的一个实例是氮杂环丁烷基(源自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基，而10元杂环基团的一个实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。如由上面列出的基团衍生的前述基团，只要可能的话，可以是C-连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系和被一个或两个氧代(=O)部分取代的环系，例如吡咯烷-2-酮。取决于结构，杂环基团可以是单价基团或双价基团(即亚杂环基)。

术语“杂芳基”或者“芳香杂环”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。包含N的“芳香杂环”或“杂芳基”部分是指其中环上的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。杂芳基的说明性实例包括以下部分：

等。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。

本文使用的术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环基”是指其中构成环的一个或多个原子是杂原子的非芳香族环。“非芳香族杂环”或“杂环烷基”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九个或超过九个原子构成。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，非芳香族杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二噁英、1,4-二氧杂环己烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基，也被称作非芳香族杂环，其说明性实例包括：

等。

术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。

“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指–S-烷基。

“SH”基团也被称作硫醇基团或巯基。

本文关于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”，是指对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响，或者不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒。

本文使用的术语“激动剂”是指这样的化合物，由其存在而导致的蛋白质(例如Btk)的生物活性与由该蛋白质的天然存在的配体的存在而导致的生物活性是相同的。

本文使用的术语“部分激动剂”是指这样的化合物，由其存在而导致的蛋白质的生物活性与由该蛋白质的天然存在的配体的存在而导致的生物活性是同一类型的，但程度较低。

本文使用的术语“拮抗剂”是指这样的化合物，其存在导致蛋白质的生物活性程度下降。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质例如Btk的生物活性被完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂是抑制剂。

如本文使用的，通过施用特定化合物或药物组合物导致的特定疾病、病症或状况的症状的“改善”，是指可以归因于该化合物或组合物的施用或与其施用相关的任何严重程度的减轻、发作的延迟、进程的减缓或持续时间的缩短，不管是永久的还是暂时的，持续的还是瞬时的。

“生物利用度”是指本文公开的化合物例如式(I)的化合物在给药后被递送到所研究的动物或人的全身循环中的重量百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC_0-∞)通常被定义为100%可生物利用的(F%)。“口服生物利用度”是指当口服药物组合物时，与静脉内注射相比，本文公开的化合物例如式(I)的化合物被吸收到全身循环中的程度。

“血浆浓度”是指本文公开的化合物例如式(I)的化合物在受试者血液的血浆成分中的浓度。可以理解，由于代谢方面的变化性和/或与其它治疗剂可能的相互作用，式(I)的化合物的血浆浓度在受试者之间可以显著地不同。根据本文公开的一个实施方案，式(I)的化合物的血浆浓度在受试者与受试者之间确实不同。同样地，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC_0-∞)等数值，在受试者与受试者之间可以不同。由于这种变化性，构成“治疗有效量”的式(I)化合物所需要的量在受试者与受试者之间预期是不同的。

本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”是指来自智人(Homosapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，如在例如美国专利号6,326,469中公开的(GenBank登录号NP_000052)。

本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶同源物”是指布鲁顿酪氨酸激酶的直系同源物，例如来自小鼠(GenBank登录号AAB47246)、狗(GenBank登录号XP_549139)、大鼠(GenBank登录号NP_001007799)、鸡(GenBank登录号NP_989564)或斑马鱼(GenBank登录号XP_698117)的直系同源物，以及对布鲁顿酪氨酸激酶的一种或多种底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)显示激酶活性的任意前述的融合蛋白。

本文使用的术语“共同施用”或类似用语意在包括对单一患者施用选定的多种治疗剂，并且意在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。

本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或起因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降而不产生过度的不利副作用所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”任选地使用例如剂量递增研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效地达到所需药理效果或治疗改善而且没有过度的不利副作用的量。可以理解，由于式(I)化合物的代谢、受试者的年龄、体重、一般情况、所治疗的状况、所治疗的状况的严重程度和处方医师的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”在受试者与受试者之间可以不同。

术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长所需效果。举例来说，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、病症或状况的治疗期间，在效力或持续时间上增加或延长治疗剂效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指在疾病、病症或状况的治疗中，足以增强治疗剂效果的量。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。

本文使用的术语“同源半胱氨酸”是指在与本文定义的布鲁顿酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置内发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸；而半胱氨酸481是斑马鱼直系同源物中的同源半胱氨酸。在另一个实例中，与布鲁顿酪氨酸相关的Tec激酶家族成员TXK的同源半胱氨酸是Cys350。也参见在万维网kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的酪氨酸激酶(TK)的序列比对。

本文使用的术语激酶的“抑制”或“抑制剂”是指对磷酸转移酶的酶活性的抑制。

本文使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅举例来说，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。

本文使用的术语“调节剂”是指改变分子的活性的化合物。例如，与不存在调节剂时分子的某种活性的程度相比，调节剂可以导致该活性的程度增加或下降。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子的一种或多种活性的程度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其增加分子的至少一种活性的程度。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在不存在调节剂时不出现的活性。

本文使用的术语“血浆半衰期”是指在大鼠、狗或人中的半衰期，其如下确定：测量单一剂量后血浆中随时间推移的药物浓度，并使用诸如WinNonLin等软件将数据拟合到标准药代动力学模型上，以确定药物已从血浆中消除50%的时间。

本文使用的术语“预防有效量”是指应用于患者的组合物的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病、状况或病症的一种或多种症状。在此类预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。

本文使用的术语“选择性结合化合物”是指选择性地与一种或多种靶蛋白的任意部分结合的化合物。

本文使用的术语“选择性结合”是指选择性结合化合物与靶蛋白例如Btk结合的能力，其亲和力大于它与非靶蛋白结合的亲和力。在某些实施方案中，特异性结合是指与靶标的结合，其亲和力比与非靶标结合的亲和力大至少约10倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约1000倍或更多倍。

本文使用的术语“选择性调节剂”是指相对于非靶活性，选择性地调节靶活性的化合物。在某些实施方案中，特异性调节剂是指对靶活性的调节超过非靶活性至少约10倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约1000倍。

本文使用的术语“基本纯化的”是指可以基本或实质上不含在纯化前通常与目标成分相伴或与其相互作用的其它成分的目标成分。仅举例来说，当目标成分的制品含有低于约30%、低于约25%、低于约20%、低于约15%、低于约10%、低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%(以干重计)的杂质成分时，目标成分可以是“基本纯化的”。因此，“基本纯化的”目标成分可以具有约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或更高的纯度水平。

本文使用的术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。

本文使用的术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或与炎症相关的过程，以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。

本文使用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的分子或蛋白质的一部分。在某些实施方案中，靶蛋白是Btk。

本文使用的术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或状况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解疾病或状况引起的状况或者停止疾病或状况的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性处理。

本文使用的IC₅₀值是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量这样的反应的试验中，达到最大反应的50%抑制，例如Btk的抑制。

本文使用的EC₅₀值是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性反应处于由所述特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表达的50%。

抑制剂化合物

在适合在本文所述的方法中使用的Btk化合物的以下描述中，提及的标准化学术语的定义可在文献著作中找到(如果本文中未另外定义的话)，包括Carey和Sundberg的“Advanced Organic Chemistry第四版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另外指出，使用本领域普通技术范围内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。另外，Btk(例如人Btk)的核酸和氨基酸序列是本领域已知的，例如在美国专利号6,326,469中公开。除非提供具体的定义，与本文所述的分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的命名及其实验室程序和技术是本领域已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。

本文所述的Btk抑制剂化合物对Btk和在酪氨酸激酶的氨基酸序列位点上具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性，该位点与Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位点是同源的。

针对Btk抑制作用的细胞功能试验包括在一系列浓度的候选Btk抑制剂化合物的缺乏或存在下，测定响应于在细胞系中刺激Btk介导的途径(例如，Ramos细胞中的BCR活化)的一种或多种细胞终点。用于确定对BCR活化作用的响应的有用终点包括，例如，Btk的自磷酸化、Btk靶蛋白(例如，PLC-γ)的磷酸化和胞质钙通量。

用于许多无细胞生化试验(例如激酶试验)和细胞功能试验(例如钙通量)的高通量试验是本领域普通技术人员所熟知的。另外，高通量筛选系统是可商业购买的(参见，例如Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments,Inc.Fullerton，CA；Precision Systems,Inc.，Natick，MA等)。这些系统一般使全部程序自动化，包括所有样品和试剂的吸量、液体分配、计时孵育和在适合该试验的检测器中对微量板的最终读数。自动化系统因此允许对大量Btk化合物的鉴定和表征，而无需过多的劳动。

Btk抑制剂化合物可用于制备治疗任何前述状况(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应疾病、B细胞增殖性疾病或血栓栓塞病症)的药物。

在一些实施方案中，用于本文所述方法的Btk抑制剂化合物抑制Btk或Btk同源物激酶活性，其体外IC₅₀小于10μM(例如，小于1μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.008μM、小于0.006μM、小于0.005μM、小于0.004μM、小于0.003μM、小于0.002μM、小于0.001μM、小于0.00099μM、小于0.00098μM、小于0.00097μM、小于0.00096μM、小于0.00095μM、小于0.00094μM、小于0.00093μM、小于0.00092或小于0.00090μM)。

在一个实施方案中，Btk抑制剂化合物选择性抑制其目标酪氨酸激酶的活化形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，活化的Btk在酪氨酸551处被转磷酸化。因此，在这些实施方案中，Btk抑制剂仅在目标激酶被信号传导事件激活时抑制细胞中的目标激酶。

在以下对适用于本文所述方法的激酶抑制剂化合物的描述中，除非提供具体的定义，与本文所述的分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的命名及其实验室程序和技术是本领域已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。

本文描述了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一种的化合物。本文还描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物和药学上可接受的前药。提供了药物组合物，其包含至少一种这样的化合物或这种化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药。在一些实施方案中，当本文公开的化合物含有可氧化的氮原子时，可用本领域所熟知的方法将该氮原子转化为N-氧化物。在某些实施方案中，还公开了具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种所代表的结构的化合物的异构体和化学保护形式。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(I)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Ar是苯基。在又另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R²是H，并且R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R¹是O-Ph。

对于任意和所有的实施方案，取代基选自列出的可替代物子集。例如，在一些实施方案中，R²是H、OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；其中R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，R²是H、OH、NH₂、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²是F、Cl、Br或I。在其它实施方案中，R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。在又一些其它实施方案中，R²是H、OH或NH₂。在其它实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R¹是O-Ar²，其中Ar²是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；并且R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，R¹是O-Ar²，其中Ar²是任选地被卤素、羟基、胺或C₁-C₆烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基。在其它实施方案中，Ar²是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或类似基团。在其它实施方案中，Ar²是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或喹啉基。在某些实施方案中，Ar²是苯基或吡啶基。

在一些实施方案中，R³是任选地取代的烷基、-(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OR^b、-(C=O)NR^bR^b、-(C=O)SR^b、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在其它实施方案中，R³是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一些其它实施方案中，R³是–C=O-Me、-(C=O)Et或-(C=O)Bu。在其它实施方案中，R³是–COOH、-COOMe、-COOEt、-COOPr或–COOBu。在又一些其它实施方案中，R³是–CONH₂、-CONHMe、-CONHEt或–CONHBu。在其它实施方案中，R³是-C=O-SMe、-(C=O)SEt或–C=O-SPr。在又一些其它实施方案中，R³是任选地取代的环丁基、环戊基、环己基或类似基团。在又一些其它实施方案中，R³是任选地取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或类似基团。在又一些其它实施方案中，R³是任选地取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或类似基团。

在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一些实施方案中，L各自独立地是CR^aR^a、O、S、NR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b，其中R^a各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、卤素、OR^b或NR^bR^b；并且R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，L各自独立地是CR^aR^a、O、S、NR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b，其中R^a各自独立地是H、C₁-C₆烷基或卤素；并且R^b各自独立地是H或C₁-C₆烷基。在其它实施方案中，L是CH₂、O、S、NH、C=O、C=S、C=N-H或C=N-OH。在其它实施方案中，L是–CH(Me)或–CH(Cl)。在又一些其它实施方案中，L是C=N-Me、C=N-OMe、C=N-Et、C=N-OEt、C=N-^n-Pr或C=N-O^n-Pr。

在一些实施方案中，Ar是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；并且R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，Ar是任选地被卤素、羟基、胺或C₁-C₆烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基。在其它实施方案中，Ar是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或类似基团。在某些实施方案中，Ar是苯基，或任选地被胺或羟基取代的吡啶基。在某些实施方案中，Ar是苯基，或任选地被甲基、乙基、丙基或类似基团取代的吡啶基。

在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(II)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

Ar’选自呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、三唑、吡唑、噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶和吡嗪；

Ar²是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Ar’是噁唑、异噁唑或噁二唑。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R²是H，并且R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(II)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一些实施方案中，R²是H、OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基；其中R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，R²是H、OH、NH₂、卤素或C₁-C₆烷基。在其它实施方案中，R²是F、Cl、Br或I。在其它实施方案中，R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。在又一些其它实施方案中，R²是H、OH或NH₂。在其它实施方案中，R²是H。

在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(II)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一些实施方案中，Ar’选自呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑和噻二唑。在其它实施方案中，Ar’是噁唑、异噁唑或噁二唑。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(III)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

Ar和Ar²各自独立地是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(III)的化合物，其中Ar是苯基。在另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R^2a是CH₃或OH。在又另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(III)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一些实施方案中，R^2a是OR^b、NR^bR^b、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，R^2a是OH、NH₂、卤素或C₁-C₆烷基。在其它实施方案中，R^2a是OH、NH₂、F、Cl、Br或I。在又一些其它实施方案中，R^2a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

在另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(III)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(III)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(IV)的化合物：

其中：

X是氢、羟基、烷氧基、巯基、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一些实施方案中，R¹是O-Ar²，其中Ar²是任选地被卤素、羟基、胺或C₁-C₆烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基。在其它实施方案中，Ar²是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或类似基团。在其它实施方案中，Ar²是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或喹啉基。在某些实施方案中，Ar²是苯基或吡啶基。

在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(IV)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中Ar是苯基。在另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中X是羟基或烷氧基。在又另一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(IV)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一些实施方案中，X是羟基、甲氧基、乙氧基或丁氧基。在其它实施方案中，X是F、Cl、Br或I。在又一些其它实施方案中，X是甲基、乙基、丙基或类似基团。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(V)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^3a选自

R⁶是任选地取代的C₁-C₆烷基或NR⁵；

n是从0到3的整数；

m是从0到6的整数；

Y是O、S或NR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(V)的化合物，其中R^3a是

在另一个实施方案中是式(V)的化合物，其中R^3a是

在又另一个实施方案中是式(V)的化合物，其中R⁵是H或CH₃。在进一步的实施方案中是式(V)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VI)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中W是键。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中W是任选地取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R¹是H且R²是H。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R¹和R²具有顺式关系。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中n是2。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中n是2且m是1。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中n是3且m是1。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中n是2且m是2。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R³是H。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R³是CH₃。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R³不是取代或未取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R³是H、甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是四氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷或在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在进一步的实施方案中是式(VI)的化合物，其中R⁴是吡啶基。

在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIA)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是CH₂或C=O。。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中W是键。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中W是任选地取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R¹是H且R²是H。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R¹和R²具有顺式关系。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中n是2。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中n是2且m是1。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中n是3且m是1。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中n是2且m是2。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R³是H。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中R³和R⁴各自独立地是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。

在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是取代或未取代的C₃-C₆环烷基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是取代或未取代的C₃-C₆环烷基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是取代或未取代的C₃-C₆环烷基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VIA)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是取代或未取代的C₃-C₆环烷基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIB)的化合物：

其中：

Z选自

R¹是C₃-C₆环烷基、吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃或

R²是H或CH₃；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一些实施方案中是式(VIB)的化合物，其中Z是

在一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是C₃-C₆环烷基，并且R²是H。在另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是C₃-C₆环烷基，并且R²是CH₃。在另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是吡啶且R²是H。在另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是吡啶且R²是CH₃。在另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是四氢呋喃、四氢吡喃或并且R²是H。在又另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是四氢呋喃、四氢吡喃或

并且R²是CH₃。在另一个实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是四氢呋喃或四氢吡喃；并且R²是H。在进一步的实施方案中是式(VIB)的化合物，其中R¹是四氢呋喃或四氢吡喃；并且R²是CH₃。

在某个方面，本文提供了具有以下结构的式(IA)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

X是氢、羟基、烷氧基、巯基、卤素或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VII)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中W是键。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中W是任选地取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R¹是H且R²是H。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R¹和R²具有顺式关系。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中p是1。在进一步的实施方案中是式(VII)的化合物，其中R³不是取代或未取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R³是H、甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R³是H。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R³是CH₃。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在进一步的实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在进一步的实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是四氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷或

在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在进一步的实施方案中是式(VII)的化合物，其中R⁴是吡啶基。

在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(VII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(VIII)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中W是键。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中W是任选地取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R¹是H且R²是H。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R¹和R²具有顺式关系。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中p是1。在进一步的实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R³不是取代或未取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R³是H、甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R³是H。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R³是CH₃。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在进一步的实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在进一步的实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是四氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷或在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在进一步的实施方案中是式(VIII)的化合物，其中R⁴是吡啶基。

在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIII)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(IX)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(IX)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(IX)的化合物，其中Ar是苯基。在又另一个实施方案中是式(IX)的化合物，其中R²是H，并且R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(IX)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在另一个实施方案中是式(IX)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(IX)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(IX)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一些实施方案中，Ar是任选地被卤素、OR^b、NR^bR^b、C₁-C₆烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基取代的C₅-C₁₂芳基或C₅-C₁₁杂芳基；并且R^b各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，Ar是任选地被卤素、羟基、胺或C₁-C₆烷基取代的C₅-C₁₂芳基或杂芳基。在其它实施方案中，Ar是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或类似基团。在某些实施方案中，Ar是苯基，或任选地被胺或羟基取代的吡啶基。在某些实施方案中，Ar是苯基，或任选地被甲基、乙基、丙基或类似基团取代的吡啶基。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(X)的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是CH₂或C=O。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中W是键。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中W是任选地取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R¹是H。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R¹是H且R²是H。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R¹和R²具有顺式关系。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中n是2。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R³是H。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R³是CH₃。在进一步的实施方案中是式(X)的化合物，其中R³不是取代或未取代的C₁-C₃烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R³是H、甲基、乙基或异丙基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在进一步的实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在进一步的实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是四氢吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷或

在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在进一步的实施方案中是式(X)的化合物，其中R⁴是吡啶基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中R³和R⁴各自独立地是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。

在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₃-C₆环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₂-C₆杂环烷基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₆-C₁₂芳基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是H，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是甲基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。在另一个实施方案中是式(X)的化合物，其中L是O，W是键，R¹是H，R²是H，p是1，Z是C=O，R³是乙基，且R⁴是取代或未取代的C₅-C₁₁杂芳基。

在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(XI)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

Ar’选自呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、三唑、吡唑、噻二唑和四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(XI)的化合物，其中Ar’是噁唑、异噁唑或噁二唑。在另一个实施方案中是式(XI)的化合物，其中R²是H。在又另一个实施方案中是式(XI)的化合物，其中R²是H，并且R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(XI)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在另一个实施方案中是式(XI)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(XI)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(IX)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(XII)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

在一个实施方案中是式(XII)的化合物，其中Ar是苯基。在另一个实施方案中是式(XII)的化合物，其中R^2a是CH₃或OH。在又另一个实施方案中是式(XII)的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(XII)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在另一个实施方案中是式(XII)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(XII)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(XII)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(XIII)的化合物：

其中：

X是氢、羟基、烷氧基、巯基、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在另一个实施方案中是式(XIII)的化合物，其中R³任选地被至少一个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各个R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。在一个实施方案中，R³被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SH取代。在另一个实施方案中是式(XIII)的化合物，其中R³被-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-C(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-C(=O)N(R¹⁰)₂取代。在另一个实施方案中，R⁹是未取代的或取代的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的烷基。在另一个实施方案中，是式(XIII)的化合物，其中R⁹是取代或未取代的环烷基。在进一步的实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R⁹是取代或未取代的芳基。在进一步的实施方案中，芳基是苯基基团。在进一步的实施方案中，芳基是萘基。在再进一步的实施方案中，R⁹是取代或未取代的杂芳基。在又另一个实施方案中，杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧杂-2,3-二唑、1-氧杂-2,4-二唑、1-氧杂-2,5-二唑、1-氧杂-3,4-二唑、1-硫杂-2,3-二唑、1-硫杂-2,4-二唑、1-硫杂-2,5-二唑、1-硫杂-3,4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

在一个实施方案中是式(XIII)的化合物，其中Ar是苯基。在另一个实施方案中是式(XIII)的化合物，其中X是羟基或烷氧基。在又另一个实施方案中是式(XIII)的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(XIII)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一方面，本文提供了具有以下结构的式(XIV)的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^3a选自

R⁶是任选地取代的C₁-C₆烷基或NR⁵；

n是从0到3的整数；

m是从0到6的整数；

Y是O、S或NR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R^3a是

在另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R^3a是

在又另一个实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R⁵是H或CH₃。在进一步的实施方案中是式(XIV)的化合物，其中R¹是O-Ph。

在一个实施方案中是具有选自

的结构的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在另一个实施方案中，本文提供了选自

的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在另一个实施方案中，本文提供了选自

在另一个实施方案中，本文提供了选自

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

在另一个实施方案中是选自

在一方面是一种药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在一方面是一种药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(VI)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(VII)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(VIII)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。在另一方面是一种药物组合物，其包含具有式(X)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。

在一些实施方案中，本文所述的抑制剂用于制造任意前述状况(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应病症、B细胞增殖性疾病或血栓栓塞病症)的治疗药物。

在一些实施方案中，用于本文所述的方法的抑制剂化合物抑制激酶活性，其体外IC₅₀值小于约10μM(例如，小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.1、小于约0.08μM、小于约0.06μM、小于约0.05μM、小于约0.04μM、小于约0.03μM、小于约0.02μM、小于约0.01、小于约0.008μM、小于约0.006μM、小于约0.005μM、小于约0.004μM、小于约0.003μM、小于约0.002μM、小于约0.001、小于约0.00099μM、小于约0.00098μM、小于约0.00097μM、小于约0.00096μM、小于约0.00095μM、小于约0.00094μM、小于约0.00093μM、小于约0.00092或小于约0.00090μM)。

在一个实施方案中，该抑制剂化合物选择性抑制其目标酪氨酸激酶的活化形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，活化的Btk在酪氨酸551处被转磷酸化。因此，在这些实施方案中，Btk抑制剂仅在目标激酶被信号事件激活时抑制细胞中的目标激酶。

化合物的制备

使用标准合成技术或使用这样的已知方法与本文所述的方法组合，任选地合成式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一种的化合物。另外，本文提供溶剂、温度和其它反应条件仅仅是为了说明，而非限制本文描述的方法和组合物的范围。作为进一步的指导，也可以使用以下合成方法。

反应任选地以线性顺序使用，以提供本文所述的化合物，或用来合成片段，这些片段随后通过本文描述的和/或在其它地方记载的方法连接起来。

通过亲电体和亲核体的反应形成共价键

可以使用各种亲电体或亲核体修饰本文所述的化合物，以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键及其前体的实例”的表1列出了共价键和前体官能团的所选实例，它们产生可用的多种亲电体和亲核体组合，并且可用作对这些组合的指导。前体官能团作为亲电子基团和亲核基团示出。

表1：共价键及其前体的实例

共价键产物	亲电体	亲核体
			羧酰胺	活化的酯	胺/苯胺
羧酰胺	酰基叠氮	胺/苯胺
			羧酰胺	酰卤	胺/苯胺
酯	酰卤	醇/苯酚
			酯	酰腈	醇/苯酚
羧酰胺	酰腈	胺/苯胺
			亚胺	醛	胺/苯胺
腙	醛或酮	肼
			肟	醛或酮	羟胺
烷基胺	烷基卤	胺/苯胺

酯	烷基卤	羧酸
			硫醚	烷基卤	硫醇
醚	烷基卤	醇/苯酚
			硫醚	烷基磺酸酯	硫醇
酯	烷基磺酸酯	羧酸
			醚	烷基磺酸酯	醇/苯酚
酯	酐	醇/苯酚
			羧酰胺	酐	胺/苯胺
苯硫酚	芳基卤	硫醇
			芳胺	芳基卤	胺
硫醚	氮丙啶(Azindine)	硫醇
			硼酸酯	硼酸酯	甘醇
羧酰胺	羧酸	胺/苯胺
			酯	羧酸	醇
肼	酰肼	羧酸
			N-酰基脲或酐	碳二亚胺	羧酸
酯	重氮烷	羧酸
			硫醚	环氧化物	硫醇
硫醚	卤代乙酰胺	硫醇
			三嗪胺	卤代三嗪	胺/苯胺
三嗪基醚	卤代三嗪	醇/苯酚
			脒	亚胺酯	胺/苯胺
脲	异氰酸酯	胺/苯胺
			氨基甲酸酯	异氰酸酯	醇/苯酚
硫脲	异硫氰酸酯	胺/苯胺
			硫醚	马来酰亚胺	硫醇
亚磷酸酯	亚磷酰胺	醇
			硅醚	甲硅烷基卤	醇
烷基胺	磺酸酯	胺/苯胺

硫醚	磺酸酯	硫醇
			酯	磺酸酯	羧酸
醚	磺酸酯	醇
			磺酰胺	磺酰卤	胺/苯胺
磺酸酯	磺酰卤	苯酚/醇
			烷基硫醇	α,β-不饱和酯	硫醇
烷基醚	α,β-不饱和酯	醇
			烷基胺	α,β-不饱和酯	胺
烷基硫醇	乙烯基砜	硫醇
			烷基醚	乙烯基砜	醇
烷基胺	乙烯基砜	胺
			乙烯基硫化物	炔丙基酰胺	硫醇

保护基的使用

在描述的反应中，可能需要保护反应性的官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们不必要地参与反应，这些官能团是终产物中所需的。保护基用来封闭一些或全部的反应性部分，并阻止这样的基团参与化学反应，直至该保护基团被去除。在一个实施方案中，各个保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下被切割的保护基满足了差异性去除的需求。保护基可以通过酸、碱和氢解作用去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且在存在用通过氢解作用可去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基时，可用于保护羧基和羟基反应性部分。在存在用酸不稳定的基团例如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱都稳定但水解可去除的氨基甲酸酯封闭的胺时，羧酸和羟基反应性部分可以用例如但不限于甲基、乙基和乙酰基的碱不稳定的基团来封闭。

羧酸和羟基反应性部分也可以用水解可去除的保护基如苄基来封闭，而能够与酸形成氢键的胺基团可以用碱不稳定的基团如Fmoc来封闭。羧酸反应性部分可以如本文示例的那样通过转化成简单的酯化合物而受保护，或者它们可以用可氧化去除的保护基例如2,4-二甲氧苄基来封闭，而同时存在的氨基可以用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷酯来封闭。

当存在酸和碱保护基时，烯丙基封端基团是有用的，因为它稳定并且随后可以通过金属或π酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基的存在下，烯丙基封闭的羧酸可以用Pd⁰-催化的反应去保护。保护基的又一种形式是化合物或中间体可以附着到其上的树脂。只要残余物附着于树脂，该官能团就被封闭，并且不能反应。一旦从树脂上释放，该官能团可用于反应。

典型地，封闭/保护基可以选自：

其它保护基，加上适用于创建保护基和去除它们的技术的详细描述，在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999；和Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中描述，其公开内容通过引用并入本文。

化合物的合成

在某些实施方案中，本文提供了制备本文所述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的方法。在某些实施方案中，使用以下合成方案来合成本文所述的化合物。在其它实施方案中，通过使用适当的替代起始材料，使用与下面所述的方法类似的方法来合成化合物。

用于合成本文所述的化合物的起始材料是合成的或者从商业来源得到的，例如但不限于Bachem(Torrance，California)或Sigma-Aldrich Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物任选地使用例如在例如March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版，A卷和B卷(Plenum2000，2001)；Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS第三版，(Wiley1999)；Fieser和Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补本(Elsevier SciencePublishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)中描述的技术和材料合成。用于合成本文所述的化合物的其它方法可以在国际专利公开号WO01/01982901；Arnold等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters10(2000)2167-2170；Burchat等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters12(2002)1687-1690中找到。作为指导，可以使用以下合成方法。

如果需要的话，反应产物任选地使用常规技术来分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这样的材料任选地使用常规手段来表征，包括物理常数和波谱数据。

本文所述的化合物任选地使用本文所述的合成方法制备为单一异构体或异构体的混合物。

用于制备式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)和(VII)化合物的合成途径的一个非限制性实例在方案1中示出，其侧重于核心环的制备。

方案1

参照方案1，通过已知程序将羧酸1转化为酰氯，例如，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中使用诸如草酰氯或亚硫酰氯的试剂。然后通过例如与丙二腈和硫酸甲烷、随后与肼发生反应将酰氯中间体2转化为相应的吡唑3。在一个实施方案中，通过对吡唑与作为溶剂的甲酰胺进行加热来完成嘧啶环(例如化合物4)的形成。本领域技术人员能很容易地找到其它合适的条件来制备嘧啶环。在化合物4的环氮处的衍生化，例如烷基化，通过采用标准光延反应(Mitsunobu)条件用相应的醇或在标准烷基化条件下用相应的亲电子试剂诸如甲磺酸烷基酯或卤代烷来完成。(此处提及的所有人名反应可见于Li,“NameReactions:A Collection of Detailed Reaction Mechanisms”(Springer,2003))。

用于制备式(II)化合物的合成途径的一个非限制性实例在方案2中示出。3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中间体5a在用于安装芳香基团或在C-3位点处具有接头的芳香基团的多种已知条件下是通用的。在一个实施方案中，通过光延反应来制备特殊设计的C-3位点的杂芳基衍生物。在一些实施方案中，杂芳基基团经由其醛前体进行衍生化。在其它实施方案中，杂芳基基团经由其羧酸前体进行衍生化。

方案2.

参照方案2，在一个实施方案中，市售的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(R²=H)与N-碘代琥珀酰胺反应得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。在一些实施方案中，通过已知程序使用钯催化剂将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中间体6转化为腈类化合物7。该腈基例如通过诸如DIBAL的还原剂被转化为醛，或通过在碱性或酸性介质中水解被转化为酸。在一些实施方案中，通过采用钯催化的交叉偶联条件诸如Suzuki反应来将碘转化为芳香杂环取代基，从而对3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中间体6进行衍生化。在其它实施方案中，采用Joule和Mills的“Heterocyclic Chemistry”(Wiley-Blackwell,2010)中概述的程序/方法将酸或醛基团转化为芳香杂环基团。

用于制备式(I)化合物的合成途径的一个非限制性实例在方案3中示出。在一些实施方案中，在将腈前体7转化为羧酸(11或12)之后，通过Friedel-Krafts反应将相应的酸转化为酰基芳族化合物(13或14)。所得化合物14充当相应的亚硫酰或亚胺基(iminyl)类似物的前体。

方案3.

在一些实施方案中，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶中间体15经历Suzuki和Stille偶联反应以提供L=CR^aR^a的化合物16(钯催化剂)；L=O或S的化合物(铜(I)催化剂)。中间体经历采用钯催化剂的Buckwald-Hartwig偶联反应以提供L=NR^b的化合物。(方案3)

用于制备式(III)的化合物的合成途径的一个非限制性实例在方案4中示出。在一些实施方案中，R²基团在C-3处和N-1处衍生化后安装。

方案4.

在一些实施方案中，按照已知程序，自市售的羟基嘌呤起始，提供具有6-卤素部分的化合物21(即6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类似物)。在一些实施方案中，诸如Suzuki反应的钯催化剂偶联反应将6-卤素转化为烷基基团。铜(I)催化剂偶联反应将6-卤素转化为OH或NH₂基团(方案4)。

用于制备某些式(IV)化合物的合成途径的一个非限制性实例在方案5中示出。

方案5

在一些实施方案中，通过桑德迈尔反应将4-氨基前体22转化为卤化物、羟基、烷氧基、硫醇化合物(22转化为23a)。在其它实施方案中，与4-溴化物前体24进行的Suziki反应提供了相应的烷基化合物23b。

通过本文公开的方法制备的化合物通过常规手段纯化，例如过滤、重结晶、色谱法、蒸馏及其组合。

本文包含了以上对于各种变量所述的基团的任意组合。可以理解，本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选择，以提供在化学上稳定并且可以通过本领域已知的和本文阐述的技术来合成的化合物。

化合物的其它形式

本文公开的化合物具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的结构。可以理解，当提及本文所述的化合物时，除非另外指出，意在包括式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种的化合物，以及落入这些通式范围内的所有具体的化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个立构中心，并且在进一步的实施方案中，各个中心以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当混合物。在其它的实施方案中，如果需要的话，通过例如经手性色谱柱分离立体异构体的方法，获得立体异构体。

在进一步的实施方案中，基于其理化差异，通过已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。在一个实施方案中，对映异构体可以通过手性色谱柱分离。在其它实施方案中，对映异构体可以如下分离：通过与适当的旋光化合物(例如醇)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物，被认为是本文所述的组合物的一部分。

本文所述的方法和制剂包括使用本文所述的化合物的N-氧化物、结晶形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等组成溶剂化物的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。

在进一步的实施方案中，通过在0到80℃下，在例如但不限于乙腈、乙醇、二氧杂环己烷水溶液等合适的惰性有机溶剂中用例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等还原剂处理，由式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种的化合物。

本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，它们与本文提出的各种通式和结构中列举的化合物除了以下事实外是相同的：一个或多个原子被替换成具有的原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。某些同位素标记的本文所述的化合物，例如并入了放射性同位素例如³H和¹⁴C的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。此外，用同位素例如氘(即²H)替换，可以提供某些由更高的代谢稳定性带来的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。

在一个实施方案中是分离的和/或纯形式的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物。在另一个实施方案中，是式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，其中该化合物的纯度为至少约为40%。在另一个实施方案中，是式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，其中该化合物的纯度为至少为约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%。在又另一个实施方案中是分离形式的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物。在又另一个实施方案中，是式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，其中该化合物是通过色谱法纯化的。

本文所述的化合物(例如，式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物)任选地处于药学上可接受的盐的形式和/或作为药学上可接受的盐使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它们是通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。

药学上可接受的盐的对应的抗衡离子任选地使用各种方法来分析和识别，包括但不限于离子交换色谱法、离子色谱法、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱法、质谱法或其任意组合。

盐使用以下技术中的至少一种回收：过滤、用非溶剂沉淀后过滤、蒸发溶剂或冻干(在水溶液情况下)。

应当理解，提及药学上可接受的盐，包括溶剂添加形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且任选地在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶化的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程期间方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式是等价的。

应当理解，提及盐，包括溶剂添加形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且通常在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶化的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光电性质、稳定性和溶解度。诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素都可能导致单一晶型占优势。

本文所述的化合物任选地处于各种形式，包括但不限于无定形形式、碾碎形式和纳米微粒形式。另外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称作多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光电性质、稳定性和溶解度。诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素都可能导致单一晶型占优势。

药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术完成，包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱法、蒸汽吸附和显微术。热分析方法针对于热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶转变，并且此类方法用于分析多晶型之间的关系，确定重量损失，以发现玻璃化转变温度，或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析(TGA)以及热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射法包括但不限于单晶和粉末衍射仪和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UVIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微术、具有能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微术(气体或水蒸汽气氛中)、IR显微术和拉曼显微术。

抑制剂化合物的治疗用途

在一方面，本文提供了通过施用本文提供的化合物来治疗患者的方法。在一些实施方案中，本文提供了抑制酪氨酸激酶如Btk的活性的方法，或者在患者中治疗受益于酪氨酸激酶如Btk的抑制的疾病、病症或状况的方法，其包括对患者施用治疗有效量的至少一种本文所述的任意化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。

在另一方面，本文提供了本文公开的化合物在抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性或者治疗受益于布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制的疾病、病症或状况中的用途。

在一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗异种免疫疾病的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗血栓栓塞病症的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗肥大细胞增多症的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗骨吸收障碍的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途。在另一方面，本文提供了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文提供的化合物对人施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物是口服施用的。在其它实施方案中，药物制剂被配制成用于选自口服给药、肠胃外给药、颊部给药、鼻腔给药、局部给药或直肠给药的给药途径。

在其它实施方案中，本文提供的化合物用于配制抑制酪氨酸激酶活性的药物。在其它一些实施方案中，本文提供的化合物用于配制抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的药物。

在进一步的方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗自身免疫疾病的方法，该组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一个实施方案中，所述自身免疫疾病是关节炎。在另一个实施方案中，所述自身免疫疾病是狼疮。在一些实施方案中，所述自身免疫疾病是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord甲状腺炎、格雷夫斯氏病、舍格伦综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。

在一个进一步的方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗异种免疫状况或疾病的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一些实施方案中，所述异种免疫状况或疾病是移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。

在一个进一步的方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗炎性疾病的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一些实施方案中，所述炎性疾病是哮喘、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。

在又一个方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗癌症的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一个实施方案中，所述癌症是B细胞增殖性疾病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/

巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，当受试者患有癌症时，除了上述化合物中的一种之外，还对该受试者施用抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002。

在另一方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗血栓栓塞病症的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一些实施方案中，所述血栓栓塞病症是心肌梗死、心绞痛、血管成形术后的再闭塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞、主动脉冠状动脉旁路术后的再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。

在另一方面，本文提供了通过对有需要的受试者施用组合物来治疗肥大细胞增多症的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

在又一个方面，本文提供了通过向有需要的受试者施用组合物来治疗骨质疏松症或骨吸收障碍的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。

在另一方面，本文提供了通过向有需要的受试者施用组合物来治疗血液恶性肿瘤的方法，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)结构的化合物。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、

巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴母细胞性白血病、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

在进一步的实施方案中，该化合物抑制布鲁顿酪氨酸激酶。

本文还描述了选择性地与选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的蛋白酪氨酸激酶结合的激酶抑制剂，其中该激酶抑制剂可逆地且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结合。在一个实施方案中，激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在另一个实施方案中，激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。

在一个进一步的实施方案中，是选择性地与Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk中的至少一种结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Btk结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Jak3结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Tec结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Itk结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Btk和Tec结合的激酶抑制剂。在另一个实施方案中，是选择性地与Blk结合的激酶抑制剂。在又一个进一步的实施方案中，是可逆地且非选择性地与大量src家族蛋白激酶抑制剂结合的激酶抑制剂。

本文还描述了使用此类方法、试验和系统而鉴定的抑制剂。在一些实施方案中，该抑制剂是选择性抑制剂，包括对特定Btk激酶半胱氨酸同源物的选择性超过对其它Btk激酶半胱氨酸同源物的选择性。

本文进一步描述了包含先前列出的任何激酶抑制剂化合物的激酶抑制剂的药物制剂。在一个实施方案中，该药物制剂包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂对人施用。在一些实施方案中，本文提供的选择性激酶抑制剂是口服施用的。在其它实施方案中，本文提供的选择性激酶抑制剂用于配制抑制酪氨酸激酶活性的药物。在其它一些实施方案中，本文提供的选择性激酶抑制剂用于配制抑制激酶活性的药物，该激酶活性包括酪氨酸激酶活性，包括Btk活性，包括Btk同源物活性，包括Btk激酶半胱氨酸同源物活性。

在任一前述方面中是进一步的实施方案，其中施用是肠内、肠胃外或二者同时，并且其中(a)有效量的化合物对哺乳动物全身施用；(b)有效量的化合物对哺乳动物口服施用；(c)有效量的化合物对哺乳动物静脉内施用；(d)有效量的化合物通过吸入施用；(e)有效量的化合物通过鼻腔给药来施用；或(f)有效量的化合物通过对哺乳动物注射来施用；(g)有效量的化合物对哺乳动物局部(皮肤)施用；(h)有效量的化合物通过眼部给药来施用；或(i)有效量的化合物对哺乳动物直肠施用。在进一步的实施方案中，药物制剂被配制为用于选自口服给药、肠胃外给药、颊部给药、鼻腔给药、局部给药或直肠给药的给药途径。

在任一前述方面中是进一步的实施方案，其包含有效量的药物制剂的单一施用，包括进一步的实施方案，其中(i)药物制剂施用一次；(ii)药物制剂对哺乳动物每天施用一次；(iii)药物制剂在一天跨度内对哺乳动物施用多次；(iv)频繁地；或(v)连续地。

在任一前述方面中是进一步的实施方案，其包含有效量的药物制剂的多次施用，包括进一步的实施方案，其中(i)药物制剂以单一剂量施用；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)药物制剂每隔8小时对哺乳动物施用。在进一步的或备选的实施方案中，该方法包含休药期，其中药物制剂的施用被暂时中止或者所施用的药物制剂的剂量被暂时减少；在休药期结束时，恢复药物制剂的给药。休药期的长度从2天到1年不等。

在本文描述的一些方面，抑制剂对选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的一种激酶具有超过对选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种其它激酶的选择性。在本文描述的其它方面，抑制剂对选自Btk、Btk同源物和Btk激酶半胱氨酸同源物的至少一种激酶具有超过对至少一种其它具有可接近的SH基团的非激酶分子的选择性。

本文描述了用于治疗病症的方法、组合物、用途和药物，包括对有需要的患者施用ACK的抑制剂。在一些实施方案中，ACK是Btk或Btk同源物。在进一步的实施方案中，ACK是Blk或Blk同源物。在更进一步的实施方案中，ACK是由于具有可与抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同源性的酪氨酸激酶。

本文所述的方法(其包括使用药物组合物治疗疾病或病症，或使用化合物形成用于治疗疾病或病症的药物)包括对有需要的个体施用包含治疗有效量的一种或多种本文所述的Btk抑制剂化合物的组合物。不受理论的束缚，Btk信号传导在各种造血细胞功能例如B细胞受体激活中发挥的不同作用，显示小分子Btk抑制剂可用于治疗多种影响造血谱系多种细胞类型或受其影响的疾病或降低该疾病的风险，该疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫状况或疾病、炎性疾病、癌症(例如B细胞增殖性疾病)和血栓栓塞病症。

在一些实施方案中，是治疗自身免疫疾病或状况的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。此类自身免疫疾病或状况包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord甲状腺炎、格雷夫斯氏病、舍格伦综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。在一些实施方案中，该自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。

在一些实施方案中，是治疗异种免疫疾病或状况的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。此类异种免疫状况或疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。

在一些实施方案中，是治疗癌症的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。此类癌症，例如B细胞增殖性疾病，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/

在一些实施方案中，是治疗肥大细胞增多症的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。肥大细胞增多症包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。

在一些实施方案中，是治疗骨质疏松症或骨吸收障碍的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。骨吸收障碍包括但不限于骨的佩吉特氏病(Paget's disease)、骨质疏松症和癌症继发的骨变化，例如在骨髓瘤中出现的，和来自乳腺癌的转移。

在一些实施方案中，是治疗炎性疾病的方法，其包括对有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。

在另一方面，是治疗血液恶性肿瘤的方法，其是通过向有需要的患者施用式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任何Btk(或Btk同源物)抑制剂的药物制剂。该血液恶性肿瘤包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、

巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴母细胞性白血病、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

也预期Btk以外的酪氨酸激酶亚组在许多健康状况中可用作治疗靶标，这些健康状况包括：

·自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord甲状腺炎、格雷夫斯氏病、舍格伦综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。

·异种免疫状况或疾病，包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。

·炎性疾病，包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。

·癌症，例如B细胞增殖性疾病，其包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤

·血栓栓塞病症，包括但不限于心肌梗死、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。

·肥大细胞增多症，包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。

·骨吸收障碍，包括但不限于骨的佩吉特氏病、骨质疏松症和癌症继发的骨变化，例如在骨髓瘤中出现的，和来自乳腺癌的转移。

上述各种状况的症状、诊断试验和预后试验包括例如“Harrison’s Principles of Internal

”，第16版，2004，TheMcGraw-Hill Companies,Inc.Dey等人，(2006)，Cytojournal3(24)和“修订的欧美淋巴瘤”(“Revised European American Lymphoma”(REAL))分类系统(参见，例如，由国家癌症研究所(National Cancer Institute)维护的网站)。

许多动物模型可用于确立治疗任意前述疾病的抑制剂(包括Btk抑制剂化合物)的治疗有效剂量的范围。同样地，例如，用于治疗自身免疫疾病的抑制剂化合物的剂量可以在类风湿性关节炎小鼠模型中评估。在该模型中，在Balb/c小鼠中，通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱发关节炎。参见Nandakumar等人，(2003)，Am.J.Pathol163:1827-1837。在另一个实例中，用于治疗B细胞增殖性疾病的抑制剂的剂量可以在例如人向小鼠的异种移植模型中检查，在该模型中，人B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)中，如在例如Pagel等人，(2005)，Clin Cancer Res11(13):4857-4866中所述。用于治疗血栓栓塞病症的动物模型也是已知的。

在一个实施方案中，所述化合物对前述疾病之一的治疗功效在治疗过程中被优化。例如，被治疗的受试者任选地经历诊断评估，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的Btk抑制剂而达到的体内Btk活性的抑制关联起来。细胞试验用来测定在Btk抑制剂的存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色用来检测或量化细胞群体中Bkt的激活(例如，通过对比染色的/未染色的细胞的FACS分析)。参见，例如，Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA96:2221-2226。因此，对受试者施用的Btk抑制剂化合物的量任选地根据需要增加或减少，以维持对治疗该受试者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平

联合治疗

在一些实施方案中，本文所述的Btk抑制剂组合物与其它因对要治疗的状况的治疗价值而被选择的熟知的治疗试剂联合使用。一般而言，本文所述的组合物，在使用联合治疗的实施方案中，和其它药剂不必在同一药物组合物中施用，并且任选地因为物理和化学特性不同而必须通过不同途径施用。例如根据已确定的方案进行初始施用，然后基于观察到的效果修改剂量、施用模式和施用次数。

在某些情况下，至少一种本文所述的Btk抑制剂化合物与另一种治疗剂联合施用是合适的。仅举例来说，如果患者接受一种本文所述的Btk抑制剂化合物时经历的副作用之一是恶心，那么抗恶心剂与初始治疗剂联合施用是合适的。或者，仅举例来说，一种本文所述的化合物的治疗有效性通过施用佐剂而增强(即佐剂自身具有的治疗益处极小，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，通过施用一种本文所述的化合物和也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)，患者经历的益处增加。无论如何，不管被治疗的疾病、病症或状况如何，患者经历的总体益处，在一些实施方案中，是两种治疗剂的简单累加，或者在其它实施方案中，患者经历了协同益处。

使用的化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者的状况和适当的治疗方案的判断。化合物任选地同时(例如同时、基本同时或在同一治疗方案内)或相继施用，这取决于疾病、病症或状况的性质，患者的状况，和使用的化合物的实际选择。治疗方案期间施用次序和各治疗剂的重复施用次数的确定基于对所治疗的疾病和患者状况的评估。

当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量可以变化。经实验确定联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法在文献中有描述。例如，节律给药的使用在文献中已有广泛描述，即提供更频繁、更低的剂量，目的是使毒副作用最小化。联合治疗还包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以辅助患者的临床治疗。

对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量当然将根据使用的联合药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或状况等等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时施用或相继施用。如果相继施用，主治医师将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的适当顺序。

无论如何，多种治疗剂(其中一种是本文所述的式(I)的化合物)任选地以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂任选地以单一的一体形式提供，或者以多种形式提供(仅举例来说，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。一种治疗剂可以以多个剂量给予，或者两种都可以作为多个剂量给予。如果不是同时施用，多个剂量间的时间可以从多于零周到少于四周不等。另外，组合方法、组合物和制剂并不限于仅两种药剂的使用；也设想了多重治疗组合的使用。

可以理解，治疗、预防或改善寻求缓解的状况的剂量方案可以根据多种因素加以修改。这些因素包括受试者患有的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际使用的剂量方案可以有很大不同，并因此可以偏离本文阐述的剂量方案。

构成本文公开的联合治疗的药剂可以是联合剂型，或者是打算基本同时施用的分开剂型。构成联合治疗的药剂也可以相继施用，通过要求两步施用的方案施用任一治疗化合物。该两步施用方案可以要求活性剂的相继施用，或者分开的活性剂的间隔施用。多个施用步骤之间的时间段可以从数分钟到数小时不等，这取决于各药剂的性质，例如药剂的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学谱。靶分子浓度的生理节奏变化也可以决定最佳剂量间隔。

另外，本文所述的化合物还任选地与向患者提供额外或协同益处的程序联合使用。仅举例来说，预期患者在本文所述的方法中将获得治疗和/或预防益处，其中本文公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合将与基因检测相结合，以确定个体是否是已知与某些疾病或状况相关的突变基因的携带者。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和联合治疗在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，并且包含化合物的组合物的施用时间可以变化。因此，例如，化合物可以用作预防剂，并且可以对具有发展为状况或疾病的倾向的受试者连续施用，以便预防疾病或状况的发生。该化合物和组合物可以在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对受试者施用。化合物的施用可以在症状发作的最初48小时内、症状发作的最初6小时内或症状发作的3小时内开始。初始施用可以通过任何实用的途径进行，例如静脉内注射、浓注、5分钟到约5小时内的输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、颊部递送等，或其组合。在检测到或怀疑疾病或状况发作后，应当尽可能快地施用化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间，例如约1个月到约3个月。对于各个受试者，治疗长度可能不同，并且可以使用已知的标准来确定长度。例如，化合物或包含该化合物的制剂可以施用至少2周，约1个月到约5年，或约1个月到约3年。

与抑制剂化合物联合使用的治疗剂

在一些实施方案中，当受试者患有自身免疫疾病、炎性疾病或变态反应疾病或具有罹患该疾病的风险时，以任意组合使用Btk抑制剂化合物与一种或多种以下治疗剂：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药物(例如水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺苯胺类)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如p38抑制剂、Syk抑制剂、PKC抑制剂)。

在又一些其它的实施方案中，当受试者患有B细胞增殖性疾病(例如浆细胞性骨髓瘤)或具有罹患该疾病的风险时，用Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂的任意组合治疗该受试者。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思

多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼

格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352，Taxol^TM，也称作“紫杉醇”，是一种熟知的抗癌药物，它通过增强和稳定微管形成而起作用，以及Taxol^TM的类似物，例如Taxotere^TM。具有基本的紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物由于稳定化的微管而也显示具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，并且可用于与本文所述的化合物联合治疗癌症。

与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的其它实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。

在进一步的实施方案中，与Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包括阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。

在又一些其它的实施方案中，与Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包括：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；9-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苯基氨基]-N,5-二甲基-4-吖啶甲酰胺(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；二枸橼酸环己噻

酯A；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素(collismycin)A；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；赛可霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢的环羧酚酸肽(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3,4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨菲啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；氨基磺酸1,7-庚烷二基酯(hepsulfam)；神经生长因子(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；4-甘薯醇；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥；1-((R)-5-羟基己基)可可碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的治疗；芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；双氯非那胺(oracin)；口服的细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；六配位儿茶胺铁螯合剂副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素(placetin)A；胎盘素(placetin)B；纤溶酶原激活剂的抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽；CD-螺环缩酮前体δ-内酯1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。

可以与Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

可与Btk抑制剂化合物联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素类(例如依托泊苷)、抗生素类(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。

在一些实施方案中，与Btk抑制剂化合物联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

可与Btk抑制剂化合物联合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。可以在本文所述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。

通过由于稳定化的微管将细胞阻滞在G2-M期而起作用，且在一些实施方案中与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂，其实例包括但不限于市售的药物和开发中的药物。

当受试者患有血栓栓塞病症(例如中风)或具有罹患该疾病的风险时，在一些实施方案中，用Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞剂的任意组合治疗该受试者。抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下任一种：血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、因子VIIa抑制剂、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048。

药物组合物/制剂

在一个进一步的方面提供了药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种本文所述的任意化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方案中，本文提供的组合物进一步包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。

提供了配制为用于通过适当的途径和手段进行施用的药物组合物，其包含有效浓度的一种或多种本文提供的化合物或其药学上有效的衍生物，其递送的量能有效地治疗、预防或改善受酪氨酸激酶活性调节或影响或者其中涉及到酪氨酸激酶活性的疾病、病症或状况的一种或多种症状。有效的量和浓度对改善本文公开的任意疾病、病症或状况的任意症状是有效的。

以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可药学使用的制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。

本文使用的药物组合物是指本文所述的化合物例如式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种的化合物与其它化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该药物组合物有利于化合物对生物体的施用。在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的本文所述的化合物在药物组合物中对患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物施用。优选地，该哺乳动物是人。所述化合物在一些实施方案中单独使用，或与作为混合物成分的一种或多种治疗剂联合使用。

本文所述的药物制剂在一些实施方案中通过多种给药途径对受试者施用，该途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即释放和控制释放制剂。

包含本文所述的化合物的药物组合物任选地以常规方式制备，例如，仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细、乳化、囊封、包封或压制工艺。

“载体”或“载体材料”包括药学中的赋形剂，并且基于与本文公开的化合物如式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的相容性以及所需剂型的释放谱性质而选择。示例性的载体材料包括，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。参见，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。

“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述血清或血浆浓度，通常以施用后吸收到血流中的每ml、dl或l血清中的mg、μg或ng治疗剂来测量。本文使用的可测量的血浆浓度一般以ng/ml或μg/ml测量。

“药效学”是指决定在作用部位相对于药物浓度观察到的生物反应的因素。“药代动力学”是指决定在作用部位达到和保持适当药物浓度的因素。

本文使用的“稳态”是当在一个给药间隔内药物施用量等于药物排除量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。

剂型

此外，在一些实施方案中，本文所述的包含式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液等(以供待治疗的患者口服摄入)，固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即释放和控制释放制剂。

本文所述的药物固体剂型任选地包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在又一些其它方面，使用标准包衣程序，例如在Remington's PharmaceuticalSciences，第20版(2000)中所述的程序，围绕式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的制剂提供薄膜包衣。在一个实施方案中，式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的一些或全部颗粒被微囊化。在又一个实施方案中，式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的颗粒未被微囊化也未被包衣。

给药方法和治疗方案的实例

在一些实施方案中，本文所述的化合物用于制备药物，该药物用于抑制Btk或其同源物或用于治疗至少部分受益于Btk或其同源物的抑制的疾病或状况。另外，在需要这种治疗的受试者中治疗本文所述的任意疾病或状况的方法包括对所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。

在其它实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以供预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的症状的量，对已患有该疾病或状况的患者施用该组合物。对这一应用有效的量将取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。

在预防性应用中，对易患特定疾病、病症或状况或具有其风险的患者施用含有本文所述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这一应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对这一应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。

在一些实施方案中，对患者定期施用激酶抑制剂，例如一日三次、一日两次、一日一次、每隔一天一次或每3天一次。在其它实施方案中，对患者间断地施用激酶抑制剂，例如一日两次接着一日一次接着一日三次；或每星期的前两天；或一星期的第一、第二和第三天。在一些实施方案中，间断给药与定期给药是同样有效的。在进一步的或备选的实施方案中，仅在患者表现出特定症状时，例如疼痛发作或发热发作或炎症发作或皮肤病发作时，施用激酶抑制剂。

在患者的状况没有改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可以长期施用，即持续一段延长的时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者另外控制或限制患者的疾病或状况的症状。

在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可以连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天到1年之间不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以为约10%-约100%，仅举例来说，包括约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%。

一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或二者可以根据症状的变化减少到疾病、病症或状况的改善得以保持的水平。但是，当症状有任何复发时，患者可能需要长期的间断治疗。

对应于此量的给定药剂的量将根据诸如具体化合物、疾病或状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)等因素而不同，并且根据该病例的具体情况进行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的受试者或宿主。但是，通常而言，对成人治疗使用的剂量一般在每天约0.02到约5000mg或每天约1到约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地以单一剂量呈现或作为分开的剂量呈现，所述分开的剂量同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用，例如每天二、三、四次或更多次亚剂量。

本文所述的药物组合物可以处于适合单一施用精确剂量的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮组合物可以包装在不可再次盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可再次盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例来说，供肠胃外注射的制剂可以呈现于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。

前述范围仅是建议性的，因为对于个体治疗方案，变量数目很大，并且距离这些推荐值的相当大的偏离并非不常见的。此类剂量可以改变，这取决于许多变量，不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度，和从业医生的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗效果可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD₅₀值(群体的50%致死剂量)和ED₅₀值(群体的50%治疗有效剂量)的测定。有毒和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示成LD₅₀值和ED₅₀值之间的比值。显示高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地位于包括ED₅₀、具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的给药途径。

试剂盒/制品

提供了制品，其包含：包装材料；该包装材料内的本文提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物，其有效地抑制酪氨酸激酶如Btk的活性；和标签，该标签指示该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制酪氨酸激酶如Btk的活性。

实施例

以下具体的非限制性的实施例将被解释为仅是说明性的，并非以任何方式限制本公开内容。

化合物的合成

实施例1：4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备

4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶如在国际专利公开号WO01/019829中公开的那样制备。简言之，将4-苯氧基苯甲酸(48g)加到亚硫酰氯(100mL)中，并在温和回流下加热1小时。通过蒸馏除去亚硫酰氯，残余的油溶解在甲苯中，并在80℃/20毫巴下除去挥发性材料。得到的酰氯溶解在甲苯(200mL)和四氢呋喃(35mL)中。加入丙二腈(14.8g)，溶液在-10℃搅拌的同时加入含二异丙基乙基乙胺(57.9g)的甲苯(150mL)，同时保持温度低于0℃。在0℃1小时后，将混合物在20℃搅拌过夜。通过过滤除去胺的盐酸盐，滤液在真空中蒸发。将残余物吸收到乙酸乙酯(EA)中，用1.25M硫酸洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到半固体残余物，将其用少量EA处理，得到4.1g的1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，为白色固体(熔点160-162℃)。蒸发滤液得到56.58(96%)1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，为灰褐色固体，其纯度足以供进一步使用。

将1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(56.5g)在乙腈(780mL)和甲醇(85mL)中在0℃在氮气下搅拌，同时加入二异丙基乙胺(52.5mL)，接着加入2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(150mL)的THF溶液。将反应液在20℃搅拌2天，然后加入2g二氧化硅(用于色谱分析)。红褐色溶液在真空中蒸发，将残余物溶解在EA中，用水然后用盐水充分洗涤，干燥并蒸发。将残余物用二乙醚(3x250mL)萃取，从不溶的油中倾出。蒸发醚萃取物得到22.5g1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，为浅橙色固体。不溶的油通过快速色谱法纯化，得到15.0g橘红色的油。

将1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(22.5g)和1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯油(15g)用水合肼(18mL)的乙醇(25mL)溶液处理，在蒸气浴上加热1小时。加入乙醇(15mL)，接着加入水(10mL)。收集沉淀的固体，用乙醇:水(4:1)洗涤，然后在空气中干燥，得到3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，为浅橙色固体。

将3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(29.5g)悬浮在甲酰胺(300mL)中，在180℃在氮气下加热4小时。将反应混合物冷却到30℃，并加入水(300mL)。收集固体，用水然后用甲醇充分洗涤，并在空气中干燥，得到4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

实施例1-1:(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物A)的制备

向室温下的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45.50g，150mmol，1.0当量)、(S)-吡咯烷-3-醇(购自CNH，51.95g，277.5mmol，1.85当量)和Ph₃P(72.79g，277.5mmol，1.85当量)在THF(400mL)中的混合物中滴加DIAD(57.6mL,292.5mmol,1.95当量)1.5小时。该混合物再搅拌30分钟，滴加浓HCl溶液(100mL)30分钟。将该混合物于室温搅拌过夜。然后将该混合物加热到50℃持续1小时以促使脱-Boc完成。通过旋转蒸发去除THF。粗产物用甲苯和水稀释。该水溶液进一步用EtOAc和甲苯洗涤。加入MeOH(70mL，10%v/v，水溶液)，随后加入KOH溶液(100mL水中含100g)。该混合物变温热，并立刻形成沉淀物。将该混合物在4℃的冰箱中冷却2小时，并进行过滤。固体用水洗涤，风干，随后在高真空中干燥3天。产率：49.45g(89%)，HPLC纯度：95%。

实施例1-2：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物B)的制备

题述化合物由类似于化合物A的方式制得。

实施例1a：N-((4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙酰胺的合成

a)聚合物结合的三苯基膦(TPP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、四氢呋喃(THF)

将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和聚合物结合的三苯基膦(TPP)(polymerlab)与5mL四氢呋喃(THF)混合在一起。向混合物中加入N-((4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)四氢呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙酰胺，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以除去树脂，浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(戊烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，得到题述化合物。

实施例1b：1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂

-4-基)丁-1-酮的合成

a)6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂

-4-甲酸叔丁酯

向3-碘-1-(1,4-氧氮杂

-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.20mmol)和碳酸钠(4.20mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和水(10mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.32mmol)，并且搅拌反应液18小时。加入二氯甲烷(100mL)，有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩以提供题述化合物。

b)6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂 -4-甲酸叔丁酯

将6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂

-4-甲酸叔丁酯(1.18mmol)溶解在乙二醇二甲醚(50mL)和水(10mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0.059mmol)和碳酸钠(2.95mmol)，并将反应液加热12-20小时。加入另外的硼酸盐和四(三苯基膦)钯，并将反应液在60-90℃再加热20-24小时。减压浓缩反应液。剩余的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层干燥，随后减压浓缩，以产生题述化合物。

c).1-(1,4-氧氮杂

-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 胺

将6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂

-4-甲酸叔丁酯溶解在丙酮和6N盐酸水溶液中。然后将反应液在45℃加热，产生沉淀物。2.5小时后，通过真空过滤收集沉淀物，用最小量的丙酮洗涤，并在冻干机中干燥，从而提供题述化合物。

d).1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4-氧氮杂

-4-基)丁-1-酮

1-(1,4-氧氮杂

-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺在碱性条件下与丁酸偶合，从而以高产率提供题述化合物。

实施例1c：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)丁-2-烯-1-酮(1c)的合成

步骤1

向化合物2(1.9g，25mmol)在20mL THF中的溶液中加入4-溴-甲基-巴豆酸酯1(450mg，2.5mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应。反应结束后，用20mL乙酸乙酯稀释反应混合物。然后用盐水洗涤数次，用MgSO₄干燥，减压浓缩，以得到150mg粗产物3，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤2

向化合物3(150mg，0.87mmol)和Na₂CO₃(180mg，1.74mmol)的THF/H₂O溶液(10mL/10mL)中加入(Boc)₂O(375mg，1.74mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。然后用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，用盐水洗涤数次，用MgSO₄干燥，减压浓缩，以得到202mg粗产物4，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3

向化合物4(200mg，0.73mmol)的THF/H₂O溶液中加入LiOH.H₂O(60mg，1.47mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将混合物的pH值调节到约为7，并在减压下去除溶剂，以得到189mg粗产物5，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤4

将化合物5(100mg，0.38mmol)和HATU(146mg，.38mmol)的DMA(5mL)溶液在25℃下搅拌10分钟。然后将其加入(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物A)(144mg，0.38mmol，如US7,514,444所公开的那样制备)和DIPEA(100mg，0.76mmol)的DMA(5mL)溶液中，并将混合物在25℃下搅拌3小时。通过LC-MS监测反应，并用制备型HPLC纯化，以得到110mg的6。

步骤5

将化合物6(110mg，0.18mmol)溶解在10mL DCM中，然后加入TFA(1mL)。在25℃搅拌3小时后，在减压下去除溶剂。残余物再用DCM溶解，并用NaHCO₃水溶液处理。分离有机相并用MgSO₄干燥，减压浓缩，以得到80mg题述化合物(1c)。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:514.1。

实施例1d：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丁-2-烯-1-酮(1d)的合成

类似地，通过将实施例1c步骤1中的化合物2替换成四氢-2H-吡喃-4-胺来制备化合物1d。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.1。

实施例1e：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)丁-2-烯-1-酮(1e)的合成

类似地，通过将实施例1c步骤4中的化合物A替换成(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物B，如US7,514,444所公开的那样制备)来制备化合物1e。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:528.1。

实施例1f：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丁-2-烯-1-酮(1f)的合成

类似地，通过将实施例1c步骤1中的化合物2替换成四氢-2H-吡喃-4-胺，并将实施例1c步骤4中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1f。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:554.1。

实施例1g：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1g)的合成

步骤1

向化合物8(765mg，8.6mmol)在20mL THF中的溶液中加入4-溴-甲基-巴豆酸酯1(700mg，3.9mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应。反应结束后，用乙酸乙酯(20mL)稀释。然后用盐水洗涤数次，用MgSO₄干燥，减压浓缩，以得到500mg粗产物9，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤2

向化合物9(400mg，2.1mmol)的THF/H₂O(10mL/10mL)溶液中加入LiOH.H₂O(175mg，4.3mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将混合物的pH值调节到约为7。在减压下去除溶剂，以得到360mg粗产物10，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3

将化合物10(200mg，1.1mmol)和HATU(439mg，1.1mmol)在10mL DMA中的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后将其加入化合物A(400mg，1.1mmol)和DIPEA(298mg，2.3mmol)在10mL DMA中的溶液中，并将混合物在25℃下搅拌3小时。反应通过LC-MS监测，用制备型HPLC纯化，以得到76mg题述化合物(1g)。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:528.3。

实施例1h：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1h)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成乙基(甲基)胺来制备化合物1h。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:498.1。

实施例1i：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1i)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成异丙基(甲基)胺来制备化合物1i。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:512.3。

实施例1j：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯-1-酮(1j)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成二乙胺来制备化合物1j。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:512.1。

实施例1k：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1k)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺来制备化合物1k。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:554.1。

实施例1m：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1m)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1m。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:542.3。

实施例1n：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1n)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成乙基(甲基)胺并将实施例1g步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1n。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:512.1。

实施例1o：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1o)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成异丙基(甲基)胺并将实施例1g步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1o。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.2。

实施例1p：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯-1-酮(1p)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成二乙胺并将实施例1g步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1p。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.3。

实施例1q：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1q)的合成

类似地，通过将实施例1g步骤1中的化合物8替换成N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺并将实施例1g步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1q。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:568.3。

实施例1r：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)-4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1r)的合成

步骤1

向化合物11(10g,116mmol)和溴代琥珀酰亚胺(13.7g,116mmol)在200mL CCl₄中的溶液中加入过氧化苯甲酰(3.37g,13.9mmol)，并将混合物在100℃下搅拌4小时。然后在减压下去除溶剂以得到粗产物，其通过硅胶柱纯化(洗脱液：EA)以得到4.2g的12。

步骤2和3

向化合物12(652mg，4mmol)在10mL DCM中的溶液中加入草酰氯(10mL)，并将混合物在25℃下搅拌4小时。然后在减压下去除溶剂和过量的草酰氯以得到粗产物。将十六分之一的粗产物于0℃加入化合物A(110mg，0.25mmol)的THF(10mL)溶液中，其中存在DIPEA(129mg，1mmol)。搅拌3小时后，混合物用EA(20mL)稀释，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并减压浓缩，以得到110mg粗产物14，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤4

向化合物14(110mg，0.21mmol)和DIPEA(55mg，0.43mmol)的DMF溶液(3mL)中加入N-甲基吡啶-2-胺(45mg，0.43mmol)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。用制备型HPLC纯化混合物以得到49mg题述化合物(1r)。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:547.1。

实施例1s：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(吡啶-2-基氨基)丁-2-烯-1-酮(1s)的合成

类似地，通过将实施例1r步骤4中的N-甲基吡啶-2-胺替换成吡啶-2-胺来制备化合物1s。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:533.1。

实施例1t：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1t)的合成

类似地，通过将实施例1r步骤3中的化合物A替换成化合物B来制备化合物1t。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:561.0。

实施例1u：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(吡啶-2-基氨基)丁-2-烯-1-酮(1u)的合成

类似地，通过将实施例1r步骤3中的化合物A替换成化合物B并将实施例1r步骤4中的N-甲基吡啶-2-胺替换成吡啶-2-胺来制备化合物1u。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:547.0。

实施例2a：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(二环丙基氨基)丁-2-烯-1-酮(2a)的合成

步骤1和2

向化合物12(2.0g,7.9mmol)的DCM溶液(10mL)中加入草酰氯(20ml)，并将混合物在20℃下搅拌3小时。在真空中去除过量的草酰氯和溶剂以得到粗产物13。将一半的粗产物13于0℃加入存在DIPEA(1g,7.8mmol)的化合物A(1.2g,2.6mmol)的THF溶液(10ml)中。搅拌10分钟后，将混合物用EA(20mL)稀释，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，以得到0.65g粗化合物14，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3

向14(100mg，0.19mmol)和DIPEA(49mg，0.38mmol)的DMF溶液(2ml)中加入二环丙胺(37mg，0.38mmol)。将混合物在30℃下搅拌1小时，然后用制备型HPLC纯化以得到24mg题述化合物(2a)。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:536.3。

实施例2b：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2b)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(R)-N-甲基四氢呋喃-3-胺来制备化合物2b。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.1。

实施例2c：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2c)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(R)-四氢呋喃-3-胺来制备化合物2c。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.1。

实施例2d：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(甲基((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2d)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(S)-N-甲基四氢呋喃-3-胺来制备化合物2d。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.3。

实施例2e：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2e)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(S)-四氢呋喃-3-胺来制备化合物2e。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.0。

实施例2f：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2f)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基氧杂环丁-3-胺来制备化合物2f。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.1。

实施例2g：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2g)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成氧杂环丁-3-胺来制备化合物2g。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:512.1。

实施例2h：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2h)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(R)-N-甲基四氢呋喃-3-胺来制备化合物2h。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:554.1。

实施例2i：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2i)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(R)-四氢呋喃-3-胺来制备化合物2i。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.1。

实施例2j：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2j)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(S)-N-甲基四氢呋喃-3-胺来制备化合物2j。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:554.1。

实施例2k：(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2k)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成(S)-四氢呋喃-3-胺来制备化合物2k。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.1。

实施例2m：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2m)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基氧杂环丁-3-胺来制备化合物2m。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:540.1。

实施例2n：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2n)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成氧杂环丁-3-胺来制备化合物2n。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:526.1。

实施例2o：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2o)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成乙基-(2-甲氧基乙基)-胺来制备化合物2o。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:542.1。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：8.43(s，1H)，7.67(dd，J₁=2.0Hz，J₂=6.8Hz，2H)，7.43(t，J=8.0Hz，2H)，7.21-7.09(m，5H)，6.88-6.77(m，2H)，5.71(m，1H)，4.22(d，J=5.6Hz，1H)，4.23-3.67(m，7H)，3.41-3.25(m，7H)，2.65-2.54(m，2H)，1.35-1.29(m，3H)。

实施例2p：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2p)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-(2-甲氧基乙基)环丙胺来制备化合物2p。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:554.3。

实施例2q：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(异丙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2q)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-异丙基环丙胺来制备化合物2q。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.2。

实施例2r：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二环丙基氨基)丁-2-烯-1-酮(2r)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B来制备化合物2r。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:550.4。

实施例2s：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2s)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-(2-甲氧基乙基)环丙胺来制备化合物2s。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:568.3。

实施例2t：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基(异丙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2t)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-异丙基环丙胺来制备化合物2t。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:552.3。

实施例2u：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2u)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环丙胺来制备化合物2u。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:510.1。

实施例2v：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2v)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-乙基环丙胺来制备化合物2v。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.1。

实施例2w：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环己基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2w)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环己胺来制备化合物2w。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:552.1。

实施例2x：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环己基氨基)丁-2-烯-1-酮(2x)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环己胺来制备化合物2x。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.1。

实施例2y：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环戊基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2y)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环戊胺来制备化合物2y。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.4。

实施例2z：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环戊基氨基)丁-2-烯-1-酮(2z)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环戊胺来制备化合物2z。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.2。

实施例2aa：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2aa)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环丁胺来制备化合物2aa。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.1。

实施例2ab：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯-1-酮(2ab)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环丁胺来制备化合物2ab。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:510.1。

实施例2ac：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ac)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N,1-二甲基哌啶-4-胺来制备化合物2ac。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:567.3。

实施例2ad：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2ad)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成1-甲基哌啶-4-胺来制备化合物2ad。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:553.1。

实施例2ae：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ae)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环丙胺来制备化合物2ae。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.3。

实施例2af：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基氨基)丁-2-烯-1-酮(2af)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环丙胺来制备化合物2af。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:509.4。

实施例2ag：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环己基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ag)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环己胺来制备化合物2ag。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:566.1。

实施例2ah：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环己基氨基)丁-2-烯-1-酮(2ah)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环己胺来制备化合物2ah。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:552.4。

实施例2ai：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环戊基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ai)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环戊胺来制备化合物2ai。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:552.1。

实施例2aj：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环戊基氨基)丁-2-烯-1-酮(2aj)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环戊胺来制备化合物2aj。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.4。

实施例2ak：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ak)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-甲基环丁胺来制备化合物2ak。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.1。

实施例2am：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丁基氨基)丁-2-烯-1-酮(2am)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成环丁胺来制备化合物2am。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.1。

实施例2an：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2an)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N,1-二甲基哌啶-4-胺来制备化合物2an。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:581.1。

实施例2ao：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)丁-2-烯-1-酮(2ao)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成1-甲基哌啶-4-胺来制备化合物2ao。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:567.2。

实施例2ap：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丁基(乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ap)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-乙基环丁胺来制备化合物2ap。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.2。

实施例2aq：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丁基(异丙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2aq)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-异丙基环丁胺来制备化合物2aq。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:552.4。

实施例2ar：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2ar)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺来替换成N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺来制备化合物2ar。

实施例2as：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(异丙基(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2as)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺来制备化合物2as。

实施例2at：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2at)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成双(2-甲氧基乙基)胺来制备化合物2at。

实施例2au：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(2au)的合成

类似地，通过将实施例2a步骤2中的化合物A替换成化合物B并将实施例2a步骤3中的二环丙胺替换成双(2-甲氧基乙基)胺来制备化合物2au。

实施例3a：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基氨基)丁-2-烯-1-酮(3a)的合成

步骤1

向环丙胺(12.8g,0.22mol)的THF(20mL)溶液中加入1(20g,0.11mol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。通过LCMS监测反应。当反应完成时，在减压下去除溶剂，在DCM中重新溶解，用盐水洗涤数次，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以得到10g粗产物15，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:156.0。

步骤2

向15(10g,64.5mmol)和Na₂CO₃(13.6g,129mmol)的THF/H₂O(30mL/30mL)溶液中加入(Boc)₂O(28.1g,129mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。当反应完成时，用DCM(50mL)稀释混合物，用盐水洗涤数次，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以得到15g粗产物16，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3

向16(15g,58mmol)的THF/H₂O(15mL/15mL)溶液中加入LiOH·H₂O(4.9g,117mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。当反应完成时，将混合物的pH调节到约为pH=7，并且在减压下去除溶剂以得到8.0g粗产物17，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤4

将17(8.0g,33.2mmol)和HATU(17.1g,45mmol)的DMA溶液(5mL)在25℃下搅拌10分钟。向此溶液中加入化合物A(10g,22.5mmol)和DIPEA(5.8g,45mmol)的DMA(5mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌3小时，并通过LC-MS监测。当反应完成时，将反应混合物倒入水中，并用EA萃取三次，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩以得到8.0g粗产物18。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:596.1。

步骤5

向18(8.0g,13.4mmol)的EA(20mL)溶液中加入HCl/EA(10mL)。在25℃下搅拌3小时后，在减压下去除溶剂。用制备型HPLC纯化残余物以得到2.6g的3a。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:496.1。

实施例3b：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(3b)的合成

类似地，用与实施例3a类似的方式来制备化合物3b。

实施例4a：(R)-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4a)的合成

步骤1

将19(25.0g,206.4mmol)、20(20.4mL,227.0mmol)与K₂CO₃(31.38g,227.0mmol)在DMF(200mL)中的混合物加热至150℃保持3小时。将混合物冷却至室温，边搅拌边加入水(800mL)。在此放热过程中形成白色沉淀物。将混合物冷却至室温并过滤。固体用水(500mL)洗涤，并风干。在减压下进一步干燥后，得到44.4g的21，其可以使用而无需进行额外的纯化。

步骤2

将21(10.66g,50.0mmol)与NaOH水溶液(60mL)的混合物加热至回流2.5小时。对反应进行的HPLC监测显示存在大量未反应的原料。加入额外的NaOH水溶液(80mL)，将反应混合物再加热至回流2.5小时。混合物变成均质的清澈溶液。HPLC监测表明原料被完全消耗，但也显示出两个主峰，其很可能对应于酰胺中间体和期望的产物。再继续加热5小时，之后使混合物冷却至室温，期间混合物仍是均质的清澈溶液。HPLC分析表明完全转化为最终的羧酸。将浓HCl溶液加入混合物中将pH调节至大约pH=0。将混合物冷却至室温并过滤。固体用水(150mL)进一步洗涤并风干。固体进一步在减压下干燥以提供11.61g白色固体22。

步骤3和4

在10分钟内向在冰浴中搅拌的22(44.31g,190.8mmol)与DMF(0.20mL)在THF(300mL)中的混合物中缓慢加入草酰氯(19.4mL,229.0mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。加入额外量的DMF(0.20mL)，并将混合物加热至40℃保持2小时。在减压下去除溶剂，并将残余物与THF(200mL)和丙二腈(13.2mL,209.9mmol)混合，在冰浴中冷却。在1小时内缓慢加入DIPEA(83.1mL,477.0mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2小时。一次性加入硫酸二甲酯(54.2mL,572.5mmol)后，将混合物加热至70℃保持2小时，冷却至室温并搅拌过夜(注意：搅拌过夜不是必须的)。向混合物中一次性加入乙醇(100mL)。将混合物在冰浴中冷却，接着一次性加入水合肼(27.8mL,572.5mmol)。使混合物升温至室温并搅拌2小时，随后加入更多的水合肼(9.0mL,190.0mmol)，再将混合物搅拌2小时。向混合物中一次性加入水(300mL)，并在2小时内滴加额外量的水(300mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的水(500mL)并过滤沉淀物。固体用MeOH/H₂O(1:1，200mL)和水(100mL)洗涤，风干，然后在50℃的真空烘箱中干燥过夜以提供38.77g的24，其可以使用而无需进行额外的纯化。

步骤5

将24(35.30g,120.0mmol)与甲酰胺(250mL)的混合物加热至175℃保持3.5小时。在加热结束时形成一些沉淀物。将混合物冷却至80℃，并加入水(75mL)。将混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温并搅拌过夜。过滤混合物，所收集的固体用水(100mL)、MTBE(100mL)和乙醚(100mL)洗涤。将固体风干，然后在50℃的真空烘箱中干燥过夜以提供33.55g的25，其可以使用而无需进行额外的纯化。

步骤6

在2小时内，向室温下搅拌的25(30.51g,95.0mmol)、Ph₃P(44.83g,170.9mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(32.0g,170.9mmol)在THF(500mL)中的混合物中滴加DIAD(37.0mL,188.0mmol)。混合物变成均质的溶液，在室温下再搅拌1小时，接着加入含有HCl的二氧杂环己烷(4M,250mL,1.0mol)和MeOH(20mL)。溶液在室温下搅拌过夜，变成浑浊的混合物。过滤该混合物。所收集的固体用EA(50mL)和乙醚(50mL)洗涤。然后将固体溶于水(300mL)和MeOH(30mL)的混合物，过滤所得溶液。边搅拌边向滤液中一次性加入KOH(15g)，得到浑浊的混合物(pH～11)。将混合物在冰浴中冷却1小时并过滤。固体用水洗涤，风干，然后在50℃的真空烘箱中干燥过夜以提供26.14g的4a，其可以使用而无需进行额外的纯化。

实施例4b：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(4b)的合成

在室温下，向4a(134mg，0.344mmol)、(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(0.344mmol)和HATU(122mg，0.38mmol)的DMF(1.5ml)溶液中滴加DIPEA(134mg，1.032mmol)。在室温下继续搅拌30分钟(通过HPLC监测)。反应混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩提供了残余物，其使用硅胶通过快速色谱法(1-12%MeOH/DCM)进行纯化，以得到32mg题述化合物(4b)。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:542.1。

实施例4c：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(4c)的合成

类似地，通过将实施例4b中的(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐替换成(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物4c。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:528.3。

实施例5a：(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基(乙基)氨基)丁-2-烯-1-酮(5a)的合成

使用与前述实施例类似的方法来制备实施例5a。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:538.1。

实施例5b：(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(5b)的合成

使用与前述实施例类似的方法来制备实施例5b。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:524.3。

实施例5c：(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(5c)的合成

使用与前述实施例类似的方法来制备实施例5c。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:496.2。

实施例6a：(R,E)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(6a)的合成

步骤1

在1小时内，在-10℃、N₂气氛下，向26(20g,71.6mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.1g,107.4mmol)和PPh₃(33.8g,128.8mmol)在无水THF(350mL)中的搅拌溶液中缓慢加入DIAD(18.8g,93.03mmol)。随后使所得的反应混合物升温至室温，并再搅拌2小时。一旦产生黄色沉淀，即将反应混合物冷却回-5℃并搅拌过夜。当溶液依旧冰冷时，快速过滤黄色沉淀，并用冷THF(30mL)洗涤，以提供22.7g呈淡黄色粉末的27。MS(ESI)m/e(M+2H)⁺:451.0。

步骤2

向27(22.6g,50.4mmol)、4-苯氧基苯硼酸(11.3g,53mmol)、K₃PO₄·3H₂O(40.2g,151.2mmol)在DME(240mL)和水(60mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl₂(1.24g,1.51mmol)。在N₂气氛下加热至80℃过夜前，用N₂净化所得混合物(3x)。将混合物冷却降至室温。分离有机层，并用EA(20mL x2)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。使用硅胶通过快速色谱法(15%至59%在石油醚中的EA)纯化残余物以得到17.0g呈白色固体的28。MS(ESI)m/e(M+2H)⁺:493.1。

步骤3

将28(11.2g,22.8mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(methanamine)(4g,29.6g)和Et₃N(6.4mL,45.6mmol)的二氧杂环己烷(150mL)溶液在350-mL密封试管中，在140℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤沉淀，并在真空中浓缩滤液。使用硅胶通过快速色谱法(30%至50%在石油醚中的EA)纯化残余物，以得到11.0g呈白色固体的29。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:592.3。

步骤4

将化合物29(16g,27.1mmol)溶解于TFA(100mL)。在减压去除溶剂之前，将混合物在60℃下搅拌6小时。将残余物溶解于EA(200mL)，用饱和的NaHCO₃水溶液将pH调节至>7，并用EA(50mL x3)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。使用硅胶通过快速色谱法(5%MeOH，在DCM中，含有0.3%Et₃N)纯化残余物，以得到4.65g呈白色固体的30。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:372.3。

步骤5

在-10℃下，向30(7.4g,19.9mmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(3.5g,20.9mmol)和DIPEA(18mL,99.5mmol)的DMF(70mL)溶液中逐份加入HBTU(11.6g,29.9mmol)。在加入水(200mL)和EA(80mL)之前，将混合物在室温下搅拌3小时。分离有机层，并用EA(80mL x4)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，并用Na₂SO₄干燥。在真空中去除溶剂，使用硅胶通过快速色谱法(15:1至10:1DCM/MeOH)，然后通过HPLC(C18，40-60μm，

，在CombiFlash上，40%至100%的MeOH水溶液(0.2%NH₃/H₂O))预纯化残余物，以得到5.1g呈淡黄色固体的6a。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:483.2。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)8.15(s，1H)，7.47–7.33(m，5H)，7.16–7.04(m，5H)，6.62(dd，J=14.3，6.2Hz，1H)，6.38(dd，J=23.5，15.2Hz，1H)，6.15(br，2H)，5.34(dt，J=13.2，6.9Hz，1H)，4.11–3.45(m，4H)，3.00(dd，J=17.1，6.0Hz，2H)，2.39(dd，J=33.6，7.1Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)。

实施例6b：(R,E)-1-(3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(6b)的合成

类似地，通过将实施例6a步骤5中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐替换成(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物6b。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:509.3。

实施例7a：(E)-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(7a)的合成

步骤1

向31(15g,49.45mmol)和1-氟-4-硝基苯(7.33g,51.9mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K₂CO₃(20.5g,148.4mmol)。将混合物在120℃、N₂气氛下搅拌48小时后，将混合物缓慢倒入搅拌的水(1L)中。通过过滤收集所得的沉淀物，用MeOH洗涤(200mL x5)，并在真空中干燥，以提供16g呈灰色固体的32。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:425.2。

步骤2

在-40℃下，向在N₂气氛下搅拌的32(16g,37.7mmol)的THF(300mL)溶液中滴加LiHMDS(1M,76mL,76mmol)。在加入(Boc)₂O(12.33g,56.55mmol)之前，将所得混合物在-40℃下搅拌30分钟。使反应混合物升温至室温，并在用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)猝灭之前于室温下搅拌1小时。将EA(200mL)加入混合物中，产生沉淀物。通过过滤收集所得的沉淀物，用EA(50mL)洗涤，并在真空中干燥，以提供18.5g呈灰色固体的33，其可不经进一步纯化而使用。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:525.3。

步骤3

向33(18.5g,35.3mmol)在MeOH/THF/H₂O(5/10/1,350mL)混合物中的溶液中加入Fe(9.9g,176.5mmol)和NH₄Cl(18.9g,353mmol)。将混合物在60℃、N₂气氛下搅拌3小时，然后通过硅藻土(Celite)垫过滤。在真空中浓缩滤液。使用硅胶通过快速色谱法(0至25%在DCM中的EA)纯化残余物，以得到14g呈淡黄色固体的34。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:495.2。

步骤4

向34(14g,28.3mmol)的DCM(150mL)溶液中加入HCHO(38%水溶液，3.4g，42.45mmol)。在分若干次加入NaBH(OAc)₃(18g,84.9mmol)之前，将混合物在室温下搅拌过夜。在用水(10mL)猝灭之前，在室温下继续搅拌5小时。在真空中去除溶剂。使用硅胶通过快速色谱法(0至10%在DCM中的EA)纯化残余物以提供6g呈黄色固体的35。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:509.3。

步骤5

向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(2.35g,14.2mmol)和一滴DMF在干DCM(20mL)中的悬浮液中缓慢加入二氯草酰(4.5g,35.4mmol)。在真空中去除溶剂之前，将混合物在室温下搅拌2小时。将新鲜生成的酰氯溶解于干DCM(50mL)，在0℃下滴加到35(6g,11.8mmol)的DCM(50mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。加入TFA(20mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时。在减压下去除溶剂。所得的残余物在DCM(100mL)和水(50mL)之间分配，并用饱和NaHCO₃水溶液将pH调节到pH=8-9。用DCM(100mL x5)萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。使用硅胶通过快速色谱法(0至7%在DCM中的MeOH)纯化残余物，以提供5.4g为白色固体的题述化合物(7a)。MS(ESI)m/e(M+H)⁺:520.3。1H NMR(DMSO，400MHz)9.77(s，1H)，8.38(d，J=1.8Hz，1H)，8.33(d，J=7.2Hz，2H)，7.74(dd，J=8.5，1.8Hz，2H)，7.50(dd，J=8.7，1.8Hz，2H)，7.44(t，J=7.0Hz，2H)，7.24–7.09(m，5H)，6.64(dd，J=14.4，6.3Hz，1H)，6.30–6.10(m，1H)，3.77(d，J=6.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.68(s，6H)。

实施例7b：(E)-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丙基(甲基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(7b)的合成

类似地，通过将实施例7a步骤5中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换成(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物7b。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:546.2。

实施例7c：(E)-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丁基(甲基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(7c)的合成

类似地，通过将实施例7a步骤5中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换成(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物7c。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:560.2。

实施例7d：(E)-N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丙基(甲基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(7d)的合成

类似地，通过将步骤1中的1-氟-4-硝基苯替换成1-氟-3-硝基苯并将实施例7a步骤5中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换成(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物7d。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:546.2。

实施例7e：(E)-N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丁基(甲基)氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(7e)的合成

类似地，通过将步骤1中的1-氟-4-硝基苯替换成1-氟-3-硝基苯并将实施例7a步骤5中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换成(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯酸来制备化合物7e。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:560.2。

实施例7f：(E)-N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(7f)的合成

用与实施例7d类似的方式来制备化合物7f，但略去步骤4。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:532.2。

实施例7g：(E)-N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(7g)的合成

用与实施例7e类似的方式来制备化合物7g，但略去步骤4。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:546.5。

实施例8a：1-环戊基-N³-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,4-二胺(8a)的合成

步骤1

向26(5.58g,20mmol)的DCM(200mL)溶液中加入3硝基苯硼酸(5g,30mmol)、吡啶(9.49g,120mmol)、无水Cu(OAc)₂(3.64g,20mmol)和

(20g)。将所得的悬浮液在室温、O2气氛下搅拌过夜。在用水猝灭之后，通过硅藻土(Celite)垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液。使用硅胶通过快速色谱法(0-30%在石油醚中的EA)纯化粗产物，以提供5.9g的36。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:401。

步骤2

在微波反应器中将36(500mg，1.25mmol)、NH₃·H₂O(3mL)和二氧杂环己烷(6mL)的溶液在密封的试管中加热至120℃保持40分钟。通过过滤收集黄色沉淀物以提供460mg的37。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:382。

步骤3

用与实施例7a步骤2中制备化合物33类似的方式来制备化合物38。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:482。

步骤4

用与实施例7a步骤3中制备化合物34类似的方式来制备化合物39。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:453。

步骤5

用与实施例7a步骤4中制备化合物35类似的方式来制备化合物40。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:467。

步骤6

用与实施例7a类似的方式来制备化合物41。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:503。

步骤7

用与实施例6a步骤2中制备化合物28类似的方式来制备化合物8a。MS(ESI)m/e(M+1H)⁺:545.3。¹H NMR(DMSO，400MHz)9.61(br，1H)，8.40(s，1H)，7.95(m，2H)，7.88(s，1H)，7.65(t，J=8.1Hz，1H)，7.56(d，J=8.4Hz，1H)，7.46–7.34(m，3H)，7.20–7.07(m，5H)，6.70(dt，J=14.6，7.2Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.94(s，2H)，3.33(s，3H)，2.74(s，4H)，0.93–0.63(m，4H)。

抑制剂化合物的治疗用途

实施例9：Btk的抑制

通过测定许多细胞生物化学和功能终点进一步表征了本文公开的化合物的性质。具体而言，我们试图评估这些化合物对Btk的抑制与对密切相关的蛋白激酶Lck、Lyn和Syk的抑制相比的选择性。在抗IgM刺激的Ramos细胞(人B细胞系)中，检测了PLC-γ1的Btk依赖的磷酸化；Btk上的酪氨酸551的Lyn和Syk依赖的磷酸化；和BCR激活的钙通量。测量了本文公开的化合物对Jurkat细胞的效果，其中在人T细胞系中，T细胞受体介导的Ca²⁺通量需要的是Lck和Itk，而不是Btk。

实施例9a：Btk的体外抑制活性

如下面所述，在无细胞激酶试验和BCR诱导的钙通量的细胞功能试验中，测定本文公开的化合物的Btk IC₅₀值。

使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板，在50μL的反应体积中进行测量。激酶、抑制剂、ATP(在激酶的K_m)和1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH₂)在pH7.4的反应缓冲液中孵育一小时，该反应缓冲液由20mM Tris、50mM NaCl、MgCl₂(5-25mM，取决于激酶)、MnCl₂(0-10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01%牛血清白蛋白、0.005%吐温-20和10%DMSO组成。通过加入在25μL1xLance缓冲液(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)猝灭反应。在25μL体积中，加入在1x Lance缓冲液中的链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu-标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)，得到分别为100nM和2.5nM的终浓度，并且使混合物孵育一小时。在多模式读板仪上测量TR-FRET信号，激发波长(λ_Ex)为330nm，检测波长(λ_Em)为615和665nm。根据665nm处的荧光与615nm处的荧光的比值确定活性。对于各种化合物，在化合物的各种浓度下测量酶活性。阴性对照反应在不存在抑制剂的情况下重复进行六份，并且使用两个无酶对照来确定基线荧光水平。使用程序BatchK_i(Kuzmic等人，(2000),Anal.Biochem.286:45-50)获得抑制常数K_i(app)。根据以下等式获得IC₅₀值：

IC₅₀={Ki(app)/(1+[ATP]/K_m ^ATP)}+[E]_总/2；

对于所有激酶，[ATP]=K_m ^ATP，[Btk]_总=0.5nM，而[Lck]_总=6nM。

按照制造商的说明书，基于荧光的钙通量试验在FlexStationII384荧光成像读板仪(Molecular Devices)中进行。简言之，洗涤在补充了10%FBS(Invitrogen)的RPMI培养基中活跃生长的Ramos细胞(ATCC)，并以约5×10⁵个细胞/100μl/孔重新接种到96孔板中的低血清培养基中。待测定的化合物溶解于DMSO中，然后在低血清培养基中稀释到0-10μM的终浓度(稀释系数为0.3)。然后向各孔中加入稀释过的化合物(终DMSO浓度为0.01%)，并在37度、5%CO₂培养箱中培养一小时。然后，向各孔中加入100μl钙敏感性染料(来自Calcium3测定试剂盒，Molecular Devices)，再培养一小时。用山羊抗人IgM抗体(80ug/ml；Jackson ImmunoResearch)刺激用化合物处理过的细胞，并在FlexStation II384中使用λ_Ex=485nm和λ_Em=538nm读取200秒。使用内置的SoftMax程序(Molecular devices)记录和分析相对荧光单位(RFU)和IC₅₀值。

表2.

实施例	Btk IC₅₀*	实施例	Btk IC₅₀*	实施例	Btk IC₅₀*
						1d	A	2p	A	2ak	A
1f	A	2q	A	2am	A
						1k	A	2r	A	2an	A
1q	A	2s	A	2ao	A
						1r	A	2t	A	2ap	A

1s	A	2u	A	2aq	A
						1t	A	2v	A	3a	A
1u	A	2w	A	4b	A
						2a	A	2x	A	4c	A
2b	A	2y	A	5a	A
						2c	A	2z	A	5b	A
2d	A	2aa	A	5c	A
						2e	A	2ab	A	6b	A
2f	A	2ac	A	7b	A
						2g	A	2ad	A	7c	A
2h	A	2ae	A	7d	A
						2i	A	2af	A	7e	A
2j	A	2ag	A	7f	A
						2k	A	2ah	A	7g	A
2m	A	2ai	A	8a	A
						2n	A	2aj	A

*A:<100nM

实施例10：式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物治疗类风湿性关节炎的用途

本文所述的化合物的体内功效在类风湿性关节炎小鼠模型中进行评估。在Balb/c小鼠中，通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖(LPS)诱发关节炎。参见Nandakumar等人，(2003)，Am.J.Pathol.163:1827-1837。雌性Balb/c小鼠在第0天用100mg/kg针对II型胶原蛋白的Chemicon mAb混合物静脉内处理，并在第1天用1.25mg/kg的LPS腹膜内处理。从第2天开始直到第12天，测试化合物在基于甲基纤维素的水性悬浮液制剂中以1、3、10和30mg/kg每日一次口服施用。在第12天，在施用测试化合物的给药后0.5和2小时后采集血样。测试化合物的血清浓度通过LC/MS/MS进行定量。给药后二十四小时，测试化合物的水平低于可定量的水平。

实施例11：肥大细胞脱颗粒的抑制

通过在1ng/ml IL-3、50ng/ml IL-6、100ng/ml SCF的存在下培养9周，人CD34+细胞分化成肥大细胞。细胞与IgE+IL-4一起孵育4天，然后通过与抗IgE交联来诱导脱颗粒。使用氨基己糖苷酶试验对脱颗粒进行定量。测定该化合物在MC脱颗粒中的IC₅₀值。具有期望的IC₅₀值的化合物用于炎性疾病如哮喘的治疗。

实施例12：淋巴瘤肿瘤细胞生长的抑制

评估本文所公开的抑制剂对淋巴瘤肿瘤细胞生长的抑制作用。将多种淋巴瘤细胞系与一系列浓度的本文所公开的抑制剂一起孵育来确定GI50，即导致细胞增殖减少50%的浓度。

对于体外细胞增殖试验，将细胞接种到96孔板的标准生长培养基(大多数情况下是RPMI+10%胎牛血清)中，并按照用DMSO稀释的从10uM至0.04uM的9-点稀释系列加入本文所公开的抑制剂，在所有孔中的终浓度均为0.1%。72小时后，根据厂商的实验方案用阿尔玛蓝(Alamar Blue)测量细胞数。平行运行一系列稀释的未处理的细胞，以证实阿尔玛蓝试验可靠地反映了细胞数，并且生长条件不是限制性的。利用Calcusyn计算GI50，即导致细胞数减少50%的浓度，来与剂量-反应曲线拟合。对每个细胞系用两个或更多个单独的实验来确认GI50值。

对于体内淋巴瘤异种移植研究，将50%基质胶中的5E6DOHH2细胞或DLCL2细胞皮下植入到SCID小鼠中，当肿瘤大小达到100mm²时开始口服本文所公开的抑制剂。

实施例13：小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的抑制

评估本文所公开的抑制剂对小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的抑制作用。向雄性DBA/1OlaHsd小鼠皮内注射150微升2mg/mL在弗氏完全佐剂中的II型胶原蛋白，该佐剂中补充有4mg/mL结核分枝杆菌(M.tuberculosis)，并在21天后通过相同的注射进行加强。在建立爪炎症之后，将动物随机分组，并从第1天开始每天一次口服本文所公开的抑制剂或载体。对爪炎症进行0-5分的评分，并对本研究各组中所有动物的所有爪取平均值。本研究所用剂量的实例为3.125mg/kg、12.5mg/kg和50mg/kg。包括地塞米松作为阳性对照。

在另一项研究中，本文所公开的抑制剂以12.5mg/kg或50mg/kg的剂量按以下方式向这种小鼠给药：(a)在为期11天的时间里每天给药；(b)在为期11天的时间里，在第1、第2和第3天给药；或(c)在为期11天的时间里，在第9、第10和第11天给药。

实施例14：小鼠模型中狼疮的抑制

评估本文所公开的抑制剂对狼疮小鼠MRL/lpr模型中疾病进展的抑制作用。对爪炎症进行0-5分的评分，并对本研究各组中所有动物的所有爪取平均值。本研究所用剂量的实例为3.125mg/kg、12.5mg/kg和50mg/kg。从12周龄起直至20周龄向MRL/lpr小鼠(Jax品系000485)每天一次口服给药，并且每周用Clinitech Multistick试纸测量尿蛋白水平。

实施例15：药物组合物：

为了说明性目的，提出下面所述的组合物，其含有式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物；在此类药物组合物中任选地使用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中任一个的任意化合物。

实施例15a：肠胃外组合物

为了制备适合通过注射施用的肠胃外药物组合物，100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL0.9%无菌盐水混合。将混合物掺入到适合通过注射施用的剂量单位形式中。

实施例15b：口服组合物

为了制备用于口服递送的药物组合物，100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与750mg淀粉混合。将混合物掺入到适合口服给药的口服剂量单位中，例如明胶硬胶囊中。

实施例15c：舌下(硬锭剂)组合物

为了制备用于口腔递送的药物组合物，例如硬锭剂，将100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与420mg糖粉混合，该糖粉已混合有1.6mL低度玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。将混合物温和地共混，并倒入模具中，以形成适合颊部给药的锭剂。

实施例15d：吸入组合物

为了制备用于吸入递送的药物组合物，20mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物掺入到适合吸入给药的吸入递送单位如喷雾器中。

实施例15e：直肠凝胶组合物

为了制备用于直肠递送的药物组合物，100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg尼泊金甲酯、5g甘油和100mL纯净水混合。然后将得到的凝胶混合物掺入到适合直肠给药的直肠递送单位如注射器中。

实施例15f：局部凝胶组合物

为了制备局部凝胶药物组合物，100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物掺入到适合局部给药的容器如管中。

实施例15g：眼用溶液组合物

为了制备眼用溶液药物组合物，100mg式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物与0.9g NaCl在100mL纯净水中混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液掺入到适合眼部给药的眼部递送单位如滴眼液容器中。

实施例16：用于确定本文公开的抑制剂的安全性和功效的临床试验

此临床试验的目的是研究式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物的副作用和最佳剂量，并且确定其在治疗被诊断为患有复发性B细胞淋巴瘤的患者中的功效。

研究设计

6名患者的研究组各自以1.25、2.5、5.0、8.3、12.5、17.5mg/kg/d接受式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物直至确定MTD。在未达到MTD的情况下，给药水平以33%的增量增加超过17.5mg/kg/d。患者每天接受治疗持续28天，接着是7天的休息期(一个周期)。在第1周期的第1、第2、第8、第15和第29天和第3、第5、第7、第9和第11周期的第1和第15天对式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物对Btk的占据(“占据”)进行检测。如果在第1周期期间在研究组中观察到≤1DLT(“剂量限制性毒性”)，那么将继续增加至下一个研究组。如果加入该研究组的六名患者中有四名完成了第1周期却未经历DLT，而剩余两名患者正在完成评估，那么患者加入下一个研究组。如果在第1周期期间观察到≥2DLT，则暂停该剂量或更高剂量的给药，并且将MTD确定为前一个研究组。患者被允许继续以MTD给药。如果在5.0mg/kg/d研究组中观察到≥2DLT，那么可以添加一个3.75mg/kg/d的、6名患者的额外研究组。

一旦确定了MTD，就加入一个6名患者的研究组以MTD或“优选占据剂量”连续接受式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物持续35天而没有休息期(一个周期)。

研究人群

最多达52名患者，其根据WHO分类(包括小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病)患有复发性表面免疫球蛋白阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

研究目的

1.主要目的包括：

A.确定口服的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的药代动力学(PK)。

B.评估肿瘤反应。在开始治疗前的30天内，对患者进行筛查(即，基线)疾病评估。在指定的给药周期后，患者接受随访疾病评估。经治疗无疾病进展证据的患者在最长为6个月的治疗时间内针对疾病进展进行追踪。在筛查时，需要对胸部、腹部和骨盆进行计算机断层摄影术(CT)(使用造影剂，除非有禁忌)和正电子发射断层摄影术(PET)或CT/PET扫描。在其它访视时，获得对胸部、腹部和骨盆的CT(使用造影剂，除非有禁忌)扫描。需要进行CT/PET或PET来确认完全反应。骨髓活组织检查是任选的。在用式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物治疗前便已知具有阳性骨髓的患者中，应当进行重复活组织检查来确认治疗后的完全反应。基于国际工作组修订的恶性淋巴瘤反应标准(International Working Group Revised ResponseCriteria for Malignant Lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病诊断和治疗指南14(Guidelines for the diagnosis and treatment of chroniclymphocytic leukemia14)或

巨球蛋白血症统一反应标准(Uniform Response Criteria in Waldenstrom’s Macroglobulinemia)，评估所有患者的反应。

C.测量药效学(PD)参数，包括Btk的药物占据、目标酶和对B细胞功能生物标志物的影响。具体地，本研究用两个PD试验考察了式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在外周血单核细胞(PBMC)中的药效学(PD)。第一个PD试验使用特殊设计的荧光探针检测式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物对Btk活性位点的占据。第二个PD试验通过用抗IgM/IgG在BCR处刺激离体PBMC，然后通过流式细胞术分析活化标志物CD69的细胞表面表达，来测定B细胞激活的抑制作用。对来自血液样品的PD生物标志物进行体外测量，该血液样品是在施用口服剂量的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物4-6小时后从患者中移取的。这些试验确定了什么水平的式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物是达到最大Btk占据和对BCR信号传导的最大抑制作用所需要的。如果可能，可对从患者血液中分离的循环肿瘤细胞进行类似的研究。

2.次要目的包括：

A.分析肿瘤活组织检查样品(当可能时)中的细胞凋亡生物标志物表达。

入选标准

患者必须符合以下标准才有资格参加本研究：

■女性和男性≥18岁

■体重≥40kg

■根据WHO分类，患有复发性表面免疫球蛋白阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(SLL/CLL)和包括巨球蛋白血症(WM)在内的淋巴浆细胞性淋巴瘤

■可测量的疾病(对于NHL，在至少一个维度上二维病变直径≥2cm；对于CLL，≥5000个白血病细胞/mm³；而对于WM，存在免疫球蛋白M副蛋白，最低IgM水平≥1000mg/dL，并且淋巴浆细胞浸润骨髓)

■针对淋巴瘤的≥1次在先治疗失败，且无标准疗法可用。患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者必须经历过自体干细胞移植的失败、拒绝或不适合进行自体干细胞移植

■ECOG体力状态为≤1

■能无困难地吞咽口服胶囊

■愿意并能够签署书面知情同意书

排除标准

符合任一以下标准的患者将被排除在本研究之外：

■除CLL患者之外，经历超过四次在先全身治疗(不包括利妥昔单抗维持治疗)。自体骨髓移植之前的挽救治疗/预处理方案被视为一个方案

■在先异体骨髓移植

■在研究药物给药的第一天前的4周内接受过免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验性疗法

■在研究药物给药的第一天前的4周内进行过大手术

■淋巴瘤累及CNS

■在研究药物给药的第一天前的4周内有活动性机会性感染或接受过针对机会性感染的治疗

■患有不受控制的疾病，包括但不限于：正在发生的感染或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭(纽约心脏协会III或IV级心力衰竭(New York Heart Association Class III or IV heart failure))、不稳定型心绞痛、心律失常和会限制对研究要求的顺应性的精神疾病

■过去6个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征(包括不稳定型心绞痛)、冠状动脉腔血管成形术和/或支架术的病史

■已知有HIV感染

■乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎阳性

■其它在研究者看来会危及患者安全或干扰研究药物安全性评价的身体疾病或精神疾病或器官功能障碍

■孕妇或哺乳期妇女(具有生育能力的女性患者在药物给药的第一天前的14天内必须为血清妊娠试验阴性，或者，如果是阳性，则通过超声检查排除妊娠)

■<2年前有在先癌症史，除了皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其它原位癌

实施例17:本文所公开的抑制剂在慢性淋巴细胞性白血病中的安全性和耐受性研究

目的：本研究的目的是确立式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤/弥散性高分化淋巴细胞性淋巴瘤患者口服时的安全性和最优剂量。

主要结果指标：式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物的安全性和耐受性(不良事件的频率、严重性和关联性)。

次要结果指标：药代动力学/药效学评价。如最新的CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)指南中所定义的肿瘤反应-整体反应率，以及反应持续时间。

适格性：18岁及更大；男性女性皆可。

入选标准：1.仅针对初次治疗组：男性和女性≥65岁，确诊为CLL/SLL，要求按照NCI或国际工作组指南11-14进行治疗。2.仅针对复发性/难治性组：男性和女性≥18岁，确诊为对治疗无反应的复发性/难治性CLL/SLL(即，≥2次在先CLL/SLL治疗失败，并且针对患有CLL的受试者的至少1个方案中必须有嘌呤类似物[例如，氟达拉滨])。3.体重≥40kg。4.ECOG体力状态≤2。5.如果是性活跃的并且能够生育，需同意在研究期间以及最后一剂研究药物施用后的30天采取避孕措施。6.愿意并能够参与本研究方案中所要求的所有评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。7.能够理解本研究的目的和风险，并且提供签署姓名和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息的授权书(根据国家和地方的个人隐私法规)。

排除标准：1.患有在研究者看来可能会危及受试者的安全、干扰口服式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的吸收或代谢，或者使研究结果处于不应有的风险中的危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍。2.在施用第一剂研究药物前的4周内接受过任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验性疗法(用于疾病相关症状的皮质类固醇是允许的，但需要在研究药物施用前进行1周的洗脱)。3.淋巴瘤累及中枢神经系统(CNS)。4.在施用第一剂研究药物之前的4周内进行过大手术。5.肌酸酐>1.5×规定的正常值上限(ULN)，总胆红素>1.5×ULN(除非由于吉耳伯氏病)；和天冬氨酸转氨酶(AST)或者丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5×ULN，除非与疾病相关。6.同时使用已知会导致QT延长或尖端扭转型室速的药物。7.显著的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支传导阻滞、II型II度AV传导阻滞、III度阻滞、心动过缓和QTc>470毫秒。8.哺乳或妊娠。

实施例18:本文所公开的抑制剂在患有复发性/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者中的安全性和功效

本试验的主要目的是评估式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在复发性/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的功效。次要目的是评估式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的固定每日给药方案在此人群中的安全性。

主要结果指标：测量对式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物有反应的参与者人数。

次要结果指标：测量发生不良事件的参与者人数作为安全性和耐受性的量度。测定药代动力学以帮助确定人体如何对式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物发生反应。患者报告结果(来测量报告决定与健康相关的生活质量的结果的参与者人数)。

适格性：18岁及更大；男性女性皆可。

入选标准：男性和女性≥18岁。ECOG体力状态≤2。病理上确诊MCL，有记录表明细胞周期蛋白D1或t(11;14)过表达，可测量病变在横截面成像上的最长直径≥2cm并且在2个正交维度上是可测量的。有记录表明未能达到对最新治疗方案的至少部分反应(PR)，或有记录表明在接受最新治疗方案后疾病进展。经历过至少1个但不超过5个针对MCL的在先治疗方案(注意：已经接受了≥2个周期的硼替佐米在先治疗(无论是作为单一药剂还是作为联合治疗方案的一部分)的受试者将被认为暴露于硼替佐米)。愿意并能够参与本研究方案中所要求的所有评估和程序，包括无困难地吞咽胶囊。能够理解本研究的目的和风险，并且提供签署姓名和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息的授权书(根据国家和地方的个人隐私法规)。

主要排除标准：在施用第一剂研究药物之前的3周内施用过在先化学疗法、之前6周内施用过亚硝基脲、之前4周内施用过治疗性抗癌抗体、之前10周内施用过放射性或毒素-免疫偶联物、之前3周内施用过放射疗法，或之前2周内进行过大手术。患有在研究者看来可能会危及受试者的安全、干扰式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIA)、(VIB)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的吸收或代谢，或者使研究结果处于不应有的风险中的危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍。患有临床上显著的心血管疾病，诸如不受控制的或有症状的心律失常，充血性心力衰竭，或筛查6个月内的心肌梗死，或如纽约心脏协会功能分类(NewYork Heart Association Functional Classification)所定义的任何3级或4级心脏病。患有吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠的切除或溃疡性结肠炎、有症状的炎性肠病，或部分或完全肠梗阻。有以下任何实验室检查异常：1.中性粒细胞绝对计数(ANC)<750个细胞/mm³(0.75×10⁹/L)，除非有记录表明骨髓累及。2.血小板计数<50,000个细胞/mm³(50×10⁹/L)，不依赖于输血支持，除非有记录表明骨髓累及。3.血清天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≥3.0×正常值上限(ULN)。4.肌酸酐>2.0×ULN。

Claims

1.一种具有式(I)结构的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

2.一种具有式(II)结构的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

3.一种具有式(III)结构的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

4.一种具有(IV)结构的化合物：

其中：

X是氢、羟基、烷氧基、巯基、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

5.一种具有式(V)结构的化合物：

其中：

R¹是L-Ar²；

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

R^3a选自

R⁶是任选地取代的C₁-C₆烷基或NR⁵；

n是从0到3的整数；

m是从0到6的整数；

Y是O、S或NR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

6.一种具有式(VI)结构的化合物：

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

7.如权利要求1所述的化合物，其中L是CH₂或C=O。

8.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R²是H并且R³是任选地取代的环烷基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中R³是任选地取代的杂环烷基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中杂环烷基是吡咯烷或哌啶。

12.如权利要求11所述的化合物，其中吡咯烷或哌啶被至少一个基团取代，该基团选自卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₂F、-CF₃、-SR⁸、-S(=O)R⁹、-S(=O)₂R⁹、-NR¹⁰S(=O)₂R⁹、-S(=O)₂N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、-C(=O)R⁹、-OC(=O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(=O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(=O)R¹⁰、-NR¹⁰C(=O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基；其中R⁸是H或取代或未取代的烷基；R⁹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且各R¹⁰独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环。

13.如权利要求12所述的化合物，其中吡咯烷或哌啶被-C(=O)R⁹取代。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R⁹是取代或未取代的烷基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

16.如权利要求2所述的化合物，其中Ar’是噁唑、异噁唑或噁二唑。

17.如权利要求2所述的化合物，其中R²是H。

18.如权利要求2所述的化合物，其中R¹是O-苯基。

19.如权利要求2所述的化合物，其中R³是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。

20.如权利要求3所述的化合物，其中R^2a是CH₃或OH。

21.如权利要求3所述的化合物，其中R¹是O-苯基。

22.如权利要求3所述的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。

23.如权利要求3所述的化合物，其中R³是任选地取代的杂环烷基。

24.如权利要求4所述的化合物，其中X是羟基或烷氧基。

25.如权利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基。

26.如权利要求4所述的化合物，其中R¹是O-苯基。

27.如权利要求4所述的化合物，其中R²是H。

28.如权利要求4所述的化合物，其中R³是任选地取代的环烷基。

29.如权利要求4所述的化合物，其中R³是任选地取代的杂环烷基。

30.如权利要求5所述的化合物，其中R¹是O-苯基。

31.如权利要求5所述的化合物，其中R²是H。

32.如权利要求5所述的化合物，其中R^3a是

33.如权利要求5所述的化合物，其中R^3a是

34.如权利要求5所述的化合物，其中R⁵是H或CH₃。

35.如权利要求6所述的化合物，其中R⁴是C₃-C₆环烷基。

36.如权利要求6所述的化合物，其中R⁴是四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷或

37.如权利要求6所述的化合物，其中R⁴是吡啶。

38.如权利要求6所述的化合物，其中L是O。

39.如权利要求6所述的化合物，其中W是键。

40.如权利要求6所述的化合物，其中R¹是H。

41.如权利要求6所述的化合物，其中R²是H。

42.如权利要求6所述的化合物，其中R¹和R²具有反式关系。

43.如权利要求6所述的化合物，其中m是2。

44.如权利要求6所述的化合物，其中n是1或2。

45.如权利要求6所述的化合物，其中m是3并且n是1。

46.如权利要求6所述的化合物，其中p是1。

47.如权利要求6所述的化合物，其中R³是H或CH₃。

48.一种具有式(VII)结构的化合物

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

49.一种具有式(VIII)结构的化合物

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是NR^cC=O、SO₂或SO；

p是从0到3的整数；

R^c是H或C₁-C₆烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

50.一种具有式(IX)结构的化合物

其中：

R¹是L-Ar²、OR^b或NR^bR^b；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

51.一种具有式(X)结构的化合物

其中：

L是CR^aR^a、O、S、NR^b、N-OR^b、C=O、C=S、C=N-R^b或C=N-OR^b；

W是键或任选地取代的C₁-C₃烷基；

Z是C=O、SO₂或SO；

n和p各自独立地是从0到3的整数；

m是从1到3的整数；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

52.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

53.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

54.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

55.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

56.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

57.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

58.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

59.一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

60.一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。

61.一种药物组合物，其包含如权利要求1-60中的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或前药；和药学上可接受的赋形剂、粘合剂或载体。

62.一种治疗自身免疫疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物的组合物或如权利要求61所述的组合物。

63.一种治疗异种免疫状况或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物的组合物或如权利要求61所述的组合物。

64.一种治疗炎性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物的组合物或如权利要求61所述的组合物。

65.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用含有治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物的组合物或如权利要求61所述的组合物。

66.如权利要求65所述的方法，其中所述癌症是B细胞增殖性疾病。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述B细胞增殖性疾病是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。